CN1906197A - 用于合成选择的吡唑并嘧啶的两相方法 - Google Patents

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CN1906197A CNA2004800404724A CN200480040472A CN1906197A CN 1906197 A CN1906197 A CN 1906197A CN A2004800404724 A CNA2004800404724 A CN A2004800404724A CN 200480040472 A CN200480040472 A CN 200480040472A CN 1906197 A CN1906197 A CN 1906197A
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弗兰克·W·莫泽
罗伯特·E·哈尔瓦奇斯
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

制备取代的吡唑并嘧啶的改进方法。该方法包括在酸性条件下，在包水溶液和水不混溶有机液体的两相混合物的反应介质中，使氨基吡唑化合物或其盐与取代的1－氧代－2－丙烯基－芳烃(杂环)或其盐反应。特定的取代的吡唑并嘧啶包括N－[3－(3－氰基吡唑并[1，5－a]嘧啶－7－基)苯基]－N－乙基乙酰胺，和N－甲基－N－(3－{3－[2－噻吩基－羰基]吡唑并[1，5－a]嘧啶－7－基}苯基)乙酰胺。

Description

用于合成选择的吡唑并嘧啶的两相方法
技术领域
本发明涉及用于合成选择的吡唑并嘧啶的两相方法，并尤其涉及用于合成N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的改进的方法。
发明背景
取代的吡唑并嘧啶已知用作抗焦虑药、抗惊厥药、抗癫痫药、镇静剂-安眠药和骨骼肌肉弛缓剂的活性成分。阐述性的取代吡唑并嘧啶包括N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(以下称为扎来普隆(zaleplon))，和N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(以下称为IndiplonTM，其在美国专利No.6399621中公开)。
扎来普隆已知具有抗焦虑、抗癫痫镇静和安眠性。U.S.F.D.A已经批准扎来普隆用于失眠症的短期治疗。现有技术在美国专利No.4626538中公开了制备扎来普隆的方法，其中使用二甲基甲酰胺二甲基缩醛将N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺缩合以形成N-[3-[3-(二甲基胺)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]乙酰胺。然后，将所述乙酰胺的伯胺通过碘乙烷烷基化以形成N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺。然后，在回流的冰醋酸中，使用3-氨基-4-氰基吡唑将乙基乙酰胺缩合8小时，直至向扎来普隆的转化基本完成。
U.S.Pat.5714607公开了对’538制备扎来普隆方法的改进。在’607专利中宣称如果以10％-约85％(v/v)向乙酸溶剂中添加水，从而对’538方法的最后步骤进行改进，可以在更快的速率下获得改善的收率和纯度。改善的条件能将反应时间从3-3.5缩短至1-3.5小时。改善的反应认为得到的收率为81.7-90％，纯度根据HPLC分析为98.77％-99.4％。
WO02/100828A2公开对’538方法进一步的改进。其在酸性环境下，在水和水可混合有机化合物的液态介质中使相同的中间体N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺和3-氨基-4-氰基吡唑反应。尽管宣称反应通过倾向于从水中沉淀的亚胺中间体进行，但亚胺中间体仍溶解在反应介质中。在’828专利中陈述了该方法在室温下快速进行，以91-97％的收率制备扎来普隆，纯度根据HPLC分析为98.7％-99.5％。该方法使区域异构体副产物的形成最小化，该副产物为N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，其在过量酸的条件下容易产生。
因此，期望具有制备取代吡唑并嘧啶的改进方法，其能在环境温度下，在数小时后获得近似定量的转化。
发明概述
本发明的一个方面是提供了制备取代的吡唑并嘧啶的改进方法。该方法包括在酸性条件下，在包含水溶液和水不混溶有机液体的两相混合物的反应介质中，使氨基吡唑化合物或其盐与取代的1-氧代-2-丙烯基-化合物或其盐反应。
其仅仅是本发明一个阐述性的方面，但不认为是本发明涉及方面的所有包含的列表。通过以下的内容，这些其它方面对于本领域的技术人员将变得显而易见。
发明详述
本发明提供了一种在温和的温度下，得到了接近定量转化的取代的吡唑并嘧啶的两相合成。
本发明取代的吡唑并嘧啶或其药学上可接受的盐通过式I表示：
式I
其中，R1选自氢、氟、氯、溴、甲酰基、羧基、氰基、羟基甲基、N-羟基亚胺甲基(N-hydroxyformimidoyl)和R4CO-，其中R4选自氢；烷基(C1-C6)；烷氧基(C1-C6)；未取代的苯基；被卤素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)单-或二取代的苯基；被三氟甲基、烷基硫基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C3)、二烷基氨基(C1-C3)、亚甲二氧基、烷基磺酰基(C1-C3)或烷酰基氨基(C1-C3)取代的苯基(C1-C3)、苯基；萘基；噻唑基；联苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；取代的噻唑基；取代的联苯基；取代的噻吩基；和取代的吡啶基，其中取代基选自卤素、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)中的一种或两种。
R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、氰基甲基、氨基甲酰基或烷基(C1-C3)；和
其中R3选自苯基、邻三氟甲基苯基；间三氟甲基苯基；间甲氧基苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基和取代的苯基，其中一个或多个位置被式II表示的基团取代：
Figure A20048004047200141
式II
其中，R5选自氢、烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)、炔基、环烷基(C3-C6)甲基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH和-[CH2CH2O]n-10-120；和
R6选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、-O-烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C3)、-N-二烷基(C1-C3)、-(CH2)nO-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-NH-烷基(C1-C3)和-(CH2)nN-二烷基(C1-C3)，其中，n是1-3的整数，包括1和3。
可以通过本发明方法合成的阐述性的化合物包括，但不限于：
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基丙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-丙基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(聚乙二醇)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(甲氧基乙基)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(羟基乙基)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’，2’-丙二醇)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’-丙醇)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(2’-丙醇)乙酰胺；
[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
7-[3-[(甲氧基羰基)甲基氨基]苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，乙酯；
[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，甲酯；
乙基(3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基苯基)氨基甲酸，乙酯；
[3-(3-氯代吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基乙酰胺；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
6-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
3-溴-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-氯-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，吡啶-1-氧化物；
2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2，6-二甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基环丁烷甲酰胺；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基环丙烷甲酰胺；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]-环丙烷甲酰胺；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；
N-2-丙烯基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺；
乙基[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]氨基甲酸，乙酯；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；
N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
甲基7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基酮；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(carboxaldehyde)肟；
7-(间甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
3-(甲氧基甲基)-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-溴-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2-氰基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-腈；
3-氰基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-乙腈；
3-甲基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3，4-二甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(对乙基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(间氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；和
5-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
根据式I的取代吡唑并嘧啶通过使根据式III的吡唑化合物或其盐与根据式IV的取代1-氧代-2-丙烯基-芳烃(杂环)化合物或其盐的反应合成，两种化合物如下所示：
式III
式IV
其中，R1选自氢、氟、氯、溴、甲酰基、羧基、氰基、羟基甲基、N-羟基亚胺甲基和R4CO-，其中R4选自氢；烷基(C1-C6)；烷氧基(C1-C6)；未取代的苯基；被卤素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)单-或二取代的苯基；被三氟甲基、烷基硫基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C3)、二烷基氨基(C1-C3)、亚甲二氧基、烷基磺酰基(C1-C3)或烷酰基氨基(C1-C3)取代的苯基(C1-C3)、苯基；萘基；噻唑基；联苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；取代的噻唑基；取代的联苯基；取代的噻吩基；和取代的吡啶基，其中取代基选自卤素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)中的一种或两种。
其中，R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、氰基甲基、氨基甲酰基和烷基(C1-C3)；和
其中，R3为例如苯基、邻三氟甲基苯基；间三氟甲基苯基；间甲氧基苯基、取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基和取代的苯基，或者式II表示的基团：
式II
其中，R5选自氢、烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)、炔基、环烷基(C3-C6)甲基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH和-[CH2CH2O]n-10-120；和
R6选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、-O-烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C3)、-N-二烷基(C1-C3)、-(CH2)nO-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-NH-烷基(C1-C3)和-(CH2)nN-二烷基(C1-C3)，其中，n是1-3的整数，包括1和3。
P选自-OAc、-OR、-SR、和-NR’R；和
R和R’选自氢、烷基(C1-C6)和环烷基。
式III或其盐与式IV或其盐的反应在酸性条件下，在含有水溶液和水不混溶有机液体的两相混合物的反应介质中，在约室温下进行。
反应介质可以含有相转移剂以提高反应速率。适宜的相转移剂包括但并不限于如下物质：Aliquat336、ALKANOLs、聚乙烯(PEG)酯和二酯、聚丙二醇(PPG)和PEG-PPG共聚物、四烷基铵盐、四烷基鏻盐、N-烷基吡啶鎓盐、硬脂酸钠、棕榈酸钠、月桂酸钠。尽管反应介质可以在一些情况下能形成微乳液或乳液，但优选在沉降时(settling)能迅速分离的两相。
水溶液相包括但并不限于含有溶解的酸的水。水溶液可以包括至少一种水可混溶剂或聚合物，其选自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone)、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphosphortriamide)、二甲砜、环丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚(glycol ethers)、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
可以向水溶液中添加水可溶盐以减少产物向水相中的损失。这些盐可以包括选自氯化钠、溴化钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、乙酸钠、乙酸铵、酒石酸钠、苯甲酸钠、邻苯二甲酸钠和其混合物的盐。
水不混溶相可以包括选自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、频哪酮、2-庚酮、苯乙酮、环己酮、环戊酮、长链醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物的有机液体。
如现有技术中熟知的，通常，缩合反应需要1当量的酸，除非使用两种反应物的一种或两种的酸盐。适宜的酸包括无机酸、有机酸和其混合物。可接受的无机和有机酸可以包括选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一种酸。
本发明比现有技术阐述性的优点是一旦反应结束，通过从含有残留反应物的水相中除去含有产物的有机相，就可以容易地分离产物相。在常规的溶剂移除和回收后，产物为通常可接受的纯度。然而，产物可以通过浓缩和冷却从有机相溶剂中结晶。本发明的方法具有如下优点：在反应介质的环境下，问题的区域异构体(regioisomers)仅微量地制备。
本发明阐述性的用途是制备扎来普隆，其中，式IV的类似物是N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺且式III的类似物是3-氨基-4-氰基吡唑。根据本发明如上所讨论的，N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺与3-氨基-4-氰基吡唑在酸性条件下，在含有水溶液和水不可溶有机液体的两相混合物的反应介质中，在大约室温下反应。出乎意料地，优选的水不混溶有机液体是包括甲乙酮、2-丁酮的有机液体。预期3-氨基-4-氰基吡唑通过与2-丁酮反应形成席夫碱而消耗，但当使用1当量酸时其就无法观察到。
产物任选可以从有机相溶剂结晶。改进之处在于在根据本发明的扎来普隆的制备中，在上述现有技术中所述的问题区域异构体N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙酰胺在反应介质的条件下仅微量地形成。
本发明另一个阐述性的用途是IndiplonTM的制备，其中，根据本发明如上所讨论的，式IV的类似物是N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-甲基乙酰胺且与式III的类似物，(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮(3-amino-1H-pyrzol-4-yl)-2-thienylmethanone)在酸性条件下，在含有水溶液和水不可溶有机液体的两相混合物的反应介质中，在大约室温下反应。通常使用1当量的酸。产物任选可以从有机相溶剂结晶。
下述实施例仅用于阐述，并不试图以任意的方式限制本发明。
实施例1：
将N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺(1.3g)和3-氨基-4-氰基吡唑(0.54g)称重放入带有磁性搅拌条的50mL Erlenmeyer烧瓶中。加入水(17mL)、2-丁酮(15mL)和37％HCl(0.5mL)以形成两相混合物。在室温下剧烈搅拌两相混合物并在30分钟、60分钟、90分钟，和在搅拌过夜后抽样用于HPLC(50μL每相/100mL甲醇)。在所述的时间间隔下，扎来普隆的区域百分比(area percents)分别为39.5％、71.2％、81.7％、100％。
实施例2：
将N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺(1.3g)和3-氨基-4-氰基吡唑(0.54g)称重放入带有磁性搅拌条的50mL Erlenmeyer烧瓶中。加入水(17mL)、2-丁酮(17mL)和七氟丁酸(0.5mL)以形成两相混合物。在室温下剧烈搅拌两相混合物并在30分钟、60分钟、90分钟，和在搅拌过夜后抽样用于HPLC(50μL每相/100mL甲醇)。在所述的时间间隔下，扎来普隆的区域百分比分别为55.0％、77.5％、86.7％、100％。
实施例3：
重复实施例1的反应，使用(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮代替和N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺作为反应物，产物是IndiplonTM。
实施例4
制备1千克扎来普隆的过程
将N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺(1001g，3.85mol)和3-氨基-4氰基吡唑(422g，3.90mol)、2-丁酮(5.77L、4.64kg)和水(5.77L)加入装配有温度控制器的玻璃反应器中，搅拌并氮气清扫。在约25-30℃下搅拌得到的反应混合物直至固体基本溶解，用水(1.86L)稀释盐酸(325mL；390g)并在一小时的期间内以四等分加入反应混合物中。在25-35℃下搅拌得到的反应混合物1-2小时。然后将反应混合物加热至沸腾。去除约4.65L挥发物直至容器(pot)温度达到79-80℃。
加入水(1.86L)并将反应混合物冷却至25-40℃。过滤冷却的反应混合物。用水(3.7L)洗涤得到的滤饼。在90℃下干燥残留的固体。
粗扎来普隆称重为1073g，收率为92.5％。
在玻璃容器中将粗扎来普隆与乙醇(5.365L)和水(0.536L)混合，并在约80℃下加热至回流。过滤得到的混合物以除去不溶性物质，然后用乙醇(0.1L)洗涤。将过滤物与洗涤液体混合并在5-10℃下通过搅拌进行再悬浮约1小时。通过过滤分离产物。用乙醇和水的50∶50溶液(1L)洗涤过滤物。在90℃下干燥固体，得到约1kg扎来普隆。
HPLC结果：
试样 测定w/w N-MeZal.％a RI IMP％a MW520％a
粗产物 * 0.20 0.15 0.18
纯产物 101.4％ 0.21 0.07 0.23
*未进行测定

Claims (50)

1、制备取代的吡唑并嘧啶的方法，该方法包括在酸性条件下，在包含水溶液和水不混溶有机液体的两相混合物的反应介质中，使氨基吡唑化合物或其盐与取代的1-氧代-2-丙烯基-化合物或其盐反应。
2、根据权利要求1的方法，其中反应混合物进一步包括至少一种相转移剂。
3、根据权利要求2的方法，其中至少一种相转移剂包括水溶性盐。
4、根据权利要求3的方法，其中水溶性盐包括选自氯化钠、溴化钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、乙酸钠、乙酸铵、酒石酸钠、苯甲酸钠、邻苯二甲酸钠及其混合物中的盐。
5、根据权利要求1的方法，其中酸性条件通过添加至少一种酸而制备，所述酸包括选自至少一种无机酸、至少一种有机酸和其混合物的酸。
6、根据权利要求5的方法，其中至少一种酸包括选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一种酸。
7、根据权利要求1的方法，其中水相包括水。
8、根据权利要求1的方法，其中水相包括至少一种水可混溶剂或聚合物，其选自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲砜、环丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
9、根据权利要求1的方法，其中水不混溶有机液体包括有机液体，其选自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、频哪酮、2-庚酮、苯乙酮、环己酮、环戊酮、长链醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物。
10、根据权利要求1的方法，其进一步包括从水不混溶有机液体萃取吡唑并嘧啶。
11、根据权利要求10的方法，其进一步包括将萃取的吡唑并嘧啶重结晶。
12、根据权利要求1的方法，其中吡唑并嘧啶是扎来普隆。
13、根据权利要求1的方法，其中吡唑并嘧啶是IndiplonTM。
14、根据权利要求1的方法，其中吡唑并嘧啶选自
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基丙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-丙基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(聚乙二醇)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(甲氧基乙基)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(羟基乙基)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’，2’-丙二醇)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’-丙醇)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(2’-丙醇)乙酰胺；
[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
7-[3-[(甲氧基羰基)甲基氨基]苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，乙酯；
[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，甲酯；
乙基(3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基苯基)氨基甲酸，乙酯；
[3-(3-氯代吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基乙酰胺；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
6-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
3-溴-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-氯-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(3-吡啶)吡唑并[1，5-a]嘧啶，吡啶-1-氧化物；
2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2，6-二甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基环丁烷甲酰胺；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基环丙烷甲酰胺；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]-环丙烷甲酰胺；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；
N-2-丙烯基-N-[3-[(3-2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺；
乙基[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]氨基甲酸，乙酯；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；
N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
甲基7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基酮；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛肟；
7-(间甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
3-(甲氧基甲基)-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-溴-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2-氰基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-腈；
3-氰基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶2-乙腈；
3-甲基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3，4-二甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(对乙基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(间氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；和
5-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
15、制备式I的取代的吡唑并嘧啶或其药学上可接受盐的方法，
其中，R1选自氢、氟、氯、溴、甲酰基、羧基、氰基、羟基甲基、N-羟基亚胺甲基和R4CO-，其中R4选自氢；烷基(C1-C6)；烷氧基(C1-C6)；未取代的苯基；被卤素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)单-或二取代的苯基；被三氟甲基、烷基硫基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C3)、二烷基氨基(C1-C3)、亚甲二氧基、烷基磺酰基(C1-C3)或烷酰基氨基(C1-C3)取代的苯基(C1-C3)、苯基；萘基；噻唑基；联苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；取代的噻唑基；取代的联苯基；取代的噻吩基；和取代的吡啶基，其中取代基选自卤素、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)中的一种或两种。
R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、氰基甲基、氨基甲酰基或烷基(C1-C3)；和
R3选自苯基、邻三氟甲基苯基；间三氟甲基苯基；间甲氧基苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基和取代的苯基，其中一个或多个位置被式II表示的基团取代：
Figure A2004800404720005C2
其中，R5选自氢、烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)、炔基、环烷基(C3-C6)甲基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH和-[CH2CH2O]n-10-120；和
R6选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、-O-烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C3)、-N-二烷基(C1-C3)、-(CH2)nO-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-NH-烷基(C1-C3)和-(CH2)nN-二烷基(C1-C3)，其中，n是1-3的整数，包括1和3，
该方法包括在酸性条件下，在包含水溶液和水不混溶有机液体的两相混合物的反应介质中，使式III的化合物或其盐与式IV的化合物或其盐的反应合成，其中，式III是
式III
式IV是
式IV
P选自-Oac、-OR、-SR、和-NR’R；和
R和R’选自氢、烷基(C1-C6)和环烷基。
16、根据权利要求15的方法，其中反应混合物进一步包括至少一种相转移剂。
17、根据权利要求16的方法，其中至少一种相转移剂包括但并不限于如下物质：Aliquat336、ALKANOLs、聚乙烯(PEG)酯和二酯、聚丙二醇(PPG)和PEG-PPG共聚物、四烷基铵盐、四烷基鏻盐、N-烷基吡啶鎓盐、硬脂酸钠、棕榈酸钠、月桂酸钠。
18、根据权利要求17的方法，其中水溶性盐包括选自氯化钠、溴化钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、乙酸钠、乙酸铵、酒石酸钠、苯甲酸钠、邻苯二甲酸钠及其混合物的盐。
19、根据权利要求15的方法，其中酸性条件通过添加至少一种酸而制备，所述酸包括选自至少一种无机酸、至少一种有机酸和其混合物的酸。
20、根据权利要求19的方法，其中至少一种酸包括选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一种酸。
21、根据权利要求15的方法，其中水相包括水。
22、根据权利要求15的方法，其中水相包括至少一种水可混溶剂或聚合物，其选自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲砜、环丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
23、根据权利要求15的方法，其中水不混溶有机液体包括有机液体，其选自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、频哪酮、2-庚酮、苯乙酮、环己酮、环戊酮、长链醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物。
24、根据权利要求15的方法，其进一步包括从水不混溶有机液体萃取式I的化合物。
25、根据权利要求24的方法，其进一步包括将萃取的式I的化合物重结晶。
26、根据权利要求15的方法，其中式IV是N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺，式III是3-氨基-4-氰基吡唑且式I是扎来普隆。
27、根据权利要求15的方法，其中式IV是N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-甲基乙酰胺，式III是(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮且式I是IndiplonTM。
28、根据权利要求15的方法，其中式I选自
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(羟基乙基)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’，2’-丙二醇)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’-丙醇)乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(2’-丙醇)乙酰胺；
[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
7-[3-[(甲氧基羰基)甲基氨基]苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，乙酯；
[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，甲酯；
乙基(3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基苯基)氨基甲酸，乙酯；
[3-(3-氯代吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；
N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基乙酰胺；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
6-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
3-溴-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-氯-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，吡啶-1-氧化物；
2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2，6-二甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基环丁烷甲酰胺；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基环丙烷甲酰胺；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]-环丙烷甲酰胺；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；
[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；
N-2-丙烯基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺；
乙基[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]氨基甲酸，乙酯；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；
N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；
N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
甲基7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基酮；
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛肟；
7-(间甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
3-(甲氧基甲基)-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-溴-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2-氰基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-腈；
3-氰基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶2-乙腈；
3-甲基-7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3，4-二甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(对乙基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
7-(间氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；和
5-(α，α，α-三氟-间甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
29、一种制备扎来普隆的方法，该方法包括在酸性条件下，在包含水溶液和水不混溶有机液体的两相混合物的有机溶剂中，使N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺和3-氨基-4-氰基吡唑反应。
30、根据权利要求29的方法，反应混合物进一步包括至少一种相转移剂。
31、根据权利要求30的方法，，其中至少一种相转移剂包括水溶性盐。
32、根据权利要求31的方法，其中水溶性盐包括选自氯化钠、溴化钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、乙酸钠、乙酸铵、酒石酸钠、苯甲酸钠、邻苯二甲酸钠及其混合物的盐。
33、根据权利要求29的方法，其中酸性条件通过添加至少一种酸而制备，所述酸包括选自至少一种无机酸、至少一种有机酸和其混合物的酸。
34、根据权利要求33的方法，其中至少一种酸包括选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一种酸。
35、根据权利要求29的方法，其中水相包括水。
36、根据权利要求29的方法，其中水相包括至少一种水可混溶剂或聚合物，其选自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲砜、环丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
37、根据权利要求29的方法，其中水不混溶有机液体包括有机液体，其选自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、频哪酮、2-庚酮、苯乙酮、环己酮、环戊酮、长链醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物。
38、根据权利要求29的方法，其进一步包括从水不混溶有机液体萃取扎来普隆。
39、根据权利要求38的方法，其进一步包括将萃取的扎来普隆重结晶。
40、一种制备IndiplonTM的方法，该方法包括在酸性条件下，在包含水溶液和水不混溶有机液体的两相混合物的反应介质中，使N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-甲基乙酰胺和(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮反应。
41、根据权利要求40的方法，其中反应混合物进一步包括至少一种相转移剂。
42、根据权利要求41的方法，其中至少一种相转移剂包括水溶性盐。
43、根据权利要求42的方法，其中水溶性盐包括选自氯化钠、溴化钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、乙酸钠、乙酸铵、酒石酸钠、苯甲酸钠、邻苯二甲酸钠及其混合物的盐。
44、根据权利要求40的方法，其中酸性条件通过添加至少一种酸而制备，所述酸包括选自至少一种无机酸、至少一种有机酸和其混合物的酸。
45、根据权利要求44的方法，其中至少一种酸包括选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一种酸。
46、根据权利要求40的方法，其中水相包括水。
47、根据权利要求40的方法，其中水相包括至少一种水可混溶剂或聚合物，其选自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲砜、环丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
48、根据权利要求40的方法，其中水不混溶有机液体包括有机液体，其选自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、频哪酮、2-庚酮、苯乙酮、环己酮、环戊酮、长链醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物。
49、根据权利要求40的方法，其进一步包括从水不混溶有机液体萃取IndiplonTM。
50、根据权利要求40的方法，其进一步包括将萃取的IndiplonTM重结晶。
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