JP2594720B2 - 結晶質ｔａｃａの製法 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description
【０００１】本発明は下記式の７−β−アミノ−３−
（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル−チオメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボン酸（ＴＡＣＡ）を単離するための結晶化法に関
するものである：
（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル−チオメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボン酸（ＴＡＣＡ）を単離するための結晶化法に関
するものである：
【０００２】
【０００３】ＴＡＣＡはヒト用抗生物質セフォジザイム
【０００４】
【０００５】セフォジザイムの製造における主要な中間
体であり、これはＴＡＣＡのアシル化により得られる。
セフォジザイムは無菌の二ナトリウム塩として細菌感染
に対して用いられる。
体であり、これはＴＡＣＡのアシル化により得られる。
セフォジザイムは無菌の二ナトリウム塩として細菌感染
に対して用いられる。
【０００６】７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣ
Ａ）
Ａ）
【０００７】
【０００８】および２−メルカプト−４−メチル−５−
カルボキシメチル−１，３−チアゾール（ＭＭＴＡ）
カルボキシメチル−１，３−チアゾール（ＭＭＴＡ）
【０００９】
【００１０】を水中で塩基（炭酸水素ナトリウム）の存
在下に反応させ、そして酸（２Ｎ塩酸、ｐＨ２．０）の
添加により沈殿させることによってＴＡＣＡを製造する
ことは、米国特許第４，２７８，７９３号明細書に記載
されている。この場合、ＭＭＴＡ残基は７−ＡＣＡの側
鎖における置換反応により導入され、こうしてＴＡＣＡ
が形成される。ＴＡＣＡを沈殿させるためには、酸のみ
でなく沈殿助剤、好ましくはアルコールをも添加するこ
とが適切である。こうして得られた結晶を次いで常法に
より遠心分離し、遠心機により洗浄し、単離し、そして
乾燥させる。
在下に反応させ、そして酸（２Ｎ塩酸、ｐＨ２．０）の
添加により沈殿させることによってＴＡＣＡを製造する
ことは、米国特許第４，２７８，７９３号明細書に記載
されている。この場合、ＭＭＴＡ残基は７−ＡＣＡの側
鎖における置換反応により導入され、こうしてＴＡＣＡ
が形成される。ＴＡＣＡを沈殿させるためには、酸のみ
でなく沈殿助剤、好ましくはアルコールをも添加するこ
とが適切である。こうして得られた結晶を次いで常法に
より遠心分離し、遠心機により洗浄し、単離し、そして
乾燥させる。
【００１１】文献から原理が知られるこの方法、すなわ
ちＴＡＣＡの沈殿が酸の添加により行われる方法を実験
室的および工業的規模で調べ、その大規模での利用の可
能性については通常のクロマトグラフイー工程をも挿入
した。
ちＴＡＣＡの沈殿が酸の添加により行われる方法を実験
室的および工業的規模で調べ、その大規模での利用の可
能性については通常のクロマトグラフイー工程をも挿入
した。
【００１２】実験室的および工業的規模において、ＴＡ
ＣＡの沈殿はＴＡＣＡ−−製造のため塩、好ましくはナ
トリウム塩として存在し、吸着クロマトグラフイーカラ
ムにより精製される−−の溶液をまず沈殿助剤、たとえ
ばアルコール、好ましくはｎ−ブタノールで処理するこ
とにより行われる。この時点で酸、好ましくは無機酸、
好ましくは硫酸を添加し、撹拌下に均質相が形成される
と、ＴＡＣＡで過飽和されたこの溶液は、しばらくして
結晶化が開始するまでは最初は透明な状態に保たれる。
ＣＡの沈殿はＴＡＣＡ−−製造のため塩、好ましくはナ
トリウム塩として存在し、吸着クロマトグラフイーカラ
ムにより精製される−−の溶液をまず沈殿助剤、たとえ
ばアルコール、好ましくはｎ−ブタノールで処理するこ
とにより行われる。この時点で酸、好ましくは無機酸、
好ましくは硫酸を添加し、撹拌下に均質相が形成される
と、ＴＡＣＡで過飽和されたこの溶液は、しばらくして
結晶化が開始するまでは最初は透明な状態に保たれる。
【００１３】こうして得られた結晶は、数キログラムの
規模では遠心機を用いて実際にその母液から分離し、洗
浄し、そして単離することができるが、これは大規模で
は許容できる期間内に品質低下なしには不可能である。
一方策としてこの結晶化法の場合の唯一の可能性は、バ
ッチサイズを順次劇的に低下させること、その際バッチ
サイズがかなり小さくなる結果として、品質低下なしに
許容しうる期間内で単離工程全体を実施しうる程度に遠
心機内での結晶の層厚を低下させることである。
規模では遠心機を用いて実際にその母液から分離し、洗
浄し、そして単離することができるが、これは大規模で
は許容できる期間内に品質低下なしには不可能である。
一方策としてこの結晶化法の場合の唯一の可能性は、バ
ッチサイズを順次劇的に低下させること、その際バッチ
サイズがかなり小さくなる結果として、品質低下なしに
許容しうる期間内で単離工程全体を実施しうる程度に遠
心機内での結晶の層厚を低下させることである。
【００１４】ＴＡＣＡ製造のための大規模法の開発に関
連して、ＴＡＣＡを溶液から結晶として沈殿させる方法
が案出された。しかしこの方法は、後記のように大規模
の生産量の場合、遠心機内での単離時間が長びくため、
色、含量および収率に関して製品に対する明らかな損傷
が既に起こる。
連して、ＴＡＣＡを溶液から結晶として沈殿させる方法
が案出された。しかしこの方法は、後記のように大規模
の生産量の場合、遠心機内での単離時間が長びくため、
色、含量および収率に関して製品に対する明らかな損傷
が既に起こる。
【００１５】この方法では沈殿は、７−ＡＣＡの３′−
位においてＭＭＴＡにより置換してＴＡＣＡを得たの
ち、吸着樹脂（好ましくはＨＰ２０）を充填したクロマ
トグラフィーカラムによりＴＡＣＡ反応液を精製するこ
とによって行われていた。生成物を含有する溶出液画分
は沈殿助剤、特にアルコール、好ましくはｎ−ブタノー
ルで処理された。一定時間、好ましくは約３０分以内
に、酸、好ましくは無機酸、特に約１５％濃度の硫酸の
添加により、一定のｐＨ、好ましくは約５．５を得た。
この添加中に、またはその直後にＴＡＣＡが結晶化し始
めた。
位においてＭＭＴＡにより置換してＴＡＣＡを得たの
ち、吸着樹脂（好ましくはＨＰ２０）を充填したクロマ
トグラフィーカラムによりＴＡＣＡ反応液を精製するこ
とによって行われていた。生成物を含有する溶出液画分
は沈殿助剤、特にアルコール、好ましくはｎ−ブタノー
ルで処理された。一定時間、好ましくは約３０分以内
に、酸、好ましくは無機酸、特に約１５％濃度の硫酸の
添加により、一定のｐＨ、好ましくは約５．５を得た。
この添加中に、またはその直後にＴＡＣＡが結晶化し始
めた。
【００１６】次いで混合物は短時間、好ましくは約１５
分間撹拌され、次いで酸の追加により一定の最終ｐＨ、
好ましくは約４．０を得た。次いで混合物はしばらく、
好ましくは約１時間撹拌され、この懸濁液が遠心機に添
加された。適度の速度、好ましくは３００−４００ｒｐ
ｍにおいて母液が除去され、残留する結晶ケークが洗浄
液、好ましくはアルコール、特にイソプロパノールで洗
浄された。同速度、好ましくは約４００ｒｐｍにおいて
遠心乾燥したのち、固体が単離され、乾燥された。
分間撹拌され、次いで酸の追加により一定の最終ｐＨ、
好ましくは約４．０を得た。次いで混合物はしばらく、
好ましくは約１時間撹拌され、この懸濁液が遠心機に添
加された。適度の速度、好ましくは３００−４００ｒｐ
ｍにおいて母液が除去され、残留する結晶ケークが洗浄
液、好ましくはアルコール、特にイソプロパノールで洗
浄された。同速度、好ましくは約４００ｒｐｍにおいて
遠心乾燥したのち、固体が単離され、乾燥された。
【００１７】これらのプロセスは製品約１００ｋｇ／バ
ッチ（これは１回の遠心機充填に相当する）の規模で３
０時間以上を要した。同時に固体の変色増大が見られ、
このため乾燥ＴＡＣＡはもはや設定された品質基準に適
合しなかった。従ってバッチを後続処理に使用するのは
不可能であった。
ッチ（これは１回の遠心機充填に相当する）の規模で３
０時間以上を要した。同時に固体の変色増大が見られ、
このため乾燥ＴＡＣＡはもはや設定された品質基準に適
合しなかった。従ってバッチを後続処理に使用するのは
不可能であった。
【００１８】従って大規模で、このために必要な期間中
に品質低下することなくＴＡＣＡを結晶化、遠心分離、
洗浄および単離しうる結晶化法を見出すことが要望され
ていた。
に品質低下することなくＴＡＣＡを結晶化、遠心分離、
洗浄および単離しうる結晶化法を見出すことが要望され
ていた。
【００１９】従って本発明は、結晶質ＴＡＣＡ
【００２０】
【００２１】を製造するために、７−ＡＣＡ
【００２２】
【００２３】およびＭＭＴＡ
【００２４】
【００２５】を塩基の存在下で反応させ、次いで酸の添
加によりＴＡＣＡを沈殿させる方法において、部分量
（ａ ｐａｒｔｉａｌ ａｍｏｕｎｔ）の酸−−沈殿助
剤を含有してもよい−−にＴＡＣＡ溶液を添加すること
によりＴＡＣＡを沈殿させ、さらに酸を添加して最終ｐ
Ｈ３．０−４．５となすことにより、または最終ｐＨが
一定に維持されている場合はさらにＴＡＣＡ溶液および
酸を添加することにより沈殿を完結させることよりなる
方法に関する。
加によりＴＡＣＡを沈殿させる方法において、部分量
（ａ ｐａｒｔｉａｌ ａｍｏｕｎｔ）の酸−−沈殿助
剤を含有してもよい−−にＴＡＣＡ溶液を添加すること
によりＴＡＣＡを沈殿させ、さらに酸を添加して最終ｐ
Ｈ３．０−４．５となすことにより、または最終ｐＨが
一定に維持されている場合はさらにＴＡＣＡ溶液および
酸を添加することにより沈殿を完結させることよりなる
方法に関する。
【００２６】本発明方法によれば、微結晶質物質のアグ
ロメレーション（ａｇｇｌｏｍｅ−ｒａｔｉｏｎ）によ
り結晶化の様式が改変され（″逆結晶化（ｉｎｖｅｒｓ
ｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）″）、このためＴ
ＡＣＡを次いで品質低下なしに許容しうる期間内に大規
模で遠心機により遠心分離および洗浄し、かつ単離する
ことができる。この物質は設定された品質基準を維持
し、後続処理に極めて好適である。
ロメレーション（ａｇｇｌｏｍｅ−ｒａｔｉｏｎ）によ
り結晶化の様式が改変され（″逆結晶化（ｉｎｖｅｒｓ
ｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）″）、このためＴ
ＡＣＡを次いで品質低下なしに許容しうる期間内に大規
模で遠心機により遠心分離および洗浄し、かつ単離する
ことができる。この物質は設定された品質基準を維持
し、後続処理に極めて好適である。
【００２７】沈殿助剤、特に低分子量アルコール、好ま
しくはｎ−ブタノールまたはアミルアルコールは、まず
全量の酸のうち、ＴＡＣＡ塩、好ましくはナトリウム塩
を遊離カルボン酸に転化するために計算された部分量と
共に導入される。この計算はそれぞれの場合予め測定さ
れた溶出液中のＴＡＣＡ含量を参照して行われる。適切
な酸は無機酸、たとえば塩酸もしくは好ましくは硫酸、
特に約１５％濃度の硫酸、または有機酸、たとえば蟻酸
もしくは酢酸である。
しくはｎ−ブタノールまたはアミルアルコールは、まず
全量の酸のうち、ＴＡＣＡ塩、好ましくはナトリウム塩
を遊離カルボン酸に転化するために計算された部分量と
共に導入される。この計算はそれぞれの場合予め測定さ
れた溶出液中のＴＡＣＡ含量を参照して行われる。適切
な酸は無機酸、たとえば塩酸もしくは好ましくは硫酸、
特に約１５％濃度の硫酸、または有機酸、たとえば蟻酸
もしくは酢酸である。
【００２８】予め吸着樹脂、好ましくはＨＰ２０により
得られた溶出液画分を採取したものを、撹拌下に短時
間、好ましくは約１５分間で添加する。この過程で直ち
に結晶化が開始し、ｐＨが好ましくは約５．３−５．４
の値に上昇する。短時間、好ましくは約５分間撹拌した
のち、酸を好ましくは約１０分間で追加することによ
り、最終ｐＨ約３．０−４．５、特に３．８−４．２、
好ましくは４．０を得る。次いで混合物を短時間、好ま
しくは約５分間撹拌し、そして比較的長期間、好ましく
は約１．５時間、撹拌せずに沈降させる。次いで比較的
大きな部分、たとえば母液の約１／３−１／２を懸濁液
上の透明な上層液としてサイフォン排除することができ
る。このサイフォン排除された部分はごく微細な固体を
少量含有するにすぎないので、遠心機に添加されない。
次いで結晶を含有する残りの懸濁液が遠心機に添加され
る。母液は適度の速度、好ましくは約３００−４００ｒ
ｐｍでの遠心分離により除去され、残留する結晶ケーク
は洗浄液、好ましくはアルコール、特にイソプロパノー
ルで洗浄される。同速度、好ましくは約４００ｒｐｍに
おいて遠心乾燥したのち、固体が単離され、乾燥され
る。
得られた溶出液画分を採取したものを、撹拌下に短時
間、好ましくは約１５分間で添加する。この過程で直ち
に結晶化が開始し、ｐＨが好ましくは約５．３−５．４
の値に上昇する。短時間、好ましくは約５分間撹拌した
のち、酸を好ましくは約１０分間で追加することによ
り、最終ｐＨ約３．０−４．５、特に３．８−４．２、
好ましくは４．０を得る。次いで混合物を短時間、好ま
しくは約５分間撹拌し、そして比較的長期間、好ましく
は約１．５時間、撹拌せずに沈降させる。次いで比較的
大きな部分、たとえば母液の約１／３−１／２を懸濁液
上の透明な上層液としてサイフォン排除することができ
る。このサイフォン排除された部分はごく微細な固体を
少量含有するにすぎないので、遠心機に添加されない。
次いで結晶を含有する残りの懸濁液が遠心機に添加され
る。母液は適度の速度、好ましくは約３００−４００ｒ
ｐｍでの遠心分離により除去され、残留する結晶ケーク
は洗浄液、好ましくはアルコール、特にイソプロパノー
ルで洗浄される。同速度、好ましくは約４００ｒｐｍに
おいて遠心乾燥したのち、固体が単離され、乾燥され
る。
【００２９】これらのプロセスは製品約１００ｋｇ／バ
ッチ（これは１回の遠心機充填に相当する）の規模で６
時間以内に行われる。同時に固体の変色は見られな
い。、この乾燥ＴＡＣＡは設定された品質基準に適合
し、従ってセフォジザイムへの後続処理に極めて好適で
ある。
ッチ（これは１回の遠心機充填に相当する）の規模で６
時間以内に行われる。同時に固体の変色は見られな
い。、この乾燥ＴＡＣＡは設定された品質基準に適合
し、従ってセフォジザイムへの後続処理に極めて好適で
ある。
【００３０】本発明はわずかに改変して実施することも
できる。たとえば沈殿助剤を完全に排除して単に部分量
の酸のみを最初に導入すること、または無機酸の代わり
に有機酸、たとえば蟻酸、たとえば１８％濃度の蟻酸、
もしくは酢酸を用いることすらできる。逆結晶化法を改
変して、まず部分量の酸および所望により沈殿助剤を導
入したのち、溶出液を添加し、上記の最終ｐＨに達した
のち、さらにこれを維持しながら、さらに追加の溶出液
および残りの酸を同時に添加することもできる。
できる。たとえば沈殿助剤を完全に排除して単に部分量
の酸のみを最初に導入すること、または無機酸の代わり
に有機酸、たとえば蟻酸、たとえば１８％濃度の蟻酸、
もしくは酢酸を用いることすらできる。逆結晶化法を改
変して、まず部分量の酸および所望により沈殿助剤を導
入したのち、溶出液を添加し、上記の最終ｐＨに達した
のち、さらにこれを維持しながら、さらに追加の溶出液
および残りの酸を同時に添加することもできる。
【００３１】本発明方法はその変法を含めて、ＴＡＣＡ
を大規模で、品質低下なしにこれを行うのに必要な期間
内に単離することができる。従って製品約１００ｋｇ／
バッチの規模での大規模ＴＡＣＡ製造が初めて可能にな
った。ＴＡＣＡを沈殿させるために従来一般的であった
酸の添加は不満足な結果を与えたので、本発明によれば
必須である部分量の酸の添加がこのように意外な結果を
もたらすことは予想されなかった。
を大規模で、品質低下なしにこれを行うのに必要な期間
内に単離することができる。従って製品約１００ｋｇ／
バッチの規模での大規模ＴＡＣＡ製造が初めて可能にな
った。ＴＡＣＡを沈殿させるために従来一般的であった
酸の添加は不満足な結果を与えたので、本発明によれば
必須である部分量の酸の添加がこのように意外な結果を
もたらすことは予想されなかった。
【００３２】以下の実施例は本発明方法をさらに説明す
るためのものであり、本発明を限定するものではない。
るためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００３３】実施例１ ＴＡＣＡ含有溶出液の調製 ４８６ｍｌの脱イオン水を窒素ガスシールした２０００
ｍｌの四口フラスコにまず導入し、そして２２．８ｇ
（０．１２０ｍｏｌ）のメルカプトメチルチアゾール酢
酸（ＭＭＴＡ）を撹拌下に導入した。ＭＭＴＡはｐＨ
６．３−６．６において約１０分間で約１４．１ｇ（１
０．２ｍｌ）の水酸化ナトリウム溶液（３３％濃度）の
滴加により溶解された。次いでこの溶液を７０℃に加熱
した。
ｍｌの四口フラスコにまず導入し、そして２２．８ｇ
（０．１２０ｍｏｌ）のメルカプトメチルチアゾール酢
酸（ＭＭＴＡ）を撹拌下に導入した。ＭＭＴＡはｐＨ
６．３−６．６において約１０分間で約１４．１ｇ（１
０．２ｍｌ）の水酸化ナトリウム溶液（３３％濃度）の
滴加により溶解された。次いでこの溶液を７０℃に加熱
した。
【００３４】その間に、２８．６１ｇ（０．１００ｍｏ
ｌ）の７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）を
２５０ｍｌのビーカー中で９７．９ｍｌの脱イオン水と
共に撹拌して均質な懸濁液を得た。７−ＡＣＡ懸濁液は
約５５分間で計量ポンプによりＭＭＴＡ溶液中へ計量装
入された。この間、内部温度は７０℃に維持された。計
量と同時に、約２４０ｇ（２２５ｍｌ）の炭酸水素ナト
リウム溶液（８％濃度）を一緒に計量装入することによ
り反応液のｐＨは６．３−６．４に維持された。 計量
が完了したのち、７−ＡＣＡの容器を２２ｍｌの脱イオ
ン水ですすぎ、このすすぎ水を反応液に添加した。反応
を完了させるために次いで反応混合物を７０℃で１時間
撹拌した。
ｌ）の７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）を
２５０ｍｌのビーカー中で９７．９ｍｌの脱イオン水と
共に撹拌して均質な懸濁液を得た。７−ＡＣＡ懸濁液は
約５５分間で計量ポンプによりＭＭＴＡ溶液中へ計量装
入された。この間、内部温度は７０℃に維持された。計
量と同時に、約２４０ｇ（２２５ｍｌ）の炭酸水素ナト
リウム溶液（８％濃度）を一緒に計量装入することによ
り反応液のｐＨは６．３−６．４に維持された。 計量
が完了したのち、７−ＡＣＡの容器を２２ｍｌの脱イオ
ン水ですすぎ、このすすぎ水を反応液に添加した。反応
を完了させるために次いで反応混合物を７０℃で１時間
撹拌した。
【００３５】精製：反応終了後、溶液を３０℃に冷却
し、３００ｍｌの吸着樹脂ＨＰ２０を装填したカラムに
３ＢＶ／時で送入した。
し、３００ｍｌの吸着樹脂ＨＰ２０を装填したカラムに
３ＢＶ／時で送入した。
【００３６】最初の３００ｍｌの溶出液（前流出液）は
廃棄された。残りの溶出液を採取した。反応液の計量装
入が終了したのち、カラムを７００ｍｌの脱イオン水
（ｖ＝３ＢＶ／時）ですすぎ、次いでこの洗浄溶出液を
生成物溶出液と合わせた。
廃棄された。残りの溶出液を採取した。反応液の計量装
入が終了したのち、カラムを７００ｍｌの脱イオン水
（ｖ＝３ＢＶ／時）ですすぎ、次いでこの洗浄溶出液を
生成物溶出液と合わせた。
【００３７】沈殿：採取した溶出液をまず２０００ｍｌ
の四口フラスコに導入し、７２．５ｇ（８９．５ｍｌ）
のｎ−ブタノールで処理した。合わせて約８３ｍｌの硫
酸（１５％濃度）を用いて、混合物をまず約３０分間で
ｐＨ５．５（３５ｍｌ）に調整し、次いで約１５分間撹
拌し、次いでさらに約３０分間でｐＨ４．０（４８ｍ
ｌ）に調整した。その間、２５−３０℃で徐々に撹拌
し、次いで２０−２５℃で約１時間撹拌した。次いで沈
殿を吸引濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２５０
ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中におい
て一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．５９ｇ。
の四口フラスコに導入し、７２．５ｇ（８９．５ｍｌ）
のｎ−ブタノールで処理した。合わせて約８３ｍｌの硫
酸（１５％濃度）を用いて、混合物をまず約３０分間で
ｐＨ５．５（３５ｍｌ）に調整し、次いで約１５分間撹
拌し、次いでさらに約３０分間でｐＨ４．０（４８ｍ
ｌ）に調整した。その間、２５−３０℃で徐々に撹拌
し、次いで２０−２５℃で約１時間撹拌した。次いで沈
殿を吸引濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２５０
ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中におい
て一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．５９ｇ。
【００３８】吸着樹脂カラムの再生：２５０ｍｌの水酸
化ナトリウム溶液（１Ｎ）および２５０ｍｌの２−プロ
パノールをまず加熱式容器に導入し、７０℃に加熱し、
吸着カラムに１ＢＶ／時で送入した。次いでカラムをカ
ラム溶出液がｐＨ５−７になるまで５００ｍｌの脱イオ
ン水および１０００ｍｌの酢酸（１％濃度）で洗浄し
た。カラムを約２５０ｍｌの脱イオン水で逆洗浄し、一
夜沈降させた。
化ナトリウム溶液（１Ｎ）および２５０ｍｌの２−プロ
パノールをまず加熱式容器に導入し、７０℃に加熱し、
吸着カラムに１ＢＶ／時で送入した。次いでカラムをカ
ラム溶出液がｐＨ５−７になるまで５００ｍｌの脱イオ
ン水および１０００ｍｌの酢酸（１％濃度）で洗浄し
た。カラムを約２５０ｍｌの脱イオン水で逆洗浄し、一
夜沈降させた。
【００３９】実施例２ ４４．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）および６９．５ｍｌ
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次いで
約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに４１．０ｍ
ｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ４．０に調整し、得
られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で１時間撹拌し
た。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２５
０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中にお
いて一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．９０ｇ。
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次いで
約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに４１．０ｍ
ｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ４．０に調整し、得
られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で１時間撹拌し
た。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２５
０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中にお
いて一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．９０ｇ。
【００４０】実施例３ ３９．５ｍｌの硫酸（１５％濃度）をまず２０００ｍｌ
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物を
さらに４０．１ｍｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ
４．０に調整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２
５℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの
脱イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄
し、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重
量：２９．１４ｇ。
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物を
さらに４０．１ｍｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ
４．０に調整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２
５℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの
脱イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄
し、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重
量：２９．１４ｇ。
【００４１】実施例４ ４３．０ｍｌの蟻酸（１８％濃度）をまず２０００ｍｌ
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物を
さらに４７．１ｍｌの蟻酸によりｐＨ４．０に調整し、
得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１時間撹
拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および
２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中
において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．４０ｇ。
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物を
さらに４７．１ｍｌの蟻酸によりｐＨ４．０に調整し、
得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１時間撹
拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および
２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中
において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．４０ｇ。
【００４２】実施例５ ４３．０ｍｌの蟻酸（１８％濃度）および６９．５ｍｌ
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次いで
約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに５０．０ｍ
ｌの蟻酸（１８％濃度）によりｐＨ４．０に調整し、得
られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１時間撹拌
した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２
５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中に
おいて一夜乾燥させた。沈殿の重量：２９．８７ｇ。
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次いで
約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに５０．０ｍ
ｌの蟻酸（１８％濃度）によりｐＨ４．０に調整し、得
られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１時間撹拌
した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２
５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中に
おいて一夜乾燥させた。沈殿の重量：２９．８７ｇ。
【００４３】実施例６ ３７．０ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）をまず２０００
ｍｌの四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして
調製されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で
計量装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合
物をさらに３８．７ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）によ
りｐＨ４．０に調整し、得られた結晶懸濁液を次いで２
０−２５℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０
ｍｌの脱イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノール
で洗浄し、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿
の重量：３０．３０ｇ。
ｍｌの四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして
調製されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で
計量装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合
物をさらに３８．７ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）によ
りｐＨ４．０に調整し、得られた結晶懸濁液を次いで２
０−２５℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０
ｍｌの脱イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノール
で洗浄し、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿
の重量：３０．３０ｇ。
【００４４】実施例７ ３７．０ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）および６９．５
ｍｌのｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラス
コに導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣ
Ａカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次
いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに５４．
０ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）によりｐＨ４．０に調
整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１
時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水
および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で
真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．４
７ｇ。
ｍｌのｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラス
コに導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣ
Ａカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次
いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに５４．
０ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）によりｐＨ４．０に調
整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１
時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水
および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で
真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．４
７ｇ。
【００４５】実施例８ ４０．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）および６９．５ｍｌ
のアミルアルコール（７０％ｎ−および３０％イソ−ア
ミルアルコールの混合物）をまず２０００ｍｌの四口フ
ラスコに導入した。実施例１と同様にして調製されたＴ
ＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入し
た。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに
４２．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ４．０に
調整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約
１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン
水および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温
で真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．
６０ｇ。
のアミルアルコール（７０％ｎ−および３０％イソ−ア
ミルアルコールの混合物）をまず２０００ｍｌの四口フ
ラスコに導入した。実施例１と同様にして調製されたＴ
ＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入し
た。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに
４２．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ４．０に
調整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約
１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン
水および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温
で真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．
６０ｇ。
【００４６】実施例９ ３５．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）をまず２０００ｍｌ
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。ｐＨ４．０に達すると直ちに、ｐＨ４．０が
維持されるように同時に４３．０ｍｌの硫酸（１５％濃
度）を計量装入した。得られた結晶懸濁液を次いで２０
−２５℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍ
ｌの脱イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノールで
洗浄し、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿の
重量：３０．８１ｇ。
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。ｐＨ４．０に達すると直ちに、ｐＨ４．０が
維持されるように同時に４３．０ｍｌの硫酸（１５％濃
度）を計量装入した。得られた結晶懸濁液を次いで２０
−２５℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍ
ｌの脱イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノールで
洗浄し、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿の
重量：３０．８１ｇ。
【００４７】実施例１０ ３５．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）および６９．５ｍｌ
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。ｐＨ
４．０に達すると直ちに、ｐＨ４．０が維持されるよう
に同時に５０．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）を計量装入
した。得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１
時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水
および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で
真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．９
８ｇ。
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。ｐＨ
４．０に達すると直ちに、ｐＨ４．０が維持されるよう
に同時に５０．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）を計量装入
した。得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１
時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水
および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で
真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．９
８ｇ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−9296（ＪＰ，Ａ) Ｊ．ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ ＶＯ Ｌ．40，ＮＯ．１，Ｐ．29−42（1987)
Claims (3)
- 【請求項１】 結晶質ＴＡＣＡ を製造するために、７−ＡＣＡ およびＭＭＴＡ を塩基の存在下で反応させ、次いで酸の添加によりＴＡ
ＣＡを沈殿させる方法において、部分量の酸−−沈殿助
剤を含有してもよい−−にＴＡＣＡ溶液を添加すること
によりＴＡＣＡを沈殿させ、さらに酸を添加して最終ｐ
Ｈ３．０−４．５となすことにより、または最終ｐＨが
一定に維持されている場合はさらにＴＡＣＡ溶液および
酸を添加することにより沈殿を完結させることよりなる
方法。 - 【請求項２】 ＴＡＣＡ溶液が吸着樹脂により得られた
溶出液である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 請求項１および２に記載の方法により得
られたＴＡＣＡを用いることよりなる、セフォジザイム
の製法。
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| DE4026630:3 | 1990-08-23 | ||
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