CN1863807A - 青霉素晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供稳定性极好的2β－氯甲基－2α－甲基青霉烷－3α－羧酸二苯甲基酯(CMPB)晶体，一种制备该CMPB晶体的方法，包括步骤：(A)浓缩含CMPB的溶液；(B)将由此获得的浓缩物进行柱色谱纯化；(C)浓缩含CMPB的级分；和(D)将由此获得的含CMPB浓缩物溶解在醚溶剂中，并向所得溶液中加入烃溶剂以析出CMPB晶体。

Description

青霉素晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及青霉素晶体及其制备方法。
发明背景
式(1)：
Figure A20048002906700031
由上式(1)表示的他佐巴坦(Tazobactam)表现出非常弱的抗菌活性，因此它不单独作为抗菌剂使用。但是，它不可逆地与由微生物产生的各种β-内酰胺酶结合并表现出抑制β-内酰胺酶活性的能力。因此，他佐巴坦与各种现有的被β-内酰胺酶失活的抗菌剂联合使用，使得这些抗菌剂对产生β-内酰胺酶的微生物表现出它们固有的抗菌活性(Katsuji SAKAI，Recent Antibiotics Manual，10th ed.，page 113)。
2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯(下文有时称作“CMPB”)具有式(2)表示的化学结构：
Figure A20048002906700032
其中Ph是苯基。
如下面的反应流程所示，他佐巴坦由CMPB在2’位通过三唑基化、在1位氧化以及在2位脱酯化制备。因此，CMPB在合成他佐巴坦的过程中是有用的中间体。反应流程：
Figure A20048002906700041
CMPB的制备例如通常根据一种方法，其中2-氧代-4-(苯并噻唑-2-基)二硫代-α-异丙烯基-1-氮杂环丁烷乙酸二苯甲基酯与氢卤酸在溶剂中在亚硝酸盐和/或亚硝酸酯存在下反应(参见日本专利号2602669)，或根据一种方法，其中2-氧代-4-(苯并噻唑-2-基)二硫代-α-异丙烯基-1-氮杂环丁烷乙酸二苯甲基酯与氯化铜在溶剂中反应(参见美国专利号4,496,484)。
根据日本专利号2602669和美国专利号4,496,484公开的方法获得的CMPB是油的形式(参见下面的比较实施例1和2)。这种CMPB的问题在于，因为由于卤原子的存在它不稳定，卤原子在分子中很容易被消除。例如，一旦在常温(室温)下储存，根据上述方法获得的CMPB在相对较短的时间内会降解，这样它的质量被严重破坏。
合成药物的中间体需要高的稳定度，这样该中间体在温和和经济的条件下常温储存时不会被降解、破坏等，使得它们最初的质量可以保持一段很长的时间。因此，在CMPB中同样需要高的稳定度。
发明概述
本发明的目的是提供具有极好稳定性的CMPB晶体。
本发明人进行了深入的研究以解决上述问题，结果，通过下面的方法成功地回收了极好稳定性的CMPB晶体，该方法包括浓缩含CMPB溶液，将由此获得的浓缩物进行柱色谱纯化，浓缩由此获得的含CMPB级分，接着用特定溶剂处理该含CMPB浓缩物。本发明在这些发现的基础上完成的。
本发明提供在下面项目1-4中所述的晶体和方法：
1.2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯的晶体。
2.项目1的晶体，其在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：
d(晶面间距)
7.27-8.16
5.36-5.93
4.44-4.92
3.64-4.37
3.项目1的晶体，其在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：
d(晶面间距)
7.2787-8.1577
5.3646-5.9292
4.4430-4.9106
3.6423-4.3602
4.一种制备2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯的晶体的方法，包括下列步骤：
(A)浓缩含2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯(CMPB)的溶液；
(B)将由此获得的浓缩物进行柱色谱纯化；
(C)浓缩含CMPB的级分；和
(D)将由此获得的含CMPB浓缩物溶解在醚溶剂中，并向所得溶液中加入烃溶剂以析出CMPB晶体。
本发明的CMPB晶体例如可以通过进行下面的步骤(A)-(D)而制备：
步骤A
可在此步骤中使用的含CMPB溶液是已知的并且包括根据例如日本专利号2602669和美国专利号4,496,484公开的方法所获得的含CMPB反应溶液。
含CMPB溶液可以根据已知的浓缩技术进行浓缩。这种浓缩技术的一个例子是减压浓缩。浓缩温度应不超过50℃，优选-10-30℃，更优选15-25℃。
含CMPB溶液的浓缩程度应不会对步骤B中的柱色谱提纯产生不利影响。
在步骤A之前，优选从含CMPB溶液中通过过滤除去不溶性物质。
步骤B
步骤A中获得的浓缩物通过柱色谱进行提纯。
在此步骤中可以使用已知的柱色谱，例如，硅胶柱色谱。
硅胶没有限制，可以使用各种商业上可获得的产品例如WakogelC-200(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制备)、Silicagel 60(由Merk，Ltd.制备)。
虽然硅胶的量可以随所使用柱的直径和其它这些因素而改变，但是基于待处理的每重量份的CMPB，它通常约2-约200重量份，优选约10-约100重量份。
展开剂是通常在柱色谱中使用的那些，包括苯、甲苯等芳香烃；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯；丙酮、甲基乙基酮、正丁酮等酮；乙腈；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃；乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚；正己烷等脂肪族烃；环己烷等脂环烃等。这些溶剂可以单独使用，或者这些溶剂的两种或更多种以合适比例组合使用。
展开剂的优选例子是乙酸乙酯和苯的混合物。混合物中乙酸乙酯/苯的体积比通常在约1/10-约1/30的范围内，优选在约1/15-约1/25的范围内。
显影剂的量根据待处理的CMPB量、所使用的硅胶量、所使用的显影剂的类型等合适地进行选择。
收集在本步骤中获得的含CMPB级分并在下面的步骤C中使用。
步骤C
在步骤B中获得的含CMPB级分可以根据已知浓缩技术进行浓缩。这样的浓缩技术的例子是减压浓缩。浓缩温度不应超过50℃，优选-10-30℃，更优选15-25℃。
虽然尽可能多地除去包含在含CMPB级分中的溶剂是理想的，但是将含CMPB级分浓缩至溶剂含量不超过80vol.％、优选不超过60vol.％以及更优选不超过50vol.％已经足够。
步骤D
将在步骤C中获得的含CMPB浓缩物溶解在醚溶解中，然后向其中加入烃溶剂，析出出CMPB晶体。
溶解CMPB的已知醚溶剂可以在此步骤中使用。优选的醚溶剂的例子是乙醚、二异丙基醚等。这些醚溶剂可以单独使用或组合使用。
醚溶剂的量可以使含CMPB浓缩物完全溶于该醚溶剂中。基于包含在含CMPB浓缩物中的每kg的CMPB，醚溶剂的量通常为约0.5-约5升，优选约0.80-约3升。优选使用醚溶剂的体积等于或大于包含在含CMPB浓缩物中的溶剂的体积。
将含CMPB的浓缩物溶解在醚溶剂中的溶解温度通常在约-30-约50℃的温度范围内，优选在约-10-约30℃的温度范围内。
不容易溶解CMPB的已知烃溶剂可以在此步骤中使用。这些烃溶剂的例子是正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等脂肪族烃，环己烷等脂环烃等。在这些烃溶剂中，脂肪族烃是优选的，其中正己烷是特别优选的。
烃溶剂的量可以使CMPB析出。通常，通过逐渐加入约0.1-约20倍、优选约0.5-约10倍所使用醚溶剂重量的烃溶剂已经足够。
考虑到析出效率，烃溶剂加入的温度通常在约-30-约50℃的温度范围内，优选在约-10-约30℃的温度范围内。
由析出生成的CMPB晶体可以从醚溶剂和烃溶剂中根据常规分离技术分离出来。这些分离技术的例子是过滤、离心等。过滤可以在大气压、增压或减压下进行。
在本发明的方法中，步骤A-D优选依次尽可能地迅速地进行。
发明效果
虽然存在在分子中很容易消除的卤原子，但是本发明的CMPB晶体是稳定的，在室温下储存一个月以上后，不会被分解、破坏等，初始质量被很好地保留下来。
此外，即使当本发明的CMPB晶体在有机溶剂如二氯甲烷中溶解时，CMPB在很长一段时间内是相当稳定的，基本上不会分解。因此，本发明晶体CMPB的如上面反应流程中所示的在2’位上的三唑基化可以以更高收率得到所需的三唑基化的化合物。
因此，本发明的晶体CMPB可以合适地作为合成药物如他佐巴坦的中间体。
附图的简要说明
图1是在参考实施例1中获得的泡沫状物质的X-射线粉末衍射图。
图2是在实施例1中获得的CMPB晶体的X-射线粉末衍射图。
发明的最佳实施方式
实施例、参考实施例、比较实施例和测试实施例在下面给出用于更详细地说明本发明。
参考实施例1
在冰冷却下，向45.8g 2-氧代-4-(苯并噻唑-2-基)二硫代-α-异丙烯基-1-氮杂环丁烷乙酸二苯甲基酯的二氯甲烷溶液(240ml)中加入48.6ml 35％盐酸和48.5ml 5℃水。然后，在30分钟内滴加36％亚硝酸钠水溶液(18ml)。然后，混合物在冰冷却下搅拌1小时，滤出沉淀，分离滤液的有机层。该有机层用冷水洗涤2次，在硫酸镁中干燥，接着减压浓缩，由此得到40g泡沫状物质。
1H-NMR光谱分析显示该泡沫状物质是CMPB。由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪没有获得清晰的X-射线粉末衍射图，由此表明该泡沫状物质是无定形的CMPB。
图1表示上面获得的泡沫状物质的X-射线粉末衍射图。
实施例1
步骤A：
在冰冷却下，向45.8g 2-氧代-4-(苯并噻唑-2-基)二硫代-α-异丙烯基-1-氮杂环丁烷乙酸二苯甲基酯的二氯甲烷溶液(240ml)中加入48.6ml 35％盐酸和48.5ml 5℃水。然后，在30分钟内滴加36％亚硝酸钠水溶液(18ml)。然后，混合物在冰冷却下搅拌1小时，滤出沉淀，分离滤液的有机层。该有机层用冷水洗涤2次，在硫酸镁中干燥，接着减压浓缩直到有机层中的二氯甲烷量为40ml。
步骤B：
将由此获得的浓缩物进行硅胶色谱(填充物：Wakogel C-200，1kg，显影剂∶苯/乙酸乙酯＝20/1(体积比))提纯，获得含CMPB级分。收集获得的含CMPB级分。
步骤C：
将收集的含CMPB级分迅速在20℃下减压浓缩，直到包含在浓缩物中的溶剂量降低至约10vol.％。
步骤D：
在20℃下，向由此获得的含CMPB浓缩物中加入50ml乙醚，得到一种溶液。向此溶液中逐渐加入100ml正己烷，由此析出晶体。
通过减压过滤收集析出的晶体，用正己烷洗涤，在室温下减压干燥。产量为16.4g。
1H-NMR光谱分析证实是CMPB晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.33(S，3H)，3.12(dd，J＝2Hz，16Hz，1H)，3.60(s，1H)，3.61(dd，J＝4Hz，16Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.26，5.34(ABq，J＝13Hz，2H)，5.41(dd，J＝2Hz，4Hz，1H)，7.25-7.40(m，10H)
由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得该晶体的清晰X-射线粉末衍射图如下所示：
d(晶面间距)           相对强度(I/I0)
9.461                 0.21
7.769                 0.50
7.662                 0.51
6.506                 0.35
5.647                 1.00
5.248                 0.29
4.761                 0.30
4.677                 0.40
4.358                 0.25
4.275                 0.28
4.153                 0.51
3.907                 0.19
3.834                 0.36
3.448                 0.26
3.200                 0.19
图2表示所述晶体X-射线粉末衍射图。
比较实施例1
向在参考实施例1中获得的泡沫状物质(20g)中加入丙酮以将它溶于丙酮中。过滤除去不溶性物质。将滤液浓缩，然后向该浓缩物中加入25ml乙醚以完成沉淀。
然而，没有观察到固体沉淀，所述溶液仍保持均匀。向该溶液中进一步逐渐加入正己烷，但是仍然没有观察到固体沉淀，最终为油状物质。
比较实施例2
将在参考实施例1中获得的泡沫状物质(40g)溶于40ml二氯甲烷中，接着进行硅胶色谱(填充物：Wakogel C-200，1kg，显影剂：苯/乙酸乙酯＝20/1(体积比))提纯。将含CMPB级分迅速在20℃下减压浓缩，由此获得一种油状物质。
1H-NMR光谱分析显示该油状物质是CMPB。
测试实施例1
将5g在实施例1中获得的晶体CMPB(纯度：100％)和5g在参考实施例1中获得的无定形CMPB(纯度：99.2％)放在各自的测试管中。将这些测试管密封并储存在室温(20-30℃)下1个月。然后，使用液相色谱测定CMPB样品的各自纯度。
结果显示，实施例1的晶体CMPB的纯度是95％。实施例1的晶体CMPB没有显著被分解、破坏等，保持它的最初质量。另一方面，参考实施例1的无定形CMPB的纯度是67％。参考实施例1的无定形CMPB缺乏稳定性。
测试实施例2
将1g由实施例1的晶体CMPB在室温(约25℃)下储存20天后得到的晶体CMPB(纯度：97％)和1.244g由参考实施例1的无定形CMPB在室温(约25℃)下储存20天后得到的无定形CMPB(纯度：78％)作为测试样品。每一样品放在烧瓶中，加入10ml二氯甲烷以溶解该样品。将这些烧瓶密封。CMPB样品的二氯甲烷溶液在室温(约25℃)下搅拌，3.5小时和5小时后，进行液相色谱分析以测定溶液中剩余CMPB的量。剩余CMPB的量与晶体CMPB样品中CMPB的量或无定形CMPB样品中CMPB的量进行比较，这在测试前进行测定。
结果显示，3.5小时和5小时后晶体CMPB样品的二氯甲烷溶液中的CMPB的量正好与晶体CMPB中的CMPB的最初量相同，表明CMPB在二氯甲烷中没有被分解。另一方面，3.5小时和6小时后无定形CMPB样品的二氯甲烷溶液中的CMPB的量分别是无定形CMPB中的CMPB的最初量的86.8％和63.4％，表明CMPB在二氯甲烷中逐渐被分解。

Claims (4)

1.2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯的晶体。
2.权利要求1的晶体，其在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：
d(晶面间距)
7.27-8.16
5.36-5.93
4.44-4.92
3.64-4.37。
3.权利要求1的晶体，其在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：
d(晶面间距)
7.2787-8.1577
5.3646-5.9292
4.4430-4.9106
3.6423-4.3602。
4.一种制备2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯的晶体的方法，包括下列步骤：
(A)浓缩含2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯(CMPB)的溶液；
(B)将由此获得的浓缩物进行柱色谱纯化；
(C)浓缩含CMPB的级分；和
(D)将由此获得的含CMPB浓缩物溶解在醚溶剂中，并向所得溶液中加入烃溶剂以析出CMPB晶体。
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