RU2169150C2 - Получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима - Google Patents
Получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима Download PDFInfo
- Publication number
- RU2169150C2 RU2169150C2 RU97112145/04A RU97112145A RU2169150C2 RU 2169150 C2 RU2169150 C2 RU 2169150C2 RU 97112145/04 A RU97112145/04 A RU 97112145/04A RU 97112145 A RU97112145 A RU 97112145A RU 2169150 C2 RU2169150 C2 RU 2169150C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- cefotaxime
- acetone
- sodium salt
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Paper (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения цефотаксима формулы I путем взаимодействия в ацетоне соединения формулы II с соединением формулы III и с последующим, в случае необходимости, превращением соединения формулы I в присутствии источника ионов натрия в смеси ацетона и воды в натриевую соль цефотаксима в форме округлых агломератов с насыпной плотностью 0,2-0,6 г/мл или в форме игольчатых кристаллов. Технический результат - получение цефотаксима и его натриевой соли высокой чистоты, а также экономичность процесса. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к способу получения цефалоспорина, а именно цефотаксима формулы
Цефотаксим представляет собой цефалоспорин третьего поколения широкого спектра и является одним из наиболее важных парентерально применяемых антибиотиков. Обычно его вводят в форме его натриевой соли.
Цефотаксим представляет собой цефалоспорин третьего поколения широкого спектра и является одним из наиболее важных парентерально применяемых антибиотиков. Обычно его вводят в форме его натриевой соли.
В соответствии со способами, известными в получении цефотаксима, вводят соответствующую боковую группу, в защищенную или незащищенную аминогруппу 7-АСА формулы
На следующей стадии цефотаксим в форме свободной кислоты может быть превращен в соответствующую натриевую соль с помощью источника ионов натрия.
На следующей стадии цефотаксим в форме свободной кислоты может быть превращен в соответствующую натриевую соль с помощью источника ионов натрия.
Высокоэффективным способом введения боковой группы в 7-АСА является ее взаимодействие с реакционноспособным тиоэфиром (МАЕМ) формулы
В соответствии с этим способом нет необходимости защищать аминогруппу 2-аминотиазолильной группы, и реакция ацилирования проходит с высоким выходом без заметных побочных реакций. Такой способ с применением активного эфира впервые описан (ЕР-0037380).
В соответствии с этим способом нет необходимости защищать аминогруппу 2-аминотиазолильной группы, и реакция ацилирования проходит с высоким выходом без заметных побочных реакций. Такой способ с применением активного эфира впервые описан (ЕР-0037380).
Известный способ (ЕР-0037380, примеры 1 и 2) получения цефотаксима в форме свободной кислоты, осуществляют следующим образом:
а) силилируют 7-АСА формулы II с помощью N,О-бистриметилсилила-цетамида;
б) ацилируют силилированную 7-АСА с помощью МАЕМ формулы III в дихлорметане;
в) экстрагируют смесью вода/гидрокарбонат калия;
г) повторно экстрагируют цефотаксим в форме свободной кислоты смесью этилацетат/бутанол;
д) сушат и выпаривают органическую, содержащую цефотаксим, фазу и промывают диэтиловым эфиром.
а) силилируют 7-АСА формулы II с помощью N,О-бистриметилсилила-цетамида;
б) ацилируют силилированную 7-АСА с помощью МАЕМ формулы III в дихлорметане;
в) экстрагируют смесью вода/гидрокарбонат калия;
г) повторно экстрагируют цефотаксим в форме свободной кислоты смесью этилацетат/бутанол;
д) сушат и выпаривают органическую, содержащую цефотаксим, фазу и промывают диэтиловым эфиром.
Этот процесс экономически целесообразен, однако применение дихлорметана в промышленном масштабе нежелательно по экологическим соображениям, особенно при производстве лекарств, а использования диэтилового эфира следует избегать по соображениям технологической безопасности. Известная (ЕР-0037380) обработка реакционной смеси является достаточно сложной.
Известно (US 5336776 или US 4224371), что цефотаксим в форме свободной кислоты имеет выраженную тенденцию связывать растворители и образовывать сольваты.
Получение натриевой соли цефотаксима из сольвата цефотаксима происходит с захватом растворителя, что приводит к образованию сольвата на стадии образования натриевой соли. Результатом этого является нежелательное загрязнение натриевой соли растворителями, использованными на стадии ацилирования, а также проблемы, связанные с рекуперацией растворителей, применяемых на стадии образования соли.
В соответствии с изобретением найден простой, экологически удобный и экономичный способ получения цефотаксима, который устраняет недостатки известных способов и обеспечивает получение цефотаксима и его натриевой соли исключительной чистоты, стабильности и с высокими выходами.
В настоящем изобретении предлагается способ получения цефотаксима формулы
взаимодействием соединения формулы
с соединением формулы
в ацетоне.
взаимодействием соединения формулы
с соединением формулы
в ацетоне.
Способ по изобретению может быть осуществлен следующим образом.
Соединение формулы II ацилируют соединением формулы III, применяя в качестве растворителя ацетон, возможно в присутствии воды. Предпочтительно применяют смесь ацетон/вода. Концентрация реагентов в ацилирующей реакционной смеси сама по себе обычно не влияет на эту реакцию. Тем не менее, было установлено, что выход может зависеть от концентрации реагентов в применяемых воде и ацетоне, хотя известно, что цефотаксим практически нерастворим в воде и/или ацетоне. Выходы могут снизиться при разбавлении реакционной смеси. Таким образом, данную реакцию можно проводить при высокой концентрации. Оптимальные выходы могут быть получены, если на грамм 7-АСА используют примерно от 3 до 6 мл, например от 3 до 5, в частности от 3,1 до 4,5 мл ацетона и примерно от 0,1 до 0,3, например от 0,1 до 0,25, в частности от 0,13 до 0,18 мл воды.
Соотношение вода:ацетон может быть таким, что раствор получают в присутствии основания, например приблизительно от 8:1 до 45:1, в частности от 10: 1 до примерно 35:1.
Ацилирование можно проводить обычным способом.
В одном варианте осуществления изобретения 7-АСА формулы II может быть суспендирован в смеси ацетона и воды в присутствии МАЕМ формулы III и в присутствии основания. Приемлемые основания включают трет-(C1-C8)алкиламины, например триэтиламин, N-этилдиметиламин, пиколин, N-замещенный морфолин; или неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или карбонат натрия или их калиевые аналоги. Соотношение основания и соединения формулы II может составлять приблизительно от 1:1 до 1:2, например 1:1; 1: 1,2; 1:1,5. Соотношение соединения формулы II и соединения формулы III может быть аналогичным известному (EP-0037380). Температура не является определяющей и может находиться, например, в интервале между 0 и 50oC, в частности между 10 и 20oC. После завершения реакции, что можно определить обычным способом, например хроматографически, добавляют кислоту. Приемлемые кислоты включают неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, или органическую кислоту, такую как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая или толуолсульфоновая кислота. Кристаллический цефотаксим получают в форме свободной кислоты формулы I. Если это целесообразно, например, для улучшения перемешиваемости, то к суспензии кристаллов перед выделением цефотаксима можно добавить дополнительное количество ацетона или смеси вода/ацетон.
Для получения натриевой соли соединения формулы I способ включает следующие стадии:
1) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в ацетоне;
2) превращение соединения формулы I, полученного на стадии 1), в присутствии источника ионов натрия в ацетоне.
1) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в ацетоне;
2) превращение соединения формулы I, полученного на стадии 1), в присутствии источника ионов натрия в ацетоне.
Соединение формулы I, полученное на стадии 1), может быть выделено.
Кроме того, согласно изобретению можно получить натриевую соль цефотаксима формулы
в результате взаимодействия 7-АСА формулы II с соединением формулы III в растворителе, представляющем собой смесь ацетона и воды, в присутствии основания, в частности, неорганического основания или трет-(С1-C8алкиламина) и превращения соединения формулы I в соединение формулы Ia в растворителе, представляющем собой смесь ацетона и воды, в присутствии источника ионов натрия.
в результате взаимодействия 7-АСА формулы II с соединением формулы III в растворителе, представляющем собой смесь ацетона и воды, в присутствии основания, в частности, неорганического основания или трет-(С1-C8алкиламина) и превращения соединения формулы I в соединение формулы Ia в растворителе, представляющем собой смесь ацетона и воды, в присутствии источника ионов натрия.
Превращение может быть осуществлено обычным способом. В одном варианте осуществления изобретения превращение проводят в растворителе аналогично получению соединения формулы I, а именно цефотаксим в форме свободной кислоты может быть суспендирован в ацетоне, в частности в смеси ацетона и воды, в присутствии ионов натрия. Соотношение ацетон/вода само по себе для образования соли не является определяющим.
Источник ионов натрия включает, например, натриевую соль карбоновой кислоты, такую как ацетат натрия, натриевую соль диэтилуксусной кислоты или 2-этилгексаноат натрия, либо неорганические источники натрия, такие как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или карбонат натрия. Ионы натрия могут находиться в эквивалентном количестве по отношению к карбоксильной группе цефотаксима или в избытке, например в соотношении от 1:1 до 1:2, в частности 1: 1 или 1:1,5, или 1:1,2. После необязательной фильтрации реакционной смеси могут быть добавлены затравочные кристаллы. Для достижения полноты кристаллизации может быть добавлено дополнительное количество ацетона. Реакционная температура не является определяющей. Кристаллизация может быть осуществлена, например, при температурах между 0o и 50oC. Для завершения кристаллизации суспензия кристаллов может быть дополнительно охлаждена перед выделением продукта. Выделение натриевой соли цефотаксима может быть проведено обычным способом.
Преимущества данного способа по сравнению с известными (ЕР-0037380):
- Получение цефотаксима и получение натриевой соли цефотаксима могут быть осуществлены в одном и том же растворителе.
- Получение цефотаксима и получение натриевой соли цефотаксима могут быть осуществлены в одном и том же растворителе.
- Следы ацетона в натриевой соли цефотаксима физиологически допустимы.
- Можно обойтись без силилирования.
- Исключается экстракция.
Таким образом, способ по изобретению представляет собой простой способ получения натриевой соли цефотаксима формулы I без специальных приемов, требующих введения защитных групп и без экстракции, а именно, кристаллизация цефотаксима может быть проведена непосредственно в реакционном сосуде. Требуется только один органический растворитель, ацетон, который легко рекуперировать. Кроме того, качество полученных предлагаемым способом цефотаксима и натриевой соли цефотаксима является превосходным. Следовательно, способ по изобретению является наиболее приемлемым для применения в промышленном масштабе.
Установлено, что натриевая соль цефотаксима, полученная способом по изобретению, может иметь форму различных (макроскопических) кристаллов. Первыми появляются кристаллы в форме тонких игл. После завершения кристаллизации натриевая соль цефотаксима может находиться в форме:
(1) округлых агломератов,
(2) однородных игл,
(3) смеси игл и округлых агломератов.
(1) округлых агломератов,
(2) однородных игл,
(3) смеси игл и округлых агломератов.
Форма кристаллов может зависеть от условий кристаллизации, таких как время добавления ацетона на стадии кристаллизации (укороченное время добавления может привести к образованию округлых агломератов), соотношение ацетон/вода (снижение количества воды может привести к образованию округлых агломератов), количество затравочных кристаллов (снижение количества затравочных кристаллов может привести к получению смеси мелких игольчатых кристаллов и мелких округлых агломератов), форма затравочных кристаллов (применение игольчатых кристаллов в качестве затравочных кристаллов может привести к получению натриевой соли цефотаксима в форме округлых агломератов; применение известных кристаллов, таких, как, например кристаллы Claforan® , в качестве затравочных кристаллов может привести к получению натриевой соли цефотаксима в форме игл). В условиях, в частности, примера 7 натриевую соль цефотаксима получают преимущественно в форме округлых агломератов, а в условиях, в частности, примера 8 натриевую соль цефотаксима получают преимущественно в форме игольчатых кристаллов. Известные кристаллы натриевой соли цефотаксима, например имеющиеся в продаже как продукт Claforan® , оказывается, представляют собой смесь первичных кристаллов (главным образом в форме фрагментов), которые отличны от крошечных игл и агломератов, имеющих острые кромки. Форму кристаллов определяют световой микрофотографией.
Натриевая соль цефотаксима в форме округлых агломератов или в форме игл, или в виде смеси округлых агломератов и игл является новой и полезной.
Согласно изобретению предлагается натриевая соль цефотаксима формулы I в форме округлых агломератов, а также натриевая соль цефотаксима формулы I в форме игольчатых кристаллов.
Объемная плотность округлых агломератов, которые могут быть получены согласно изобретению (определенная согласно European Pharmacopeia), может меняться, например, от 0,23 до 0,5 г/мл (Claforan®: 0,46 г/мл). Их насыпная плотность составляет предпочтительно свыше 0,2 г/мл и менее 0,65 г/мл, в частности менее 0,6 г/мл, главным образом менее 0,55 г/мл. Насыпная плотность известных кристаллов, например Claforan®, составляет 0,68 г/мл.
Насыпную плотность определяют в соответствии с методикой, рекомендованной в European Pharmacopeia, после 2500 постукиваний образца весом, например, 10 г. Плотность возрастает, но становится постоянной после примерно 2500 постукиваний.
Преимущественно предлагаемая согласно изобретению натриевая соль цефотаксима формулы I в форме округлых агломератов имеет насыпную плотность от 0,2 г/мл до 0,6 г/мл.
Натриевую соль цефотаксима, получаемую в соответствии с настоящим изобретением, можно применять аналогично известной соли цефотаксима и вводить его в тех же дозах и тем же путем, что и известную соль цефотаксима.
Натриевая соль цефотаксима в форме округлых агломератов и в форме игольчатых кристаллов имеет лучшую текучесть по сравнению с известными кристаллами, например кристаллами Claforan®. Известные кристаллы, например кристаллы Claforan®, обычно прилипают к стенкам стеклянного контейнера, что не характерно для округлых агломератов и игольчатых кристаллов, получаемых согласно настоящему изобретению.
В нижеследующих примерах, которые должны более полно проиллюстрировать изобретение в пределах его объема, все температуры приводятся в градусах Цельсия.
Сокращения:
7-АСА:
Соединение формулы II
МАЕМ:
Соединение формулы III
Цефотаксим:
(Z)-(6R, 7R)-3-(ацетоксиметил)-7-[2- (2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота (соединение формулы I)
Натриевая соль цефотаксима:
Натриевая соль (Z)-(6R, 7R)-3-(ацетоксиметил)-7-[2- (2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты
Содержание цефотаксима или натриевой соли цефотаксима определяют с помощью ЖХВД.
7-АСА:
Соединение формулы II
МАЕМ:
Соединение формулы III
Цефотаксим:
(Z)-(6R, 7R)-3-(ацетоксиметил)-7-[2- (2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота (соединение формулы I)
Натриевая соль цефотаксима:
Натриевая соль (Z)-(6R, 7R)-3-(ацетоксиметил)-7-[2- (2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты
Содержание цефотаксима или натриевой соли цефотаксима определяют с помощью ЖХВД.
Пример 1
Получение цефотаксима
54,4 г 7-АСА суспендируют в смеси 20 мл воды и 60 мл ацетона. Добавляют при комнатной температуре 30,7 мл триэтиламина в течение приблизительно 10 минут. Раствор образуется приблизительно через 30 мин. Добавляют 72,7 г МАЕМ и еще 120 мл ацетона. Через 1,5 часа исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют в течение приблизительно 10 минут концентрированную соляную кислоту общим объемом 18,3 мл.
Получение цефотаксима
54,4 г 7-АСА суспендируют в смеси 20 мл воды и 60 мл ацетона. Добавляют при комнатной температуре 30,7 мл триэтиламина в течение приблизительно 10 минут. Раствор образуется приблизительно через 30 мин. Добавляют 72,7 г МАЕМ и еще 120 мл ацетона. Через 1,5 часа исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют в течение приблизительно 10 минут концентрированную соляную кислоту общим объемом 18,3 мл.
Приблизительно через 5 минут происходит кристаллизация цефотаксима в форме свободной кислоты. Суспензию кристаллов перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и значение pH доводят до pH 3,5 с помощью дополнительного количества соляной кислоты.
Добавляют по каплям в течение 30 мин 400 мл ацетона и перемешивают смесь в течение 1 часа. Отделяют фильтрованием кристаллический цефотаксим в форме свободной кислоты и сушат его в вакуумной сушильной камере в течение ночи. Выход: 71,6 г. Содержание цефотаксима: 93,5%. Остаточные растворители: ацетон 6,2%, вода 0,6%.
Пример 2
Получение натриевой соли цефотаксима
40 г цефотаксима в форме свободной кислоты суспендируют в смеси 40 мл воды и 60 мл ацетона. Добавляют 12 г тригидрата ацетата натрия. Получают раствор и фильтруют его. Фильтрующий слой промывают смесью 3 мл воды и 15 мл ацетона двумя порциями. В объединенные фильтраты при 25oC добавляют 0,4 г затравочных кристаллов. Смесь перемешивают в течение 1 часа.
Получение натриевой соли цефотаксима
40 г цефотаксима в форме свободной кислоты суспендируют в смеси 40 мл воды и 60 мл ацетона. Добавляют 12 г тригидрата ацетата натрия. Получают раствор и фильтруют его. Фильтрующий слой промывают смесью 3 мл воды и 15 мл ацетона двумя порциями. В объединенные фильтраты при 25oC добавляют 0,4 г затравочных кристаллов. Смесь перемешивают в течение 1 часа.
Происходит медленная кристаллизация натриевой соли цефотаксима. По каплям в течение 3 часов добавляют 600 мл ацетона и перемешивают суспензию при вышеупомянутой температуре еще в течение 30 минут. Кристаллическую натриевую соль цефотаксима отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в течение ночи в вакуумной сушильной камере при 40oC. Выход: 36,6 г. Содержание натриевой соли цефотаксима: 95,9%. Содержание воды: 3,8%.
Пример 3
Получение цефотаксима
Суспендируют 228,3 г 7-АСА в 720 мл ацетона. Суспензию смешивают с 30 мл воды и охлаждают до 0-2oС. Добавляют в течение примерно 2 минут 112,4 мл N-этилдиметиламина. Смесь перемешивают при этой температуре до получения прозрачного раствора (примерно 30 минут). Добавляют 296,5 г МАЕМ, реакционную смесь нагревают до 15oС и перемешивают при этой температуре. Раствор получают примерно через 30 минут. Через 2,5 часа исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют по каплям в течение 5 минут раствор 207,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в 300 мл ацетона. В реакционную смесь вводят затравку из 1 г затравочных кристаллов и нагревают до 20oС. Образовавшуюся кристаллическую суспензию перемешивают еще в течение 3 ч при этой же температуре. Кристаллический цефотаксим в форме свободной кислоты отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакуумной сушильной камере при 40oС. Выход: 301,0 г. Содержание цефотаксима: 91,7%. Остаточный растворитель: ацетон 7,8%.
Получение цефотаксима
Суспендируют 228,3 г 7-АСА в 720 мл ацетона. Суспензию смешивают с 30 мл воды и охлаждают до 0-2oС. Добавляют в течение примерно 2 минут 112,4 мл N-этилдиметиламина. Смесь перемешивают при этой температуре до получения прозрачного раствора (примерно 30 минут). Добавляют 296,5 г МАЕМ, реакционную смесь нагревают до 15oС и перемешивают при этой температуре. Раствор получают примерно через 30 минут. Через 2,5 часа исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют по каплям в течение 5 минут раствор 207,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в 300 мл ацетона. В реакционную смесь вводят затравку из 1 г затравочных кристаллов и нагревают до 20oС. Образовавшуюся кристаллическую суспензию перемешивают еще в течение 3 ч при этой же температуре. Кристаллический цефотаксим в форме свободной кислоты отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакуумной сушильной камере при 40oС. Выход: 301,0 г. Содержание цефотаксима: 91,7%. Остаточный растворитель: ацетон 7,8%.
Пример 4
Получение цефотаксима
228,3 г 7-АСА суспендируют в 720 мл ацетона. Суспензию смешивают с 30 мл воды и охлаждают до 0-2oС. В течение примерно 2 минут добавляют 134 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при этой температуре до получения прозрачного раствора (около 30 минут). Добавляют 296,5 г МАЕМ. Реакционную смесь нагревают до 15oС и перемешивают при этой температуре. Примерно через 30 минут получают раствор. Через 4 ч исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют порциями в течение примерно 5 минут 191,7 г твердого моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Внутренняя температура поднимается до 20oC и смесь продолжают перемешивать. В течение примерно 10 минут все количество п-толуолсульфоновой кислоты переходит в раствор. В этот раствор добавляют 2 г затравочных кристаллов и продолжают перемешивание при указанной температуре в течение 2 часов. Суспензию кристаллов охлаждают до 10oC и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Продукт отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакуумной сушильной камере при 40oC. Выход: 341,4 г. Содержание цефотаксима: 94,1%. Остаточные растворители: ацетон 6,6%, вода 0,5%.
Получение цефотаксима
228,3 г 7-АСА суспендируют в 720 мл ацетона. Суспензию смешивают с 30 мл воды и охлаждают до 0-2oС. В течение примерно 2 минут добавляют 134 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при этой температуре до получения прозрачного раствора (около 30 минут). Добавляют 296,5 г МАЕМ. Реакционную смесь нагревают до 15oС и перемешивают при этой температуре. Примерно через 30 минут получают раствор. Через 4 ч исходные продукты уже не обнаруживаются. Добавляют порциями в течение примерно 5 минут 191,7 г твердого моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Внутренняя температура поднимается до 20oC и смесь продолжают перемешивать. В течение примерно 10 минут все количество п-толуолсульфоновой кислоты переходит в раствор. В этот раствор добавляют 2 г затравочных кристаллов и продолжают перемешивание при указанной температуре в течение 2 часов. Суспензию кристаллов охлаждают до 10oC и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Продукт отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакуумной сушильной камере при 40oC. Выход: 341,4 г. Содержание цефотаксима: 94,1%. Остаточные растворители: ацетон 6,6%, вода 0,5%.
Пример 5
Получение цефотаксима
Реакцию проводят аналогично примеру 4, но вместо 191,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты используют 177,2 г бензолсульфоновой кислоты. Выход: 308,8 г. Содержание цефотаксима: 93,6%. Остаточные растворители: ацетон 7,2%.
Получение цефотаксима
Реакцию проводят аналогично примеру 4, но вместо 191,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты используют 177,2 г бензолсульфоновой кислоты. Выход: 308,8 г. Содержание цефотаксима: 93,6%. Остаточные растворители: ацетон 7,2%.
Пример 6
Получение цефотаксима
Реакцию проводят аналогично примеру 4, но используя 92,3 г метансульфоновой кислоты вместо 191,7 моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Выход: 323,9 г. Содержание цефотаксима: 93,7%. Остаточные растворители: ацетон 7,7%, вода 0,6%.
Получение цефотаксима
Реакцию проводят аналогично примеру 4, но используя 92,3 г метансульфоновой кислоты вместо 191,7 моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Выход: 323,9 г. Содержание цефотаксима: 93,7%. Остаточные растворители: ацетон 7,7%, вода 0,6%.
Пример 7
Получение натриевой соли цефотаксима
12 г тригидрата ацетата натрия растворяют в 30 мл воды. В раствор при перемешивании добавляют 150 мл ацетона и 40 г цефотаксима в форме свободной кислоты. Примерно через 10 мин образуется раствор. Этот раствор фильтруют через фильтрующий слой и потом через стерильный фильтр. Фильтры промывают смесью 6 мл воды и 30 мл ацетона. Фильтрат доводят до температуры 20oC, вносят затравку из 0,4 г затравочных кристаллов и перемешивают в течение 30 минут. Натриевая соль цефотаксима частично кристаллизуется. Для достижения полноты кристаллизации в течение 3 часов по каплям добавляют 550 мл ацетона и перемешивание осуществляют при 20oС дополнительно в течение 30 минут. Натриевую соль цефотаксима отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат при 40oC в вакуумной сушильной камере в течение ночи. Кристаллический цефотаксим натрия преимущественно в форме округлых агломератов получают в текучей форме, имеющей насыпную плотность менее 0,68 г/мл. Выход: 38,8 г. Содержание натриевой соли цефотаксима: 95,9%. Остаточные растворители: ацетон 0,4%, вода 4,0%.
Получение натриевой соли цефотаксима
12 г тригидрата ацетата натрия растворяют в 30 мл воды. В раствор при перемешивании добавляют 150 мл ацетона и 40 г цефотаксима в форме свободной кислоты. Примерно через 10 мин образуется раствор. Этот раствор фильтруют через фильтрующий слой и потом через стерильный фильтр. Фильтры промывают смесью 6 мл воды и 30 мл ацетона. Фильтрат доводят до температуры 20oC, вносят затравку из 0,4 г затравочных кристаллов и перемешивают в течение 30 минут. Натриевая соль цефотаксима частично кристаллизуется. Для достижения полноты кристаллизации в течение 3 часов по каплям добавляют 550 мл ацетона и перемешивание осуществляют при 20oС дополнительно в течение 30 минут. Натриевую соль цефотаксима отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат при 40oC в вакуумной сушильной камере в течение ночи. Кристаллический цефотаксим натрия преимущественно в форме округлых агломератов получают в текучей форме, имеющей насыпную плотность менее 0,68 г/мл. Выход: 38,8 г. Содержание натриевой соли цефотаксима: 95,9%. Остаточные растворители: ацетон 0,4%, вода 4,0%.
Пример 8
Получение натриевой соли цефотаксима
6 г тригидрата ацетата натрия растворяют в 20 мл воды. К перемешиваемому раствору добавляют 40 мл ацетона и 20 г цефотаксима в форме свободной кислоты. Смесь охлаждают до 0oС. Раствор образуется в течение 2-5 минут. Раствор фильтруют через фильтрующий слой, затем через стерильный фильтр. Фильтры промывают охлажденной смесью 3 мл воды и 15 мл ацетона. В фильтрат вносят затравку из 0,2 г затравочных кристаллов (Claforan®) и нагревают до 20oС. Эту смесь перемешивают в течение 60 минут. Натриевая соль цефотаксима частично кристаллизуется. Для достижения полноты кристаллизации в течение 3 часов по каплям добавляют 300 мл ацетона и перемешивание продолжают при 20oС еще в течение 30 минут. Натриевую соль цефотаксима отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в течение ночи в вакуумной сушильной камере при 40oС и в течение 1,5 часов в токе сухого газообразного азота при 70oС. Получают кристаллический цефотаксим натрия преимущественно в форме игольчатых кристаллов. Выход: 18,7 г. Содержание, натриевой соли цефотаксима: 97,9%. Остаточные растворители: ацетон 0,36%, вода 1,4%.
Получение натриевой соли цефотаксима
6 г тригидрата ацетата натрия растворяют в 20 мл воды. К перемешиваемому раствору добавляют 40 мл ацетона и 20 г цефотаксима в форме свободной кислоты. Смесь охлаждают до 0oС. Раствор образуется в течение 2-5 минут. Раствор фильтруют через фильтрующий слой, затем через стерильный фильтр. Фильтры промывают охлажденной смесью 3 мл воды и 15 мл ацетона. В фильтрат вносят затравку из 0,2 г затравочных кристаллов (Claforan®) и нагревают до 20oС. Эту смесь перемешивают в течение 60 минут. Натриевая соль цефотаксима частично кристаллизуется. Для достижения полноты кристаллизации в течение 3 часов по каплям добавляют 300 мл ацетона и перемешивание продолжают при 20oС еще в течение 30 минут. Натриевую соль цефотаксима отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в течение ночи в вакуумной сушильной камере при 40oС и в течение 1,5 часов в токе сухого газообразного азота при 70oС. Получают кристаллический цефотаксим натрия преимущественно в форме игольчатых кристаллов. Выход: 18,7 г. Содержание, натриевой соли цефотаксима: 97,9%. Остаточные растворители: ацетон 0,36%, вода 1,4%.
Claims (8)
1. Способ получения цефотаксима формулы I
путем взаимодействия в ацетоне соединения формулы II
с соединением формулы III
с последующим в случае необходимости превращением соединения формулы I в соединение формулы I в форме соли.
путем взаимодействия в ацетоне соединения формулы II
с соединением формулы III
с последующим в случае необходимости превращением соединения формулы I в соединение формулы I в форме соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии основания.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы I превращают в натриевую соль соединения формулы I в присутствии источника ионов натрия в ацетоне.
4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии воды.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что включает стадии а) взаимодействия соединения формулы II, определенной в п.1, с соединением формулы III, определенной в п.1, в присутствии неорганического основания или трет. -(С1-С8)алкиламина в смеси ацетона и воды; б) выделения соединения формулы I; в) превращения соединения формулы I в присутствии источника ионов натрия в смеси ацетона и воды и г) выделения натриевой соли соединения формулы I.
6. Натриевая соль соединения формулы I, определенной в п.1, в форме округлых агломератов.
7. Натриевая соль по п.6, отличающаяся тем, что она имеет насыпную плотность от 0,2 до 0,6 г/мл.
8. Натриевая соль соединения формулы I, определенной в п.1, в форме игольчатых кристаллов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0239794A AT402928B (de) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| ATA2397/94 | 1994-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97112145A RU97112145A (ru) | 1999-06-27 |
| RU2169150C2 true RU2169150C2 (ru) | 2001-06-20 |
Family
ID=3533604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97112145/04A RU2169150C2 (ru) | 1994-12-23 | 1995-12-22 | Получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5831086A (ru) |
| EP (1) | EP0799232A1 (ru) |
| JP (1) | JPH10511377A (ru) |
| CN (1) | CN1171110A (ru) |
| AT (1) | AT402928B (ru) |
| AU (1) | AU711228B2 (ru) |
| BR (1) | BR9510426A (ru) |
| CA (1) | CA2206518A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ195097A3 (ru) |
| FI (1) | FI972265A (ru) |
| HU (1) | HUT77700A (ru) |
| NO (1) | NO972921L (ru) |
| NZ (1) | NZ298410A (ru) |
| PL (1) | PL320699A1 (ru) |
| RU (1) | RU2169150C2 (ru) |
| SK (1) | SK81597A3 (ru) |
| TW (1) | TW475932B (ru) |
| WO (1) | WO1996020198A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1286494B1 (it) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Hichem Pharma S P A | Procedimento per la preparazione di derivati cefalosporanici |
| KR100361828B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-12 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세포탁심을 제조하는방법 |
| IT1295935B1 (it) * | 1997-10-30 | 1999-05-28 | Acs Dobfar Spa | Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici |
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| US7363525B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-04-22 | Cisco Technology, Inc. | Bidirectional inline power port |
| WO2011042776A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Nectar Lifesciences Ltd. | Process for preparation of cefotaxime acid and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2011042775A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Nectar Lifesciences Ltd. | Process for preparation of cefotaxime acid |
| CN102702230B (zh) * | 2012-05-30 | 2014-09-10 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢噻肟酸的制备方法 |
| CN103319504A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-25 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢噻肟钠的结晶方法 |
| CN105646535B (zh) * | 2016-01-24 | 2018-01-23 | 哈尔滨合佳制药有限公司 | 头孢噻肟钠的合成方法 |
| CN111647006B (zh) * | 2020-04-25 | 2021-06-08 | 广东金城金素制药有限公司 | 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染适应症 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE311519B (ru) * | 1962-12-14 | 1969-06-16 | Astra Ab | |
| US4093803A (en) * | 1971-05-14 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins |
| US4138555A (en) * | 1971-05-14 | 1979-02-06 | Glaxo Laboratories, Limited | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4196205A (en) * | 1976-01-23 | 1980-04-01 | Roussel Uclaf | 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| US5079369A (en) * | 1976-04-12 | 1992-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| DE2760484C2 (ru) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| CY1365A (en) * | 1980-03-28 | 1987-08-07 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| EP0047014B1 (en) * | 1980-09-02 | 1986-01-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel thioesters and process for the preparation of the same |
| EP0075104A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-11-28 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0096297B1 (de) * | 1982-06-03 | 1988-06-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten |
| US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
| IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| DE3539901A1 (de) * | 1985-11-11 | 1987-05-14 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT383810B (de) * | 1985-11-20 | 1987-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
| ATE77378T1 (de) * | 1986-02-07 | 1992-07-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden. |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
| PL154046B1 (pl) * | 1987-12-07 | 1991-06-28 | Os Bad Rozwojowy Biotechnologi | SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOO |
| CH674645A5 (ru) * | 1987-12-23 | 1990-06-29 | Lonza Ag | |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| WO1992007840A1 (en) * | 1990-11-02 | 1992-05-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole thioester derivative |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
-
1994
- 1994-12-23 AT AT0239794A patent/AT402928B/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-22 EP EP95942724A patent/EP0799232A1/en not_active Ceased
- 1995-12-22 AU AU43890/96A patent/AU711228B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 CZ CZ971950A patent/CZ195097A3/cs unknown
- 1995-12-22 CA CA002206518A patent/CA2206518A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-22 CN CN95196966A patent/CN1171110A/zh active Pending
- 1995-12-22 NZ NZ298410A patent/NZ298410A/en unknown
- 1995-12-22 JP JP8520197A patent/JPH10511377A/ja active Pending
- 1995-12-22 WO PCT/EP1995/005088 patent/WO1996020198A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 PL PL95320699A patent/PL320699A1/xx unknown
- 1995-12-22 SK SK815-97A patent/SK81597A3/sk unknown
- 1995-12-22 US US08/849,974 patent/US5831086A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 BR BR9510426A patent/BR9510426A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 HU HU9800680A patent/HUT77700A/hu unknown
- 1995-12-22 TW TW084113745A patent/TW475932B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 RU RU97112145/04A patent/RU2169150C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-28 FI FI972265A patent/FI972265A/fi unknown
- 1997-06-20 NO NO972921A patent/NO972921L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ298410A (en) | 1998-11-25 |
| FI972265A (fi) | 1997-08-15 |
| NO972921L (no) | 1997-08-25 |
| BR9510426A (pt) | 1998-07-07 |
| AU711228B2 (en) | 1999-10-07 |
| FI972265A0 (fi) | 1997-05-28 |
| US5831086A (en) | 1998-11-03 |
| ATA239794A (de) | 1997-02-15 |
| JPH10511377A (ja) | 1998-11-04 |
| CA2206518A1 (en) | 1996-07-04 |
| SK81597A3 (en) | 1997-10-08 |
| PL320699A1 (en) | 1997-10-27 |
| EP0799232A1 (en) | 1997-10-08 |
| WO1996020198A1 (en) | 1996-07-04 |
| AU4389096A (en) | 1996-07-19 |
| CZ195097A3 (en) | 1997-10-15 |
| AT402928B (de) | 1997-09-25 |
| NO972921D0 (no) | 1997-06-20 |
| TW475932B (en) | 2002-02-11 |
| MX9704641A (es) | 1997-09-30 |
| HUT77700A (hu) | 1998-07-28 |
| CN1171110A (zh) | 1998-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| RU2169150C2 (ru) | Получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима | |
| DK156069B (da) | Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf | |
| IE891142L (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| KR880001412B1 (ko) | 세포 디짐의 결정성 염의 제조 방법 | |
| AU597136B2 (en) | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate | |
| IE862078L (en) | Cephalosporin salts | |
| US5409918A (en) | Crystalline cephem acid addition salts and process for their preparation | |
| JP2594720B2 (ja) | 結晶質ｔａｃａの製法 | |
| JPH069648A (ja) | セフトリアキソンの新規製造法 | |
| KR100527648B1 (ko) | Ｎ-(1(ｓ)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-ｌ-알라닌ｎ-카르복시무수물의 결정화 방법 | |
| KR100509737B1 (ko) | 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 | |
| CZ154792A3 (en) | Crystalline acid addition salts of diastereomerically pure 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethyl esters of 3-cephem-4-carboxylic acid | |
| CN107074742A (zh) | 苯基甘氨酸甲酯的盐 | |
| EP0166580A2 (en) | Improvements in or relating to ceftazidime | |
| MXPA97004641A (en) | Production of cefotaxima and new social salts | |
| KR100293728B1 (ko) | 결정성세피롬황산염의제조방법 | |
| KR20010043942A (ko) | 아목시실린의 결정질 염의 제조 방법 | |
| JPH0354661B2 (ru) | ||
| KR890001285B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR880001235B1 (ko) | 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법 | |
| KR950013569B1 (ko) | 7-[α-(Z)-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031223 |