CN108676015A - 一种头孢地嗪酸的合成方法 - Google Patents

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周自金
陈锋
黄军豪
罗新祖
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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Abstract

本发明涉及一种头孢地嗪酸的合成方法，将MMTA配制成溶液A；将7‑ACA和硼酸制得溶液B；将溶液A和溶液B混合，控制温度为50~90℃，反应2~5小时，然后将脱色、后处理得到7‑TACS；使7‑TACS与AE活性酯进行缩合反应，反应完成后，经调酸、过滤、洗涤、干燥得到所述的头孢地嗪酸。本发明制备中间体7‑TACS不需要无水的苛刻条件，反应条件温和，收率高，在催化剂和保护剂的条件下，所得产品颜色浅，纯度高，可以更好的与AE活性酯进行缩合反应。利用头孢地嗪酸与碱成盐方法转移至水相进行分离，脱色，纯化，所得到头孢地嗪酸含量高，杂质低，收率高，合成两步总收率75%以上。

Description

一种头孢地嗪酸的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢地嗪酸的合成方法。
背景技术
头孢地嗪钠是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的注射用第三代头孢菌素，头孢地嗪酸是合成头孢地嗪钠的前体，头孢地嗪钠的制备关键是头孢地嗪酸的制备。专利号CN101723958A公开了一种头孢地嗪酸合成头孢地嗪钠的合成方法。公开文献或专利报道了多种头孢地嗪酸的合成方法，这些方法中，由于头孢地嗪酸中的中间体MMTA是一种酸，极性比较大，用非水相和三氟化硼络合物作催化剂条件下，取代反应收率低，反应不完全，导致头孢地嗪酸的制备收率低，杂质高等缺点。
发明内容
为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种收率高的头孢地嗪酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种头孢地嗪酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)将MMTA加入溶剂中配制成溶液A，并控制所述的溶液A的温度为55～65℃；
(2)将7-ACA和硼酸加入溶剂中，用碱调节pH为6.5～8.0，控制温度为5～25℃，制得溶液B；
(3)将所述的溶液A和所述的溶液B混合，控制温度为50～90℃，反应2～5小时，然后加入活性炭和保护剂，脱色0.5～1.5小时，然后经后处理得到7-TACS；
(4)在二氯甲烷、甲醇或乙醇、水的混合溶剂中，以三乙胺或二乙胺作催化剂，使所述的7-TACS与AE活性酯进行缩合反应，反应温度-5℃～20℃，反应时间2～6小时，反应完成后，加入占所述的7-TACS重量0.5～1.0倍的醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种，控制温度为15～25℃，搅拌分层，水相调节pH6～6.6，控制温度为20℃～25℃，调节pH为4.0～4.3，加入晶种，继续调节pH为2.5～2.8，搅拌反应1～2小时，降温至10～20℃，然后经过滤、洗涤、干燥得到所述的头孢地嗪酸。
优选地，步骤(1)中的溶剂为水和乙腈的混合溶剂，其中，所述的水和所述的乙腈的投料体积比为6～7:1，优选为6～6.7:1。
优选地，步骤(1)中，每毫升所述的溶剂中加入0.05～0.07g所述的MMTA，进一步优选地，每毫升所述的溶剂中加入0.06～0.07g所述的MMTA。
优选地，步骤(1)中，采用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠调节所述的溶液A的pH为6.5～8.0，优选为7～8。
优选地，步骤(2)中的溶剂为水或者水与乙腈的混合溶剂，当所述的溶剂为水与乙腈的混合溶剂时，所述的水和所述的乙腈的投料体积比为8～10:1。
优选地，步骤(2)中，所述的硼酸与所述的7-ACA的投料质量比为0.2～1:1，优选为0.3～0.6:1，进一步优选为0.36～0.4:1。
优选地，步骤(2)中，每毫升所述的溶剂中加入0.05～0.07g所述的7-ACA，优选地，每毫升所述的溶剂中加入0.05～0.085g所述的7-ACA。
优选地，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，所述的pH为7～8，进一步优选为7.5～7.8，温度为15～20℃。
优选地，步骤(3)中，控制温度为55～80℃，进一步优选为55～70℃；控制反应pH为6.5～8，进一步优选为7～7.3。
优选地，步骤(3)中，所述的保护剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠的一种或多种。
优选地，步骤(3)中，所述的后处理的方法为：过滤、水洗，然后采用盐酸或硫酸调节pH为3.8～4，控制温度为20～22℃，搅拌0.5～1.5小时，然后经过滤、洗涤、干燥得到所述的7-TACS。
优选地，步骤(4)中，所述的7-TACS与所述的AE活性酯的投料质量比为1:1.06～1.1；每毫升所述的混合溶剂中加入0.13～0.15g所述的7-TACS；每克所述的7-TACS加入0.8～1ml所述的催化剂。
本发明所述的7-ACA结构式为：
所述的MMTA结构式：
所述的TACS结构式：
所述的头孢地嗪酸结构式：
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明制备中间体7-TACS不需要无水的苛刻条件，反应条件温和，收率高，在催化剂和保护剂的条件下，所得产品颜色浅，纯度高，可以更好的与AE活性酯进行缩合反应。利用头孢地嗪酸与碱成盐方法转移至水相进行分离，脱色，纯化，所得到头孢地嗪酸含量高，杂质低，收率高，合成两步总收率75％以上。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：在2000mL洁净的烧瓶中，加入500mL水，41.75g MMTA，75mL乙腈，用5％氢氧化钠溶液调节PH值为7.5，同时升温至55℃～60℃。制成溶液A。在另一2000mL洁净的烧瓶中，加入600mL水，加入50g 7-ACA，18g硼酸，用5％氢氧化钠溶液调节PH值为7.5，控制温度20℃，直到基本溶清。制成溶液B。将溶液B加入溶液A中，控制温度55℃～60℃，反应4小时，反应完全后加入7.5g活性炭，10g硫代硫酸钠，25mL水脱色1小时，脱色结束后过滤25mL水洗，用2N盐酸调节PH值为4.0，控制温度为20℃，搅拌1小时，过滤，100mL水洗，150mL丙酮洗，干燥得到7-TACS 60g。收率85％。
在1000mL三口烧瓶中，加入50mL水，100mL甲醇，39g 7-TACS，150mL二氯甲烷，降温至0℃，加入35mL三乙胺，搅拌至溶清，加入42g AE活性酯，控制温度5℃～10℃,反应3小时。快速加入25g醋酸钠，200mL水，控制温度20℃～25℃,搅拌20分钟，分层，有机相加入50mL水洗，合并水相，用2N盐酸调节PH值6.5～6.6，控制温度20℃～25℃,用2N盐酸调节PH值4.3，加入0.2g晶种，30～45分钟继续加酸将PH值调至2.8，搅拌2小时，温度降为15℃～20℃,过滤，水洗，100mL丙酮洗，干燥，得到头孢地嗪酸54.5g，收率93％,测得头孢地嗪酸的颜色<YG3，纯度99.2％。
实施例2：在2000mL洁净的烧瓶中，加入600mL水，41.75g MMTA，100mL乙腈，用10％氢氧化钾溶液调节PH值为7.5，同时升温至60℃～65℃。制成溶液A。在另一2000mL洁净的烧瓶中，加入900mL水，加入50g 7-ACA，20g硼酸，100mL乙腈，用10％氢氧化钾溶液调节PH值为7.8，控制温度15℃，直到基本溶清。制成溶液B。将溶液B加入溶液A中，控制温度67℃～70℃，同时用10％氢氧化钾溶液调节PH值为7.0～7.3，反应3小时，反应完全后加入5g活性炭，20g亚硫酸氢钠，脱色1小时，脱色结束后过滤100mL水洗，用2N硫酸调节PH值为3.8，控制温度为22℃，搅拌1小时，过滤，100mL水洗，150mL丙酮洗，干燥得到7-TACS 59.5g。收率83.2％。
在1000mL三口烧瓶中，加入25mL水，80mL乙醇，45g 7-TACS，200mL二氯甲烷，降温至5℃，加入43mL二乙胺，搅拌至溶清，加入48g AE活性酯，控制温度5℃～8℃,50mL反应4.5小时。加入35g醋酸钾，9g焦亚硫酸钠，100mL水，控制温度15℃～20℃,搅拌反应，分层，水相用2N盐酸调节PH值6.0～6.3，控制温度20℃～25℃,用2N硫酸调节PH值4.0，加入0.2g晶种，30～45分钟继续加酸将PH值调至2.5.搅拌1小时，温度降为10℃～15℃,过滤，200mL水洗，丙酮洗，干燥，得到头孢地嗪酸62g，收率91.7％，测得头孢地嗪酸的颜色<YG3，纯度99.4％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将MMTA加入溶剂中配制成溶液A，并控制所述的溶液A的温度为55~65℃；
（2）将7-ACA和硼酸加入溶剂中，用碱调节pH为6.5~8.0，控制温度为5~25℃，制得溶液B；
（3）将所述的溶液A和所述的溶液B混合，控制温度为50~90℃，反应2~5小时，然后加入活性炭和保护剂，脱色0.5~1.5小时，然后经后处理得到7-TACS；
（4）在二氯甲烷、甲醇或乙醇、水的混合溶剂中，以三乙胺或二乙胺作催化剂，使所述的7-TACS与AE活性酯进行缩合反应，反应温度-5℃～20℃，反应时间2～6小时，反应完成后，加入占所述的7-TACS重量0.5～1.0倍的醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种，控制温度为15~25℃，搅拌分层，水相调节pH6~6.6，控制温度为20℃～25℃，调节pH为4.0~4.3，加入晶种，继续调节pH为2.5~2.8，搅拌反应1~2小时，降温至10~20℃，然后经过滤、洗涤、干燥得到所述的头孢地嗪酸。
2.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中的溶剂为水和乙腈的混合溶剂，其中，所述的水和所述的乙腈的投料体积比为6~7:1。
3.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，每毫升所述的溶剂中加入0.05~0.07g所述的MMTA。
4.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，采用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠调节所述的溶液A的pH为6.5~8.0。
5.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中的溶剂为水或者水与乙腈的混合溶剂，当所述的溶剂为水与乙腈的混合溶剂时，所述的水和所述的乙腈的投料体积比为8~10:1。
6.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的硼酸与所述的7-ACA的投料质量比为0.2~1:1；每毫升所述的溶剂中加入0.05~0.07g所述的7-ACA。
7.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，所述的pH为7~8。
8.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，控制温度为55~80℃；控制反应pH为6.5~8。
9.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的保护剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的7-TACS与所述的AE活性酯的投料质量比为1:1.06~1.1；每毫升所述的混合溶剂中加入0.13~0.15g所述的7-TACS；每克所述的7-TACS加入0.8~1ml所述的催化剂。
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