NL1006071C1 - Werkwijze voor het verwijderen van hoogmoleculaire verbindingen uit een processtroom. - Google Patents
Werkwijze voor het verwijderen van hoogmoleculaire verbindingen uit een processtroom. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1006071C1 NL1006071C1 NL1006071A NL1006071A NL1006071C1 NL 1006071 C1 NL1006071 C1 NL 1006071C1 NL 1006071 A NL1006071 A NL 1006071A NL 1006071 A NL1006071 A NL 1006071A NL 1006071 C1 NL1006071 C1 NL 1006071C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ultrafiltration
- high molecular
- stage
- molecular weight
- process stream
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 title description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 31
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 5
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 2
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 241000726092 Aphanocladium Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N Flurogestone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004697 Polyetherimide Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 241000586779 Protaminobacter Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- -1 alginate amine Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- SZBDOFWNZVHVGR-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical group COC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 SZBDOFWNZVHVGR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINULKKPVJYRON-PVNXHVEDSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 KINULKKPVJYRON-PVNXHVEDSA-N 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001601 polyetherimide Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
- B01D61/16—Feed pretreatment
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
- B01D61/145—Ultrafiltration
- B01D61/146—Ultrafiltration comprising multiple ultrafiltration steps
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Description
- 1 -
WERKWIJZE VOOR HET VERWIJDEREN VAN HOQGMOLECULAIRE 5 VERBINDINGEN UIT EEN PROCESSTROOM
De uitvinding betreft een werkwijze voor de verwijdering van hoogmoleculaire verbindingen uit een processtroom met behulp van ultrafiltratie.
10 De toepassing van ultrafiltratie voor de verwijdering van hoogmoleculaire verbindingen uit vloeistofstromen is algemeen bekend en wordt met name vaak toegepast in de verwerking van afvalstromen.
Een nadeel van de toepassing van 15 ultrafiltratie is dat, met name wanneer het om batch-processen gaat, de concentratiefactor relatief laag is, hetgeen betekent dat de verliezen door dood volume van de unit relatief groot zijn. Dit is zelfs nog het geval wanneer de bekende ultrafiltratie-eenheden bij een 20 gegeven membraanoppervlak, in dit opzicht optimaal ontworpen zijn. Dit nadeel speelt in het bijzonder een belangrijke rol wanneer hoogmoleculaire verbindingen, bijvoorbeeld als verontreinigingen, verwijderd moeten worden uit een processtroom vóórdat het hoogwaardige 25 product uit de processtroom verwijderd wordt. In dat geval is het quantitatief terugwinnen van de vaardevolle componenten uit zowel het permeaat als het concentraat van groot belang. Daarbij komt nog dat de winning van het product, bijvoorbeeld fijnchemicalièn, 30 in het bijzonder farmaceutica, veelal via kristallisatie gebeurt, hetgeen in het algemeen spoelen vasprocedures, door te grote verdunning, technisch-economisch gezien ongewenst maakt.
Verkleinen van het dood volume is weliswaar 35 mogelijk door het membraanoppervlak te verkleinen, dit heeft echter veer direct als nadelig gevolg dat de tijd nodig voor de ultrafiltratie wordt vergroot. Zeker wanneer het gaat om processtromen die waardevolle componenten bevatten die niet erg stabiel zijn in 1006071 - 2 - oplossing, is het van het grootste belang de tijd nodig voor de ultrafiltratie zo kort mogelijk houden. Daar komt nog bij dat met name wanneer het om instabiele componenten gaat de temperatuur waarbij ultrafiltratie 5 wordt uitgevoerd laag gehouden moet worden hetgeen een negatief effect heeft op de maximaal haalbare flux waardoor een groter membraanoppervlak nodig is bij gegeven filtratietijd.
De uitvinding voorziet nu in een werkwijze 10 waarmee het mogelijk is om in relatief korte tijd en zonder noemenswaardige verliezen hoogmoleculaire verbindingen, in het bijzonder kleine verontreinigingen, uit een vloeibare processtroom te halen, zonder dat daarbij de processtroom sterk verdund 15 wordt.
Dit wordt volgens de uitvinding bereikt door de processtroom te onderwerpen aan een ultrafiltratie waarbij de ultrafiltratie wordt uitgevoerd in een unit met verschillende trappen, waarbij de verschillende 20 trappen in de loop van het ultrafiltratieproces na elkaar worden afgesloten, gedraineerd en onderworpen aan diafiltratie waarbij de uit de ene trap komende diafiltratie-vloeistof weer bij de volgende trap wordt toegepast.
25 Een unit heeft meerdere trappen waarbij de verschillende trappen in de loop van het ultrafiltratieproces na elkaar worden afgesloten, hetgeen betekent dat de aan ultrafiltratie te onderwerpen processtroom initieel over alle trappen 30 wordt geleid totdat een zekere concentratiefactor is bereikt, waarna één van de trappen wordt afgesloten zodat de te filtreren processtroom alleen nog over de resterende trappen wordt geleid, totdat een bepaalde hogere concentratiefactor is bereikt waarna de volgende 35 trap wordt afgesloten enzovoort. Op deze wijze kan een sterk verhoogde concentratiefactor worden bereikt.
1006071 - 3 -
Onder de op enig moment tijdens de ultrafiltratie bereikt concentratiefactor wordt verstaan de verhouding van de initieel te filtreren processtroom tot de op dat moment te filtreren processtroom; de maximaal te 5 bereiken concentratiefactor in een batchgewijze uitvoering is dus de verhouding volume van de totaal aan ultrafiltratie onderworpen processtroom tot het dood volume van de unit.
Nadat een trap is afgesloten wordt deze 10 gedraineerd en vervolgens onderworpen aan diafiltratie, waarbij de diafiltratievloeistof weer kan worden gebruikt bij de andere trap(pen), om de verdunning te beperken. Hierdoor worden de verliezen aan waardevolle componenten verder gereduceerd.
15 Het aantal aan te brengen trappen is onder meer afhankelijk van de processtroom, het type membraan, het vereiste membraanoppervlak en het type module; het voor een bepaalde situatie optimale aantal trappen kan eenvoudig door de vakman worden bepaald. De 20 verschillende trappen kunnen, afhankelijk van de gewenste capaciteit uit meerdere modules bestaan. Ook kan het opgestelde membraanoppervlak per trap variëren.
De trappen worden bij voorkeur zodanig uitgevoerd en opgesteld dat ze zo goed mogelijk 25 draineerbaar zijn, en zo weinig mogelijk vloeistof op de membranen achterblijft. Om zo veel mogelijk vloeistof te draineren wordt bij voorkeur bij het draineren, een inert gas bij voorbeeld stikstof, onder druk toegepast. Het draineerbare volume van de laatste 30 trap wordt bij voorkeur weer in het proces teruggevoerd.
In de werkwijze volgens de uitvinding kunnen in principe alle typen modulus worden toegepast. Geschikte ultrafiltratie modules die kunen worden 35 toegepast zijn bijvoorbeeld buisvormige, capillaire, holle vezel, vlakke platen, spiraalgewikkelde en 1006071 » - 4 - 'schijfvormige' (disctype) modules. Bij voorkeur worden buisvormige, capillaire of spiraalgewikkelde modules toegepast.
Het toe te passen type membranen is eveneens 5 niet kritisch. Geschikte membranen die kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld organische (polymere), organo-minerale en anorganische membranen.
Polymere membranen voor ultrafiltratie zijn ondermeer membranen op basis van polysulfon, 10 polyethersulfon, polyacrylonitril, cellulose ester, polyimide/polyetherimide, polyamide, polyvinylideenfluor ide.
Organo-minerale membranenen bestaan uit een polymere drager bijvoorbeeld polysulfon, waaraan 15 anorganische precipitaten toegevoegd zijn bijvoorbeeld oxides (Si-oxide, Zr-oxide, of mengsels van oxiden).
Voorbeelden van anorganische membranen zijn keramische membranen, 'glasachtige' membranen en metallische membranen; voor deze toepassing in het 20 bijzonder keramische membranen. Keramische membranen worden gevormd door een combinatie van een metaal bijvoorbeeld aluminium, titanium of zirconium, met een niet-metaal in de vorm van een oxide, nitride, of carbide. Aluminiumoxide of alumina (γ-Α1203) en 25 zirconiumoxide of zirconia (Zr02) zijn de meest toegepaste keramische membranen.
De afmetingen van de te verwijderen hoogmoleculaire verbindingen zullen in de praktijk veelal liggen in de nanometer-range, bijvoorbeeld 0,2-30 1,5 nm.
De temperatuur waarbij de ultrafiltratie plaatsvindt is niet bijzonder kritisch. Ter voorkoming van beschadiging van de membranen is het ongewenst de ultrafiltratie te laten plaatsvinden bij een 35 temperatuur waarbij bevriezing van de processtroom kan plaatsvinden. Anderzijds kan de toe te passen 1006071 - 5 - temperatuur beperkt worden door de stabiliteit van waardevolle componenten in de aan de ultrafiltratie te onderwerpen processtroom. Wanneer in de processtroom instabiele waardevolle componenten aanwezig zijn wordt 5 bij voorkeur een lage temperatuur gekozen.
De pH waarbij de ultrafiltratie plaatsvindt kan binnen wijde grenzen variëren, bijvoorbeeld 0-13.
De pH waarbij de ultrafiltratie bij voorkeur plaatsvindt wordt eveneens hoofdzakelijk bepaald door 10 de te filtreren processtroom, in de praktijk wordt de pH zodanig gekozen dat de componenten van de processtroom in oplossing zijn.
De uitvinding kan bijzonder geschikt worden toegepast in de bereiding van kostbare fijnchemicaliën, 15 in het bijzonder farmaceutica, welke veelal worden gewonnen door kristallisatie en ook minder stabiel zijn. Een belangrijk voorbeeld hiervan is de bereiding van antibiotica via (enzymatische) acylering van een β-lactamkern met een geschikt acyleringsmiddel, waarin 20 zowel de β-lactamkern als het gevormde antibioticum waardevolle componenten vormen die veelal niet erg stabiel zijn. Gebleken is namelijk dat het na de enzymatische acyleringsreactie verkregen reactiemengsel, eventueel na verwijdering van eventueel 25 aanwezige vaste deeltjes bijvoorbeeld geïmmobiliseerd enzym, vaak hoogmoleculaire verbindingen bevat, bijvoorbeeld eiwitten of macromoleculaire verbindingen (bijvoorbeeld M = 10-100 kDa). Deze hoogmoleculaire verbindingen dienen uit de processtroom verwijderd te 30 worden voordat het antibioticum als vaste stof uitkristalliseert, om te voorkomen dat het eindproduct verontreinigd zou kunnen worden met sporen ongewenste verbindingen. Aanvraagster heeft nu gevonden dat deze hoogmoleculaire verbindingen in essentie volledig 35 kunnen worden verwijderd met behulp van ultrafiltratie, zonder dat dit belangrijke verliezen aan eindproduct 1006071 - 6 - met zich meebrengt.
Bekende β-lactam antibiotica zijn bijvoorbeeld cefalexine, amoxicilline, ampicilline, cefaclor, cefradine, cefadroxil, cefotaxim en 5 cefazoline.
Voorbeelden van β-lactamkernen zijn β-lactamkernen met de algemene formule (1)
Ro Y
10 r f \ H2N<i-f \
I Z
//- 0 'v
15 0^ OH
waarin Rc staat voor H of een alkoxygroep met 1-3 C-atomen; Y staat voor CH2, 0, S of een geoxideerde vorm van zwavel; en Z staat voor 2° CH, N \ | ''j ^ '' CH3 , / 'tti . of ^^CHj 25 waarin Rx bijvoorbeeld staat voor H, OH, halogeen, een alkoxygroep met 1-5 C-atomen, een alkylgroep met 1-5 C-atomen, een cycloalkylgroep met 4-8 C-atomen, een aryl of een heteroarylgroep met 6-10 C-atomen, waarbij de groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn 30 bijvoorbeeld met een alkyl, aryl of een alkoxygroep met 1-8 C-atomen; in het bijzonder penicillinederivaten, bijvoorbeeld 6-aminopenicillaanzuur (6-APA), en cefalosporine-derivaten, bijvoorbeeld 7-aminocefalosporaanzuur al of niet met een substituent 35 op de 3-plaats (7-ACA), bijvoorbeeld 7- aminodesacetoxycefalosporaanzuur (7-ADCA) en 7-amino-3-chloorcefalosporaanzuur (7-ACCA).
In de (enzymatische) acyleringsreactie kunnen als acyleringsmiddel bijvoorbeeld een fenylglycine in 1006071 - 7 - geaktiveerde vorm bij voorkeur een (primair, secundair of tertiair) amide of zout daarvan, of een lager alkyl (1-4C) ester, bijvoorbeeld een methylester worden toegepast; als fenylglycines komen bijvoorbeeld in 5 aanmerking al dan niet gesubstitueerde fenylglycines in het bijzonder fenylglycine, p-hydroxyfenylglycine, dihydrofenylglyine.
In de bereiding van antibiotica wordt met voordeel een geïmmobiliseerd enzym toegepast. Een 10 geschikte immobilisatietechnologie is bijvoorbeeld beschreven in EP-A-222462. Een andere geschikte technologie wordt gevormd door het Penicilline G acylase te immobiliseren op een drager die een gellerend agens, bijvoorbeeld gelatine, en een polymeer 15 met vrije aminogroepen, bijvoorbeeld alginaat amine, chitosan of polyethyleenimine bevat. Daarnaast kunnen enzymen ook als kristallijne stof worden ingezet (Clecs).
Van de geïmmobiliseerde enzymen die 20 commercieel verkrijgbaar zijn, zijn bijvoorbeeld bijzonder geschikt gebleken het Escherichia coli enzym van Boehringer Mannheim GmbH dat onder de naam Enzygel® commercieel verkrijgbaar is, het geïmmobiliseerde Penicilline-G acylase van Recordati en het 25 geïmmobiliseerde Penicilline-G acylase van Pharma Biotechnology Hannover.
Geschikte enzymen die kunnen worden toegepast bij de genoemde enzymatische acyleringsreactie en de enzymatische hydrolysereactie zijn bijvoorbeeld 30 amidases of acylases, in het bijzonder penicilline amidases of acylases. Dergelijke enzymen zijn bijvoorbeeld beschreven in J.G. Shewale et. al. Process Biochemistry, Augustus 1989 p. 146-154 en in J.G. Shewale et. al. Process Biochemistry International, 35 Juni 1990, p. 97-103. Voorbeelden van geschikte enzymen zijn enzymen afgeleid van Acetobacter. in het bijzonder 1006071 - 8 -
Acetobacter pasteurianum. Aeromonas. Alcaliaenes. in het bijzonder Alcaliaenes faecalis. Aphanocladium, Bacillus sp.. in het bijzonder Bacillus meaaterium. Ceohalosporium. Escherichia. in het bijzonder 5 Escherichia coli. Flavobacterium. Fusarium. in het bijzonder Fusarium oxvsporum en Fusarium solani. Kluvvera. Mvcoplana. Protaminobacter. Proteus. in het bijzonder Proteus rettaeri. Pseudomonas en Xanthomonas. in het bijzonder Xanthomonas citrii.
10 De temperatuur waarbij de enzymatische acyleringsreactie wordt uitgevoerd ligt meestal lager dan 40°C, bij voorkeur tussen 0 en 35°C. De pH waarbij de enzymatische acyleringsreactie wordt uitgevoerd ligt meestal tussen 6 en 10, bij voorkeur tussen 6,5 en 9.
15 De (enzymatische) acyleringsreactie en de verdere opwerking van het reactiemengsel wordt in de praktijk meestal uitgevoerd in water. Desgewenst kan het reactiemengsel ook een organisch oplosmiddel o£ een mengsel van organische oplosmiddelen bevatten, bij 20 voorkeur minder dan 30 vol.%. Voorbeelden van organische oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn alcoholen met 1-7 C-atomen, bijvoorbeeld een monoalcohol, in het bijzonder methanol o£ ethanol; een diol, in het bijzonder ethyleenglycol of een triol, in 25 het bijzonder glycerol.
De uitvinding wordt nu toegelicht aan de hand van de voorbeelden zonder evenwel daardoor te worden beperkt.
30 Afkortingen CEX *= cefalexine-monohydraat 6- APA - 6-aminopenicillaanzuur 7- ADCA = 7-aminodesacetoxycefalosporaanzuur 35 FGA = D-fenylglycineamide FG = D-fenylglycine 1006071 - 9 - HPGM = D-p-hydroxyfenylglycine methylester
Assemblase® is een geïmmobiliseerde Escherichia coli penicilline acylase uit E-coli ATCC 11105, zoals beschreven in WO-A-97/04086. De immobilisatie is 5 uitgevoerd als beschreven in EP-A-222462, waarbij gelatine en chitosan als geilerend agens en glutaaraldehyde als crosslinker zijn gebruikt.
De uiteindelijke activiteit van de Escherichia coli penicilline acylase wordt bepaald door de hoeveelheid 10 enzym die aan de geactiveerde bolletjes is toegevoegd en bedroeg 3 ASU/g drooggewicht waarbij 1 ASU (Amoxcilline Synthese Unit) is gedetineerd als de hoeveelheid enzym die per uur 1 g Amoxicilline.3H20 genereert uit 6-APA en HPGM (bij 20°C; 6,5% 6-APA en 15 6,5% HPGM).
Voorbeeld I:
Er werd gebruik gemaakt van een installatie die in essentie was opgebouwd als weergegeven in Figuur 20 1. In Figuur 1 is A de synthesesectie, B de ultrafiltratiesectie, C de productprecipitatiesectie en D de opwerksectie. De synthesesectie wordt gevoed door grondstoffen aan te voeren via (1). De pH wordt door toevoeging van een zuur of een base, bijvoorbeeld 25 ammoniak of zwavelzuur op een gewenste pH gehouden via (2). De teruggewonnen grondstoffen worden gerecirculeerd via (3). Het product, vervaardigd in A, wordt via (4) naar sectie B gevoerd (ultrafiltratie). Het diafiltratiewater wordt toegevoerd via (5). Het 30 permeaat wordt via (6) naar sectie C gevoerd. Daar wordt het gewenste product gewonnen via (8). De dan overblijvende stroom wordt via (9) naar de opwerkssectie D gevoerd, evenals het draineerbaar volume van de laatste trap van de ultrafiltratie-unit 35 via (7), alwaar deze stromen gezuiverd worden. De gezuiverde stroom die nog grondstoffen bevat wordt via 1006071 k -ιοί 3) teruggevoeerd naar de reactor, de resterende stroom wordt afgevoerd via (10).
In een aanmaakreactor werd achtereenvolgens gedoseerd 452,4 kg ADCA, 262,5 kg FGA en 2475 1 water.
5 Het mengsel werd gekoeld tot 2°C, waarna er 29 1 ammonia werd toegevoegd.
Dit mengsels werd overgebracht in een zeefbodem (poriegrootte zeef = 200pm) welke 260 kg netto nat Assemblase® bevatte. Op hetzelfde moment werd 10 de roering gestart (45 rpm) en werd de aanmaakreactor met 100 1 water nagespoeld; dit water werd eveneens toegevoegd aan de enzymreaktor. De temperatuur werd op 2°C gehouden.
Na 4 1/2 uur werd de pH op 8,6 ingesteld 15 m.b.v. ammonia, waarna de reactor via de zeefbodem werd geleegd naar een buffervat.
De reactor werd vervolgens gewassen met 435 1 water en dit waswater werd eveneens aan het buffervat toegevoegd.
20 De resulterende condensaatstroom (ca. 3800 1.) bevatte cefalexine, 7-ADCA, FGA en FG en 1000 ppm hoogmoleculaire verbindingen, bij pH = 8,5 en 5°C. De stroom werd gefiltreerd over een 5 f/m filter.
Vervolgens werd de stroom gevoed aan een 25 ultrafiltratie-unit bestaande uit buisvormige polysulfonmembranen. De ultrafiltratie werd eveneens nltgevoerd bij 5°C in een unit van 202,8 m2 waardoor de filtratie en diafiltratie in 75 minuten konden uitgevoerd worden. De unit was opgebouwd uit 13 trappen 30 van telkens 15,6 m2. De concentratie werd uitgevoerd in de volledige unit tot een concentratiefactor 1,71. Vervolgens werd 1 trap afgesloten waardoor het aktief oppervlak 187,2 m2 werd. Deze trap werd gedraineerd en dit volume werd gepermeêerd over de resterende twaalf 35 trappen. De behaalde concentratiefactor was 1,85. Op analoge wijze werden achtereenvolgens 11 trappen 1006071 -11- afzonderlijk afgesloten en gedraineerd. Na afsluiten en draineren van 12 trappen was het aktieve oppervlak gereduceerd tot 15,6 m2. De concentratiefactor was gestegen tot 18,5. Inmiddels werd gestart met de 5 diafiltratie. De reeds gedraineerde trappen (12 trappen) werden gespoeld met 200 liter diafiltratiewater. Dit diafiltratiewater werd toegevoerd aan de laatste trap en gepermeëerd.
Tenslotte werd de laatste trap gedraineerd. Dit volume 10 werd toegevoerd aan een recovery stap verder in het proces. Dit bedroeg 83,4 liter of 2,08%. Het uiteindelijk verlies van het proces was slechts 4,7 liter of 0,12%.
15 Voorbeeld II:
Analoog aan voorbeeld I (voedingsstroom, temperatuur en pH). De ultrafiltratie werd nu uitgevoerd in een unit van 230 m2, met spiraalgewonden modules van polyethersulfonmembranen. De unit bestond 20 uit 4 trappen van telkens 57,6 m2. De concentratie van 4000 liter gebeurde in de volledige unit tot een concentratiefactor 10,6. Vervolgens werd 1 trap afgesloten en gedraineerd. De permeatie van het gedraineerde volume gebeurde over 3 trappen met een 25 totaal aktief oppervlak van 172,8 m2. De behaalde concentratiefactor was 13,6. Op analoge wijze werden nog 2 trappen afzonderlijk afgesloten en gedraineerd. Het gedraineerde volume werd gepermeëerd over de overige trap(pen). De behaalde concentratiefactor was 30 nu 30,77. Het resterende aktieve oppervlak was 57,6 m2. Inmiddels werd gestart met diafiltratie met 160 liter water. Het het diafiltratiewater werden de 3 reeds gedraineerde trappen gespoeld. Het diafiltratiewater werd toegevoegd aan en gepermeëerd in de laatste trap. 35 Tenslotte werd de laatste trap gedraineerd naar een recovery stap verder in het proces. Dit volume bedroeg 1006071 - 12 - 28 liter of 0,70%. Het verlies over het totale proces bedroeg 8,9 liter of 0,22%. De hele operatie werd uitgevoerd in 75 minuten.
1 o o 6 ö 'ï 1
Claims (7)
1. Werkwijze voor de verwijdering van hoogmoleculaire 5 deeltjes uit een processtroom met behulp van ultrafiltratie, met het kenmerk, dat de ultrafiltratie wordt uitgevoerd in een unit met verschillende trappen, waarbij de verschillende trappen in de loop van het ultrafiltratieproces na 10 elkaar worden afgesloten, gedraineerd en onderworpen aan diafiltratie waarbij de uit ene trap komende diafiltratievloeistof weer bij de volgende trap wordt toegepast.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de unit 15 zodanig wordt opgesteld dat maximale drainage plaatsvindt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij de drainage onder druk wordt uitgevoerd.
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, waarbij 20 het draineerbare volume van de laatste trap in het proces wordt teruggevoerd.
5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, waarin de processtroom wordt gevormd door het reactiemengsel verkregen na een enzymatische 25 acylering van een β-lactamkern.
6. Werkwijze voglens conclusie 5, waarin de ultrafiltratie wordt uitgervoerd bij een temperatuur tussen 2 en 10°C.
7. Werkwijze voor de verwijdering van hoogmoleculaire 30 deeltjes uit een processtroom zoals beschreven en toegelicht aan de hand van de voorbeelden. 1 0 0 6 0 / t
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1006071A NL1006071C1 (nl) | 1997-05-16 | 1997-05-16 | Werkwijze voor het verwijderen van hoogmoleculaire verbindingen uit een processtroom. |
| EP98201615A EP0878229A3 (en) | 1997-05-16 | 1998-05-14 | Process for removal of high-molecular compounds from a process stream |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1006071A NL1006071C1 (nl) | 1997-05-16 | 1997-05-16 | Werkwijze voor het verwijderen van hoogmoleculaire verbindingen uit een processtroom. |
| NL1006071 | 1997-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1006071C1 true NL1006071C1 (nl) | 1998-11-17 |
Family
ID=19764982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1006071A NL1006071C1 (nl) | 1997-05-16 | 1997-05-16 | Werkwijze voor het verwijderen van hoogmoleculaire verbindingen uit een processtroom. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0878229A3 (nl) |
| NL (1) | NL1006071C1 (nl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110372115A (zh) * | 2019-07-08 | 2019-10-25 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种头孢废水净化处理方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5727199A (en) * | 1999-09-17 | 2001-04-24 | Danish Separation Systems As | A method and an apparatus for continuous cross-flow diafiltration |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD277088A1 (de) * | 1988-11-18 | 1990-03-21 | Jenapharm Veb | Verfahren zur isolierung von benzylpenicillin aus mikrobiologischen bruehen |
| IE914558A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-09 | Abbott Lab | Isolation of proteins by ultrafiltration |
| US6359114B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-03-19 | Aphton Corp. | System for method for the modification and purification of proteins |
-
1997
- 1997-05-16 NL NL1006071A patent/NL1006071C1/nl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-14 EP EP98201615A patent/EP0878229A3/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110372115A (zh) * | 2019-07-08 | 2019-10-25 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种头孢废水净化处理方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0878229A2 (en) | 1998-11-18 |
| EP0878229A3 (en) | 2000-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2121960B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam compounds | |
| CN1107070C (zh) | 制备抗生素的方法 | |
| CN1095875C (zh) | 在恒定的高反应物浓度下制备β－内酰胺的方法 | |
| NL1006071C1 (nl) | Werkwijze voor het verwijderen van hoogmoleculaire verbindingen uit een processtroom. | |
| NL1007077C2 (nl) | Werkwijze voor de winning van een ß-lactam antibioticum. | |
| NL1007302C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een ß-lactam antibioticum. | |
| ES2224392T5 (es) | Proceso mejorado para la produccion fermentativa de penicilina. | |
| PL188119B1 (pl) | Sposób wyodrębniania żądanego produktu rozpuszczalnego w wodzie z brzeczki fermentacyjnej | |
| NL1007828C2 (nl) | Complexen van beta-lactam antibiotica en 1-naftol. | |
| NL1007076C2 (nl) | Werkwijze voor de winning van een ß-lactam antibioticum. | |
| WO1999055710A1 (en) | A METHOD FOR CRYSTALLIZING A β-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| JP2000512510A (ja) | セファロスポリンの発酵生産の改良法 | |
| EP2614066B1 (en) | Process for the production of cephalosporins | |
| NL1006267C2 (nl) | Werkwijze voor het afscheiden van een vaste stof. | |
| NL1010506C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van bêta-lactam antibiotica. | |
| EP0997199A1 (en) | Method for separation of solid compounds in suspension | |
| MXPA00010537A (en) | A METHOD FOR CRYSTALLIZING A&bgr;-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| MXPA00003769A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A&bgr;-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| CZ20003751A3 (cs) | Způsob membránové filtrace |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20011201 |