KR100509737B1 - 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 - Google Patents

7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100509737B1
KR100509737B1 KR10-2002-0060489A KR20020060489A KR100509737B1 KR 100509737 B1 KR100509737 B1 KR 100509737B1 KR 20020060489 A KR20020060489 A KR 20020060489A KR 100509737 B1 KR100509737 B1 KR 100509737B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
glyceryl
chloride
aca
additive
aqueous solution
Prior art date
Application number
KR10-2002-0060489A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030029500A (ko
Inventor
김정우
신상규
최상용
윤종찬
윤인균
Original Assignee
종근당바이오 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 종근당바이오 주식회사 filed Critical 종근당바이오 주식회사
Publication of KR20030029500A publication Critical patent/KR20030029500A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100509737B1 publication Critical patent/KR100509737B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 첨가제와 산을 이용하여 7-아미노세팔로스포란산 용액으로부터 7-아미노세팔로스포란산 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조된 7-아미노세팔로스포란산 결정은 입자성, 순도가 매우 우수하며, 높은 수율로 제조가 가능하다.

Description

7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법{Method for crystallization of 7-aminocephalosporanic acid}
본 발명은 첨가제와 산을 이용하여 7-아미노세팔로스포란산 용액으로부터 7-아미노세팔로스포란산 (7-ACA) 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다.
7-ACA는 다양한 세팔로스포린계 항생제들의 합성을 위한 중간체로 사용되고 있다. 세팔로스포린계 항생제는 세팔로스포린 C (CPC)로부터 제조되는 항생제를 말하며, CPC는 일반적으로 아크레모늄크리소제늄(Acremonium chrysogenium)의 발효산물에서 분리된다. CPC를 원료로 하여 7-ACA를 제조하는 방법은 화학공정에 의한 방법과 효소공정에 의한 방법으로 대별된다. 화학공정에 의한 7-ACA 합성은 다단계의 초저온 반응이 필요하며, 반응 중에 사용되는 유독성 용매가 최종제품에 잔존하거나 또는 환경을 오염시키는 등의 문제점이 있어 최근에는 효소적인 방법이 개발되어 이용되고 있다. 효소공정의 대표적인 방법은 먼저 반응식 1에서와 같이 CPC를 D-아미노산옥시다아제(DAOD)와 반응시켜 글루타릴-7-아미노세팔로스포란산 (Gl-7-ACA)으로 전환시키고, 이를 다시 반응식 2에서와 같이 Gl-7-ACA 아실라제와 반응시켜 7-ACA를 수득하는 것이다.
화학공정 또는 효소공정으로 제조된 7-ACA 용액에 산을 첨가하여 pH를 등전점 주위로 조정하면 결정이 석출되고, 이를 여과하면 7-ACA를 매질로부터 분리할 수 있다. 7-ACA의 결정의 형태는 순도에 영향을 주는데, 이는 7-ACA의 결정이 크고 단단할수록 여과 및 세척이 용이하여 순도가 높아지는 반면, 결정이 작고 푸석푸석할수록 여과 및 세척이 어려워 순도가 낮아지기 때문이다. 일반적으로 효소반응 후 7-ACA를 침전시키면 침전된 7-ACA의 입자가 작고 소프트하기 때문에 여과시 입자가 밀착되어 여과 및 세척이 어렵고, 이로 인해 수득된 7-ACA의 순도가 낮아지게 된다.
순도를 높이기 위하여 7-ACA 용액을 이온교환 수지나 흡착수지로 정제한 후 결정을 석출시키기도 하는데, 이는 순도를 높일 수는 있으나 입자가 작아 여과가 어려우며 수율이 감소되는 문제점이 있다. 또한, 한국특허출원 제1999-7011246호에는 메탄올이나 아세톤과 같은 유기용매를 첨가하여 수율을 높이는 시도가 개시되어 있다. 그러나, 이 경우 입자성이 다소 개선되기는 했지만, 원하는 만큼의 효과가 얻어지지 않아 문제가 있었다. 한편, 한국특허출원 제1999-7011246호에는 시세프(Cycep) 2411R(Cytec), P3-페로크릴 7262R과 같은 폴리아크릴, 에틸아세테이트나 부틸아세테이트와 같은 유기카르복실산 에스테르, C 592R(Cytec)과 같은 폴리아민, PEG 300R(Fluka)과 같은 중합체성 글리콜, 트리에틸렌 테트라아민이나 트리스-(2-아미노에틸)아민과 같은 아민류, 라이신과 같은 아미노산 등의 첨가제를 사용하는 방법이 개시되어 있다. 그 이외에도 한국특허출원 제1999-7011246호에는 메탄올이나 아세톤 등의 유기용매를 첨가제와 같이 사용하거나, 용액 일부를 나머지 부분에 적하하는 방법으로 7-ACA를 분리하는 방법이 개시된 바 있다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 첨가제와 산을 이용하여 7-아미노세팔로스포란산을 결정화함으로써 7-ACA결정의 입자성, 순도를 향상시켜 높은 수율로 7-ACA 결정을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 첨가제와 산을 이용하여 7-아미노세팔로스포란산 용액으로부터 7-아미노세팔로스포란산 (7-ACA) 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 첨가제로서는 하기 화학식 1의 알킬설페이트 계열, 하기 화학식 2의 아민옥사이드 계열, 하기 화학식 3의 4차암모늄 계열, 하기 화학식 4의 글리세릴에스테르계열의 화합물을 단독으로, 또는 2이상의 성분을 함께 사용할 수 있다.
상기 식중, R1은 탄소수 1 내지 22의 알킬, 페닐, 나프틸 또는 디알킬에테르를 나타내며; R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 22의 알킬, 페닐 또는 나프틸을 나타내며; X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며; R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 22의 알킬, 페닐, 나프틸, OH 또는 R2COO를 나타낸다 (상기 알킬, 페닐 또는 나프틸은 비치환된 것이거나 7-ACA와 화학적으로 반응하지 않는 그룹으로 치환된 알킬, 페닐 또는 나프틸을 나타낸다).
상기 화학식 1의 알킬설페이트 계열의 첨가제로서는 예를들어, 소디움라우릴설페이트, 소디움라우릴에테르설페이트, 암모늄라우릴설페이트, 트리에탄올아민라우릴설페이트 등을 들 수 있다. 상기 화학식 2의 아민옥사이드 계열의 첨가제로서는 예를들어, 라우릴디메틸아민옥사이드, 코카미도프로필아민옥사이드, 라우릴폴리에틸렌디메틸아민옥사이드 등을 들 수 있다. 상기 화학식 3의 4차암모늄 계열의 첨가제로서는 예를들어, 라우릴트리메틸암모늄클로라이드, 세틸트리메틸암모늄클로라이드, 디스테릴디메틸암모늄클로라이드, 스테릴디메틸벤질암모늄클로라이드, 라우릴디메틸벤질암모늄클로라이드, 스테릴디트리메틸암모늄클로라이드, 베헤닐트리메틸암모늄클로라이드 등을 들 수 있다. 상기 화학식 4의 글리세릴에스테르 계열의 첨가제로서는 예를들어, 글리세릴모노라우레이트, 글리세릴모노미리스테이트, 글리세릴모노스테레이트, 글리세릴모노이소스테레이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴트리카프릴레이트, 글리세릴트리올레이트, 글리세릴트리이소스테레이트 등을 들 수 있다. 이중 알킬설페이트 계열의 소디움라우릴설페이트, 아민옥사이드 계열의 코카미도프로필아민옥사이드, 4차암묘늄계열의 라우릴트리메틸암모늄클로라이드, 글리세릴에스테르 계열의 글리세릴모노스테레이트, 글리세릴트리카프릴레이트 등을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 산으로는 염산, 황산, 아세트산 등을 단독으로, 또는 2 이상의 성분을 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 결정화방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다. 먼저, 7-ACA 용액에 첨가제를 가한다. 7-ACA용액은 효소공정에 의해 CPC로부터 전환된 용액으로서, 10 내지 40g/L의 농도인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 첨가제의 양은 7-ACA 용액에 대하여 0.001 내지 5%(w/v)가 바람직하다. 그후 산을 첨가하면 7-ACA가 침전되는데 등전점 주위로 pH를 조절하는 것이 수율면에서 유리하다. 결정화시의 온도는 0 내지 30℃, 바람직하게는 2 내지 15℃이다. 본 발명에 따라 결정으로 석출된 7-ACA는 원심분리탈수기를 이용하여 여과하고, 물과 아세톤으로 세척한 후, 진공하에서 25 내지 45℃에서 건조한다.
한편, 첨가제에 더하여 유기용매를 첨가하면 7-ACA결정의 입자성, 순도가 더욱 향상되므로 바람직하다. 상기 유기용매로서는 에틸아세테이트, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 메틸이소부틸케톤 중에서 선택된 하나 이상의 유기용매를 사용할 수 있다. 유기용매는 첨가제와 함께 첨가되며, 사용되는 유기용매의 양은 7-ACA용액에 대하여 0.5 내지 60%(v/v), 바람직하게는 0.5 내지 10%(v/v)이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 더욱 상세히 기술하고자 한다. 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것으로서, 하기 실시예에 의해 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
실시예 1 내지 실시예 22 : 첨가제와 산을 이용한 7-ACA의 결정화
7-ACA용액(약110mM) 1,000mL에 첨가제를 첨가하고, 8℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 15% 염산을 첨가하여 pH를 3.1로 조정하고, 1시간동안 교반하였다. 7-ACA 침전액을 여과한 후, 수득된 7-ACA 결정을 물 200mL, 아세톤 100mL로 세척하고, 약 40℃에서 14시간동안 진공하에서 건조시켰다. 사용된 첨가제의 종류와 양, 7-ACA의 여과시 여과시간은 표 1 내지 표 4에 나타난 바와 같다.
알킬설페이트 계열의 첨가제를 이용한 7-ACA의 결정화
실시예 첨가제 여과시간 (분)
1 소디움라우릴설페이트 30% 수용액 (20mL) 2.0
2 소디움라우릴에테르설페이트 30% 수용액 (20mL) 2.5
3 암모늄라우릴설페이트 30% 수용액 (20mL) 2.4
4 트리에탄올아민라우릴설페이트 30% 수용액 (20mL) 3.1
아민옥사이드 계열의 첨가제를 이용한 7-ACA의 결정화
실시예 첨가제 여과시간 (분)
5 라우릴디메틸아민옥사이드 30% 수용액 (20mL) 3.0
6 코카미도프로필아민옥사이드 30% 수용액 (20mL) 2.1
7 라우릴폴리에틸렌디메틸아민옥사이드 30% 수용액 (20mL) 2.5
4차 암모늄계열의 첨가제를 이용한 7-ACA의 결정화
실시예 첨가제 여과시간 (분)
8 라우릴트리메틸암모늄클로라이드 80% 수용액 (12mL) 2.3
9 세틸트리메틸암모늄클로라이드 30% 수용액 (30mL) 2.6
10 디스테릴디메틸암모늄클로라이드 75% 수용액 (15mL) 2.4
11 스테릴디메틸벤질암모늄클로라이드 20% 수용액 (50mL) 2.4
12 라우릴디메틸벤질암모늄클로라이드 50% 수용액 (20mL) 2.9
13 스테릴디트리메틸암모늄클로라이드 50% 수용액 (20mL) 3.3
14 베헤닐트리메틸암모늄클로라이드 25% 수용액 (40mL) 2.7
글리세릴에스테르계열의 첨가제를 이용한 7-ACA의 결정화
실시예 첨가제 여과시간 (분)
15 글리세릴모노라우레이트 50% 수용액 (20mL) 3.4
16 글리세릴모노미리스테이트 50% 수용액 (20mL) 2.7
17 글리세릴모노스테레이트 50% 수용액 (20mL) 2.2
18 글리세릴모노이소스테레이트 50% 수용액 (20mL) 2.8
19 글리세릴모노올레이트 50% 수용액 (20mL) 3.2
20 글리세릴트리카프릴레이트 50% 수용액 (20mL) 2.3
21 글리세릴트리올레이트 50% 수용액 (20mL) 2.6
22 글리세릴트리이소스테레이트 50% 수용액 (20mL) 2.8
실시예 23 내지 실시예 44 : 첨가제, 유기용매 및 산을 이용한 7-ACA의 결정화
7-ACA용액(약110mM) 1,000mL에 에틸아세테이트 100mL와 첨가제를 첨가하고, 8℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 15% 염산을 첨가하여 pH를 3.1로 조정하고, 1시간동안 교반하였다. 7-ACA 침전액을 여과한 후, 수득된 7-ACA 결정을 물 200mL, 아세톤 100mL로 세척하고, 약 40℃에서 14시간동안 진공하에서 건조시켰다. 사용된 첨가제의 종류와 양, 7-ACA의 여과시 여과시간은 표 5 내지 표 8에 나타난 바와 같다.
알킬설페이트 계열의 첨가제를 이용한 7-ACA의 결정화
실시예 첨가제 여과시간 (분)
23 소디움라우릴설페이트 30% 수용액 (20mL) 0.8
24 소디움라우릴에테르설페이트 30% 수용액 (20mL) 1.0
25 암모늄라우릴설페이트 30% 수용액 (20mL) 1.1
26 트리에탄올아민라우릴설페이트 30% 수용액 (20mL) 1.4
아민옥사이드 계열의 첨가제를 이용한 7-ACA의 결정화
실시예 첨가제 여과시간 (분)
27 라우릴디메틸아민옥사이드 30% 수용액 (20mL) 1.0
28 코카미도프로필아민옥사이드 30% 수용액 (20mL) 0.7
29 라우릴폴리에틸렌디메틸아민옥사이드 30% 수용액 (20mL) 0.9
4차 암모늄계열의 첨가제를 이용한 7-ACA의 결정화
실시예 첨가제 여과시간 (분)
30 라우릴트리메틸암모늄클로라이드 80% 수용액 (12mL) 0.9
31 세틸트리메틸암모늄클로라이드 30% 수용액 (30mL) 0.9
32 디스테릴디메틸암모늄클로라이드 75% 수용액 (15mL) 1.2
33 스테릴디메틸벤질암모늄클로라이드 20% 수용액 (50mL) 1.1
34 라우릴디메틸벤질암모늄클로라이드 50% 수용액 (20mL) 1.0
35 스테릴디트리메틸암모늄클로라이드 50% 수용액 (20mL) 1.2
36 베헤닐트리메틸암모늄클로라이드 25% 수용액 (40mL) 1.1
글리세릴에스테르계열의 첨가제를 이용한 7-ACA의 결정화
실시예 첨가제 여과시간 (분)
37 글리세릴모노라우레이트 50% 수용액 (20mL) 1.5
38 글리세릴모노미리스테이트 50% 수용액 (20mL) 1.2
39 글리세릴모노스테레이트 50% 수용액 (20mL) 0.8
40 글리세릴모노이소스테레이트 50% 수용액 (20mL) 0.9
41 글리세릴모노올레이트 50% 수용액 (20mL) 1.1
42 글리세릴트리카프릴레이트 50% 수용액 (20mL) 0.7
43 글리세릴트리올레이트 50% 수용액 (20mL) 1.3
44 글리세릴트리이소스테레이트 50% 수용액 (20mL) 1.0
비교예 1 : 산을 이용한 7-ACA의 결정화
첨가제를 첨가하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 7-ACA를 결정화하였다. 이때 여과시간은 11분이었다.
실험예 1 : 7-ACA의 함량분석 및 비용적의 측정
상기 비교예 1, 실시예 1, 실시예 23에 따라 제조된 7-ACA의 함량 및 비용적 (bulk density)을 분석하여 하기 표 9에 나타내었다.
7-ACA의 함량은 상기 비교예 1, 실시예 1 및 실시예 23에 따라 제조된 7-ACA 10mg을 phosphate buffer pH 7.3 용액 100mL에 용해하여, HPLC를 사용하여 254nm에서 측정하였다. 대한약전 일반시험법중 액체크로마토그래프법에 준하여 고속액체 크로마토그래프를 행한 후, 상대 면적법에 따라 계산하였다. 분석시료의 함량은 표준물질을 동일한 실험방법에 의해 분석하여 얻은 결과에 대한 상대치를 의미하며, 하기 수학식 1에 의하여 계산하였다.
분석시료의 함량(%) = (분석시료의 피크면적/표준물질의 피크면적)×표준물질의 함량(%)
비용적은 잘 건조된 100mL 실린더(graduated cylinder)에 상기 비교예 1, 실시예 1, 실시예 23에 따라 제조된 7-ACA를 압축없이(without compacting) 각각 50mL씩 채운 후, 무게를 측정하여 계산하였다.
비교예 1 실시예 1 실시예 23
함량 (%) 92.3 96.6 98.2
비용적 (g/cm3) 0.38 0.47 0.50
상기의 표 9로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 첨가제와 산을 이용한 7-ACA의 결정화방법 (실시예 1)의 7-ACA의 함량은 96%이상으로서 산을 이용한 7-ACA의 결정화방법 (비교예 1)의 7-ACA의 함량인 92.3%에 비하여 높았다. 특히 첨가제에 더하여 유기용매를 추가적으로 첨가한 7-ACA의 결정화방법 (실시예 23)의 경우 7-ACA의 함량이 98%이상으로 순도가 매우 우수하였다.
실험예 2 : 7-ACA의 결정형태의 관찰
상기 비교예 1, 실시예 1, 실시예 23에 따라 제조된 7-ACA 입자의 형태 및 크기를 촬영하여, 도 1 내지 도 3에 나타내었다. 먼저, 7-ACA 10mg을 슬라이드글라스에 도말하고, 엑시오랩 마이크로스코프(Axiolab Microscope : Karl zeiss)를 사용하여 결정상태를 100배로 촬영하였다.
상기의 실험결과로부터 본 발명의 첨가제와 산을 이용한 7-ACA의 결정화방법 (실시예 1)의 경우 산을 이용한 7-ACA의 결정화방법 (비교예 1)에 비하여 7-ACA의 결정성이 우수하였다. 특히 첨가제에 더하여 유기용매를 추가적으로 첨가한 7-ACA의 결정화방법 (실시예 23)의 경우 7-ACA의 결정이 크고 단단하고 균일하여 결정성이 매우 우수하였다.
본 발명의 결정화방법에 의해 수득된 7-ACA는 입자성 및 함량, 투과도 등이 향상되어, 종래의 기술에 비해 순도가 매우 높다.
도 1은 본 발명의 비교예 1에 따라 얻어진 7-아미노세팔로스포란산의 결정형태를 나타내는 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 얻어진 7-아미노세팔로스포란산의 결정형태를 나타내는 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예 23에 따라 얻어진 7-아미노세팔로스포란산의 결정형태를 나타내는 사진이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1 내지 4의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제와 산, 그리고 상기 첨가제에 더하여 에틸아세테이트, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 메틸이소부틸케톤으로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 유기용매를 이용하여 7-아미노세팔로스포란산 용액으로부터 7-아미노세팔로스포란산 결정을 제조하는 방법:
    상기 식중, R1은 탄소수 12 내지 22의 알킬 또는 라우릴에테르를 나타내며; R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 22의 알킬을 나타내며; X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며; R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 22의 알킬, OH 또는 R2COO를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 7-아미노세팔로스포란산 용액의 농도가 10 내지 40g/L인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 첨가제가 소디움라우릴설페이트, 소디움라우릴에테르설페이트, 암모늄라우릴설페이트, 라우릴디메틸아민옥사이드, 코카미도프로필아민옥사이드, 라우릴폴리에틸렌디메틸아민옥사이드, 라우릴트리메틸암모늄클로라이드, 세틸트리메틸암모늄클로라이드, 디스테릴디메틸암모늄클로라이드, 스테릴디메틸벤질암모늄클로라이드, 라우릴디메틸벤질암모늄클로라이드, 스테릴디트리메틸암모늄클로라이드, 베헤닐트리메틸암모늄클로라이드, 글리세릴모노라우레이트, 글리세릴모노미리스테이트, 글리세릴모노스테레이트, 글리세릴모노이소스테레이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴트리카프릴레이트, 글리세릴트리올레이트 또는 글리세릴트리이소스테레이트인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 첨가제의 양이 7-아미노세팔로스포란산 용액에 대하여 0.001 내지 5%(w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유기용매의 양이 7-아미노세팔로스포란산 용액에 대하여 0.5 내지 60%(v/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, pH가 등전점이 되도록 산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 결정화온도가 0 내지 30℃인 것을 특징으로 하는 방법.
KR10-2002-0060489A 2001-10-06 2002-10-04 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 KR100509737B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010061681 2001-10-06
KR20010061681 2001-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030029500A KR20030029500A (ko) 2003-04-14
KR100509737B1 true KR100509737B1 (ko) 2005-08-23

Family

ID=19714924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-0060489A KR100509737B1 (ko) 2001-10-06 2002-10-04 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1436299A4 (ko)
KR (1) KR100509737B1 (ko)
CN (1) CN1697837A (ko)
WO (1) WO2003031451A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102321099A (zh) * 2011-08-15 2012-01-18 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢烷酸的结晶方法
CN103014114B (zh) * 2012-12-27 2014-12-10 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种酶法制备7-氨基头孢烷酸的方法
CN113150010A (zh) * 2021-04-19 2021-07-23 瑞阳制药股份有限公司 一种7-氨基头孢烷酸纯化工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0453499A (ja) * 1990-06-19 1992-02-21 Shionogi & Co Ltd デアセチル―７―アミノセファロスポラン酸の製造法
US5521308A (en) * 1990-08-23 1996-05-28 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of crystalline TACA
JPH10291993A (ja) * 1997-02-19 1998-11-04 Takeda Chem Ind Ltd セファロスポリン誘導体の結晶及びその製造法
WO1998055484A1 (en) * 1997-06-04 1998-12-10 Biochemie Gesellschaft Mbh Improved precipitation process of 7-aminocephalosporanic acid (7-aca)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142042A (en) * 1989-01-23 1992-08-25 Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives
WO1999024441A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Dsm N.V. Crystallization of beta-lactam compounds
KR100383136B1 (ko) * 2000-12-20 2003-05-12 씨제이 주식회사 7-아미노세팔로스포라닌산의 결정화 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0453499A (ja) * 1990-06-19 1992-02-21 Shionogi & Co Ltd デアセチル―７―アミノセファロスポラン酸の製造法
US5521308A (en) * 1990-08-23 1996-05-28 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of crystalline TACA
JPH10291993A (ja) * 1997-02-19 1998-11-04 Takeda Chem Ind Ltd セファロスポリン誘導体の結晶及びその製造法
WO1998055484A1 (en) * 1997-06-04 1998-12-10 Biochemie Gesellschaft Mbh Improved precipitation process of 7-aminocephalosporanic acid (7-aca)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1436299A4 (en) 2005-01-19
CN1697837A (zh) 2005-11-16
KR20030029500A (ko) 2003-04-14
WO2003031451A1 (en) 2003-04-17
EP1436299A1 (en) 2004-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6829304B2 (ja) スガマデクスの調製のための改善されたプロセス
KR101795096B1 (ko) 광학 활성 디아민 유도체의 염의 제조 방법
EP0340677B1 (en) Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
KR20010005907A (ko) 세프디니르의 결정성 아민 염
US20040242556A1 (en) Novel crystalline form of cefdinir
CN105368910B (zh) 一种酶法合成头孢丙烯的方法
KR101420451B1 (ko) 세파드록실의 결정화 방법
RU2169150C2 (ru) Получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима
WO2017140074A1 (zh) 盐酸头孢甲肟新晶型及制剂
CN101220040A (zh) 一种头孢克肟的制备及精制方法
KR100509737B1 (ko) 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법
US4003896A (en) Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin
US20020193588A1 (en) Crystals of penicillin and process for the production thereof
JPH069647A (ja) 新規なセファロスポリン中間体
IE902115A1 (en) Crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation
CN114409677A (zh) 高纯度头孢噻肟酸的制备方法
HU228593B1 (en) Process for the purification of a salt of clavulanic acid
HUT77090A (hu) Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2017140073A1 (zh) 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂
KR20040010649A (ko) 결정질 이미페넴의 분리 방법
CN112480146B (zh) 一种头孢呋辛酸混合溶剂化物、晶型及制备方法
KR20170058941A (ko) 페닐글리신 메틸에스테르의 염
CN112279868B (zh) 一种头孢哌酮钠的纯化方法
US20040002601A1 (en) Method for producing cephalosporins
WO2006010978A1 (en) Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee