HU214324B - Eljárás kristályos 7-béta-amino-3-(5-karboxi-metil-4-metil-1,3-tiazol-2-il-tio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav (TACS) előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás kristályős, (A) képletű 7-ß--aminő-3-(5-karbőxi-metil-4-metil-1,3-tiazől-2-il-tiő--metil)-cef-3-em-4-karbőnsavelőállítására; (C) képletű és (D) ké letű vegyületek bázisjelenlétében végzett reagáltatásával, majd ezt követően az (A) képletűvegyület savval végzett kicsapásával őly módőn, hőgy a kicsapáshőz az(A) képletű vegyületet tartalmazó, a szőrpciós gyantán tisztítőttőldatőt a szükséges sav egy részéhez adagőlják, amely még kicsapástelősegítő anyagőt is tartalmaz – savként szerves vagy szervetlen savatés kicsapást elősegítő szer ént rövid szénláncú alkőhőlt alkalmaznak–, majd a kicsapást teljessé teszik tővábbi sav adagőlásával 3–4 pH-értékig vagy őly módőn, hőgy a végső pH-értéket (A) képletű vegyületettartalmazó őldat és sav adagőlásával kőnstans értéken tartják. ŕ

Description

A találmány a 7-B-amino-3-(5-karboxi-metil-4-metil-l,3-tiazol-2-il-tio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav (TACS) izolálására alkalmas új kristályosítási eljárásra vonatkozik.

A TACS vegyületet az (A) általános képlettel írjuk le. Ez a vegyület kiindulási vegyület a humán antibiotikumként ismert cefodizim nevű vegyület előállításánál, amely vegyületet a TACS acilezésével nyernek. A cefodizimet a (B) képlettel írjuk le. A cefodizim steril dinátriumsója formájában bakteriális fertőzések ellen kerül felhasználásra.

A TACS vegyületet 7-B-amino-cefalosporánsav (7-ACS, (C) képlet) és 2-merkapto-4-metil-5-karboxi-metil-1,2-tiazol (MMTS, (D) képlet) reagáltatásával nyerjük, ezt a reakciót vizes közegben bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük, majd a reakcióközeghez savat adva (2 n sósav, pH=2) a kívánt terméket kicsapjuk. Ezt az eljárást a 4 278 793 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ennél a reakciónál a TACS úgy képződik, hogy a 7-ACS oldallánca és az MMTS-merkapto csoportja között cserereakció megy végbe. Célszerűen úgy járnak el, hogy a TACS kicsapásához nemcsak egy savat, hanem a kicsapást elősegítő szert, így például alkoholt is alkalmaznak. Az így kapott kristályos anyagot ezután ismert módon centrifugálják, a centrifugálásnál kapott anyagot mossák, elválasztják, majd szárítják.

Ezt az irodalomból ismert eljárást, amelynél a TACS vegyületet savval csapják ki, laboratóriumi és kisüzemi méretekben vizsgáltuk, valamint vizsgáltuk a nagyipari alkalmazhatóságát is, aminél még egy kromatografálási, tisztítási lépés is alkalmazásra került.

Laboratóriumi és kisüzemi méretekben a TACS kicsapását úgy végzik, hogy az előállítani kívánt vegyületet só formájában, előnyösen nátriumsó formájában tartalmazó oldatot adszorpciós kromatográfiával tisztítják, majd egy kicsapást elősegítő szert, így például alkoholt, előnyösen n-butanolt adnak hozzá. Amennyiben csak savat, előnyösen valamely szervetlen savat, így például kénsavat adagolnak az oldathoz, majd keveréssel homogén fázist alakítanak ki, akkor a TACS-re telített oldat először tiszta marad, majd egy bizonyos idő után indul meg a kristályosodás.

Az így nyert kristályos anyag, bár mennyisége néhány kilogramm, nagyipari körülmények között elfogadható idő alatt a minőség romlása nélkül centrifugálással, majd mosással az anyalúgtól nem választható el. Ezen kristályosítási módszer esetében az egyetlen út a mennyiségek drasztikus csökkentése, az így nyert jelentősen kisebb termékmennyiségből azután a kristályos anyag a minőség romlása nélkül, elfogadható idő alatt kinyerhető.

A TACS nagyipari méretű előállítására vonatkozó fejlesztések során kidolgoztak egy olyan eljárást, amelynél a TACS az oldatból kristályos anyag formájában kicsapható (US 4278 793 számú szabadalmi leírás, 172. példa). Ez az eljárás azonban, mint azt majd a későbbiekben bemutatjuk, nagyipari méretek esetében oda vezetett, hogy a kristályos anyag elválasztása centrifugálással igen hosszú időt vesz igénybe és ezen idő alatt jelentős termékkárosodás, úgy mint szín- és kihozatalkárosodás lépett fel.

Ennél az eljárásnál a kicsapást úgy végzik, hogy az MMTS és 7-ACS-reakciója után a TACS-t tartalmazó reakcióoldatot adszorpciós gyantával, így például HP 20 jelű gyantával töltött kromatográfiás oszlopon tisztítják, a terméket tartalmazó eluátumot egy kicsapást elősegítő szerrel, így például alkohollal, előnyösen n-butanollal elkeverik. Egy bizonyos meghatározott időn belül, előnyösen 30 percen belül, a reakcióközeg pH-ját szervetlen sav, különösen 15%-os kénsav adagolásával meghatározott értékre, így például 5,5-re beállítják. A savadagolás után röviddel a TACS kristályosodása megindul.

A reakciókeveréket rövid ideig, előnyösen 15 percig még keverik, majd további savat adagolnak és ily módon a pH-értéket egy meghatározott értékre, előnyösen 4-re lecsökkentik. A reakciókeveréket még ezután keverik, előnyösen 1 órán át, majd a kapott szuszpenziót centrifugára adagolják. Az anyalúgot közepes fordulatszámnál, előnyösen 300—400 fordulat/percnél centrifugálják, a kapott centrifugalepényt mosófolyadékkal, előnyösen alkohollal, különösen izpropanollal átmossák. Ezután egy szárító centrifugálást végeznek azonos fordulatszámmal, előnyösen 400 fordulat/perccel, majd a kapott szilárd anyagot elválasztják és szárítják.

Ez a művelet egy kb. 100 kg-os termékmennyiségnél (ez felel meg egy centrifugatöltetnek) több mint 30 órán át tart. Ezen idő alatt a szilárd anyag fokozatos elszíneződése figyelhető meg, úgy hogy a szárított TACS a kívánt minőségi kritériumoknak már nem felel meg. Ily módon ez a termék további feldolgozásra nem alkalmas.

Ennek megfelelően fennáll a szükséglet egy olyan kristályosítási eljárás kidolgozására, amely lehetővé teszi a TACS vegyületet nagyipari méretekben kristályosítani, centrifugálni, mosni, izolálni anélkül, hogy ezen idő alatt minőségromlás következne be.

A fentieknek megfelelően a találmányunk tárgya kristályos TACS előállítása 7-ACS és MMTS reagáltatásával bázis jelenlétében, majd a kapott TACS savval való kicsapásával oly módon, hogy a TACS kicsapásához a TACS-t tartalmazó oldatot először a szükséges sav egy részéhez adagoljuk, amely előnyösen még kicsapást elősegítő anyagot is tartalmaz, majd a kicsapást teljessé tesszük vagy úgy, hogy 3-4,5 végső pH-értékig további savat adagolunk, vagy úgy, hogy a végső pH-értéket TACS oldat- és savadagolásával konstans értéken tartjuk.

A találmány szerinti eljárásnál a kristályosodást a finom kristályos anyag agglomerációja révén úgy változtatjuk meg („inverz kristályosítás”), hogy a kapott TACS nagyipari méretekben is elfogadható időn belül, minőségromlás nélkül centrifugálható, mosható és izolálható. Az így kapott anyag a minőségi kritériumoknak megfelel és további feldolgozásra igen alkalmas.

Kicsapást elősegítő szerként rövid szénláncú alkoholokat, különösen n-butanolt vagy amil-alkoholt alkalmazunk, amely anyagot a TACS-só, előnyösen nátriumsó szabad savvá való alakításához szükséges savmennyiség egy részével, kb. 40-50%os mennyiségével együttesen adagolunk. A szükséges mennyiséget az eluátum TACS tartalma alapján határozzuk meg. Savként szervetlen savakat, így például sósavat, vagy előnyösen kénsavat,

HU 214 324 Β különösen 15%-os kénsavat alkalmazunk, de szerves savakat, így például hangyasavat vagy ecetsavat is alkalmazhatunk.

Rövid időn belül, előnyösen 15 percen belül az adszorpciós gyantán, előnyösen HP 20 jelű gyantán tisztított eluátum frakciót a savval elkeveqük. Ekkor azonnali kristályosodás indul meg, a pH-érték egy bizonyos értékre, előnyösen 5,3-5,4 értékre emelkedik. Ezután rövid idejű, előnyösen 5 perces keverés után további savat adagolunk, előnyösen 10 percen belül, amikor is a pH-végértéket 3-4,5 közötti, előnyösen 3,8-4,2 közötti, különösen előnyösen 4 értékre állítjuk be. A keveréket ezután rövid ideig, előnyösen 5 percig keveqük, majd hagyjuk hosszabb időn át, előnyösen 1,5 órán át keverés nélkül ülepedni. Ekkor lehetővé válik az anyalúg nagy részét, kb. 1/3-1/2 részét mint tiszta felülúszót a szuszpenzióról leszívatni. Ezt a tiszta anyagot miután csak igen kevés szilárd anyagot tartalmaz, nem kell a centrifugára adni. A visszamaradó, kristályos anyagot tartalmazó szuszpenziót ezután a centrifugára visszük. Az anyalúgot közepes fordulatszámnál, előnyösen 300-400 fordulat/perc centrifugáljuk és a kapott centrifuga-lepényt folyadékkal, előnyösen alkohollal, különösen előnyösen izopropanollal átmossuk. A szárító centrifugálást azonos fordulatszámnál, előnyösen 400 fordulat/percnél végezzük, majd a kapott szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk.

Ez a művelet 100 kg termékmennyiség esetén (ez felel meg egy centrifugatöltetnek) kevesebb mint 6 órát vesz igénybe. Ezen idő alatt semmiféle elszíneződés nem figyelhető meg. A szárított TACS a minőségi kritériumoknak megfelel és így cefodizimmé való további átalakításra felhasználható.

A találmány szerinti eljárást kisebb módosításokkal is végezhetjük. így például lehetséges a kicsapást elősegítő szerek elhagyása, vagy lehetséges a szervetlen savak helyett szerves savak, így például hangyasav, például 18 %-os hangyasav vagy ecetsav alkalmazása. Az inverz kristályosítási módszernél eljárhatunk úgy is, hogy a savhoz, amely még adott esetben kicsapást elősegítő szert is tartalmaz, adagoljuk az eluátumot, majd a fentiek szerint definiált végső pH-értéket elérve konstans értéken tartjuk további eluátum és a maradék sav adagolásával.

A találmány szerinti eljárás és annak változatai lehetővé teszik a TACS előállítását nagyipari méretekben elfogadható idő alatt mindenféle minőségromlás nélkül. Ily módon a TACS előállítása kb. 100 kg termékmennyiségben először most vált lehetővé. Miután az eddigi szokásos sav adagolással végzett TACS kicsapási eljárások igen rossz eredménnyel jártak, előre nem volt látható, hogy a találmány szerinti módszer, amelynél a szükséges sav egy részét adagoljuk csak először és ehhez adjuk a TACS eluátumot, ilyen meglepő eredményhez vezethet.

A következő, nem korlátozó példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk.

1. példa

TACS-tartalmü eluátumok előállítása

2000 ml-es négynyakú lombikba nitrogénatmoszférában bemérünk 486 ml lágyítottvizet, majd keverés közben hozzáadagolunk 22,8 g (0,120 mól) merkapto-metil-tiazolsavat (MMTS), majd hozzácsepegtetünk kb. 14,1 g (10,2 ml) 33%-os nátrium-hidroxidot, amikor is pH=6,3-6,6 érték között kb. 10 perc alatt az MMTS feloldódik. Az így kapott oldatot ezután 70 °C hőmérsékletre melegítjük.

Egy 250 ml-es lombikba bemérünk 28,61 g (0,1 mól) 7-amino-cefalosporánsavat (7-ACS), hozzáadunk 97,2 ml lágyított vizet és homogén szuszpenzióvá alakítjuk. Az így kapott 7-ACS-szuszpenziót ezután 55 perc alatt egy adagolópumpával az MMTS-oldatba adagoljuk. Eközben a belső hőmérsékletet 70 °C értéken tartjuk.

Az adagolással egyidejűleg a reakcióoldat pH-ját kb. 240 g (225 ml) 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolással pH=6,3-6,4 közötti értéken tartjuk.

Az adagolás befejeztével a 7-ACS-tartalmú lombikot 22 ml lágyított vízzel átöblítjük, az öblítővizet a reakcióoldathoz adagoljuk. Az átalakulás teljessé tétele érdekében a reakciókeveréket 1 órán át 70 °C hőmérsékleten még keveqük.

Tisztítás:

A reakció befejezése után az oldatot 30 °C-ra lehűtjük és 3 BV/óra („batch volume/hour” = „oszloptérfogat/óra”) sebességgel egy 300 ml HP 20 jelű gyantát tartalmazó oszlopon átengedjük.

Az első 300 ml eluátumot eldobjuk. A visszamaradó eluátumokat összegyűjtjük. A reakcióoldat teljes mennyiségének átengedése után az oszlopot 700 ml lágyított vízzel átöblítjük (v=3 oszloptérfogat/óra), majd a mosó eluátumot a termék eluátummal egyesítjük.

Kicsapás:

Az összegyűjtött eluátumot egy 2000 ml-es négynyakú lombikba adagoljuk és 72,5 g (89,5 ml) n-butanollal elkeverjük. Ezután lassú keverés közben 25-30 °C hőmérsékleten összesen kb. 83 ml 15%-os kénsavat adagolunk hozzá 30 perc alatt, amivel a pH-értékét 5,5 értékre állítjuk be (35 ml), majd a kapott keveréket 15 percig még keverjük és ezután kb. 30 perc alatt további 48 ml sav adagolásával a pH-értékét 4-re beállítjuk. Ezután a keveréket még 20-25 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a terméket leszívatjuk, 250 ml lágyított vízzel, majd 250 ml propanol-2 oldószerrel átmossuk és 1 éjszakán szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 30, 5g.

Az adszorpciós gyantát tartalmazó oszlop regenerálása:

Egy fűthető edénybe bemérünk 250 ml 1 n nátrium-hidroxidot és 250 ml propanol-2-t, majd 70°-ra melegítjük és 1 BV/óra sebességgel adszorpciós gyantát tartalmazó oszlopon átnyomatjuk. A gyantát ezután 500 ml lágyított vízzel, majd 1000 ml ecetsavval (1%) átmossuk, addig, amíg a gyantaoszlopról lejövő folyadék pH-ja 5-7 közötti értékű. Ezután az oszlopot még kb. 250 ml lágyított vízzel átöblítjük és egy éjszakán át állni hagyjuk.

2. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk ml 15%-os kénsavat és 69,5 ml n-butanolt. Ezután keverés közben kb. 5 perc leforgása alatt hozzáadagoljuk

HU 214 324 Β az 1. példa szerint előállított TACS-eluátumot és 5 percen át még keveijük. Ezután további 41 ml 15%-os kénsavadagolással a pH-értékét 4-re beállítjuk, majd a kapott kristályos szuszpenziót 20-25 °C hőmérsékleten még egy órán át keverjük. A szilárd anyagot ezután leszűrjük, 250 ml lágyított vízzel, majd 250 ml propanol-2-vel átmossuk és 1 éjszakán át vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 30,90 g

3. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 39,5 ml 15%-os kénsavat, majd keverés közben kb. 5 perc alatt hozzáadagoljuk az 1. példa szerint előállított TACS eluátumot, majd a kapott anyagot még 5 percig keverjük további 40,1 ml 15%-os kénsavadagolással a közeg pH-ját 4-re beállítjuk. A képződött kristályos szuszpenziót 20-25 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, 250 ml lágyított vízzel és 250 ml propanol-2-vel mossuk és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 29,41 g

4. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 43 ml 18%-os hangyasavat, majd keverés közben kb. 5 perc alatt hozzáadagoljuk az 1. példa szerint előállított TACS eluátumot és a kapott anyagot még 5 percig keverjük. Ekkor további 47,1 ml hangyasav-adagolással a pH-értékét 4-re beállítjuk és a képződött kristályos szuszpenziót még 20-25 °C hőmérsékleten kb. 1 órán át keverjük. Ekkor a szilárd anyagot szűrjük, 250 ml lágyított vízzel és 250 ml propanol-2-vel mossuk és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 30,4 g

5. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 43 ml 18%-os hangyasavat és 69,5 ml n-butanolt, majd keverés közben kb. 5 perc alatt hozzáadagoljuk az 1. példa szerint előállított TACS-eluátumot. Az anyagot kb. 5 percig keverjük, majd további 50 ml 18%-os hangyasav adagolásával a pH-t 4-re beállítjuk, és a képződött kristályos szuszpenziót kb. 1 órán át 20-25 °C hőmérsékleten még keveijük. A szilárd anyagot ezután még szűrjük, majd 250 ml lágyított vízzel és 250 ml propanol-2-vel mossuk és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 29,87 g

6. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 37 ml 99,8%-os ecetsavat, majd keverés közben hozzáadagoljuk kb. 5 perc alatt az 1, példa szerint előállított TACS eluátumot. A kapott anyagot még 5 percen át keverjük, majd további 38,7 ml 99,8%-os ecetsav adagolásával a pH-t 4-re beállítjuk. A kapott kristályos szuszpenziót 1 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot szűrjük és 250 ml lágyított vízzel és 250 ml propanol-2-vel átmossuk és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 30,3 g

7. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 37 ml 99,8%-os ecetsavat és 69,5 ml n-butanolt, majd keverés közben kb. 5 perc alatt hozzáadagoljuk az 1. példa szerint előállított TACS eluátumot. A kapott anyagot kb. 5 percig kevetjük, majd további 54 ml 99,8%-os ecetsav adagolásával a pH-t 4-re beállítjuk és a kapott kristályos szuszpenziót még 1 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keveijük. A kapott szilárd anyagot szüljük, 250 ml lágyított vízzel és 250 ml propanol-2-vel mossuk és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 30,47 g

8. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 40 ml 15%-os kénsavat és 69,5 ml amil-alkoholt (70% n- és 30% izo-amil-alkohol keveréke), majd keverés közben kb. 5 perc alatt hozzáádagoljuk az 1. példa szerint előállított TACS-eluátumot. A kapott anyagot 5 percig keverjük, majd 42 ml 15%-os kénsav adagolásával a pH-t 4-re beállítjuk és a kapott kristályos szuszpenziót még 1 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot szüqük, 250 ml lágyított vízzel és 250 ml propanol-2-vel mossuk majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 30,6 g

9. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 35 ml 15%-os kénsavat, majd keverés közben kb. 5 perc leforgása alatt hozzáadagoljuk az 1. példa szerint előállított TACS-eluátumot. Amint a pH=4 értéket elértük, azonnal 43 ml 15%-os kénsavat adagolunk, hogy a pH-t 4 értéken tudjuk tartani. A kapott kristályos szuszpenziót még kb. 20-25 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot szüqük, 250 ml lágyított vízzel és 250 ml propanol-2-vel mossuk majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 30,81 g

10. példa

Egy 2000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 35 ml 15%-os kénsavat, és 69,5 ml n-butanolt, majd keverés közben kb. 5 perc leforgása alatt hozzáadagoljuk az 1. példa szerint előállított TACS-eluátumot. Amint a pH a 4 értéket elérte, azonnal 50 ml 15%-os kénsavat adagolunk, hogy a pH-t 4 értéken tartani tudjuk. A kapott kristályos szuszpenziót ezután még kb. 20-25 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot szüqük, 250 ml lágyított vízzel és 250 ml propanol-2-vel átmossuk és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 30,98 g

A következő 11. és 12. példákban bemutatjuk az ismert, valamint a találmány szerinti eljárást nagyipari méretekben.

HU 214 324 Β

11. példa

Ismert eljárás (az US-A 4 2 78 793 számú szabadalmi leírás 172. példája szerinti eljárás nagyipari méretekben)

A TACS-tartalmú eluátum előállítása

Egy keverőtartályba bemérünk 16201 lágyított vizet, majd keverés közben hozzáadunk 76 kg merkapto-metil-karboxi-tiazolt (MMTS), majd a tartályt lezárjuk és nitrogénnel telítjük. Ezután 34 1 33%-os nátronlúg adagolásával az MMTS-t pH=6,3-6,6 közötti értékén 10 perc alatt feloldjuk, majd a kapott oldatot 70°-ra melegítjük.

Eközben egy második keverőtartályba bemérünk 95 kg 7-amino-cefalosporánsavat (7-ACS) és 326 1 lágyított víz adagolásával homogén szuszpenzióvá alakítjuk.

A fentiek szerint előállított 7-ACS-szuszpenziót kb. 55 perc alatt ezután egy adagolópumpával a második keverőtartályból az MMTS-oldatot tartalmazó első keverőtartályba szivattyúzzuk, miközben az első keverőtartály belső hőmérsékletét 70 °C értéken tartjuk. A 7ACS-szuszpenzió adagolásával egyidejűleg a reakciókeverék pH-értékét kb. 7501 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolásával pH=6,3-6,4 közötti értéken tartjuk.

Az adagolás befejezése után a második keverőtartályt 50 1 lágyított vízzel átöblítjük és az öblítővizet az első keverőtartályban lévő reakció oldathoz szivattyúzzuk. A teljes átalakulás érdekében az első keverőtartályban lévő reakciókeveréket 70°-on még 1 órán át keverjük.

Tisztítás

A reakció végbemenetele után az első keverőtartályban lévő oldatot 30°-ra lehűtjük és 3000 1/óra áramlási sebességgel 1000 1 HP 20 adszorpciós gyantával töltött oszlopon átengedjük. Az első 1000 1 eluátumot (előeluátum) eldobjuk. A többi eluátumot egy harmadik keverőtartályban gyűjtjük. A reakció oldát beadagolása után az oszlopot 2333 1 lágyított vízzel átöblítjük, ezt a mosófolyadékot a termék eluátumhoz adagoljuk a harmadik keverőtartályba.

Kristályosítás

A harmadik keverőtartályban lévő összegyűjtött eluátumot átszivattyúzzuk az első keverőtartályba és hozzáadunk 3001 n-butanolt, majd lassú keverés közben 25-30 °C hőmérsékleten összesen kb. 277 1 15%-os kénsavat adagolunk kb. 30 perc alatt, amikor is először a pH-értékét 5,5 értékre állítjuk be (117 1), majd további 15 percig keveijük, majd további 30 perc alatt a pH-értékét pH=4-re beállítjuk (160 1) és a keveréket ezután 1 órán át 20-25 °C hőmérsékleten kevequk.

Elválasztás

A kristály szuszpenziót az első keverőtartályból részletekben egy szűrőcentrifúgára visszük és 400 fordulat/perc értékkel centrifugáljuk. A centrifúga lepényeket 10001 lágyított vízzel, majd 1000 12-propanollal átmossuk. A szárító centrifúgálás után a terméket a centrifúgáról levesszük, áramlásos szárítóberendezésben szárítjuk, egy tartályba összegyűjtjük, majd elkeveqük.

Az össz-elválasztási idő >30 óra.

Kitermelés: 100 kg

Specifikus extinkció: 450, határérték <150, ily módon látható, hogy a kapott anyag további megfelelő minőségű termékké nem dolgozható fel.

12. példa

Találmány szerinti eljárás

A TACS-tartalmú eluátum előállítása

Egy első keverőtartályba bemérünk 1620 1 lágyított vizet, majd keverés közben hozzáadunk 76 kg merkapto-metil-karboxi-tiazolt (MMTS), majd a tartályt lezárjuk és nitrogénnel telítjük. Ezután az MMTS-t 34 1 33%-os nátronlúg adagolásával pH=6,3-6,5 közötti értéken kb. 10 perc alatt feloldjuk, majd az oldatot 70°-ra melegítjük.

Eközben egy második keverötartályba bemérünk 95 kg 7-amino-cefalosporánsavat (7-ACS) és 326 1 lágyított vízzel homogén szuszpenzióvá alakítjuk.

A 7-ACS-szuszpenziót kb. 55 perc alatt egy adagoló szivattyú segítségével a második tartályból az MMTS oldatot tartalmazó első keverőtartályba szivattyúzzuk, miközben az első keverőtartály belső hőmérsékletét 70°-on tartjuk. A 7-ACS-szuszpenzió adagolásával egyidejűleg a reakció oldat pH-értékét összesen kb. 750 1 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolásával pH=6,3-6,4 közötti értéken tartjuk.

Az adagolás befejezése után a második keverőtartályt 50 1 lágyított vízzel átöblítjük és az öblítővizet az első keverőtartályban lévő reakció oldathoz szivattyúzzuk. A teljes átalakulás érdekében az első keverőtartályban lévő reakciókeveréket 1 órán át 70°-on még keveqük.

Tisztítás

A reakció végbemenetele után az első keverőtartályban lévő oldatot 30°-ra lehűtjük és 3000 1/óra áramlási sebességgel egy 1000 1 HP 20 típusú adszorpciós gyantával töltött oszlopon átnyomatjuk. Az első 1000 1 eluátumot (elő-eluátum) eldobjuk. A többi eluátumot egy harmadik keverőtartályban gyűjtjük. A reakció oldat beadagolása után az oszlopot 2333 1 lágyított vízzel átöblítjük és ezt az öblítő folyadékot is a harmadik tartályban lévő termék eluátumhoz adagoljuk.

Kristályosítás

Az első keverőtartályba bemérünk 147115%-os kénsavat és 232 1 n-butanolt, majd gyors keverés közben kb. 15 perc alatt hozzá szivattyúzzuk a harmadik keverőtartályból az eluátumot. Kb. 5 perces keverési idő után további 137115 %-os kénsav adagolásával pH=4 értéket állítunk be és a kapott kristály szuszpenziót 1 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keveqük.

Elválasztás

Az első keverőtartályban lévő kristály szuszpenziót 1,5 órán át keverés nélkül szedimentáljuk, majd egy beépített szívócső segítségével a tiszta felülúszót leszívjuk és eldobjuk. A visszamaradó kristályokat tartalmazó szuszpenziót ezután részletekben egy szűrőcentrifúgára visszük és 400 fordulat/perc értékkel centrifúgáljuk. A centrifuga lepényeket 1000 1 lágyított vízzel, majd 1000 1 2-propanollal átmossuk. A szárító centrifúgálás után a terméket a centrifugáról levesszük, egy szárítóberendezésben szárítjuk és egy keverőtartályban gyűjtjük, majd összekeverjük.

HU 214 324 Β

Az össz-elválasztási idő: <6 óra.

Kitermelés: 100 kg

Specifikus extinkció: <120, határérték <150.

A fentiekből kitűnik, hogy a találmány szerinti inverz kristályosítási eljárással az előző példában bemutatott eljárástól eltérően további feldolgozásra minőségileg alkalmas terméket tudunk előállítani.

A következő táblázatban összehasonlítjuk az ismert és a találmány szerinti eljárás paramétereit, a két eljárás közötti különbség kiemelése érdekében.

	Ismert eljárás (l. I. példa)	Találmány szerinti eljárás (l. 2-10. példák)
Oldószer és bázis a reakcióhoz 7-ACS+MMTS-»TACS	Víz, 33 t%-os NaOH 8 t%-os NaHCO3	Víz, 33 t%-os NaOH 8 t%-os NaHCOj
Reakcióhőm. és pH	70 °C; pH 6,3-6,4	70 °C; pH 6,3-6,4
Reakciókeverék tisztítása	Adszorpciós gyantán	Adszorpciós gyantán
Kristályosítási segédanyag	n-Butanol	n-Butanol vagy amil-alkohol vagy krist. segédanyag nélkül
Segédanyag a pH beállításához a TACS kristályosításánál	15 t%-os H2SO4	15 t%-os H2SO4 vagy hangyasav vagy ecetsav
Komponensek adagolási sorrendje a TACS kristályosításánál (a találmány lényege)	1. TACS-eluátum adagolás 2. 4-Butanol hozzáadás 3. 15 t%-os H2SO4 adagolás 4. Keverés 5. 15 t%-os H2SO4 adagolás	(1.2. példa „Inverz kristályosítás”) 1.15 t%-os H2SO4 adagolás 2. 4-Budaton hozzáadás 3. TACS-eluátum adagolás 4. Keverés 5. 15 t%-os H2SO4 adagolás
pH-lefutás a kirstályosítóban	pH 6,3->pH 5,5->pH 4,00	pH 0,5->pH 5,5->pH 4,0
Kristályosítási hőmérséklet	20 °C-25 °C	20 °C-25 °C
TACS szedimentáció és anyalúg leszívatás	Nem lehetséges	Lehetséges
TACS elválasztás ipari méretekben centrifugán (100 kg töltetenként)	Nem lehetséges, A hosszú centrifugálási idő alatt (30 óra) az instabil termék bomlik	Lehetséges, Kevesebb mint 6 órás centrifugálás után, megfelelő minőségű termék

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (1)

1. Eljárás kristályos, (A) képletű 7-B-amino-3-(5-karboxi-metil-4-metil-1,3-tiazol-2-il-tio-metil)-cef-3- 35 -em-4-karbonsav előállítására (C) képletű és (D) képletű vegyületek bázis jelenlétében végzett reagáltatásával, majd ezt követően az (A) képletű vegyület savval végzett kicsapásával azzaljellemezve, hogy a kicsapáshoz az (A) képletű vegyületet tartalmazó, adszorpciós gyantán tisz- 40 tított oldatot a szükséges sav egy részéhez adagoljuk, amely adott esetben még kicsapást elősegítő anyagot is tartalmaz - savként szerves vagy szervetlen savat és kicsapást elősegítő szerként rövid szénláncú alkoholt alkalmazunk -, majd a kicsapást teljessé tesszük oly módon, hogy a 3-4,5 végső pH-érték eléréséig további savat adagolunk, vagy oly módon, hogy e végső pH-értéket (A) képletű vegyületet tartalmazó oldat és sav adagolásával konstans értéken tartjuk.