HRP20040180A2 - Purification and crystalline forms of zaleplon - Google Patents

Description

Reference srodnih prijava

Ova prijava poziva se na patentnu prij avu United States Patent Application Serial No. 10/170,673, predano 12. 6. 2002. Ova prijava poziva se također na privremene patentne prijave United States Provisional Patent Applications Serial Nos. 60/309,391, predano 1. 8. 2001; 60/317,907, predano 6. 9. 2001 i 60/388, 199, predano 12. 6. 2002. Sve ove prijave uključene su ovdje putem reference.

Područje izuma

Predmetni izum odnosi se na anksiolitičko, antiepileptičko, sedativno, hipnotičko sredstvo te sredstvo za opuštanje skeletnih mišića, zaleplon. Određenije, izum se odnosi na kasni stupanj obrade zaleplona i na određene kristalne forme lijeka koje se mogu dobiti prilagodbama u kasnom stupnju obrade. Izum se dalje odnosi na N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamid (4), regioizomer zaleplona. Izum se dalje odnosi na HPLC postupke za analizu i ispitivanje zaleplona.

Pozadina izuma

Zaleplon ima anksiolitička, antiepileptička, sedativna i hipnotička svojstva. Odobrila ga je ustanova U. S. Food and Drug Administration za kratkoročno liječenje nesanice i raspoloživ je na recept pod imenom Sonata®. Molekulska struktura zaleplona je poznata i može se prikazati kao:

[image]

IUPAC naziv zaleplona je N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamid.

U. S. Patent No. 4,626, 538 (" '538 patent") pruža općenitu metodologiju za pripremu zaleplona i strukturno srodnih spojeva. U primjeru 2 '538 patenta, N-(3-acetilfenil)etanamid i reagira s dimetilformamid dimetil acetalom da nastane N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil)]fenil]-N-acetamid 2. U primjeru 7 "538 patenta, primarni amid acetamida 2 se alkilira etil jodidom i tako nastane N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil]fenil]-N-etilacetamid 3. Zaleplon je priređene u primjeru 14 kondenziran em etilacetamida 3 i 3-amino-4-cijanopirazola 4 uz refluks u glacijalnoj octenoj kiselini. Zaleplon je dorađen razdvajanjem nehlapljivih sastojaka između zasićene otopine natrij hidrogenkarbonata i diklormetana, sušenjem organske faze, propuštanjem organske faze kroz sredstvo za adsorpciju (magnezij silikat), dodavanjem heksana u organsku fazu, hlađenjem organske faze i sakupljanjem krutine koja nastaje u organskoj fazi. Prijavljeno je da produkt ima temperaturu taljenja 186 - 187°C. Sveukupna sinteza prikazana je na shemi 1. '538 patent ne naznačava da su nastali nusprodukti u bilo kojoj od reakcija i ne objašnjava kako bi se nusprodukti mogli odvojiti od zaleplona ako nastanu.

Shema 1

[image]

(a) dimetil formamid dimetil acetal, refl,; (b) etil j odid, natrij hidrid, DMF; (c) glacijalna octena kiselina, refl.

U. S. Patent No. 5,714, 607 (" '607 patent") opisuje poboljšani postupak za pripremanje zaleplona. Prema '607 patentu, zaleplon se može dobiti uz poboljšano iskorištenje i čistoću ako se finalni korak postupka u '538 patentu modificira dodavanjem vode u octenu kiselinu kao otapalo kod oko 10% do oko 85% (v/v). Kao što je rečeno u '607 patentu, poboljšani uvjeti skraćuju vrijeme reakcije od oko 3 - 3.5 h do oko 1 - 3.5 sati. Prema tablici 1 '607 patenta, zaleplon se dobije uz iskorištenje u rasponu od 81,7 - 90% i uz HPLC čistoći u rasponu od 98.77 do 99.4%. U svakom od primjera, zaleplon je dobiven kristalizacijom iz reakcijske smjese koja je bila smjesa vode i octene kiseline. '538 patent ne ukazuje da su nastali nusprodukti u postupku ili objašnjava kako bi se nusprodukti mogli odvojiti od zaleplona ako nastanu.

Uobičajeno pridružena patentna prijava oznake U. S. Patent Application Serial No. 10/170,673 iznosi postupak za preparaciju zaleplona kondenzacij om N-etilacetamida 3 i pirazola 4 ili njihovih kiselinskih adicijskih soli u reakcijskom medij u koji obuhvaća vodu i organski spoj koji se miješa s vodom.

Prijava United States Patent Application Serial No. 10/170,673, predano 12, 6. 2002, je ovdje uključena u svojoj potpunosti putem reference.

Kako bi se dobilo odobrenje za puštanje novog proizvoda kao lijeka na tržište, proizvođači moraj u predati upravnim vlastima dokaz koji pokazuje da je proizvod prihvatljiv za davanje ljudima. Takav podnesak mora uključivati, među drugim, analitičke podatke koji pokazuju profil nečistoća produkta kako bi se pokazalo da nema nečistoća, ili da su prisutne samo u zanemarivoj količini. Za takvu demonstraciju postoj i potreba za analitičkim metodama koje imaju sposobnost detekcije nečistoća i referentnim markerima za njihovu identifikaciju i ispitivanje. Također postoji potreba za referentnim standardima u takvim analitičkim postupcima.

Ustanova U. S. Food and Drug Administration's Center for Drug Evaluation and Research (CDER) obznanila je upute koje preporučuju da prijavitelji novih lijekova i generičkih lijekova identificiraju organske nečistoće u količini 0.1% ili više u aktivnom sastojku. "Guideline on Impurities in New Drug Substances" 61 Fed. Reg. 371 (1996), "Guidance for Industry ANDAs: Impurities in Drug Substances" 64 Fed. Reg. 67917 (1999). Ako nečistoća nije humani metabolit, nije ispitana za sigurnost ili nije bila prisutna u kompoziciji za koju se pokazalo da je sigurna u kliničkim ispitivanjima, CDER dalje preporuča da prijavitelj lijeka smanji količinu nečistoće u aktivnom sastojku do ispod 0.1 % . Tako, postoji potreba da se izoliraj u nečistoće u tvarima lijeka tako da se može proučiti njihova farmakologija i toksikologija.

Kristalne forme, što uključuje polimorfe i pseudopolimorfe, su različite krutine koje imaju istu strukturnu formulu, a imaju različita fizička svojstva uslijed različitih konformacija i/ili orijentacija molekula u jediničnoj ćeliji. Jedno fizikalno svojstvo koje se može razlikovati među kristalnim formama je topljivost, što može utjecati na bioraspoloživost lijeka. Kristalne forme spoja mogu se razlučiti u laboratorij u putem spektroskopije rendgenske difrakcije praškastog uzorka. Za općeniti pregled kristalnih formi (tj. polimorfa i pseudopoliniorfa) i farmaceutskih primjena polimorfa vidi G. M . Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); i J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).

Otkriće novih kristalnih formi farmaceutski upotrebljivog spoja pruža novu priliku za poboljšanje performansnih karakteristika farmaceutskog proizvoda. Ono povećava raspon tvari koje formulacijski istraživač ima na raspolaganju za projektiranje, na primjer, farmaceutske forme doziranja lijeka sa ciljanim profilom otpuštanja ili drugom željenom karakteristikom. Predmetni izum pruža četiri nove kristalne forme zaleplona.

Kratak opis crteža

Slika 1 predstavlja 13C NMR spektar zaleplon regioizomera.

Slika 2 predstavi]a maseni spektar zaleplon regioizomera.

Slika 3 predstavlja 1H NMR spektar zaleplon regioizomera.

Slika 4 prikazuje rendgenski difraktogram praškastog uzorka zaleplon Forme I.

Slika 5 prikazuje rendgenski difraktogram praškastog uzorka zaleplon Forme II.

Slika 6 prikazuje rendgenski difraktogram praškastog uzorka zaleplon Forme III.

Slika 7 prikazuje rendgenski difraktogram praškastog uzorka zaleplon Forme IV.

Slika 8 prikazuj e rendgenski difraktogram praškastog uzorka zaleplon Forme V.

Slika 9 predstavlja HPLC kromatogram zaleplona dobivenog pomoću HPLC postupka predmetnog izuma

Slika 10 predstavlja HPLC kromatogram regioizomera dobivenog pomoću postupaka predmetnog i žurna.

Sažetak izuma

N-[3-(3-cijanopirazolo [1,5-a] pirimidin-5-il) fenil]-N-etilacetamid 5 strukturne formule

[image]

nastaje kao sporedni nusprodukt u koraku kondenzacije reakcije iznesene u patentnoj prijavi United States Patent Application Serial No. 10/170,673. Ovaj spoj nije bio prethodno poznat u kemijskoj literaturi i, kako je dolje raspravljeno, može služiti kao referentni standard u analizi zaleplona. Spoj 5 je regioizomer zaleplona koji se od zaleplona razlikuje u položaju N-etil-N-acetilaminofenil skupine na kondenziranom prstenskom sistemu. Nastajanje regioizomera 5 može se objasniti ili (1) 1,2 adicijom 3-amino skupine cijanopirazola 4 uz uklanjanje vode i adiciju tipa Michael atoma dušika na položaju 2 u pirazolu na konjugiranu C=C dvostruku vezu ili (2) Michael adiciju atoma dušika na položaju 2 u pirazolu i ciklizaciju 3 -amino skupine na keto skupinu. Bez obzira kojim mehanizmom nastaje regioizomer 5, činjenica je da je on nepoželjni sporedni nusprodukt u aktualnim komercijalnim preparacijama zaleplona.

Pri uvjetima iznesenima u patentnoj prijavi 10/170,673 regioizomer 5 tipično nastaje do oko 0.2 do 0.5% relativno prema željenom izomeru.

Tako, u jednom aspektu, predmetni izum odnosi se na N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamid, koji se naziva zaleplon regioizomer ili regioizomer zaleplona.

U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pripremanje N-[3-(3-cijanopirazolo [1,5-a] pirimidin-5-il) fenil]-N-etilacetamida uključujući korake reakcije smjese N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil]fenil]-N-etilacetamida, 3-amino-4-cijanopirazola i jake kiseline u tekućem reakcijskom vodenom medij u i najmanje jednog organskog spoja bez skupina karboksilnih kiselina, neutralizaciju reakcijske smjese da se istaloži sirovi produkt i odvajanje N-[3-(3-cijanopirazolo [1,5-a] pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida od drugih komponenti putem kromatografije na koloni silikagela primjenom smjese kloroforma i acetona kao eluensa, gdje je količina jake kiseline, na molarnoj bazi, najmanje 10 puta veća od količine N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil] fenil]-N-etilacetamida ili 3-amino-4-cijanopirazola, koji god da je u suvišku, il'i od bilo kojeg od njih ako se koriste u otprilike ekvimolarnirn količinama.

U drugom aspektu, predmetni i zum odnosi se na postupak za pripremanje H-[3-(3-cijanopirazolo [1,5-a] pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida koji obuhvaća korake reakcije smjese N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil]fenil]-N-etilacetamida, 3-amino-4-cijanopirazola i jake kiseline u tekućem reakcijskom vodenom mediju i najmanje jednog organskog spoja bez skupina karboksilnih kiselina, neutralizaciju reakcijske smjese da se istaloži sirovi produkt i odvajanje N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida od drugih komponenti putem kromatografije na koloni silikagela primjenom smjese kloroforma i acetona kao eluensa, gdje je količina jake kiseline, na molarnoj bazi, najmanje 20 puta veća od količine N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil] fenil]-N-etilacetamida ili 3-amino-4-cijanopirazola, koji god da je u suvišku, ili od bilo kojeg od njih ako se koriste u otprilike ekvimolarnim količinama.

Zaleplon i regioizomer 5 se teško razdvajaju zbog njihove strukturne sličnosti. Postoji potreba u farmaceutskoj struci za postupak pročišćavanja zaleplona koji je u smjesi s regioizomerom. Predmetni izum zadovoljava i ovu potrebu za postupkom taloženja koji je djelotvoran za razdvajanje tih spojeva. Razumjet će se da predmetni postupak pročišćavanja je djelotvoran za smanjivanje ili uklanjanje također mnogih drugih nečistoća.

Tako, u drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pročišćavanje zaleplona, na primjer sirovog zaleplona, koji može biti u smjesi sa zaleplon regioizomerom i drugim nečistoćama taloženjem krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon iz otopine nastale od sirovog zaleplona iz bilo kojeg izvora. Otopina može nastati otapanjem sirovog zaleplona dobivenog iz bilo kojeg izvora u organskom otapalu pri povišenoj temperaturi. Pročišćeni zaleplon može se istaložiti iz otopine hlađenjem otopine s povišene temperature, primjenom protuotapala ili primjenom protuotapala i hlađenja. U jednoj izvedbi postupka, protuotapalo se dodaje u otopinu pri povišenoj temperaturi. Putem postupka pročišćavanja, može se dobiti zaleplon bitno bez regioizomera.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pročišćavanje zaleplona koji može biti u smjesi sa zaleplon regioizomerom i drugim nečistoćama taloženjem krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon iz otopine nastale od sirovog zaleplona iz bilo kojeg izvora. Otopina može nastati otapanjem sirovog zaleplona u organskom otapalu pri povišenoj temperaturi, gdje se organsko otapalo izabere iz grupe koja se sastoji od niza alkoholi, ketoni, eteri, karboksilne kiseline, esteri karboksilnih kiselina, nitrili, aromatski ugljikovodici i halogenirani ugljikovodici, smjese bilo koga od njih i smjese jednog ili više njih s vodom-. Pročišćeni zaleplon može se istaložiti iz otopine hlađenjem otopine s povišene temperature, primjenom protuotapala ili primjenom protuotapala i hlađenja. U jednoj izvedbi postupka, protuotapalo se dodaje u otopinu pri povišenoj temperaturi. Putem postupka pročiščavanja, može se dobiti zaleplon bitno bez regioizomera i drugih nečistoća.

U još drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pročišćavanje zaleplona koji može biti u smjesi sa zaleplon regioizomerom i drugim nečistoćama taloženjem krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon iz otopine nastale od sirovog zaleplona iz bilo kojeg izvora. Otopina može nastati otapanjem sirovog zaleplona u organskom otapalu pri povišenoj temperaturi, gdje se organsko otapalo izabere iz grupe koja se sastoji od niza metanol, etanol, 2-propanol, aceton, metiletil keton, metil izobutil keton, tetrahidrofuran, dietil eter, metil t-butil eter, octena kiselina, propionska kiselina, etil acetat, izobutil acetat, acetonitril, akrilonitril, benzen, toluen, ksileni, diklormetan i kloroform. Pročišćeni zaleplon može se istaložiti iz otopine hlađenjem otopine s povišene temperature, primjenom protuotapala ili primjenom protuotapala i hlađenja. U jednoj izvedbi postupka, protuotapalo se dodaj e u otopinu pri povišenoj temperaturi. Putem postupka pročišćavanja, može se dobiti zaleplon bitno bez regioizomera i drugih nečistoća.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pročišćavanje zaleplona koji može biti u smjesi sa zaleplon regioizomerom i drugim nečistoćama taloženjem krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon iz otopine nastale od sirovog zaleplona. Otopina može nastati otapanjem sirovog zaleplona u organskom otapalu pri povišenoj temperaturi i može imati koncentraciju između oko 100 mM i oko 1 M. Pročišćeni zaleplon može se istaložiti iz otopine hlađenjem otopine s povišene temperature, primjenom protuotapala ili primjenom protuotapala i hlađenja.

Tako, u drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pročišćavanje zaleplona koji može biti u smjesi sa zaleplon regioizomerom i drugim nečistoćama taloženjem krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon iz otopine nastale od sirovog zaleplona iz bilo kojeg izvora. Otopina može nastati otapanjem sirovog zaleplona u organskom otapalu (naročito octena kiselina, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofuran, acetonitril ili aceton) pri povišenoj temperaturi. Za vrijeme dok je otopina pri povišenoj temperaturi dodaj e se protuotapalo (naročito voda), Pročišćeni zaleplon može se istaložiti iz otopine hlađenjem otopine s povišene temperature, primjenom protuotapala ili primjenom protuotapala i hlađenja. U jednoj izvedbi postupka, protuotapalo se dodaje u otopinu pri povišenoj temperaturi.

U još drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pročišćavanje zaleplona koji može biti u smjesi sa zaleplon regioizomerom i drugim nečistoćama taloženjem krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon iz otopine nastale od sirovog zaleplona iz bilo kojeg izvora. Otopina može nastati otapanjem sirovog zaleplona u organskom otapalu pri povišenoj temperaturi. Pročišćeni zaleplon može se istaložiti iz otopine hlađenjem otopine s povišene temperature, primjenom protuotapala ili primjenom protuotapala i hlađenja. U jednoj izvedbi postupka, protuotapalo se dodaj e u otopinu pri povišenoj temperaturi. Putem postupka pročišćavanaja, dobij e se zaleplon koji ima najmanje oko 50%, i čak tako puno kao oko 70%, manje zaleplon regioizomera u usporedbi sa sirovim zaleplonom koji se koristi kao polazna tvar u postupku.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pročišćavanje zaleplona koji može biti u smjesi sa zaleplon regioizomerom i drugim nečistoćama taloženjem krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon iz otopine nastale od sirovog zaleplona -iz bilo kojeg izvora. Otopina može nastati otapanjem sirovog zaleplona u organskom otapalu, izabranom između acetonitrila i etanola, pri povišenoj temperaturi.

Protuotapalo se dodaje dok je otopina pri povišenoj temperaturi. Kada je otapalo acetonitril, voda je protuotapalo. Kada je otapalo etanol, heksan je protuotapalo. Pročišćeni zaleplon može se istaložiti iz otopine hlađenjem otopine s povišene temperature.

U drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za pročišćavanje zaleplona koji uključuje korake: stvaranje otopine krutine koja obuhvaća zaleplon u etanolu, taloženjem krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon u odnosu prema krutini koja obuhvaća zaleplon upotrijebljen za pripremu otopine, uz primjenu protuotapala koje je voda, izoliranje istaložene krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon, stvaranje otopine istaložene krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon iz koraka u etanolu, taloženje iz otopine koraka neposredno prije, bez pomoći protuotapala, krutine koja je dalje obogaćena s obzirom na zaleplon i izoliranje krutine koja je dalje obogaćena s obzirom na zaleplon u koraku.

Karakterizacija bitno čistog zaleplona dobivenog u postupku pročišćavanja dovela je do otkrića da izvjesne izvedbe postupka proizvode nove kristalinične forme zaleplona, tako da predmetni izum dalje pruža nove kristalinične forme zaleplona koje se mogu dobiti postupkom u koracima u postupku pročišćavanja odgovarajućim izborom otapala, protuotapala i/ili drugih uvjeta.

Tako, u jednom aspektu, predmetni izum pruža kristalni zaleplon Forme II karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 7.9, 10.7, 12.5, 14.9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža kristalni zaleplon Forme III karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 15.4, 18.1, 21.1, 26.8 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

U jednom drugom aspektu, predmetni izum pruža kristalni zaleplon Forme III karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 15.4, 18.1, 21.1, 26.8 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta i dalje je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima (refleksijama) na 11.6, 17.6, 19.0, 20.0 i 22.2 stupnjeva dva theta.

U jednom daljem aspektu, predmetni izum pruža kristalinični zaleplon Forme IV karakteriziran rendgenskim difraktogramom praskastog uzorka koji ima maksimume na 8.1, 14.5, 17.3, 21.3 ± 0,2 stupnjeva dva theta.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža kristalinični zaleplon Forme IV karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 8.1, 14.5, 17.3, 21.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta i dalje je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na 10.6, 11.1, 14.1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9 i 29.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

U još drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na kristalinični zaleplon u formi V karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na 8.0, 14.8 i 17.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

U još jednom drugom aspektu, predmetni izum odnosi se na zaleplon u formi V karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na 8.0, 14.8 i 17.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta i dalje je karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na 10.7, 11.0, 12.5, 15.4, 16.5, 17,7, 21.3, 25.7 i 26.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu zaleplona u kristalnoj Formi II koji uključuje korake stvaranja otopine zaleplona u organskom otapalu koje se miješa ili je prilično topljivo u vodi; dovođenje otopine u kontakt s vodom da se potakne kristalizacija zaleplona i odvajanje zaleplona Forme II od organskog otapala i vode.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu zaleplona u kristalnoj Formi II koji uključuje korake: stvaranje otopine zaleplona u organskom otapalu koje se miješa ili je prilično topljivo u vodi; dovođenje otopine u kontakt s tri puta njenim volumenom vode, opciono ohlađenom na oko 0°C, da se potakne kristalizacija zaleplona i odvajanje zaleplona Forme II od organskog otapala i vode.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu zaleplona u kristalnoj Formi III koji uključuje korake: stvaranje otopine zaleplona u acetonitrilu, dodavanje vode u otopinu pri povišenoj temperaturi, taloženje zaleplona iz otopine uslijed hlađenja i odvajanje zaleplona Forme III od acetonitrila i vode.

U još daljem aspektu, predmetni izum pruža postupak za preparaciju kristalnog zaleplon u Formi IV koji uključuje korake: stvaranje otopine zaleplona u sistemu otapala izabranom iz skupine koja se sastoji od niza 2-propanol i smjese tetrahidrofurana i vode, taloženje zaleplona iz otopine i odvajanje zaleplona Forme IV od sistema otapala.

Predmetni izum dalje pruža nove postupke za pripremu poznate kristalinične forme zaleplona.

Tako, u jednom aspektu, predmetni izum pruža postupak za preparaciju zaleplona u Formi I koji uključuje korake stvaranja suspenzije zaleplona u tekućini pri povišenoj temperaturi, koja tekućina može biti voda koja vrije ili visoki ugljikovodik koji vrije, da se spomene samo dvije, hlađenje suspenzije i odvajanje zaleplona Forme I od tekućine.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu zaleplona u Formi I koji uključuje korake taljenja zaleplona, skrućivanja zaleplona uslijed hlađenja i usitnjavanje skrućenog zaleplona da se dobije zaleplon Forme I.

U još daljem aspektu, predmetni izum pruža postupak za pripremu kristaliničnog zaleplona u formi I koji uključuje korake: otapanje zaleplona u organskom otapalu zagrijavanjem, opciono uz dodavanje apolarnog organskog protuotapala u nastalu otopinu, poticanje taloženja zaleplona hlađenjem i odvajanje zaleplona Forme I.

U još jednom daljem aspektu, predmetni izum odnosi se na postupak za preparaciju zaleplona u Formi I koji uključuje korake: otapanje zaleplona u organskom otapalu zagrijavanjem, dodavanje apolarnog organskog protuotapala u nastalu otopinu, poticanje taloženja zaleplona hlađenjem i odvajanje zaleplona Forme I.

Također su dane farmaceutske kompozicije koje sadrže bilo koju od ovdje opisanih kristalnih formi zaleplona - samu ili u bilo kojoj kombinaciji, kao i postupci za liječenje, na primjer, nesanice primjenom bilo koje od ovih farmaceutskih kompozicija.

U još drugom aspektu, predmetni izum pruža HPLC postupke za analizu i ispitivanje zaleplona.

U drugom aspektu, predmetni izum pruža HPLC postupak za ispitivanje zaleplona koji uključuje korake: otapanje uzorka zaleplona u smjesi za razrjeđivanje acetonitril : voda (1 : 1), nanošenje otopine uzorka (ca. 10 μl) na 100 mm x 4 mm, 3μm RP-18 HPLC kolonu, eluiranje uzorka sa kolone pri 1 ml/min pomoću smjese acetonitrila (28 vol-%) i amonijformijatnog pufera (72 vol-%, 0,005 M, pH = 4) kao eluensa i mjerenje sadržaja zaleplona u relevantnom uzorku na valnoj duljini 245 nm pomoću UV detektora.

Opis preferiranih izvedbi

Predmetni izum pruža postupak koji je naročito prilagođen za povećavanje čistoće sirovog zaleplona koji može biti u smjesi sa zaleplon regioizomerom i drugim nečistoćama. Predmetni izum također pruža postupak za obogaćivanje takvih smjesa s obzirom na regioizomer (5), čime se olakšava izolacija regioizomera u još jednoj izvedbi predmetnog izuma.

Sirovi zaleplon koristan u nekoliko izvedbi predmetnog i žurna može se dobiti kao kondenzirani, nepročišćeni ili djelomično pročišćeni konačni produkt kemijske sinteze kao što su one opisane u patentima U. S. Patents br. 4,626, 538,5, 714,607 i patentnoj prijavi U. S. Patent Application Serial No. 10/170,673, ili iz bilo kojeg izvora.

Spoj N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamid (5), regioizomer zaleplona, otkriven je kao glavna nečistoća prilikom sinteze zaleplona koja polazi od 3-amino-4-cijanopirazola i N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil]fenil]-N-etilacetamida. Pri reakcijskim uvjetima iznesenim u privremenoj patentnoj prijavi United States Provisional Patent Application 60/297,635, količina regioizomerne nečistoće je oko 0.2 - 0.5 % (HPLC) u sirovom produktu. Količina ove nečistoće jako ovisi o reakcijskim uvjetima i, kako je opisano ovdje dolje, reakcijski uvjeti mogu se podešavati da se maksimizira količina nastalog regioizomera, čime se olakšava njegova izolacija i karakterizacija.

Tako, u drugoj izvedbi, predmetni izum pruža postupak za preparaciju novog N-[3-(3-cijanopirazolo [1,5-a] pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida (5) polazeći od 3-amino-4-cijanopirazola i N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil]fenil]-N-etilacetamida tako da oni stupaju u reakciju u prisutnosti kiseline u vodi ili u smjesi vode i organskog otapala koje se miješa s vodom u prisutnosti kiseline. Količina regioizomera (5) može se povećati do 5% (HPLC) primjenom velike koncentracije jake kiseline u sintezi. Ovo olakšava izolaciju i karakterizaciju ovog novog spoja.

Reakcija se može provoditi pri 20 do 30°C, ili pri višoj temperaturi do temperature vrenja vode. Temperatura od 20 do 30 °C je preferirana. Kao organsko otapalo koje se miješa s vodom, mogu se koristiti polarna protička (npr. octena kiselina, metanol, etanol, i-propanol) ili polarna aprotička (npr. acetonitril, tetrahidrofuran, dimetilformamid) otapala. Kao kiselina, mogu se koristiti mineralne (npr. kloridna, sulfatna, fosforna) kao i organske (npr. octena, trifluoroctena, metansulfonska). Kloridna kiselina je preferirana kiselina.

U preferiranoj izvedbi, reakcija se provodi u vodi u prisutnosti kloridne kiseline na oko 25°C. Izolacija smjese zaleplona i njegovog regioizomera (5) može se provesti uparavanjem, filtriranjem, ekstrakcijom ili bilo kojom kombinacijom ovih postupaka.

U naročito preferiranoj izvedbi, nakon završetka reakcije, reakcijska smjesa se razrijedi vodom i istaloženi zaleplon ukloni filtriranjem. Onda se filtrat neutralizira da se istaloži smjesa zaleplona i njegovog regioizomera 5. Dalji produkt smjese može se dobiti ekstrakcijom vodene faze organskim otapalima koji se miješaju s vodom kao što je etilacetat, diklormetan, kloroform i slično.

Izolacija spoja 5 može se provesti kromatografijom. Može se primijeniti kromatografija na koloni, preparativna TLC ili HPLC. Kromatografija na koloni je preferirana. Kao punjenje, može se koristiti silikagel ili aluminijev oksid. Silikagel je preferirano punjenje. Kao eluens, mogu se koristiti različita organska otapala ili njihove smjese. Smjese diklormetana i acetona su preferiran kao eluensi za kolonu. Smjesa 3 : 1 (v : v) diklormetan : aceton je naročito preferirana kao eluens.

Izolirani 5 je karakteriziran i njegova struktura dokazana pomoću 1H-NMR i 13C-NMR spektroskopije, kao i pomoću masenih spektrometrijskih istraživanja.

Slika 1 prikazuje 13C NMR spektar spoja 5. EI maseni spektar niske rezolucije regioizomera 5 prikazan je na slici 2. 1H NMR spektar regioizomera 5 prikazan je na slici 3. Pripisivanje položaja maksimuma u 1H i 13C NMR za 5 dano je dolje.

[image]

Tablica 1 Pripisivanje 1H NMR rezonancije

[image]

Tablica 2 Pripisivanje 13C rezonancije

[image]

U skladu s drugom izvedbom izuma, zaleplon se pročišćava taloženjem u kontroliranim uvjetima iz otopine pripremljene iz sirovog zaleplona koja može sadržavati zaleplon regioizomer. Nečist i sirov zaleplon može se podvrgnuti jednom koraku postupka da se dobij e zaleplon više veće čistoće ili se postupak može ponavljati da se dobije zaleplon bilo koje željene ostvarive razine čistoće, uključujući zaleplon temelj no bez regioizomera.

U postupku pročišćavanja postupak predmetnog izuma krutina obogaćena s obzirom na zaleplon se taloži iz otopine koja uključuje organsko otapalo. Organska otapala uključuju alkohole, kao što je metanol, etanol i 2-propanol; ketone, kao što je aceton, metil etil ketone i metil izobutil keton; eteri, kao što je tetrahidrofuran (THF), dietil eter i metil t-butil eter; karboksilne kiseline, kao što je octena kiselina i propionska kiselina; estere karboksilnih kiselina, kao što je etil acetat i izobutil acetat; nitrile, kao što je acetonitril i acrilonitril; aromatske ugljikovodike, kao što je benzen, toluen i ksileni i halogenirane ugljikovodike, kao što je diklormetan i kloroform, te njihove smjese. Opciono, voda se može kombinirati s organskim otapalom. Razumij ivo je da se organsko otapalo izabere s obzirom na njegovo ledište i temperaturu pri kojoj se postupak provodi tako da se otapalo ne zamrzne. Općenito, preferirana organska otapala su octena kiselina, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofuran (THF), acetonitril, aceton, etil acetat, toluen i diklormetan.

Optimalna koncentracija zaleplona u otopini općenito je u rasponu od oko 100 mM do oko 1M, više preferirano od oko 100 mM do oko 700 mM. Organsko otapalo može se zagrijati na povišenu temperaturu da se dobije homogena otopina smjese sirovog zaleplona. Kako se ovdje upotrebljava, izraz "povišena temperatura" označava temperaturu iznad oko 25°C. Primjena organskog otapala koje ima vrelište na željenoj temperaturi je stvar pogodnosti. Otopine zasićene zaleplonom na temperaturi pri kojoj je otopina nastala imaju sklonost da razdvoje zaleplon od regioizomera 5 jednako efikasno kao nezasićene otopine. Stvaranje zasićene otopine je preferirano.

Nakon što se sirovi zaleplon potpuno otopi, taloženje krutine obogaćene zaleplonom iz otopine može se potaknuti hlađenjem. Hlađenje uključuje aktivno hlađenje postavljanjem vanjskog toplinskog spremnika gdje može doći do izmjene topline između otopine i toplinskog spremnika kao i pasivno hlađenje prestankom aktivnog zagrijavanja. Preferirano, otopina se ohladi do smanjene temperature, više preferirano, do oko 5 - 10°C. Taloženje se također može potaknuti pomoću protuotapala, opciono uz hlađenje. Kako se ovdje upotrebljava, izraz "smanjena temperatura" označava temperaturu ispod oko 20°C.

Hlađenje uzrokuje taloženje krutine obogaćene zaleplonom u odnosu na smjesu sirovi zaleplon / regioizomer.

Nakon taloženja krutine obogaćene zaleplonom iz otopine, krutina se odvoji iz otopine osiromašene u odnosu na zaleplon da se dobije pročišćeni zaleplon. Odvajanje se može postići bilo kojom konvencionalnom metodom za uklanjanje krutine iz tekućine, kao što je filtriranje ili dekantiranje. Dalje, odvajanje opcionalno uključuje konvencionalno pranje i sušenje krutine, kao što je ilustrirano u primjerima.

U jednoj izvedbi postupka pročišćavanja, u otopinu se dodaje protuotapalo. Protuotapalo, kako se taj izraz koristi u ovom izlaganju, znači bilo koju tekućinu u kojoj zaleplon nije više nego neznatno topljiv i koje ne tvori odvojenu tekuću fazu za vrijeme postupka. Preferirana protuotapala uključuju alifatske ugljikovodike i vodu, gdje su pentan, heksan, heptan, oktan, eter i voda više preferirani, heksan i voda su najviše preferirana. Omjer protuotapala prema organskom otapalu je preferirano od oko 1 : 1 do oko 4 : 1, više preferirano oko 1 :1 do oko 2 : 1.

Kada se kao protuotapalo koristi alifatski ugljikovodik, preferirana organska otapala su octena kiselina, metanol, etanol, 2-propanol, THF, acetonitril, aceton, etilacetat, toluen i diklormetan. Preferirana organska otapala kada je voda protuotapalo, su octena kiselina, metanol, etanol, 2-propanol, THF, acetonitril i aceton.

Kada se koristi protuotapalo, preferirano je da se radi u rasponu nižih koncentracija. Preferirana! raspon koncentracija zaleplona u organskom otapalu kada se treba dodati protuotapalo je od oko 100 mM do oko 400 mM. Protuotapalo se preferirano dodaje u otopinu prije pojave zamagljivanja ili taloga, više preferirano protuotapalo se dodaj e pri povišenoj temperaturi.

Protuotapalo se može primijeniti da pomogne u stvaranju zasićene ili gotovo zasićene otopine bez da se mora ukloniti suvišak neotopljenih krutina. Nezasićena otopina zaleplona i regioizomera nastaje u organskom otapalu. Protuotapalo se dodaje u otopinu dok se ne počne taložiti zaleplon. Onda se temperatura povisi i/ili dodaje se dodatno organsko otapalo dok taloženi zaleplon opet ne prijeđe u otopinu, i postupak pročišćavanja se nastavlja taloženjem zaleplona iz tako nastale otopine.

U naročito preferiranim izvedbama, jedan korak postupka pročišćavanja može smanjiti sadržaj regioizomera sirovog zaleplona za 50% ili više, i čak 70% ili više. Takvo smanjivanje je visoko efikasno s obzirom na strukturnu sličnost između zaleplona i regioizomera 5. Jedan korak postupka pročišćavanja može smanjiti udio regioizomera od vrijednost i oko 0.2 % u sirovom zaleplonu do oko 0.03 % u čvrstom obogaćenom zaleplonu, što čini uklanjanje 84% regioizomera. Dalje smanjivanje količine regioizornera može se postići ponavljanjem postupka pročišćavanja.

Primjena protuotapala može povećati prinos zaleplona bez značajnog smanjivanja stupnja odvajanja. Kako je prikazano u primjerima, primjena protuotapala u kombinaciji s reprezentativnim izborom organskih otapala ujednačeno je povećala prinos zaleplona.

Putem postupka pročišćavanja izuma, može se dobiti zaleplon s manje od 0.033% regioizomera (prema HPLC postupku predmetnog izuma).

Tako, u drugoj izvedbi predmetni izum pruža zaleplon čistoće najmanje oko 98.5% i najviše preferirano najmanje oko 99%. Kako se ovdje upotrebljava, postotak čistoće odnosi se na površinski postotak čistoće određen pomoću ovdje opisane HPLC metode. Tako zaleplon Čistoće 99% (ili 99% čisti zaleplon) znači da omjer površine HPLC maksimuma za zaleplon prema sumi svih površina HPLC maksimuma, puta 100, je 99.

Nađeno je da neke izvedbe postupka pročišćavanja proizvode nove kristalne forme zaleplona, Procedura u koracima postupka pročišćavanja može se primijeniti za preparaciju novih formi iz čistog ili nečistog zaleplona. Nove forme također mogu biti dostupne bilo kojim brojem drugih tehnika do kojih se došlo empirijski.

Nove forme ne mogu se razlikovati od zaleplona na raspolaganju u sredstvu Sonata® na osnovi karakteristika njihovih rendgenskih difraktograma. Zaleplon koji se nalazi sredstvu Sonata® označen je Forma I u ovom izlaganju. Zaleplon Forma I ima karakteristične maksimume u svom rendgenskom difraktogramu praškastog uzorka (sl. 4) na 10.5, 14.5, 16.8, 17.3, 18.0 (jaki), 19.0, 20.1, 21.3, 24.4, 25.9, 26.7, 29.4, 30.7 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

Zaleplon Forme II može se prirediti prema proceduri u koracima postupka pročišćavanja pomoću ledene vode kao protuotapala i organskog otapala koje se miješa s vodom ili koje je značajno topljivo u vodi. Određenije, zaleplon Forme II može se prirediti otapanjem zaleplona u organskom otapalu koje se miješa s vodom ili koje je značaj no topljivo u vodi izabranom između onih prethodno opisanih. Preferirana organska otapala za proizvodnju Forme II zaleplona su octena kiselina, metanol, etanol, 2-propanol, THF, acetonitril i aceton. Zaleplon Forme II može se taložiti pri bilo kojoj temperaturi, ali temperatura je pogodno temperatura okoline ili povišena. Za optimiziranje prinosa zaleplona preferirano je da se organsko otapalo zasiti zaleplonom pri povišenoj temperaturi. Onda se u smjesu dodaje ledena voda. Omjer organskog otapala i ledene vode može biti od oko 1 : 2 do oko 1 : 5 (v/v), s tim da je oko 1 : 3 (v/v) preferirano. Iako će dodavanje ledene vode ohladiti smjesu, smjesa organsko otapalo/voda preferirano se dalje hladi do oko 5 - 10 °C ako je potrebno. Smjesu treba miješati dok se dodaje voda i smjesa se hladi. Pri preferiranim uvjetima, kristalizacija Forme II je gotovo potpuna za oko jedan sat ili manje, nakon čega se talog može odvojiti, uključujući opciono ispiranje i sušenje, da se dobije kristalni zaleplon Forme II.

Zaleplon Forme II karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka (sl. 5) koji ima karakteristične maksimume na 7.9 (jaki), 10.7, 12,5, 14.9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Ovaj i drugi rendgenski difraktogrami praškastog uzorka (PXRD) prikazani na slikama dobiveni su na Scintag rendgenskom difraktometru za praškasti uzorak model X'TRA opremljenom bakrenom anodnom cijevi i detektorom čvrstog stanja. Uzorci su priređeni nježnim i temeljitim usitnjavanjem u ahatnom tarioniku da se smanji preferirana orijentacija. Nije primijećen gubitak kristaliničnosti uzoraka pripremljenih usitnjavanjem. Praškasti uzorak je usipan u okruglo udubljenje držača za uzorke i pritisnut staklenom pločicom da se dobije glatka površina. Kontinuirano snimanje provođeno je od 2 do 40° 2θ pri 3° min-1. Objavljeni položaji maksimuma smatraju se točnim do unutar ± 0.05°, Stručnjaci u području rendgenske kristalografije će uvažiti da položaj i maksimuma određeni na različitim instrumentima mogu varirati čak i za 1°.

Zaleplon Forme III može se prirediti otapanjem zaleplona u acetonitrilu uz refluks, dodavanjem vode u otopinu pri refluksu u količini od oko 2 : 1 (v/v) do oko 4 : 1 (v/v), preferirano oko 3 : 1 (v/v) , relativno u odnosu prema acetonitrilu, i hlađenjem smjese do oko 5 - 10°C bez miješanja.

Zaleplon Forme III karakteriziran je PXRD spektroskopijom i nađeno je da ima karakteristične maksimume u difraktogramu (sl. 6) na 15.4, 18.1, 19.0, 21.1, 26.8 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

Zaleplon Forme III je dalje karakteriziran maksimumima u rendgenskom difraktogramu na 11.6, 17.6, 19.0, 20.0 i 22.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

Nova kristalna forma zaleplona označena Forma IV može se prirediti stvaranjem otopine zaleplona 1 : 1 (v/v) smjesi vode i THF uz refluks i hlađenjem otopine do sobne temperature bez miješanja. Odvajanje istaložene krutine daje zaleplon Forme IV. Forma IV također se može prirediti stvaranjem otopine zaleplona u 2-propanolu uz refluks, hlađenjem otopine do 5 - 10°C bez miješanja i odvajanjem istaložene krutine.

Zaleplon Forme IV karakteriziran je PXRD spektroskopijom i nađeno je da ima karakteristične maksimume u difraktogramu (sl. 7) na 8.1, 14.5, 17.3, 21.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9, 29.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

Zaleplon Forme IV može se dalje karakterizirati maksimumima u rendgenskom difraktogramu na 10.6, 11.1, 14.1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9 i 29.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

Još jedna nova kristalna forma zaleplona, Forma V, dobije se prema primjerima u patentnoj prijavi U. S. Patent Application Serial No.10/170, 673 koja je ovdje uključena putem reference u svojoj potpunosti.

Zaleplon Forme V karakteriziran je PXRD spektroskopijom i nađeno je da ima karakteristične maksimume u difraktogramu (sl. 8) na 8.0, 14.8 i 17.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

Zaleplon Forme V može se dalje karakterizirati maksimumima u rendgenskom difraktogramu na 10.7, 11.0, 12,5, 15.4, 16.5, 17.7, 21.3, 25.7 i 26.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

Izum dalje pruža nove postupke za preparaciju poznate zaleplon Forme I. U jednom postupku za pripremu kristalnog zaleplona Forme I, zaleplon se suspendira u vodi i zagrijava uz refluks. Suspenzija se onda ohladi do sobne temperature. Kristali se filtriraju i suše da se dobije kristalni zaleplon Forme I.

Prema drugom postupku za pripremu zaleplona Forme I, zaleplon se razmulji u ugljikovodicima visokog vrelišta. Ugljikovodici se izaberu iz niza toluen, ksileni, tetrahidronaftalen i slično. Prikladna temperatura može biti temperatura od oko 100 °C do točke taljenja zaleplona. Nakon obrade pri visokoj temperaturi suspenzija se onda ohladi do sobne temperature. Kristali se filtriraju i suše da se dobije kristalni zaleplon Forme I.

Prema drugoj izvedbi postupka za pripremu zaleplona Forme I, zaleplon se rastali i rastaljeni zaleplon se ohladi do sobne temperature i usitni da se dobij e kristalni zaleplon Forme I.

Nove zaleplon Forme II, III, IV i V su korisne za dovođenje zaleplona u gastrointestinalni trakt, sluznice i cirkulatorni sistem pacijenta koji pati od nesanice. Mogu se formulirati u farmaceutski proizvod kao što je Sonata® ili druga forma doziranja.

Farmaceutske kompozicije predmetnog izuma sadrže zaleplon Forme II, III, IV i V, opciono u smjesi s drugim formama ili amorfnim zaleplonom i/ili drugim aktivnim sastojcima. Dodatno uz aktivni sastojak (sastojke), farmaceutske kompozicije predmetnog izuma mogu sadržavati jedan ili više ekscipijenata, Ekscipijenti se dodaju u kompoziciju zbog niza namjena.

Razrjeđivači povećavaju masu čvrste farmaceutske kompozicije i mogu učiniti da je farmaceutska forma doziranja koja sadrži kompoziciju pacijentu i osobi koja o njemu brine lakša za rukovanje. Razrjeđivači za čvrste kompozicije uključuju, na primjer, mikrokristaliničnu celulozu (npr. Avicel®), mikrofinu celulozu, laktozu, škrob, predželatinizirani škrob, kalcij karbonat, kalcij sulfat, šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, dvobazični kalcij fosfat dihidrat, tribazični kalcij fosfat, kaolin, magnezij karbonat, magnezij oksid, maltodekstrin, manitol, polimetakrilate (npr. Eudragit®), kalij klorid, celuloza u prahu, natrij klorid, sorbitol i talk.

Čvrste farmaceutske kompozicije koje se kompaktiraju formu doziranja kao što je tableta mogu uključivati ekscipijente čija uloga uključuje pomaganje pri vezanju aktivnog sastojka zajedno s drugim ekscipijentima nakon prešanja. Veziva za čvrste farmaceutske kompozicije uključuju akaciju, algininsku kiselinu, karbomer (npr. karbopol), karboksimetilceluloza natrij, dekstrin, etil celulozu, želatinu, guar gumu, hidrogenirano biljno ulje, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu (npr. Klucel®), hidroksipropil metil celulozu (npr. Methocel®), tekuću glukozu, magnezij aluminij silikat, maltodekstrin, metilcelulozu, polimetakrilate, povidon (npr. Kollidon®, Plasdone®), predželatinizirani škrob, natrij alginat i škrob.

Brzina otapanja kompaktirane čvrste farmaceutske kompozicije u pacijentovom želucu može se povećati dodavanjem sredstva za razgradnju u kompoziciju. Sredstva za razgradnju uključuju algininsku kiselinu, karboksimetilceluloza kalcij, karboksimetilceluloza natrij (npr., Ac-Di-Sol® , Primellose®), koloidni silicijev dioksid, kroskarmeloza natrij, krospovidon (npr. Kollidon®, Polyplasdone®), guar gumu, magnezij aluminij silikat, metil celulozu, rnikrokristaliničnu celulozu, polakrilin kalij, celulozu u prahu, predželatinizirani škrob, natrij alginat, natrij škrob glikolat (npr. Explotab®) i škrob.

Sredstva za klizanje mogu se dodati da se poboljšaju svojstva protoka nekompaktirane čvrste kompozicije i da se poboljša točnost doziranja. Ekscipijenti mogu djelovati kao sredstva za klizanje uključuju koloidni silicijev dioksid, magnezij trisilikat, celulozu u prahu, škrob, talk i tribazični kalcij fosfat.

Kada se forma doziranja kao što je tableta pravi kompaktiranjem praskaste kompozicije, kompozicija se podvrgne pritisku štance i matrice. Neki ekscipijenti i aktivni sastojci imaju sklonost da se hvataj u na površine štance i matrice što može uzrokovati da proizvod ima utore i druge nepravilnosti površine. Sredstvo za podmazivanje može se dodati u kompoziciju da se smanji adhezija i olakša otpuštanje proizvoda s matrice. Sredstva za podmazivanje uključuju magnezij stearat, kalcij stearat, gliceril monostearat, glicerilpalmitostearat, hidrogenirano ricinusovo ulje, hidrogenirano biljno ulje, mineralno ulje, polietilen glikol, natrij benzoat, natrij lauril sulfat, natrij stearil fumarat, stearinsku kiselinu, talk i cink stearat.

Arome i pojačivači arome čine forme doziranja više jestive za pacijenta. Uobičajene arome i pojačivači arome za farmaceutske proizvode koje mogu biti uključene u kompozicije predmetnog izuma uključuju maltol, vaniliju, etil vaniliju, mentolimunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, etil maltol i vinsku kiselinu.

Čvrste i tekuće kompozicije također se mogu obojati primjenom bilo kojeg farmaceutski prihvatljivog sredstva za bojanje da se poboljša njihov izgled i/ili olakša pacijentu identifikaciju proizvoda ili jedinične razine doziranja.

U tekućim farmaceutskim kompozicijama predmetnog izuma, forme II, III, IV i V i bilo koji drugi čvrsti ekscipijenti se otope ili suspendiraj u tekućem nosaču kao što je voda, biljno ulje, alkohol, polietilen glikol, propilen glikol ili glicerin.

Tekuće farmaceutske kompozicije mogu sadržavati sredstva za emulgiranje kako bi se aktivni sastojak ili drugi ekscipijent koji nije topljiv u tekućem nosaču ravnomjerno rasporedio kroz kompoziciju. Sredstva za emulgiranje koja mogu biti korisna u tekućini farmaceutskim kompozicijama predmetnog izuma uključuju, na primjer, želatinu, žumanjak jaja, kazein, kolesterol, akaciju, tragakant, hondrus, pektin, metil celulozu, karbomer, cetostearil alkohol i cetil alkohol.

Tekuće farmaceutske kompozicije predmetnog izuma također mogu sadržavati sredstvo za povećanje viskoznosti da se poboljša osjećaj proizvoda u ustima i/ili da se presvuče sluznica gastrointestinalnog trakta. Takva sredstva uključuju akaciju, bentonit algininske kiseline, karbomer, karboksimetilceluloza kalcij ili natrij, cetostearil alkohol, metilcelulozu, etilcelulozu, želatinsku guar gumu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, maltodekstrin, polivinil alkohol, povidon, propilen karbonat, propilen glikol alginat, natrij alginat, natrij škrob glikolat, škrob tragakant i ksantan gumu.

Mogu se dodati zaslađivači kao što je sorbitol, saharin, natrij saharin, sukroza, aspartam, fruktoza, manitol i invertni šećer da se popravi okus.

Mogu se dodati konzervansi i helirajuća sredstva kao što je alkohol, natrij benzoat, butilirani hidroksitoluen, butilirani hidroksianizol i etilendiamin tetraoctena kiselina u razinama neštetnim za unošenje da se poboljša stabilnost pri skladištenju.

Tekuća kompozicija prema predmetnom izumu također mogu sadržavati pufer kao što je glukonska kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina ili octena, natrij gukonat, natrij laktat, natrij citrat ili natrij acetat.

Izbor ekscipijenata i količine za upotrebu može formulacijski znanstvenik lako odrediti na osnovi iskustva i uzimanjem u obzir standardnih procedura i referentnih radova u području.

Čvrste kompozicije predmetnog izuma uključuju praškove, granulate, agregate i kompaktirane kompozicije. Doze uključuju doze prikladne za oralno, bukalno, rektalno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno i intravenozno) davanje, inhaliranje i oftalmičko davanje. Iako će najpogodniji način u bilo kojem slučaju ovisiti o prirodi stanja koje se liječi, najviše preferiran način predmetnog izuma je oralni. Doze se mogu pogodno predstaviti u formi jedinične doze i prirediti na bilo koji način dobro poznat u farmaceutskoj struci.

Forme doziranja uključuju čvrste forme doziranja kao tableta, prašci, kapsule, supozitorije, sašete, trošeje i lozenge kao i tekući sirupi, suspenzije i napici.

Aktivni sastojak i ekscipijenti mogu se formulirati u kompozicije i forme doziranja prema postupcima poznatim u struci.

Kapsule, tablete i lozenge te druge čvrste jedinične forme doziranja preferirano sadrže razinu doziranja od oko 5 do oko 20 mg, više preferirano od oko 5 mg do oko 10 mg zaleplona.

U još jednoj izvedbi, predmetni izum pruža novi HPLC postupak eluiranja gradijentom za određivanje profila nečistoća zaleplona, to znači za kvantificiranje, putem postotka površine, količine nečistoća prisutnih u uzorku zaleplona. U ovoj izvedbi, prikladnoj za potpunu rezoluciju (razdvajanje) maksimuma zaleplona (1) od maksimuma strukturno vrlo sličnog spoja (5) kao i od drugih nečistoća, predmetni izum pruža HPLC postupak koji uključuje korake:

a, otapanje uzorka zaleplona u smjesi za razrjeđivanje acetonitril : voda (1 : 1),

b, nanošenje otopine uzorka (ca. 10 μl) na 250 mm x 4.6 min, 5μm RP-18 HPLC kolonu,

c, eluiranje gradijentom uz 1 ml/min smjesom acetonitrila (A) i amonij formijatnog pufera (B, 0.005 M, pH = 4) prema sljedećem profilu:

HPLC gradijent

[image] d, mjerenje količine svake nečistoće na valnoj duljini 245 nm UV detektorom i odgovarajućim uređajem za bilježenje.

U gornjem postupku, zaleplon ima vrijeme retencije oko 17 minuta. Tipični HPLC kromatogram primjenom ovog postupka pokazan je na slici 9.

U drugoj izvedbi, prilagođenoj ispitivanju zaleplona i njegove glavne nečistoće 5 u ljekovitoj supstanci i farmaceutskim kompozicijama koje sadrže zaleplon, predmetni izum pruža izokratski HPLC postupak ispitivanja koji uključuje korake:

a, otapanje uzorka zaleplona u smjesi za razrjeđivanje acetonitril : voda (1 : 1),

b, nanošenje otopine uzorka (ca. 10 μl) na 250 mm x 4.6 mm, 5μm RP-18 HPLC kolonu,

c, eluiranje uzorka sa kolone uz 1 ml/min primjenom smjese acetonitrila (28 vol-%) i amonij formijatnog pufera (72 vol-%, 0.005 M, pH = 4) kao eluensa, i

d, mjerenje količine zaleplona u uzorku na valnoj duljini 245 nm UV detektorom i odgovarajućim uređajem za bilježenje.

U ovom postupku, zaleplon ima vrijeme retencije oko 5 min.

Ugljik-13 NMR spektri i protonski NMR spektri dobiveni su na 125 MHz i 500 MHz, istim redom, pomoću Brucker Model DRX spektrometra. Temperatura mjerenja bila je 27 °C.

EI maseni spektri niske rezolucije dobiveni su pomoću VG-7035 masenog spektrometra (VG Analytical, Manchester, England). Energija ionizacije bila je 70 eV, ionski snop je bio 200 μA. Temperatura izvora bila je 150°. Teoretski MW = 305.127 ; m/Z nađeno = 305.128.

Kada su tako opisani različiti aspekti predmetnog izuma, daju se sljedeći neograničavajući primjeri za ilustraciju specifičnih izvedbi.

PRIMJERI

Općenito

Etilacetamid 3 korišten je kako je dobiven kod Precise Chemipharma PVT. Ltd., Amino-4-cijanopirazol 4 korišten je kako je dobiven kod Precise Chemipharma PVT. Ltd. Fosforna kiselina (85%) korištena je kako je dobivena kod Aldrich Chemical Co. Organska otapala i protuotapala korištena su kako su dobivena.

Zaleplon i regioizomer 5 u sirovom zaleplonu (tj. polaznoj smjesi) i istaloženi produkti kvantizirani putem HPLC pomoću UV detekcije na valnoj duljini 254 nm, pri kojoj valnoj duljini faktor odgovora zaleplona i njegovog regioizomera 5 je jednak.

Preparacija 1

Preparacija smjese zaleplona regioizomera 5

Etilacetamid 3 (260 g, 1 mol) i 3-amino-4-cijanopirazol 4 (108 g, 1 mol) otopljeni su u smjesi vode (7 L) i etanola (4 L). Dodana je osamdesetpet postotna vodena otopina fosforne kiseline (67 ml, 1 mol) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 8 h, Reakcijska smjesa je onda ohlađena do 5°C i kristalni produkt koji je nastao je sakupljen, ispran vodom i osušen na 60°C da se dobije zaleplon (275 g, 90.2 %) koji je bio 99,36 putem HPLC i sadržavao 0.21% regioizomera 5.

Primjeri 1-8

Pročišćavanje zaleplona taloženjem

Smjesa zaleplona i regioizomera 5 pripremljena u preparaciji 1 (4 g) otopljena je uz refluks u organskom otapalu. Nakon što je zaleplon potpuno otopljen, otopina je puštena da se ohladi do sobne temperature i onda je dalje hlađena do 6°C te održavana na toj temperaturi 1 dan. Nastala kristalna krutina je sakupljena filtriranjem, isprana svježim ohlađenim organskim otapalom iz kojeg je istaložena i osušena na 60°C u vakuumu.

Odvajanje postignuto primjenom različitih organskih otapala zabilježeno je u tablici 1.

Tablica 3

[image]

Primjeri 9-21

Taloženje zaleplona primjenom protuotapala

Smjesa zaleplona i regioizomera 5 pripremljena u preparaciji 1 (4 g) otopljena je uz refluks u organskom otapalu. Nakon što je zaleplon potpuno otopljen, u otopinu je polagano dodano protuotapalo u smjesu zagrijavanu uz refluks. Kada je dodavanje završeno, smjesa je ohlađena do 5°C. Nastala kristalna krutina je sakupljena filtriranjem, isprana svježim ohlađenim organskim otapalom iz kojeg je istaložena i osušena na 60°C u vakuumu. Odvajanje postignuto primjenom različitih kombinacija organskih otapala i protuotapala zabilježeno je u tablici 2.

Tablica 4

[image]

Primjer 22

Preparacija kristalnog zaleplona Forme I

Zaleplon (10 g) otopljen je u etanolu uz refluks (100 ml) uz miješanje. Heksan (200 ml) je dodan dokapavanjem u otopinu zagrijavanu uz refluks. Onda je smjesa ohlađena do 5°C uz miješanje kroz oko 4 h. Talog je sakupljen filtriranjem da se dobij e kristalni zaleplon Forme I (8.9 g, 89%).

Primjer 23

Preparacija kristalnog zaleplona Forme II

Zaleplon (10 g) otopljen je u octenoj kiselini (50 ml) na 50°C uz miješanje. Nastala otopina ulivena je u smjesu led-voda (150 ml) da se potakne trenutačno taloženje. Talog je sakupljen filtriranjem da se dobij e kristalni zaleplon Forme II (8.5 g, 85%).

Primjer 24

Preparacija kristalnog- zaleplona Forme III

Zaleplon (10 g) otopljen je uz refluks u acetonitrilu (50 ml) uz miješanje. Voda (150 ml) je dodana dokapavanjem u otopinu zagrijavanu uz refluks. Onda je bistra otopina ohlađena do 5°C bez miješanja. Talog je sakupljen filtriranjem da se dobije kristalni zaleplon Forme III (9.1 g, 91%).

Primjer 25

Preparacija kristalnog zaleplona Forme IV

Zaleplon (10 g) otopljen je uz refluks u 2-propanolu (150 ml) uz miješanje. Bistra otopina ohlađena je do 5°C bez miješanja. Talog je sakupljen filtriranjem da se dobije kristalni zaleplon Forme IV (8.6 g, 86%).

Primjer 26

Preparacija kristalnog zaleplona Forme I

Zaleplon (26.8 g) otopljen je u smjesi etanola i vode (210 i 210 cm3) pri temperaturi refluksa i onda obrađen ugljenom (2.7 g, 10 m/m%). Otopina je miješana 30 minuta pri temperaturi refluksa i filtrirana. Ugljen je ispran vrućom smjesa etanola i vode (30:30 cm3). Otopina se ohladi na 25°C kroz 6 sati i drži na ovoj temperaturi 2 sata. Kristali su filtrirani i isprani smjesom etanola i vode (20:20 cm3) i sušeni u vakuumu na 60°C 8 sati da se dobij e kristalni zaleplon forme I (22.8 g, 85 %).

Primjer 27

Preparacija kristalnog zaleplona Forme I

Zaleplon (22.8 g) otopi se u etanolu (230 cm3) na temperaturi refluksa i onda obrađen ugljenom (2.3 g, 10 m/m%). Otopina se miješa 10 minuta i filtrira. Ugljen se ispere vrućim etanolom {20 cm3). Otopina se ohladi do 25°C kroz 6 sati i drži na ovoj temperaturi 2 sata. Kristali se filtriraju i isperu etanolom (30 ctn3) . Produkt se suši u vakuumu na 60°C 8 sati da se dobije zaleplon forme I (18.7 g, 82 %).

Primjer 28

Preparacija N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etil-acetamida

N-[3-[3–(dimetilamino)-1-okso-2-propenil] fenil]-N-etilacetamid (5.2 g, 0.02 mol) i 3-amino-4-cijanopirazol (2.16 g, 0.02 mol) otope se u smjesi vode (50 ml) i koncentriranoj kloridnoj kiselini {40 ml) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 8 h. Reakcijska smjesa je onda ohlađena do 5°C i talog je uklonjen filtriranjem. Filtrat je neutraliziran koncentriranom vodenom otopinom amonij aka da se istaloži 380 mg smjese zaleplona i njegovog regioizomera 5 koja je sakupljena filtriranjem. Filtrat je ekstrahiran s 100 ml etilacetata da se dobije 100 mg smjese gornja dva spoja nakon uparavanja. Ta dva udružena proizvoda naneseni su na kolonu silikagela (100 g) i eluiranje je provedeno smjesom otapala kloroforma i acetona 3 : 1 (v/v) da se dobije kao drugi prinos 240 mg (4%) spoja 5; mp 194 - 196°C; 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 1.143 (t, 3H), 1.876 (s, 3H), 3.804 (q, 2H), 7.361 (d,1H), 7.532 (d,1H), 7.613 (t, 1H), 8.018 (s, 1H), 8.159 (d, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.805 (d, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 12.89, 22.68, 43.84, 83.17, 107.71, 112.84, 127.17, 127.48, 130.62, 131.63, 136.67, 137.46, 144. 10, 148.31, 149.99, 158.60, 169.90; MS (EI, 70 EV) m/z (%) 305 (M+, 18) , 248 (59).

Primjer 29

Čisti zaleplon bitno bez zaleplon regioizomera

Sirovi zaleplon priređen kao u preparaciji 1 (4 g) otopi se u acetonitrilu uz refluks (20 mL). Kada se zaleplon potpuno otopi, otopina se pusti da se ohladi do temperature između oko 20°C i oko 25°C. Nastala smjesa se onda ohladi do oko 6°C i održava na toj temperaturi oko 24 sata. Talog koji je krutina obogaćena zaleplonom se sakupi filtriranjem i ispere svježim ohlađenim acetonitrilom.

Sakupljeni talog krutine obogaćene zaleplonom (ca. 2.3 g) otopi se u acetonitrilu uz refluks (ca. 10 mL). Otopina se pusti da se ohladi do temperature između oko 20°C i oko 25°C. Nastala smjesa se onda ohladi do oko 6°C i održava na toj temperaturi oko 24 sata. Talog se sakupi filtriranjem, ispere svježim ohlađenim acetonitrilom i osuši u vakuumu na 60°C.

Sakupljeni talog dalje pročišćenog zaleplona se analizira HPLC metodom gradijenta predmetnog izuma i nađeno je da je >99% čist. Nije registriran regioizomer u talogu primjenom HPLC metode gradijenta predmetnog izuma. Zaleplon je bitno bez regioizomera.

Claims (62)

1. Postupak za pročišćavanje zaleplona naznačen time da obuhvaća korake: (a) stvaranje otopine krutine koja obuhvaća zaleplon u najmanje ednom organskom otapalu ili smjesi najmanje jednog organskog otapala i vode, (b) taloženje krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon relativno prema krutini koja obuhvaća zaleplon upotrijebljen za pripremu otopine, i (c) izoliranje istaložene krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon.

2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da krutina koja obuhvaća zaleplon korišten za stvaranje otopine dalj e obuhvaća regioizomer.

3. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od niza alkoholi, ketoni, eteri, karboksilne kiseline, esteri karboksilnih kiselina, nitrili, aromatski ugljikovodici, halogenirani ugljikovodici i smjese bilo kojih od njih.

4. Postupak prema patentnom zahtjevu 3 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od niza metanol, etanol, 2-propanol, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, tetrahidrofuran, dietil eter, metil t-butil eter, octena kiselina, propionska kiselina, etil acetat, izobutil acetat, acetonitril, akrilonitril, benzen, toluen, ksileni, diklormetan, klorform i smj ese bilo kojih od njih.

5. Postupak prema patentnom zahtjevu 4 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od niza octena kiselina, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofuran, acetonitril, aceton, etil acetat, toluen i diklormetan.

6. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je koncentracija otopine koja nastaje između oko 100 mM do oko 1M.

7. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da otopina nastaje pri povišenoj temperaturi.

8. Postupak prema patentnom zahtjevu 7 naznačen time da se taloženje potiče hlađenjem otopine s povišene temperature.

9. Postupak prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da se hlađenje nastavlja do smanjene temperature.

10. Postupak prema patentnom zahtjevu 9 naznačen time da je organsko otapalo 2-propanol i odvojeni talog je kristalna Forma IV zaleplona.

11. Postupak prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da se protuotapalo dodaje u otopinu pri povišenoj temperaturi.

12. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 naznačen time da je protuotapalo alifatski ugljikovodik.

13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12 naznačen time da je alifatski ugljikovodik heksan i organsko otapalo je etanol.

14. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od niza octena kiselina, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofuran, acetonitril, aceton, etil acetat, toluen i diklormetan.

15. Postupak prema patentnom zahtjevu 12 naznačen time da je alifatski ugljikovodik heksan.

16. Postupak prema patentnom zahtjevu 15 naznačen time da je organsko otapalo etanol i odvojeni talog je kristalni zaleplon Forme I.

17. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 naznačen time da je protuotapalo voda.

18. Postupak prema patentnom zahtjevu 17 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od niza octena kiselina, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofuran, acetonitril i aceton.

19. Postupak prema patentnom zahtjevu 18 naznačen time da je organsko otapalo acetonitril.

20. Postupak prema patentnom zahtjevu 19 naznačen time da se protuotapalo dodaje u količini od oko 1 do oko 3 puta volumena organskog otapala.

21. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da istaložena krutina obogaćena s obzirom zaleplon ima najmanje oko 50% manje zaleplon regioizomera relativno prema krutini koja obuhvaća zaleplon upotrijebljen za pripremu otopine.

22. Postupak prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da istaložena krutina obogaćena s obzirom zaleplon ima oko 70% manje zaleplon regioizomera relativno prema krutini koja obuhvaća zaleplon upotrijebljen za pripremu otopine.

23. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da dalje obuhvaća ponavljanje koraka (a), (b) i (c).

24. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da dalje obuhvaća ponavljanje koraka (a), (b) i (c) najmanje jedanput gdje organsko otapalo je etanol.

25. Postupak za pročišćavanje zaleplona naznačen time da obuhvaća korake: (a) stvaranje otopine krutine koja obuhvaća zaleplon u etanolu, (b) taloženje krutine, koja je obogaćena s obzirom na zaleplon relativno prema krutini koja obuhvaća zaleplon upotrijebljen za pripremu otopine, primjenom protuotapala koje je voda, (c) izoliranje istaložene krutine koja je obogaćena s obzirom na zaleplon, (d) stvaranje otopine istaložene krutine obogaćene s obzirom na zaleplon iz koraka (c) u etanolu, (e) taloženje iz otopine koraka (d), bez pomoći protuotapala, krutine dalje obogaćene s obzirom na zaleplon relativno prema krutini obogaćenoj s obzirom na zaleplon koraka (c), (f) izoliranje krutine dalje obogaćene s obzirom zaleplon iz koraka (e).

26. Kristalni zaleplon Forme II naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktograrnom praskastog uzorka koji ima maksimume na 7.9, 10.7, 12.5, 14,9, 16.9, 17.9, 21.3, 24.0, 25.2, 25.9, 27.0 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

27. Postupak za preparaciju zaleplona prema patentnom zahtjevu 26 naznačen time da obuhvaća: (a) stvaranje otopine zaleplona u organskom otapalu koje se miješa ili je prilično topljivo u vodi , (b) dovođenje otopine u kontakt s vodom da se potakne kristalizacija zaleplona, i (c) odvajanje zaleplona Forme II od organskog otapala i vode.

28. Farmaceutska kompozicija naznačen time da obuhvaća zaleplon prema patentnom zahtjevu 26.

29. Postupak prema patentnom zahtjevu 27 naznačen time da je omjer volumena otopine zaleplona prema volumenu vode s kojom dolazi u kontakt oko 1 : 3.

30. Postupak prema patentnom zahtjevu 29 naznačen time da je temperatura vode s kojom otopina zaleplona dolazi u kontakt je oko 0°C.

31. Postupak naznačen time da je za liječenje nesanice davanjem farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtjevu 28.

32. Kristalni zaleplon Forme III naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 15.4, 18.1, 21.1, 26.8 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

33. Kristalni zaleplon Forme III prema patentnom zahtjevu 32 naznačen time da je dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na 11.6, 17.6, 19.0, 20.0 i 22.2 stupnjeva dva theta.

34. Postupak za preparaciju zaleplona prema patentnom zahtjevu 32 naznačen time da obuhvaća: (a) stvaranje otopine zaleplona u acetonitrilu, (b) dodavanje vode u otopinu pri povišenoj temperaturi, (c) taloženje zaleplona iz otopine hlađenjem, i (d) odvajanje zaleplona Forme III od acetonitrila i vode.

35. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća zaleplon prema patentnom zahtjevu 32.

36. Postupak naznačen time da je za liječenje nesanice davanjem farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtjevu 35.

37. Kristalni zaleplon Forme IV karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 8.1, 14.5, 17.3, 21.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

38. Kristalni zaleplon Forme IV prema patentnom zahtjevu 37 dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na 10.6, 11.1, 14,1, 15.6, 18.0, 18.2, 20.1, 20.3, 24.3, 25.0, 25.9, 26.7, 27.9 i 29.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

39. Postupak za preparaciju zaleplona prema patentnom zahtjevu 37 naznačen time da obuhvaća: (a) stvaranje otopine zaleplona u sistemu otapala izabranom iz grupe koja se sastoji od 2-propanola i smjese tetrahidrofurana i vode, (b) taloženje zaleplona iz otopine, i (c) odvajanje zaleplona Forme IV od sistema otapala.

40. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća zaleplon prema patentnom zahtjevu 37.

41. Postupak naznačen time da je za liječenje nesanice davanjem farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtjevu 40.

42. Kristalni zaleplon Forme V naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima maksimume na 8.0, 14.8, 17.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

43. Kristalni zaleplon Forme V prema patentnom zahtjevu42 naznačen time daje dalje karakteriziran rendgenskim difrakcijskim maksimumima na 10.7, 11.0, 12.5, 15.4, 16.5, 17.7, 18.2, 21.3, 25.7, 26.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.

44. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća zaleplon prema patentnom zahtjevu 43.

45. Postupak naznačen time da je za liječenje nesanice davanjem farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtjevu 44.

46. Postupak za preparaciju zaleplona Forme I naznačen time da obuhvaća korake: (a) stvaranje suspenzije zaleplona u tekućini pri povišenoj temperaturi, (b) hlađenje suspenzije, i (c) odvajanje zaleplona Forme I od tekućine.

47. Postupak za preparaciju zaleplona Forme I prema patentnom zahtjevu 46 naznačen time da je tekućina voda koja vrije.

48. Postupak za preparaciju zaleplona Forme I prema patentnom zahtjevu 46 naznačen time da je tekućina ugljikovodik visoke temperature vrenja.

49. Postupak za preparaciju zaleplona Forme I naznačen time da obuhvaća korake: (a) taljenje zaleplona, (b) skrućivanje zaleplona hlađenjem, i (c) usitnjavanje skrućenog zaleplona da se dobij e zaleplon Forme I.

50. Postupak za preparaciju zaleplona Forme I naznačen time da obuhvaća korake: (a) otapanje zaleplona u organskom otapalu zagrijavanjem, (b) poticanje taloženja zaleplona hlađenjem, i (c) odvajanje zaleplona Forme I.

51. Postupak za preparaciju zaleplona Forme I naznačen time da obuhvaća korake: (a) otapanje zaleplona u organskom otapalu zagrijavanjem, (b) dodavanje apolarnog organskog protuotapala u otopinu, (c) poticanje taloženja zaleplona hlađenjem, i (c) odvajanje zaleplona Forme I.

52. Postupak za preparaciju zaleplona Forme I naznačen time da obuhvaća korake: (a) otapanje zaleplona u organskom otapalu koje se miješa s vodom, (b) dodavanje vode u ovu otopinu koja je još bistra otopina, (c) poticanje taloženja zaleplona polaganim hlađenjem, i (d) odvajanje zaleplona Forme I .

53. Čisti zaleplon naznačen time da ima čistoću najmanje oko 98.5%.

54. Čisti zaleplon prema patentnom zahtjevu 53 naznačen time da se čistoća određuje pomoću HPLC primjenom 3 μm PR-18 kolone uz eluens koji obuhvaća acetonitril i amonij formijatni pufer.

55. Čisti zaleplon naznačen time da ima čistoću najmanje oko 99%.

56. Čisti zaleplon prema patentnom zahtjevu 55 naznačen time da se čistoća određuje pomoću HPLC primjenom 3 μm PR-18 kolone uz eluens koji obuhvaća acetonitril i amonij formijatni pufer.

57. Čisti zaleplon prema patentnom zahtjevu 56 naznačen time da je bitno bez regioizomera.

58. Spoj naznačen time daje N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il) fenil]-N-etilacetamid.

59. Postupak za pripremu N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida naznačen time da obuhvaća korake: a, reakcija smjese N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil]fenil]-N-etilacetamida, 3-amino-4-cijanopirazola i jake kiseline u tekućem reakcijskom mediju koji čini voda i najmanje jedan organski spoj koji se miješa s vodom bez karboksilnih kiselinskih skupina, b, neutraliziranje reakcijske smjese da se istaloži sirovi produkt, i c, odvajanje N-[3-(3-cijanopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida od drugih komponenti sirovog produkta kromatografijom na koloni silikagela primjenom smjese kloroforma i acetona kao eluensa gdje je količina jake kiseline, na molarnoj osnovi, najmanje 10 puta veća od količine N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil]fenil]-N-etilacetamida ili 3-amino-4-cijanopirazola, koji god od njih je u suvišku, ili od bilo kojeg od njih ako se koriste u otprilike ekvimolarnim količinama.

60. Postupak prema patentnom zahtjevu 59 naznačen time da je količina jake kiseline, na molarnoj osnovi, najmanje 20 puta veća od količine N-[3-[3-(dimetilamino)-1-okso-2-propenil]fenil]-N-etilacetamida ili 3-amino-4-cijanopirazola, koji god od njih je u suvišku, ili od bilo kojeg od njih ako se koriste u otprilike ekvimolarnim količinama.

61. HPLC postupak ispitivanja zaleplona naznačen time da obuhvaća korake: a, otapanje uzorka zaleplona u smjesi za razrjeđivanje acetonitril : voda (1 : 1), b, nanošenje otopine uzorka (ca. 10 μl) na 100 mm x 4 mm, 3μm RP-18 HPLC kolonu, c, eluiranje uzorka sa kolone pri 1 ml/min. pomoću smjese acetonitrila (28 vol-%) i amonijformijatnog pufera (72 vol- % , 0.005 M, pH = 4) kao eluensa, i d, mjerenje sadržaj a zaleplona u relevantnom uzorku na valnoj duljini 245 nm pomoću UV detektora.

62. HPLC postupak kvanti ficiranja količine nečistoća u zaleplona naznačen time da obuhvaća korake: a, otapanje uzorka zaleplona u smjesi za razrjeđivanje acetonitril ; voda (1 : 1), b, nanošenje otopine uzorka (ča, 10 μl) na 250 mm x 4.6 mm, 5 μm RP-18 HPLC kolonu, c, eluiranje uzorka sa kolone pri l ml/min smjesom acetonitrila (A) i amonij formijatnog pufera (B, 0.005 M, pH = 4) prema sljedećem profilu: HPLC gradijent [image] d, mjerenje količine svake nečistoće na valnoj duljini 245 nm UV detektorom i odgovarajućim uređajem za bilježenje.