CN1045297C - 酰化头孢菌酸环上的7-氨基的方法 - Google Patents

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Abstract

一种酰化头孢菌酸环上的7-氨基的方法,按照该方法,通过用其氨基已被苯乙酰基或苯氧乙酰基保护的氨基噻唑基乙酸酰化所说的氨基来制备7-ACA氨基噻唑基被保护的加合物,然后在青霉素G酰胺酶或青霉素V酰胺酶存在下进行水解脱去氨基上的保护基。

Description

酰化头孢菌酸环上的7-氨基的方法
本发明涉及一种酰化头孢菌酸环上的7-氨基的方法。
7-ACA(7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸),如下式所式:是一种众所周知的化合物,已在各种合成中,特别是在许多头孢菌素的合成中作为原料使用。
通过下列反应步骤可得到多种最重要的头孢菌素:
a)通过其氨基已被保护的选择性取代的氨基噻唑基乙酸实现头孢菌酸环上的7-氨基的酰化;
b)脱去被保护的氨基上的保护基;和
c)用亲核剂选择性地取代头孢菌酸环上的3-乙酰氧基甲基。
上述步骤的顺序可随意改变。例如,其顺序可以是a),b),c);或a),c),b);或c),a),b),有关描述可参见Journal of An-tibiotics,Dec.1978:1262-1271和BE-A-823861 by Takeda(关于抗生素头孢替安)。
在每种情况下,都是用其氨基已被保护的选择性取代的氨基噻唑基乙酸来进行头孢菌酸环上7-氨基的酰化,然后脱去氨基上的保护基。
可用于实践中的已知的保护基需要使用昂贵的原料(如三苯甲游基和BOC),还需要严格的引入反应物的条件和严格的除去保护基的酸性条件。
直接在加合物上形成氨基噻唑环的不足之处在于它需要使用危险性很高的反应物如双烯酮类和酐类。
现已惊奇地发现如果氨基保护基是苯乙酰基或苯氧乙酰基可获得一些极其重要的优点:这些保护基价格低廉,易于引入,并且适合于促进羰基反应的条件,这些条件是与7-ACA反应必不可少的。
用苯乙酸或苯氧乙酸保护氨基噻唑基乙酸(以便促进其羧基反应)的氨基是非常重要的,因为这样的保护可提供一种很难用化学方法除去的非常稳定的加合物,由于这样的保护使得所说的加合物能经受随后的化学处理而不涉及保护基。
此外,已惊奇地发现上述保护基可在极其温和的条件下选择性地除去,即在青霉素G酰胺酶或青霉素V酰胺酶存在下,基本上在室温下,在水溶液中进行简单的水解,所说的酰胺酶可催化N-苯乙酰基或N-苯氧乙酰基氨基噻唑基部分的酰胺键的水解,其水解速度比用该酶水解存在于反应最终化合物的7位上的酰胺键的速度高得多。
青霉素G酰胺酶和青霉素V酰胺酶本身是已知的,例如在GB-A-1480850和GB-A-1473100中已描述了它们的应用:已知利用这样的酶,通过酶促途径(而不是化学途径),以青霉素G或青霉素V开始得到6-APA,而从头孢菌素G或头孢菌素V开始得到7-ADCA。
因此,可在水溶液中酶促水解而选择性脱除的N-苯基-或N-苯氧基-乙酸保护基的应用对于酰化头孢菌酸环上的7-氨基,特别是在已知的7-氨基噻唑基头孢菌素的合成中保护氨基和脱去保护基的方法体现出非常重要的经济上的和生态上的优点。
还有一个特别重要的事实是反应在水环境中发生并且可获得高产率。
因而,本发明是关于一种酰化头孢菌酸环上的7-氨基的方法,其中通过用其氨基已被保护的选择性取代的氨基噻唑基乙酸酰化所说的氨基来制备7-ACA氨基噻唑基被保护的加合物,然后脱除氨基上的保护基,该方法的特征在于氨基保护基选自苯乙酰基或苯氧乙酰基,通过在分别选自青霉素G酰胺酶和青霉素V酰胺酶存在下,在0℃-50℃的温度和pH5-9的条件下,于水溶液中进行水解脱除保护基。
特别是,已经发现所说的水解可在15℃-35℃和pH6-8下进行。
本发明还涉及新的氨基噻唑基乙酸及其α-取代衍生物,它们的氨基被选自苯乙酰基和苯氧乙酰基的苯碳酰基保护起来;本发明还涉及7-ACA氨基噻唑基被保护的加合物,其中用选自苯乙酰基和苯氧乙酰基的苯碳酰基保护氨基。
当然,新的N-苯乙酰基和N-苯氧乙酰基选择性取代的α-氨基噻唑基乙酸和3-取代的头孢菌素也构成本发明的一部分。
为了使本发明的特征清楚,现详细描述一些本发明的非限制性实施方案。
下列非限制性实施例用来说明本发明。
实施例1
7-〔(氨基噻唑-4-基)〕乙酰氨基头孢菌酸
A)N-苯乙酰氨基噻唑基乙酸(被保护的酰化剂)的制备
搅拌下在0-5℃在1.2摩尔当量有机碱(三乙胺)存在下,向18.6g(0.1mol)氨基噻唑乙酸乙酯于100ml有机非羟基化溶剂(二氯甲烷、THF、二噁烷、乙腈等)的溶液中加入15.4g(0.1mol)苯乙酸氯化物,用时15分钟。
反应在室温下若干小时后完成(硅胶薄层色谱,乙酸乙酯/己烷7∶3,Rf:约0.7)。用冰冷却容器,有机相相继用稀盐酸,碳酸氢钠水溶液和水洗涤。溶液经干燥后真空蒸发。油状残余物自然固化。可以用己烷/乙酸乙酯使产物结晶。但这不是必需的,因为粗产物可以直接用于下一步骤。该步骤用NaOH水溶液处理上述所获酯的溶液,所述溶液的制取是每4g待水解的酯溶解1gNaOH。将溶液混合后,有轻微的放热。搅拌反应混合物5-6小时,使之足以发生水解,反应进程用TLC监视。
反应完成后,减压蒸发反应混合物以除去大部分溶剂,维持低的沸腾温度,从而防止酰胺键水解。然后用水稀释反应混合物,搅拌和冷却下用HCl酸化。过滤收集沉淀的N-苯乙酰基氨基噻唑基乙酸(以下称为化合物“X”),在过滤器上用水洗涤,干燥后得到22g(79%)产物。
B)7-氨基-((2-苯乙酰基氨基-4-噻唑基)-2-乙酰基)-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备
室温下于搅拌中将13.8g(0.05mol)上述A得到的酸“X”悬浮于30mol二氯甲烷,用9.5g草酰氯(0.075mol)和数滴DMG处理。气体发生基本结束后,再加入3g草酰氯,轻微回流加热30分钟。然后真空浓缩反应混合物。将深绿色的残余物混于50ml二氯甲烷,搅拌下和在氮气氛下于-10℃将其滴加到12.2g(0.045mol)7-ACA和40ml三乙胺的混合物于100ml二氯甲烷的溶液中。
加完后,将温度升到室温,然后用冷水和稀盐酸洗涤反应混合物。
无水有机相经蒸发得到油状红色残余物。该物质经真空下充分干燥,可自然固化。
如果将其在50-60℃与少量乙醇混合,可分离出晶状固体(化合物“Y”),该固体经过滤收集(16.7g,67%)。用2摩尔当量BSA处理7-ACA于二氯甲烷中的悬浮液,完全溶解后加入三乙胺,然后加入酰氯,可得到相似的产率。
此外,上述化合物也可通过下述步骤得到:
在6.2g(0.06mol)N-甲基吗啉的存在下,将13.8g(0.05mol)上述A得到的酸于300mlTHF的溶液滴加到5.4g氯甲酸乙酯中。三小时后,于室温下加入13.6g(0.05mol)7-ACA于50ml二氯甲烷的溶液和50ml三乙胺。
十二小时后,将处于室温的反应混合物真空浓缩,然后用二氯甲烷稀释,用稀HCl和水反复洗涤,最后干燥。蒸除溶剂后获得的红色残余物用乙醇处理,得到固体7-ACA氨基噻唑基被保护的加合物(化合物“Y”),过滤后获得14g产物(59%)。
C)酶促水解
将5.3g上述B得到的化合物“Y”悬浮于120ml水,悬浮液在36℃用1N NaOH(pH8)处理。所有固体在10-15分钟内溶解。然后加入500单位的PGA酶,用HPLC监视水解进程,因为消耗的碱与观察到的水解发生没有直接的联系。初始物料消失后,滤出固定化酶,真空浓缩反应混合物至50ml,然后冷却,酸化至pH3.6。收集沉淀,用无水乙醇洗涤过滤器。产物为7-〔2(氨基噻唑-4-基)〕乙酰氨基头孢菌酸,该产物可用含水乙醇结晶(3.3g,80%)。
实施例2
7-〔(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基)氨基〕-3-〔〔〔1-〔2-(二甲基-氨基)-乙基〕-1H-四唑-5-基〕-硫代〕甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环〔4,2,0〕辛-2-烯-2-羧酸·2HCl的制备
(头孢替安)
在70℃,将5g(12.1mmol)上述实施例1C所获的7-〔2(氨基噻唑-4-基)〕乙酰氨基头孢菌酸溶于40mlH2O,同时加入2.3g(13.2mmol)1-(2-二甲基-氨基乙基)-1H-四唑-5-硫醇(化合物“Z”)和2.18g(26mmol)NaHCO3。令混合物在70℃反应两小时,反应用TLC监视。
然后将混合物冷却至20℃,用XAD1180洗脱pH为7的溶液。
产物用H2O/甲醇混合物洗脱,真空蒸发,富含头孢替安的部分通过加入异丙醇和浓HCl结晶。然后过滤和真空干燥。摩尔产率:67%。
另一种方法是:在60℃氮气氛下用20mmol上述化合物“Z”于150ml/THF/H2O(1∶1)和40mmolNaHCO3的溶液处理实施例1C和20mmol7-〔2-(氨基噻唑-4-基)〕乙酰氨基头孢菌酸四小时。
反应结束时,真空浓缩溶液,将pH调节为7,用40mlCH2Cl2萃取三次。残余的含水悬浮液再次浓缩,用浓HCl将pH调为3.0,然后冷却至0℃,过滤。得到的固体在50℃在异丙醇中提纯30分钟,然后冷却、过滤和干燥。摩尔产率:58%。
实施例3
头孢替安的制备
A)7-氨基-头孢-3-烯-3-1-(2-二甲基-氨基乙基)-1H-四唑-5-硫醇-4-羧酸的制备
将15.3g(88.3mmol)1-(2-二甲基-氨基乙基)-1H-四唑-5-硫醇(化合物“2”)加到冷却至-5℃的100ml三氟乙酸(TFAA)中。然后在0--5℃用30分钟以小批量加入24g7-ACA(88.1mmol)。用TLC监视FACA的消失。反应结束时,在45℃真空蒸发TFAA。向浓缩物中加入50mlTHF。
得到的沉淀物真空过滤,用NaHCO3将H2O调节为pH7,回收固体,得到标题化合物的碱,为白色固体,然后再进行真空过滤和干燥。产率76%。
另一种方法是:将15.3g(88.3mmol)上述化合物“Z”加到冷至+5℃的100ml甲磺酸中。然后在0-+5℃以小批量加入24g7-ACA(88.1mmol)。
反应结束后,加入100ml异亚丙酸以使标题化合物的二甲磺酸盐结晶。
过滤后,将固体浸于80mlH2O(用NaHCO3将pH调为7)。加入30md异丙醇,在15℃结晶出标题化合物。产率:78%。NMR(δ in DMSO-d6):2,58(6H,s,Ndimethyl);3,22(2H,t,eteroNmethylen);3,52(2H,q AB,2CH2);4,24(2H,q,3CH2);4,60(2H,m,CH2-Ndimethyl);4,76(1H,d,6CH);4,94(1H,d,7CH)。
B)N-苯乙酰基被保护的3-取代的头孢菌素的制备
在30℃用10mmolN-甲基吗啉处理10mmol被保护的酰化剂“X”于10ml无水DMF和20mlCH2Cl2的溶液。然后加入10mmol氯甲酸乙酯,使温度保持在-30℃30分钟。将混合物倾入10mmol上述A化合物于10mlDMF、20mlCH2Cl2和10mmolN-甲基吗啉的溶液。一小时后缩合反应完成,真空蒸除溶剂,用少量的水(用浓HCI将pH调至3.5)回收残余物。滤出结晶固体,用异丙醇在4℃提纯。摩尔产率:65%。
另一种方法是:在氮气氛下于65℃使20mmol被保护的酰化剂“X”在200mlCH3CN/H2O(1∶1)和50mmol NaHCO3中与20mmol按照上述A)所得到的化合物反应三小时。
反应结束后,真空浓缩,将pH调至7.0,然后用45mlCH2Cl2萃取两次。进一步浓缩含水悬浮液,将pH调至3.5,过滤。
得到的固体可以直接用于酶促水解,也可以通过在异丙醇中加热,过滤和干燥进行提纯。产率:55%。NMR(δ in DMSO-d6):
2,62(6H,s,Ndimethyl);3,40(2H,t,eteroNmethylen);3,50(2H,q AB,2CH2);3,65(2H,s,CH2-Ph);3,76(2H,s,CH2-CO);4,25(2H,q AB,3CH2);4,65(2H,m,CH2-Ndimethyl);5,05(1H,d,6CH);5,65(1H,q,7CH);6,92(1H,s,thiazole 5H);7,30(5H,m,Ph)。
C)酶促水解
室温下将10g(15.5mmol)上述B)得到的N-苯乙酰基被保护的头孢菌素分散于100mlH2O,然后使其与pH7.5的1N苏打水形成溶液。用自动滴定器经1NNaOH酶促水解后,将10g固定于Eupergit C上的PG酰胺酶(170IU/g)加到该溶液中。
注意到碱的消耗与头孢替安相对应(同样用TLC监视)。反应结束后滤出酶,使溶液通过吸附树脂XAD1180。
含有头孢替安的树脂洗脱液经干燥,用4NHCI收集,加入异丙醇以结晶头孢替安二氢氯化物。然后进行真空过滤和干燥。摩尔产率:72%。
实施例4
头孢噻肟的制备
A)N-苯乙酰基氨基噻唑基α甲氧基亚氨基乙酸的制备
将10g甲氧基亚氨基氨基噻唑基乙酸于100ml二氯甲烷和20ml三乙胺的溶液在0℃于搅拌下加到1.2摩尔当量苯乙酸氯化物中。几小时后,再加入10ml三乙胺和0.5当量氯化物。反应过夜完成,有机相用水洗涤,然后干燥并浓缩。残余物用少量乙醇制浆,最终除去苯乙酸残余物。产率:约80%。
1H NMR DMSO-d6
3,75(2H,s,PhCH2);3,90(3H,s,NOCH3);
7,30(5H,m,Ph);7,50(1H,s,SCH);
12,75(1H,s,COOH)。
B)N-苯乙酰头孢噻肟的制备
在约5℃向2g实施例4-A得到的产物于60ml无水THF的溶液中加入0.65g二环己基碳二亚胺(相当于0.5摩尔当量)。混合物在该温度保持30分钟,然后在室温保持30分钟。
滤出中间过程中形成的二环己基脲沉淀物,有机相在-20℃冷却。
在几分钟内加入0.85g7-ACA于15ml二氯甲烷和2ml三乙胺的溶液。然后升温,保持三小时。蒸发溶液,然后用二噁烷收集残余物,所述残余物是随三乙胺沉淀的N-苯乙酰基头孢噻肟和N-苯乙酰基氨基噻唑基α-甲氧基亚氨基乙酸的混合物,后一种化合物为盐的形式。然后进行过滤和干燥,残余物经由乙酸乙酯结晶,得到所需的N-苯乙酰基头孢噻肟。
分离步骤还可以通过用少量二氯甲烷消化由上述两种化合物组成的混合物来进行,其中N-苯乙酰基氨基噻唑基α-甲氧基亚氨基乙酸更趋于不溶;蒸除CH2Cl2后再用乙酸乙酯结晶残余物。摩尔产率:71%。
1H-NMR DMSO-d6
2,05(3H,s,COCH3);3,55(2H,qAB,2CH2);
3,75(2H,s,PhCH2);3,90(3H,s,NOCH3);
4,65-5,0(2H,qAB,3CH2);5,18(1H,d,6CH);
5,85(1H,q,7CH);7,3(5H,m,Ph);
7,4(1H,s,SCHC);9,75(1H,d,CONH);
12,8(1H,s,COOH)。
C)酶促水解
将0.5gN-苯乙酰基头孢噻肟溶于2ml乙腈,搅拌下将其加到25mlpH8的缓冲液中。
加入约400IU固定于Eupergit C上的PGA,在37℃进行水解,用TLC监视。反应在40-50分钟内结束,过滤并浓缩至很小体积,在0℃酸化。过滤收集头孢噻肟,冷却后再将其溶于少量乙酸乙酯,滤除苯乙酸残余物。摩尔产率:65%。
实施例5
按实施例4所述步骤进行反应,发现了制备其它重要的头孢菌素的可能性,例如CEFT AZIDIME,头孢甲肟,CEFIXIME,头孢三嗪,CEFODIZIME,CEFTIBUTEN,头孢唑肟,CE-FEPIME。
衍生头孢菌素的最终为3-取代的7-ACA氨基噻唑基被保护的加合物(其中氨基保护基是苯乙酰基)的pH7.5溶液,加有(10%)或不加CH3CN,受到PGA的作用,用碱使pH保持恒定。由此表现出PGA针对头孢菌素7-酰胺键水解作用的选择性。酶促水解完成后,过滤收集PGA,真空浓缩,轻微酸化,用与水不混溶的有机溶剂萃取苯乙酸。将水相浓缩至小体积,回收上述的头孢菌素。
明显地,对于某些头孢菌素,侧链上的乙酸基团已事先被保护,成为叔丁酯,然后在最后步骤通过轻微酸化水解除去。
在使用青霉素V酰胺酶的情况下,对苯氧乙酸部分进行保护的方法与在N-保护的苯乙酸系列中所公开的方法相同。

Claims (2)

1.一种酰化头孢菌酸环上的7-氨基的方法,其中通过用其氨基已被保护的选择性取代的氨基噻唑基乙酸酰化所说的氨基来制备7-ACA氨基噻唑基被保护的加合物,然后脱除氨基上的保护基,该方法的特征在于氨基保护基选自苯乙酰基或苯氧乙酰基,通过在分别选自青霉素G酰胺酶和青霉素V酰胺酶的酶存在下,在0℃-50℃的温度和pH5-9的条件下,于水溶液中进行水解脱除保护基。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于所说的水解是在15℃-35℃和pH6-8的条件下进行的。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100345847B1 (ko) * 1994-08-13 2002-12-16 제일제당주식회사 고정화효소에의한세파졸린의제조방법
IT1295935B1 (it) 1997-10-30 1999-05-28 Acs Dobfar Spa Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici
KR19990045922A (ko) * 1999-02-13 1999-06-25 오판원 여화용통굽스폰지신발창의제조방법
EP1704153A2 (en) * 2004-01-16 2006-09-27 Wockhardt Limited Improved process for the production of cefotaxime sodium
EP1773845A1 (en) * 2004-07-16 2007-04-18 Hetero Drugs Limited Process for preparing pure cephalosporine intermediates
WO2007013043A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of 7-amino-3-vinyl cephalosporanic acid
KR100760429B1 (ko) * 2006-03-03 2007-10-04 한미약품 주식회사 세팔로스포린 제조용 중간체로 사용되는2-아미노티아졸-4-일 아세틸클로라이드 염산염의 개선된제조방법
CN101045733B (zh) * 2007-01-26 2011-11-16 浙江永宁药业股份有限公司 一种头孢替安盐酸盐制备方法
CN103012432B (zh) * 2012-12-04 2015-06-03 山东鑫泉医药有限公司 高纯度头孢替安中间体盐酸盐的制备方法
CN103601737B (zh) * 2013-12-04 2016-02-03 哈药集团制药总厂 一种盐酸头孢替安的制备方法
CN104356146B (zh) * 2014-11-14 2016-09-14 浙江浙邦制药有限公司 一种头孢替安盐酸盐的制备方法
CN109336906B (zh) * 2018-11-21 2020-05-22 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替安盐酸盐干燥工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2120839A5 (zh) * 1970-12-25 1972-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd
FR2249889A1 (zh) * 1973-11-03 1975-05-30 Bayer Ag
CN87105204A (zh) * 1986-07-03 1988-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 酰基衍生物
CN1036769A (zh) * 1988-03-16 1989-11-01 卫材株式会社 制备头孢烯衍生物及其中间体的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
GB1476981A (en) * 1974-06-05 1977-06-16 Bristol Myers Co Substituted penicillanic acids
US4091245A (en) * 1974-06-26 1978-05-23 Toyota Jidosha Kogyo Kabushiki Kaisha Distributor electrode assembly having outer resistive layer for suppressing noise
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4507487A (en) * 1982-09-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company Chemical compounds
DK492289A (da) * 1988-10-07 1990-04-08 Sankyo Co 3-aryloxymethyl-cephalosporinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende derivaterne
AU649275B2 (en) * 1990-11-06 1994-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs for beta-lactamase and uses thereof
EP0508375A3 (en) * 1991-04-12 1992-12-09 Lucky Ltd. Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2120839A5 (zh) * 1970-12-25 1972-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd
FR2249889A1 (zh) * 1973-11-03 1975-05-30 Bayer Ag
CN87105204A (zh) * 1986-07-03 1988-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 酰基衍生物
CN1036769A (zh) * 1988-03-16 1989-11-01 卫材株式会社 制备头孢烯衍生物及其中间体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU9302292D0 (en) 1993-10-28
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