NL1007828C2 - Complexen van beta-lactam antibiotica en 1-naftol. - Google Patents
Complexen van beta-lactam antibiotica en 1-naftol. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1007828C2 NL1007828C2 NL1007828A NL1007828A NL1007828C2 NL 1007828 C2 NL1007828 C2 NL 1007828C2 NL 1007828 A NL1007828 A NL 1007828A NL 1007828 A NL1007828 A NL 1007828A NL 1007828 C2 NL1007828 C2 NL 1007828C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- naphthol
- lactam antibiotic
- lactam
- complex
- complexes
- Prior art date
Links
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 44
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 28
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title claims description 26
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title claims description 26
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 17
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 claims 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 13
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 11
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 8
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 4
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000023308 Acca Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000726092 Aphanocladium Species 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241001619326 Cephalosporium Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- 101000919504 Gallus gallus Beta-crystallin B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000721603 Mycoplana Species 0.000 description 1
- 241000586779 Protaminobacter Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
- C12P35/04—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by acylation of the substituent in the 7 position
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
- 1 - PN 9440
COMPLEXEN VAN β-LACTAM ANTIBIOTICA EN 1-NAFTOL
5 De uitvinding betreft complexen van β-lactam antibiotica gekozen uit cephradine en cefaclor, en 1-naftol.
Complexen van β-lactam antibiotica en hydroxynaftalenen zijn in algemene termen bekend uit 10 WO-A-93/12250, waarin expliciet beschreven staan de complexen van cephalexine en cefadroxil, en 2-naftol.
Aanvraagster heeft nu gevonden dat de complexvorming van cephradine en cefaclor, welke β-lactam antibiotica een vergelijkbaar 15 complexeringsgedrag bleken te hebben met 1-naftol sneller en vollediger verloopt dan met 2-naftol, terwijl voor andere β-lactam antibiotica het tegenovergestelde het geval is.
De complexen volgens de uitvinding zijn in 20 het bijzonder nuttige tussenproducten bijvoorbeeld in de enzymatische bereiding van cephradine en cefaclor, bij de winning van de β-lactam antibiotica uit reactiemengsels verkregen na een chemische of enzymatische acyleringsreactie en de zuivering van de 25 β-lactam antibiotica. Cephradine is een β-lactam antibioticum dat kan worden verkregen door acylering van 7-aminodesacetoxycefalosporaanzuur (7-ADCA) met D-dihydrofenylglycine of een derivaat daarvan, bijvoorbeeld een amide of een, bij voorkeur lagere (1-4 30 C) alkylester; cefaclor is een β-lactam antibioticum dat kan worden verkregen door acylering van 7-amino-3-chloor-cef-3-em-4-carbonzuur met D-fenylglycine of een derivaat daarvan, bij voorkeur lagere (1-4 C) alkylester, of een amide.
35 De complexen volgens de uitvinding kunnen eenvoudig worden bereid door de β-lactam antibiotica in contact brengen met l-naftol. De molaire verhouding 1-naftol tot β-lactam antibioticum is bij voorkeur groter dan 0,5 en ligt in het bijzonder tussen 0,5 en 2. De 1007828 ! - 2 - concentratie van het /3-lactam antibioticum wordt daarbij bij voorkeur zo hoog mogelijk gekozen, bij voorkeur groter dan 0,01 gew.% /3-lactam antibioticum in het reactiemengsel. De temperatuur is daarbij niet 5 bijzonder kritisch en ligt bijvoorbeeld tussen -10 en 100°C, bij voorkeur tussen -5 en 50°C. De pH waarbij de complexen worden gevormd is evenmin bijzonder kritisch; de te bereiken rest-concentratie van het /3-lactam antibioticum in oplossing na complexatie met 1-naftol, 10 blijkt nagenoeg onafhankelijk van de pH van het mengsel in een brede range van pH-waarden, bijvoorbeeld van 1-10, in het bijzonder 2-9, meer in het bijzonder 3-8. Bijgevolg kan die complexvorming eenvoudig worden ingepast op diverse plaatsen in een werkwijze voor de 15 bereiding van /3-lactam antibiotica, bijvoorbeeld tijdens een enzymatische acyleringsreactie, bij de hydrolyse van beschermde /3-lactam antibiotica na een chemische acyleringsreactie, waarbij beschermingsgroepen worden toegepast, de zuivering van 20 antibiotica en het isoleren van /3-lactam antibiotica uit een reactiemengsel verkregen na de acyleringsreactie of uit de moederloog. Bij voorkeur wordt een pH-waarde tussen 2 en 9, in het bijzonder tussen 4 en 7 gekozen. Uit het complex kan het /3-lactam 25 antibioticum worden gewonnen op voor de deskundige algemeen bekende wijze.
Een bijzonder geschikte toepassing van de complexen volgens de uitvinding is in de enzymatische acylering van een /3-lactamkern met een 30 acyleringsmiddel, waarbij ten minste gedurende een deel van de acyleringsreactie 1-naftol aanwezig is in het reactiemengsel. Bij een kinetisch gecontroleerde koppeling treedt tijdens een enzymatische acyleringsreactie normaal gesproken hydrolyse van het 35 acyleringsmiddel en het /3-lactam antibioticum op. Door de aanwezigheid van 1-naftol in het reactiemengsel en bijgevolg de vorming van de complexen volgens de 1007828 ! - 3 - uitvinding wordt een hogere synthese/hydrolyse verhouding (S/H), de molaire verhouding syntheseproduct (β-lactam antibioticum) tot hydrolyse product, verkregen en vindt als gevolg van complexatie minder 5 afbraak van het jS-lactam antibioticum plaats. Daarnaast werd een hogere reactiesnelheid gerealiseerd waardoor de afbraak van het /3-lactam antibioticum en de β-lactamkern wordt beperkt.
De concentratie waarbij de enzymatische 10 acyleringsreactie wordt uitgevoerd is niet bijzonder kritisch. De concentratie van de j3-lactamkern en van het acyleringsmiddel aan het begin van de acyleringsreactie ligt bijvoorbeeld tussen 100 en 2.000 mM, bij voorkeur tussen 400 en 1.000 mM. Bij voorkeur 15 zijn de β-lactamkern en/of het acyleringsmiddel ten minste tijdens een deel van de acyleringsreactie oververzadigd in het reactiemengsel aanwezig. Dit kan bijvoorbeeld worden bereikt door een mengsel waarin de /S-lactamkern en/of het acyleringsmiddel geconcentreerd 20 aanwezig zijn te onderwerpen aan een pH-verhoging of -verlaging of aan een temperatuurverlaging.
Als enzym kan bij de acyleringsreactie in principe elk enzym worden toegepast dat geschikt is als katalysator in de koppelingsreactie. Dergelijke enzymen 25 zijn bijvoorbeeld de enzymen die bekend zijn onder de algemene aanduiding penicilline amidase of penicilline acylase. Dergelijke enzymen zijn bijvoorbeeld beschreven in J.G. Shewale et. al. Process Biochemistry, Augustus 1989 p. 146-154 en in J.G.
30 Shewale et. al. Process Biochemistry International,
Juni 1990, p. 97-103. Voorbeelden van geschikte enzymen zijn enzymen afgeleid van Acetobacter. in het bijzonder Acetobacter pasteurianum. Aeromonas, Alcaligenes, in het bijzonder Alcaliqenes faecalis.
35 Aphanocladium, Bacillus sp.. in het bijzonder Bacillus megaterium, Cephalosporium. Escherichia, in het bijzonder Escherichia coli. Flavobacterium. Fusarium.
1007826 - 4 - in het bijzonder Fusarium oxvsporum en Fusarium solani, Kluwera, Mycoplana. Protaminobacter. Proteus. in het bijzonder Proteus rettgeri. Pseudomonas en Xanthomonas. in het bijzonder Xanthomonas citrii.
5 Bij voorkeur wordt een geïmmobiliseerd enzym toegepast, aangezien het enzym dan eenvoudig afgescheiden en hergebruikt kan worden.
Van de geïmmobiliseerde enzymen die commerciëel verkrijgbaar zijn, zijn bijvoorbeeld 10 bijzonder geschikt gebleken het Escherichia coli enzym van Boehringer Mannheim GmbH dat onder de naam Enzygel® commerciëel verkrijgbaar is, het geïmmobiliseerde Penicilline-G acylase van Recordati en het geïmmobiliseerde Penicilline-G acylase van Pharma 15 Biotechnology Hannover. Daarnaast kunnen enzymen ook als kristallijne stof worden ingezet (CLEC's™).
De temperatuur waarbij de enzymatische acyleringsreaktie wordt uitgevoerd is niet bijzonder kritisch en ligt vanwege de stabiliteit van het enzym 20 meestal lager dan 40°C, bij voorkeur tussen -5 en 35°C. De pH waarbij de enzymatische acyleringsreactie wordt uitgevoerd ligt meestal tussen 5,5 en 9,5, bij voorkeur tussen 6,0 en 9,0.
Bij voorkeur wordt de reactie vrijwel 25 volledig gestopt wanneer nagenoeg de maximale conversie is bereikt. Een geschikte uitvoeringsvorm om de reactie te stoppen is het verlagen van de pH, bij voorkeur tot een waarde tussen 4,0 en 6,3, in het bijzonder tussen 4,5 en 5,7. Een andere geschikte uitvoeringsvorm is het 30 verlagen van de temperatuur van het reactiemengsel zodra de maximale conversie is bereikt. Ook een combinatie van beide uitvoeringsvormen is mogelijk.
Nadat de reactie vrijwel gestopt is bij het bereiken van maximale conversie, is het reactiemengsel 35 meestal aanwezig in de vorm van een suspensie die meerdere vaste stoffen, bijvoorbeeld het antibioticum, D-fenylglycine en eventueel geïmmobiliseerd enzym 1007828 - 5 - bevat. Het geïmmobiliseerde enzym wordt, vanwege de proceseconomie, bij voorkeur teruggewonnen. Dit kan bijvoorbeeld geschikt worden uitgevoerd door het reactiemengsel roerend te filteren over een zeef, 5 waarbij bij voorkeur de draairichting van de roerder zodanig wordt gekozen dat de suspensie bij het centrum van de roerder omhooggepompt wordt. Vervolgens kunnen waardevolle componenten, bijvoorbeeld het antibioticum en FG, worden gewonnen, bijvoorbeeld met behulp van een 10 pH-verandering.
Een pH-verlaging kan in het kader van de uitvinding bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door toevoegen van een zuur. Geschikte zuren zijn bijvoorbeeld minerale zuren, in het bijzonder 15 zwavelzuur, zoutzuur of salpeterzuur en carbonzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, oxaalzuur en citroenzuur. Een pH-verhoging kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door toevoegen van een base. Geschikte basen zijn bijvoorbeeld anorganische basen, in het bijzonder 20 ammonia, kaliloog of natronloog en organische basen, bijvoorbeeld triethylamine en FGA. Bij voorkeur wordt ammonia toegepast.
De enzymatische acyleringsreaktie en de aangegeven maatregelen bijvoorbeeld de aanmaak van de 25 oververzadigde mengsels kunnen worden uitgevoerd in water. Desgewenst kan het reaktiemengsel ook een organisch oplosmiddel of een mengsel van organische oplosmiddelen bevatten, bij voorkeur minder dan 30 vol.%. Voorbeelden van organische oplosmiddelen die 30 kunnen worden toegepast zijn alcoholen met 1-7 C- atomen, bijvoorbeeld een monoalcohol, in het bijzonder methanol of ethanol; een diol, in het bijzonder ethyleenglycol of een triol, in het bijzonder glycerol.
De molaire verhouding acyleringsmiddel tot β-35 lactamkern, d.w.z. de totale hoeveelheid toegevoegd acyleringsmiddel gedeeld door de totale hoeveelheid toegevoegde j8-lactamkern uitgedrukt in molen, is 1007828 - 6 - kleiner dan 2,5. Bij voorkeur ligt de molaire verhouding tussen 0,5 en 2,0, in het bijzonder tussen 0,7 en 1,8.
De enzymatische acyleringsreactie wordt bij 5 voorkeur als batch proces uitgevoerd. Desgewenst is het ook mogelijk om de reactie continu uit te voeren.
De uitvinding zal verder worden toegelicht aan de hand van de voorbeelden zonder evenwel daardoor te worden beperkt.
10
Voorbeelden 7 -ACCA: 7 -amino- 3 -chloor-cef-3 -em-4-carbonzuur 7 -ADCA: 7 -aminodesacetoxycefalosporaanzuur 6-APA: 6-aminopenicillaanzuur 15 CC1: cefaclor CEX: cephalexine FG: D-fenylglycine FGA: D-fenylglycineamide FGH: D-p-hydroxyfenylglycine 20 FGHM: D-p-hydroxyfenylglycine methylester
Assemblase™ is een geïmmobiliseerde Escherichia coli penicilline acylase uit E. coli ATCC 11105, zoals beschreven in WO-A-97/04086. De immobilisatie is 25 uitgevoerd als beschreven in EP-A-222462, waarbij gelatine en chitosan als gelerend agens en glutaaraldehyde als crosslinker zijn gebruikt.
De uiteindelijke activiteit van de Escherichia coli penicilline acylase wordt bepaald door 30 de hoeveelheid enzym die aan de geactiveerde bolletjes is toegevoegd en bedroeg 3 ASU/g drooggewicht waarbij 1 ASU (Amoxicilline Synthese Unit) is gedefinieerd als de hoeveelheid enzym die per uur 1 g Amoxicilline.3H20 genereert uit 6-APA en FGHM (bij 20°C); 6,5% 6-APA en 35 6,5% FGHM).
1007828 - 7 -
Voorbeeld I
Complexatie van cephradine met 1-naftol of 2-naftol (vergelijkend experiment) als complexerend agens.
Aan een (waterige) oplossing van cephradine 5 met een concentratie van 1,0 m% werd een basische oplossing toegedruppeld tot de pH-waarde van 6,3 was bereikt. Vervolgens werd, bij kamertemperatuur, een equimolaire hoeveelheid 1-naftol of 2-naftol toegevoegd.
10 Gedurende een roerende incubatie werden op diverse tijdstippen monsters genomen. Na filtratie van deze monsters over een 0,45 μ filter werd de concentratie van het betreffende cefalosporine aanwezig in het filtraat, bepaald met behulp van HPLC. De 15 resultaten zijn weergegeven in Tabel l.l.
Tabel 1.1
Complexatie van cephradine met 1-naftol of 2-naftol als 20 complexerend agens.
reaktietijd [cephradine] in filtraat (m%) (uur) 0 0,5 1,5 24 1-naftol 1,0 0,65 0,05 0,03 25 2-naftol* 1,0 0,80 0,65 0,65
* vergelijkend experiment Voorbeeld II
30 Voorbeeld I werd herhaald voor cefaclor in plaats van cephradine; nu bij een pH-waarde van 7,0.
De resultaten zijn weergegeven in Tabel 1.2.
1007828 5 - 8 -Tabel 1.2
Complexatie van cefaclor met 1-naftol of 2-naftol als complexerend agens (pH 7,0, kamertemperatuur).
reaktietijd [cefaclor] in filtraat (m%) (uur) 0 0,5 1,5 24 1- naftol 1,05 0,72 0,38 0,13 2- naftol* 1,02 0,47 0,43 0,22 10 * vergelijkend experiment
Vergelijkend experiment A
Voorbeeld I werd herhaald voor cefadroxil in 15 plaats van cephradine. De resultaten zijn weergegeven in Tabel 1.3.
Tabel 1.3 20 Complexatie van cefadroxil met 1-naftol of 2-naftol als complexerend agens.
reaktietijd [cefadroxil] in filtraat (m%) (uur) 0 0,5 1,5 24 25 1-naftol 1,0 0,98 0,80 0,73 2-naftol 1,0 0,49 0,47 0,42
Voorbeeld III
Complexatie van cephradine met 1-naftol als 30 complexerend agens bij diverse pH-waarden.
Een (waterige) cephradine-oplossing met een (start)concentratie van 1,8 massaprocent werd over 3 1007828 - 9 - reaktievaten verdeeld. Met behulp van een verdunde zwavelzuuroplossing werd de cephradine-oplossing in een van de reaktievaten op pH 4,5 gesteld. De pH-waarde van de cephradine-oplossing in de andere reaktievaten werd 5 met een verdunde ammoniak oplossing op pH 6,3 respectievelijk pH 7,0 gebracht. Vervolgens werd, bij kamertemperatuur, een equimolaire hoeveelheid 1-naftol toegevoegd. Tijdens een roerende incubatie werden op diverse tijdstippen monsters genomen.
10 De concentratie cephradine aanwezig in filtraatmonsters, is weergegeven in Tabel 2.1.
1007828
Pi <L> Ό H || ,|
nJ
m Ln 5 °. o a ^ h ft __ <S) oo s " JL_1 5 - s ‘Γ1 S __ ” o ^ 0) Τ' H„ §> 1 Ö ui n “ <u nl » - ™ M |0 h vo ' (U ^ X ±J-- <υ -1 1-1 in 'H in ^ 01 6 ^ O C ° o! u 'H---
* “ v ° SS
H * -5 - H
H 'S-- Ο ni 4-> }j m Π M-l Λ . .. ™ 03 S* C> VO .'
ö 01 H
I U-- H ’ ^ 1 ,0 “1 3 ο <u ^ Γ H B ___ I cu
Pi o oo H '
no t" H
__
U
Λ ro oo ft o
<D VO H
u __ c n3 m oo
^ rj< H
<u _L___
•H
jj 1 iH
Π5 0) O
x -H 0J
O) JJ -—- V4-I C
I—I M 03 (ö ft 03 -π 0 P! -n b 0) -H 0 a I u O ^ JJ ' ft H nj
u IL=======J==JL==JJ E
in o
rH
1007828 - 11 -
Voorbeeld IV
Aan een waterige oplossing (temperatuur 10°C) met 10 g FGA (454 mM) en 11,3 g 7-ACCA (328 mM) werd 3,4 g 1- of 2-naftol toegevoegd (160 mM) bij T = 10°C.
5 Voor toevoeging van Assemblase™ (24 g) werd de pH op 7,0 gesteld met behulp van 2N H2S04. Op diverse tijdstippen werden monsters genomen en geanalyseerd met behulp van HPLC. De conversie (het aantal molen cefaclor gevormd ten opzichte van het aantal molen 7-10 ACCA waarmee de reactie gestart is) is weergegeven in Tabel 3.1.
Tabel 3.l 15 Enzymatische synthese van cefaclor in aanwezigheid van 1-naftol of 2-naftol (10eC) conversie (%) tijd (min.) 2 15 29 56 176 20 1-naftol 4,8 16,6 34,8 59,1 >90 2-naftol 0,9 9,7 19,1 40,2 84,6 1007828
Claims (9)
1. Complex van een jS-lactam antibioticum gekozen uit cephradine en cefaclor en l-naftol.
2. Werkwijze voor de bereiding van een complex volgens conclusie 1, waarbij het overeenkomstige jö-lactam antibioticum in contact wordt gebracht met l-naftol.
3. Werkwijze voor de bereiding van een complex 10 volgens conclusie 1, waarbij het overeenkomstige β-lactam antibioticum wordt bereid door acylering van de overeenkomstige β-lactamkern met een geschikt acyleringsmiddel en waarbij gedurende ten minste een deel van de acyleringsreactie l-naftol 15 aanwezig is in het reactiemengsel.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, waarbij de acylering wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een enzym.
5. Werkwijze volgens conclusie 3 of 4, waarbij het 20 complex wordt geïsoleerd en uit het complex het β- lactam antibioticum wordt vrijgemaakt.
6. Werkwijze voor het winnen van een /?-lactam antibioticum gekozen uit cephradine en cefaclor, waarbij een mengsel dat het β-lactam antibioticum 25 bevat in contact wordt gebracht met l-naftol en het gevormde complex wordt gewonnen.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, waarbij vervolgens uit het complex het β-lactam antibioticum wordt vrijgemaakt.
8. Complexen en werkwijze voor de bereiding van complexen en 0-lactam antiobiotica daaruit zoals beschreven en toegelicht aan de hand van de voorbeelden. 1007828 SAMENWERKINGSVERDRAG {PCI) . RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE I0ENTIFIKAT1E VAN OE NATIONALE AANVRAGE KenmerK van"o· aanvrager ol van αβ gemacntigce ' j 9440NL j NederunOse aanvrage nr inawnngsdaajm 1007828 18 december 1997 -- --- _ - ____ _____ ___— I tngeroepen voorrangsaaajm Aanvrager (Naam) | CHEMFERM vof | _ I Datum van nel verzoen voor een onoerzoe* van mtemaaonaal type Ooor Oe insanae voor Internationaal OnaerzoeK (ISA) aan net verzoen voor een onoerzoen van mtemaoonaaJ type soegeKerxJ nr. j SN 30489 NL I I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij eecassmg van verscnilienoe classificaties. alle oasstficaoesymboien opgeven) Volgens oe inteinaoonaie dassilicaoe (IPC) Int.Cl.6: C 07 D 501/12, C 12 P 35/04 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK I_____ 1___Onderzeese minimum documentatie _
1 Classificatiesysteem |_Classificaiiesyrrccien__;_j ί ! - i Int.CL.6: C 07 D, C 12 P ί I r I I i I i i i Ψ... - — --------:— . _ - --------- — — ! Onaerzocnte ancere coajmenaoe aan ae miremum accurrenaoe voer zover oergeiiiKe deelmensen m ae onderzeese geoeoen 13η oogenomen ί 1 | \ ; j I I I I i j IU. ; GEEN ONCERZOEK MCCEL1JK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES ;ccner*inger. co aanvullingsblad', IV._ GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (ccmerKircen cc aanvuiIrgstaC', :sr— Dz~ :5a,::· 3 :=
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1007828A NL1007828C2 (nl) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Complexen van beta-lactam antibiotica en 1-naftol. |
| AU17862/99A AU1786299A (en) | 1997-12-18 | 1998-12-14 | Complexes of beta-lactam antibiotics and 1-naphthol |
| PCT/NL1998/000714 WO1999031109A1 (nl) | 1997-12-18 | 1998-12-14 | COMPLEXES OF β-LACTAM ANTIBIOTICS AND 1-NAPHTHOL |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1007828A NL1007828C2 (nl) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Complexen van beta-lactam antibiotica en 1-naftol. |
| NL1007828 | 1997-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1007828C2 true NL1007828C2 (nl) | 1999-06-21 |
Family
ID=19766208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1007828A NL1007828C2 (nl) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Complexen van beta-lactam antibiotica en 1-naftol. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU1786299A (nl) |
| NL (1) | NL1007828C2 (nl) |
| WO (1) | WO1999031109A1 (nl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110408670A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 苏州盛达药业有限公司 | 一种酶催化合成头孢克洛的方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1013402C2 (nl) * | 1999-10-27 | 2001-05-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. |
| SI1641933T1 (en) | 2003-07-03 | 2018-04-30 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | A process for the preparation of cefradine |
| CN103757085B (zh) * | 2013-11-28 | 2016-06-15 | 湖南福来格生物技术有限公司 | 头孢克洛及其合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50130778A (nl) * | 1974-04-02 | 1975-10-16 | ||
| US4003896A (en) * | 1974-12-17 | 1977-01-18 | Novo Industri A/S | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin |
| WO1993012250A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Novo Nordisk A/S | AN IMPROVED METHOD FOR THE PREPARATION OF CERTAIN β-LACTAM ANTIBIOTICS |
-
1997
- 1997-12-18 NL NL1007828A patent/NL1007828C2/nl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-14 AU AU17862/99A patent/AU1786299A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 WO PCT/NL1998/000714 patent/WO1999031109A1/nl not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50130778A (nl) * | 1974-04-02 | 1975-10-16 | ||
| US4003896A (en) * | 1974-12-17 | 1977-01-18 | Novo Industri A/S | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin |
| WO1993012250A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Novo Nordisk A/S | AN IMPROVED METHOD FOR THE PREPARATION OF CERTAIN β-LACTAM ANTIBIOTICS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 84, no. 21, 24 May 1976, Columbus, Ohio, US; abstract no. 150644, KODAMA T. ET AL.: "Purification of cephalosporins" XP002059554 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110408670A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 苏州盛达药业有限公司 | 一种酶催化合成头孢克洛的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1786299A (en) | 1999-07-05 |
| WO1999031109A1 (nl) | 1999-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5470717A (en) | Method for the preparation of certain β-lactam antibiotics | |
| RU2136759C1 (ru) | Способ получения производного бета-лактама | |
| US6048708A (en) | Process for preparation of β-lactams at constantly high concentration of reactants | |
| US6503727B1 (en) | Process for the preparation of an antibiotic | |
| NL1007302C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een ß-lactam antibioticum. | |
| NL1007828C2 (nl) | Complexen van beta-lactam antibiotica en 1-naftol. | |
| EP1831390B1 (en) | Process for the synthesis of cefaclor | |
| NL1007077C2 (nl) | Werkwijze voor de winning van een ß-lactam antibioticum. | |
| WO1999055710A1 (en) | A METHOD FOR CRYSTALLIZING A β-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| CA2168923C (en) | Process for the enzymatic synthesis of .beta.-lactam antibiotics in the presence of an enzyme inhibitor | |
| NL1007827C2 (nl) | Complexen van beta-lactam antibiotica. | |
| EP1416054B1 (en) | Simple enzymatic process for preparing cefazolin | |
| CN1127531A (zh) | β-内酰胺衍生物的制备方法 | |
| NL1010506C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van bêta-lactam antibiotica. | |
| EP1641933B1 (en) | Process for the preparation of cephradine | |
| NL1006266C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van ampicilline. | |
| WO1998056945A1 (en) | PROCESS FOR ENZYMATICALLY PREPARING A β-LACTAM ANTIBIOTIC AND THIS ANTIBIOTIC | |
| CN1144274A (zh) | 制备青霉素和头孢菌素的改进的酶催化方法 | |
| JP2000512860A (ja) | β―ラクタム抗生物質を調製する方法 | |
| NL1006071C1 (nl) | Werkwijze voor het verwijderen van hoogmoleculaire verbindingen uit een processtroom. | |
| CN1035435C (zh) | 半合成青霉素缩合新工艺 | |
| WO1993023164A1 (en) | Separation method | |
| MXPA00010537A (en) | A METHOD FOR CRYSTALLIZING A&bgr;-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| MXPA00003769A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A&bgr;-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| WO1998056944A1 (en) | APPLICATION OF REDUCING SULPHUR COMPOUNDS DURING ENZYMATIC PREPARATION OF β-LACTAM COMPOUNDS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20020701 |