JP2004526805A - 無定形シラスタチンナトリウムの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は無定形シラスタチンナトリウムの経済的で産業規模に適した製造法に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は無定形シラスタチンナトリウムの経済的で産業規模に適した製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
シラスタチンナトリウム(cilastatin sodium)は誘導ヘプテン酸のナトリウム塩である。化学的には[R-[R*,S*-(Z)]]-7-[(2-アミノ-2-カルボキシエチル)チオ]-2-[(2,2-ジメチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ-2-ヘプテン酸モノナトリウム塩であり、化学構造Iを有している。
【0003】
【化1】
化学構造I
【0004】
【化2】
化学構造II
化学構造IIを有したプロトタイプのカルバペネム抗菌剤イミペネムは非常に幅広い抗菌作用を有している。臨床的にはその腎臓代謝を阻止するために腎臓デヒドロペプチダーゼ抑制剤であるシラスタチンと共に投薬される。イミペネム/シラスタチンナトリウムの組み合わせは筋肉内投与用の幅広い有用性を有した抗菌剤である。それは敗血症、好中球減少熱および腹内低気道、性尿器、婦人科学、皮膚および軟組織ならびに骨と関節感染症に対して効果的な単独治療薬である。イミペネム/シラスタチンは一般的に幅広いセファロスポリンおよび他のカルバペネムに対して類似した薬効を示す。
【0005】
シラスタチンナトリウムは米国特許5147868で開示されている。この特許は無定形シラスタチンナトリウムを得る凍結乾燥技術を解説する。無定形シラスタチンナトリウムの製造に凍結乾燥以外の方法を解説する従来文献はない。凍結乾燥技術は産業スケールでは望ましい技術/方法ではない。この技術は大量の溶媒と、経済的観点から非常に魅力を薄くしている凍結乾燥用の設備投資費用がかかる。よって大量生産には向かない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の1目的は、商業ベースでの生産に向き、高額な設備投資を必要とする凍結乾燥を利用しない無定形シラスタチンナトリウムの製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【0007】
従って、本発明は純粋な無定形シラスタチンナトリウムの製造方法を提供する。この方法は有機溶媒、複数の有機溶媒の均質な混合物あるいは有機溶媒と水との均質な混合物を含んだ溶液から溶媒析出によってシラスタチンナトリウムを回収するステップを含んでいる。
【0008】
シラスタチンナトリウムを回収する溶液は原料シラスタチンナトリウムを溶媒中で溶解させるか、既に溶解した原料シラスタチンナトリウムを含んだ反応混合物から得られる。溶媒とは有機溶媒、複数の有機溶媒の均質な混合物、または有機溶媒と水との均質な混合物等である。無定形のシラスタチンナトリウムは適当な抗溶媒(anti-solvent)をナトリウムに加えるか、または溶媒に溶解している原料シラスタチンナトリウムの溶液を抗溶媒に加え、溶媒析出、単離および生成物の乾燥で回収される。
【0009】
一般的に生成物は濾過処理、遠心分離処理またはデカント処理等の従来処理方法で単離が可能である。典型的には溶媒が使用されるときには生成物は濾過処理で単離される。
【0010】
シラスタチンナトリウムはシラスタチン遊離酸を溶媒、特に水またはメタノールで懸濁させ、溶媒、好適には水またはメタノール中の水酸化ナトリウム溶液を加えて透明溶液として得られる。透明溶液は濃縮され、溶媒として水が使用された場合には原料シラスタチンナトリウムを含んだ粘性塊が得られる。この粘性塊は溶媒、好適にはメタノールでさらに溶解され、真空下で濃縮されて水分が取り除かれ、原料シラスタチンナトリウムを含んだ粘性塊が再び得られる。
【0011】
溶媒はシラスタチンナトリウムを溶解する溶媒群から選択され、メタノールが含まれる。適当な抗溶媒とはシラスタチンナトリウムを溶解させず、シラスタチンナトリウムが溶解している溶媒と混合しない溶媒である。本発明の1好適実施例では溶媒はメタノールであり、抗溶媒はアセトンである。
【0012】
特に、温度0℃から50℃、好適には25℃から30℃にて原料シラスタチンナトリウムはメタノールで溶解され、アセトンがその溶液に加えられ、またはその溶液をアセトンに加えてスラリーが得られる。このスラリーは真空蒸留処理され、減圧下でいくらかの溶媒が回収され、生成物は新鮮な抗溶媒アセトンを加えた後に常温で濾過されて回収される。
【0013】
濾過は迅速で円滑であり、ヌッチェ(nutsche)濾過または遠心分離濾過で処理される。好適にはヌッチェ濾過が大規模製造用に使用される。濾過された物質は半乾燥粉末であり、真空トレー乾燥機、液床乾燥機または回転真空乾燥機で表面溶媒がさらに乾燥除去され、無定形物質が得られる。好適には材料は20℃から80℃で6時間から24時間かけて真空トレー乾燥機で乾燥される。さらに好適には乾燥は35℃から40℃で約8時間かけて行われる。
【0014】
一般的に、シラスタチンナトリウムは溶媒、例えばメタノールに約20%w/vから約80%w/v、好適には約30%w/vから約60%w/vの濃度で溶解される。
【0015】
抗溶媒の量はシラスタチン量の5倍から100倍である。好適には抗溶媒の量はシラスタチンの約20倍から60倍である。
【0016】
本発明の方法による無定形シラスタチンナトリウムは生成物の無定形特性を示すそのX線回折紋様(図1)で特徴付けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0017】
本発明を実施例で説明する。
【0018】
実施例1
(A)原料シラスタチンナトリウムの生成
水(80ml)内のシラスタチン遊離酸(15g)の懸濁液に2N水性水酸化ナトリウムが約25℃から30℃で加えられ、pHは約7.35とされた。その透明溶液は真空下で濃縮され、水が除去されて粘性塊が得られた。この粘性塊はメタノール(150ml)で溶解され、透明溶液が得られた。透明溶液は真空下で濃縮され、粘性残留物が得られた。
【0019】
(B)無定形シラスタチンナトリウムの生成
原料シラスタチンナトリウムをメタノール(30ml)で溶解し、攪拌しながらアセトン(300ml)が加えられた。得られたスラリーは真空下で濃縮され、約100mlの溶媒が回収された。スラリーに新鮮なアセトン(100ml)が加えられ、約30分間20℃から25℃で攪拌された。分離した固体は濾過され、アセトン(75ml)で洗浄され、真空下で35℃から40℃の温度にて乾燥され、乾燥無定形シラスタチンナトリウム(15.5g、クロマトグラフィ純度、98.96%、pH:6.84)が得られた。
【0020】
実施例2
(A)原料シラスタチンナトリウムの生成
メタノール(15ml)内にシラスタチン(5g)を懸濁させ、水酸化ナトリウムのメタノール溶液(0.558gの水酸化ナトリウムを15mlのメタノールに溶解)が攪拌しながらゆっくりと加えられ、透明溶液が得られた。
【0021】
(B)無定形シラスタチンナトリウムの生成
得られた溶液を攪拌しながらアセトン(300ml)に加え、スラリーを得た。スラリーは約30分間25℃から30℃で攪拌された。分離された固体は濾過され、アセトン(100ml)で洗浄された。真空下で約35℃から40℃で乾燥され、乾燥無定形シラスタチンナトリウム(5g、クロマトグラフィ純度、99%)が得られた。
【0022】
本発明を特定の実施例で説明したが、本発明のスコープ内での変更は可能である。
【0001】
本発明は無定形シラスタチンナトリウムの経済的で産業規模に適した製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
シラスタチンナトリウム(cilastatin sodium)は誘導ヘプテン酸のナトリウム塩である。化学的には[R-[R*,S*-(Z)]]-7-[(2-アミノ-2-カルボキシエチル)チオ]-2-[(2,2-ジメチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ-2-ヘプテン酸モノナトリウム塩であり、化学構造Iを有している。
【0003】
【化1】
化学構造I
【0004】
【化2】
化学構造II
化学構造IIを有したプロトタイプのカルバペネム抗菌剤イミペネムは非常に幅広い抗菌作用を有している。臨床的にはその腎臓代謝を阻止するために腎臓デヒドロペプチダーゼ抑制剤であるシラスタチンと共に投薬される。イミペネム/シラスタチンナトリウムの組み合わせは筋肉内投与用の幅広い有用性を有した抗菌剤である。それは敗血症、好中球減少熱および腹内低気道、性尿器、婦人科学、皮膚および軟組織ならびに骨と関節感染症に対して効果的な単独治療薬である。イミペネム/シラスタチンは一般的に幅広いセファロスポリンおよび他のカルバペネムに対して類似した薬効を示す。
【0005】
シラスタチンナトリウムは米国特許5147868で開示されている。この特許は無定形シラスタチンナトリウムを得る凍結乾燥技術を解説する。無定形シラスタチンナトリウムの製造に凍結乾燥以外の方法を解説する従来文献はない。凍結乾燥技術は産業スケールでは望ましい技術/方法ではない。この技術は大量の溶媒と、経済的観点から非常に魅力を薄くしている凍結乾燥用の設備投資費用がかかる。よって大量生産には向かない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の1目的は、商業ベースでの生産に向き、高額な設備投資を必要とする凍結乾燥を利用しない無定形シラスタチンナトリウムの製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【0007】
従って、本発明は純粋な無定形シラスタチンナトリウムの製造方法を提供する。この方法は有機溶媒、複数の有機溶媒の均質な混合物あるいは有機溶媒と水との均質な混合物を含んだ溶液から溶媒析出によってシラスタチンナトリウムを回収するステップを含んでいる。
【0008】
シラスタチンナトリウムを回収する溶液は原料シラスタチンナトリウムを溶媒中で溶解させるか、既に溶解した原料シラスタチンナトリウムを含んだ反応混合物から得られる。溶媒とは有機溶媒、複数の有機溶媒の均質な混合物、または有機溶媒と水との均質な混合物等である。無定形のシラスタチンナトリウムは適当な抗溶媒(anti-solvent)をナトリウムに加えるか、または溶媒に溶解している原料シラスタチンナトリウムの溶液を抗溶媒に加え、溶媒析出、単離および生成物の乾燥で回収される。
【0009】
一般的に生成物は濾過処理、遠心分離処理またはデカント処理等の従来処理方法で単離が可能である。典型的には溶媒が使用されるときには生成物は濾過処理で単離される。
【0010】
シラスタチンナトリウムはシラスタチン遊離酸を溶媒、特に水またはメタノールで懸濁させ、溶媒、好適には水またはメタノール中の水酸化ナトリウム溶液を加えて透明溶液として得られる。透明溶液は濃縮され、溶媒として水が使用された場合には原料シラスタチンナトリウムを含んだ粘性塊が得られる。この粘性塊は溶媒、好適にはメタノールでさらに溶解され、真空下で濃縮されて水分が取り除かれ、原料シラスタチンナトリウムを含んだ粘性塊が再び得られる。
【0011】
溶媒はシラスタチンナトリウムを溶解する溶媒群から選択され、メタノールが含まれる。適当な抗溶媒とはシラスタチンナトリウムを溶解させず、シラスタチンナトリウムが溶解している溶媒と混合しない溶媒である。本発明の1好適実施例では溶媒はメタノールであり、抗溶媒はアセトンである。
【0012】
特に、温度0℃から50℃、好適には25℃から30℃にて原料シラスタチンナトリウムはメタノールで溶解され、アセトンがその溶液に加えられ、またはその溶液をアセトンに加えてスラリーが得られる。このスラリーは真空蒸留処理され、減圧下でいくらかの溶媒が回収され、生成物は新鮮な抗溶媒アセトンを加えた後に常温で濾過されて回収される。
【0013】
濾過は迅速で円滑であり、ヌッチェ(nutsche)濾過または遠心分離濾過で処理される。好適にはヌッチェ濾過が大規模製造用に使用される。濾過された物質は半乾燥粉末であり、真空トレー乾燥機、液床乾燥機または回転真空乾燥機で表面溶媒がさらに乾燥除去され、無定形物質が得られる。好適には材料は20℃から80℃で6時間から24時間かけて真空トレー乾燥機で乾燥される。さらに好適には乾燥は35℃から40℃で約8時間かけて行われる。
【0014】
一般的に、シラスタチンナトリウムは溶媒、例えばメタノールに約20%w/vから約80%w/v、好適には約30%w/vから約60%w/vの濃度で溶解される。
【0015】
抗溶媒の量はシラスタチン量の5倍から100倍である。好適には抗溶媒の量はシラスタチンの約20倍から60倍である。
【0016】
本発明の方法による無定形シラスタチンナトリウムは生成物の無定形特性を示すそのX線回折紋様(図1)で特徴付けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0017】
本発明を実施例で説明する。
【0018】
実施例1
(A)原料シラスタチンナトリウムの生成
水(80ml)内のシラスタチン遊離酸(15g)の懸濁液に2N水性水酸化ナトリウムが約25℃から30℃で加えられ、pHは約7.35とされた。その透明溶液は真空下で濃縮され、水が除去されて粘性塊が得られた。この粘性塊はメタノール(150ml)で溶解され、透明溶液が得られた。透明溶液は真空下で濃縮され、粘性残留物が得られた。
【0019】
(B)無定形シラスタチンナトリウムの生成
原料シラスタチンナトリウムをメタノール(30ml)で溶解し、攪拌しながらアセトン(300ml)が加えられた。得られたスラリーは真空下で濃縮され、約100mlの溶媒が回収された。スラリーに新鮮なアセトン(100ml)が加えられ、約30分間20℃から25℃で攪拌された。分離した固体は濾過され、アセトン(75ml)で洗浄され、真空下で35℃から40℃の温度にて乾燥され、乾燥無定形シラスタチンナトリウム(15.5g、クロマトグラフィ純度、98.96%、pH:6.84)が得られた。
【0020】
実施例2
(A)原料シラスタチンナトリウムの生成
メタノール(15ml)内にシラスタチン(5g)を懸濁させ、水酸化ナトリウムのメタノール溶液(0.558gの水酸化ナトリウムを15mlのメタノールに溶解)が攪拌しながらゆっくりと加えられ、透明溶液が得られた。
【0021】
(B)無定形シラスタチンナトリウムの生成
得られた溶液を攪拌しながらアセトン(300ml)に加え、スラリーを得た。スラリーは約30分間25℃から30℃で攪拌された。分離された固体は濾過され、アセトン(100ml)で洗浄された。真空下で約35℃から40℃で乾燥され、乾燥無定形シラスタチンナトリウム(5g、クロマトグラフィ純度、99%)が得られた。
【0022】
本発明を特定の実施例で説明したが、本発明のスコープ内での変更は可能である。
Claims (15)
- 無定形の純粋シラスタチンナトリウムの製造方法であって、有機溶媒、複数の有機溶媒の均質混合物または有機溶媒と水との均質混合物を含んだシラスタチンナトリウム溶液から溶媒析出によってシラスタチンナトリウムを回収するステップを含んでいることを特徴とする方法。
- 溶媒内のシラスタチンナトリウム溶液に抗溶媒を加えることで無定形の純粋シラスタチンナトリウムを回収するステップを含んでいることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 抗溶媒にシラスタチンナトリウムの溶液を加えることで無定形のシラスタチンナトリウムを回収するステップを含んでいることを特徴とする請求項1記載の方法。
- シラスタチンナトリウム溶液は原料シラスタチンナトリウムを溶媒に溶解させることで得る、またはその反応混合物から直接的に得ることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 溶媒はシラスタチンナトリウムを溶解させる特性を有していることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 溶媒はメタノールであることを特徴とする請求項5記載の方法。
- 抗溶媒はアセトンであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- シラスタチンナトリウムはシラスタチン遊離酸を水酸化ナトリウムと反応させることで得られることを特徴とする請求項1記載の方法。
- シラスタチンナトリウムはシラスタチン遊離酸を水酸化ナトリウム水溶液と水中で懸濁させることで得られることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 水酸化ナトリウム水溶液は2N濃度であることを特徴とする請求項9記載の方法。
- シラスタチンナトリウムはシラスタチン遊離酸をメタノール系水酸ナトリウムとメタノール内で懸濁させることで得られることを特徴とする請求項8記載の方法。
- シラスタチンナトリウムは20%w/vから80%w/vの濃度で溶媒中に溶解されることを特徴とする請求項5記載の方法。
- シラスタチンナトリウムは30%w/vから60%w/vの濃度で溶媒中に溶解されることを特徴とする請求項12記載の方法。
- 抗溶媒の量はシラスタチンの重量の5倍から100倍であることを特徴とする請求項2または3に記載の方法。
- 抗溶媒の量はシラスタチンの重量の20倍から60倍であること特徴とする請求項14記載の方法。
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