CN101768168B - 头孢中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种头孢中间体的合成方法，其步骤是：一、边搅拌边将1-甲基-5-巯基四氮唑和7-氨基头孢烷酸加入到乙腈中，升温至，加入三氟化硼络合物；二、向该溶液中加入适量活性炭搅拌，过滤，用含有盐酸的丙酮水溶液洗炭，合并滤液；三、将合并后的滤液加入到丙酮水溶液中，搅拌，慢慢滴加碱溶液至溶液pH值2.0-3.5，养晶1-2h；四、过滤，滤液转到另外的容器中回收乙腈、丙酮，用丙酮将过滤得到的晶体洗2-3次，再过滤，然后，真空干燥。针对已有的头孢中间体合成方法不适合工业化生产的问题，提供一个头孢中间体的合成方法，该方法操作简便，适合工业化生产，收率高，制备出的7-ATCA·HCl纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢中间体的合成方法。
背景技术
7-ATCA，化学名称为7-氨基-3-[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸，结构式如下。
7-ATCA是制备半合成头孢类抗生素的重要中间体，可用于合成另外一个重要的头孢中间体7-MAC以及头孢哌酮、头孢匹胺、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等药物。通常使用的7-ATCA是其盐酸盐形式7-ATCA·HCl。
7-ATCA·HCl的合成可由7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)为起始原料，在催化剂催化下，与1-甲基-5-巯基四氮唑(简称MMT)发生缩合反应，继而成盐得到。
陈胜等在辽宁化工2006，35(8)：442-443中报道7-ATCA·HCl的制备方法，在乙腈中加入三氟化硼乙腈溶液，低于10℃依次加入7-ACA和MMT，加热至40℃，反应6-8h。反应结束减压浓缩回收部分乙腈溶剂。蒸馏液降温，低于10℃加入盐酸搅拌3-4h，析出白色固体，抽滤，丙酮洗涤，低于40℃真空干燥得7-ATCA·HCl，收率91.5％。
徐云根等人在中国药科大学学报1997，28(5)：264-266中提到两个7-ATCA·HCl的制备方法。方法一，通氮气下，将三氟化硼-乙醚络合物和乙腈冷却至0℃，搅拌下加入MMT，加入7-ACA，升温至25℃，反应2h，加入对甲苯磺酸一水合物，再滴加6mol/L盐酸，搅拌2h，滤集晶体，用乙腈-丙酮洗涤，得浅黄色晶体。收率82％。方法二，通氮气下，将MMT和乙腈搅拌溶解后，于-10℃滴加98％硫酸，保温反应1h，加入7-ACA于25-30℃搅拌2h，再滴加浓盐酸搅拌2h，抽滤，晶体用乙腈-丙酮洗涤，得白色晶体。收率65％。
目前，已公开的专利和文献中所报道的7-ATCA·HCl的合成方法，均为实验室阶段的方法，反应条件和试剂相对苛刻，不适合工业化生产。由于多种头孢类药物以7-ATCA为中间体，如果能够提供一个适合工业化生产、操作简便、收率高的7-ATCA合成方法，将会降低7-ATCA的生产成本，继而将会有利于头孢类抗生素药物的发展。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对已有的头孢中间体合成方法不适合工业化生产的问题，提供一个7-ATCA·HCl的合成方法，该方法操作简便，适合工业化生产，收率高，制备出的7-ATCA·HCl纯度高。
本发明采用下列技术方案解决上述技术问题：
一种头孢中间体的合成方法，包括下列步骤：
步骤一、边搅拌边将1-甲基-5-巯基四氮唑和7-氨基头孢烷酸加入到乙腈中，将反应溶液升温至25-50℃，加入三氟化硼络合物，保持该温度搅拌1-2h，其中，7-氨基头孢烷酸与1-甲基-5-巯基四氮唑的摩尔比为0.8～1.3∶1，7-氨基头孢烷酸与三氟化硼络合物的摩尔比为0.2～1.1∶1；
步骤二、反应结束后，将反应溶液冷却至室温，向该溶液中加入适量活性炭搅拌15-30min，过滤，用含有盐酸的丙酮水溶液洗炭，洗液与滤液合并；
步骤三、将合并后的滤液加入到适量丙酮水溶液中，搅拌，慢慢滴加碱溶液至溶液pH值为2.0-3.5，停止搅拌，保持pH值，养晶1-2h；
步骤四、过滤，滤液转到另外的容器中回收乙腈、丙酮，用丙酮将过滤得到的晶体洗2-3次，再过滤，然后，将滤饼真空干燥，得到产物7-氨基-3-[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-ATCA·HCl)。
在上述技术方案基础上，所述的三氟化硼络合物为三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼碳酸二甲酯、三氟化硼四氢呋喃和三氟化硼乙酸中的一种，其中，以三氟化硼乙腈为最优。
在上述技术方案基础上，所述第二、三步骤中使用的丙酮水溶液的丙酮含量为20％-80％。
在上述技术方案基础上，所述第二步骤中含有盐酸的丙酮水溶液中的盐酸的浓度为0.01％-20％。
在上述技术方案基础上，所述第三步骤中的碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水和三乙胺中的一种。
其中，步骤一中，7-氨基头孢烷酸与1-甲基-5-巯基四氮唑的摩尔比可以为：0.8∶1、0.9∶1、0.95∶1、1.0∶1、1.05∶1、1.1∶1、1.15∶1、1.2∶1、1.25∶1或者1.3∶1；7-氨基头孢烷酸与三氟化硼络合物的摩尔比可以为：0.2∶1、0.25∶1、0.3∶1、0.35∶1、0.4∶1、0.45∶1、0.5∶1、0.55∶1、0.6∶1、0.65∶1、0.7∶1、0.75∶1、0.8∶1、0.85∶1、0.9∶1、0.95∶1、1.0∶1、1.05∶1或者1.1∶1。
本发明的反应式为：
本发明的优点在于：
一、文献报道合成7-ATCA所使用的催化剂有：弱碱催化，三氟化硼催化，强酸催化和三甲基碘硅烷催化。考虑产品的收率色泽以及成本，三氟化硼催化法具有明显的优势：首先，作为路易斯酸，三氟化硼对头孢母核7-ACA无破坏作用，络合产物色泽浅，活性强，有利于缩合反应的进行；其次，相对于其他的催化剂，三氟化硼催化时反应条件简单，后处理容易，部分溶媒可以回收，成本低，所得产品含量高，色泽浅。特别是三氟化硼乙腈溶液价廉易购，性质稳定，乙腈溶媒可部分回收，节约了成本。
二、在本方法中，反应溶液用活性炭吸附杂质并过滤后，用含有盐酸的丙酮水溶液洗炭。由于7-ATCA在酸性溶液中的溶解度好，用含有盐酸的溶液可将吸附在活性炭上的7-ATCA转移到滤液中，减少7-ATCA的损失，提高了产品收率。
三、本方法反应条件温和，工艺简单，操作方便，适合工业化生产。
四、本方法制得的7-ATCA·HCl的收率高、纯度高。
具体实施例
实施例1
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、向500ml三颈瓶中加入100ml乙腈，将10g的1-甲基-5-巯基四氮唑加入到乙腈中，边搅拌边加入20g的7-氨基头孢烷酸；将反应溶液升温至50℃，加入110ml三氟化硼含量为20％的三氟化硼乙腈溶液，保持该温度搅拌2h。
二、反应结束后，将反应溶液冷却至室温，加入3g活性炭，搅拌15min。过滤，用150ml含有0.5％盐酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水＝1/1)洗炭，洗液与滤液合并。
三、将合并后的滤液加入到100ml丙酮水溶液(V丙酮/V水＝1/1)中，搅拌，慢慢滴加8％碳酸氢钠溶液至溶液pH值为3.0，停止搅拌，保持pH值，养晶1h；
四、过滤，滤得的晶体用60ml丙酮洗涤2-3次，再过滤；将滤饼真空干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率94.8％；经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量98.2％。
实施例2
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、向500ml三颈瓶中加入100ml乙腈，将10g的1-甲基-5-巯基四氮唑加入到乙腈中，边搅拌边加入20g的7-氨基头孢烷酸；将反应溶液升温至25℃，加入35ml三氟化硼含量为47％的三氟化硼乙醚溶液，保持该温度搅拌1h。
二、反应结束后，将反应溶液冷却至室温，向该溶液中加入3g活性炭，搅拌30min。过滤，用25ml含有5％盐酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水＝1/4)洗炭，洗液与滤液合并。
三、将合并后的滤液加入到200ml丙酮水溶液(V丙酮/V水＝1/4)中，搅拌，慢慢滴加10％碳酸钠溶液至溶液pH值为2.5，停止搅拌，保持pH值，养晶1.5h；
四、过滤，滤得的晶体用50ml丙酮洗涤2-3次，再过滤，将滤饼真空干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率92.6％；经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量95.3％。
实施例3
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、向1000ml三颈瓶中加入250ml乙腈，将15g的1-甲基-5-巯基四氮唑加入乙腈中，边搅拌边加入29g的7-氨基头孢烷酸，将反应溶液升温至35℃，加入40ml三氟化硼含量为47％的三氟化硼四氢呋喃溶液，保持该温度搅拌2h；
二、反应结束后，将反应溶液冷却至室温，加入5g活性炭，搅拌20min，过滤；用20ml含有10％盐酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水＝4/1)洗炭，洗液与滤液合并。
三、将合并后的滤液加入到120ml丙酮水溶液(V丙酮/V水＝4/1)中，搅拌，慢慢滴加15％氢氧化钠溶液至溶液pH值为2.0，停止搅拌，保持pH值，养晶2h。
四、过滤，滤得的晶体用60ml丙酮洗涤2-3次，再过滤，将滤饼真空干燥，得到产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率91.2％，经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量92.0％。
实施例4
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、向1000ml三颈瓶中加入250ml乙腈，将15g的1-甲基-5-巯基四氮唑加入乙腈中，边搅拌边加入29g的7-氨基头孢烷酸，将反应溶液升温至30℃，加入32ml三氟化硼含量为36％的三氟化硼乙酸溶液，保持该温度搅拌1.5h。
二、反应结束后，将反应溶液冷却至室温，加入5g活性炭，搅拌30min，过滤，用10ml含有15％盐酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水＝2/1)洗炭，洗液与滤液合并。
三、将合并后的滤液加入到200ml丙酮水溶液(V丙酮/V水＝2/1)中，搅拌，慢慢滴加三乙胺溶液至溶液pH值为2.8，停止搅拌，保持pH值，养晶1h。
四、过滤，滤得的晶体用60ml丙酮洗涤2-3次，再过滤；将滤饼真空干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率92.3％；经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量97.3％。
实施例5
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、向1000ml三颈瓶中加入300ml乙腈，将15g的1-甲基-5-巯基四氮唑加入乙腈中，边搅拌边加入29g的7-氨基头孢烷酸。将反应溶液升温至45℃，加入82g三氟化硼含量为20％的三氟化硼碳酸二甲酯，保持该温度搅拌2h；
二、反应结束后，将反应溶液冷却至室温，加入6g活性炭，搅拌30min。过滤，用1000ml含有0.01％盐酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水＝1/1)洗炭，洗液与滤液合并。
三、将滤液加入到200ml丙酮水溶液(V丙酮/V水＝2/1)中，搅拌，滤液边搅拌边慢慢滴加15％氨水至溶液pH值为3.5，停止搅拌，保持pH值，养晶1.5h；
四、过滤，滤得的晶体用60ml丙酮洗涤2-3次，再过滤。将滤饼真空干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率93.5％；经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量96.1％。
实施例6
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、在反应釜中抽入50L乙腈后，投入5.0kg的1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌下加入10.0kg的7-氨基头孢烷酸，升温至35-42℃。将5L三氟化硼含量为47％的三氟化硼四氢呋喃溶液加入至反应液中，保持该温度搅拌60-90min；
二、反应结束后，将反应溶液冷却至室温，加入0.5kg活性炭，搅拌15-30min，过滤。碳层用10L含有0.5％盐酸的丙酮水溶液混合液(V丙酮/V水＝2/1)洗涤，洗液与滤液合并。
三、在另一反应锅中加入140L丙酮水混合液(V丙酮/V水＝2/1)，将合并后的滤液并入，缓慢加入8％氢氧化钠溶液至pH为2.4-2.8，保持pH值不变，养晶80-120min后过滤。
四、滤液转移至另外的溶液罐中回收乙腈、丙酮，在滤饼中加入丙酮15L，分两次充分洗涤，过滤。将7-ATCA湿品装盘，进烘箱干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率93.4％。经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量96.8％。
实施例7
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、在反应釜中抽入25L乙腈后，投入2.8kg的1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌下加入6.2kg的7-氨基头孢烷酸，升温至30-35℃，将10L三氟化硼含量为36％的三氟化硼乙酸溶液加入至反应液中，保持该温度搅拌60-90min。
二、反应结束后，将反应液冷却至室温，加入0.3kg活性炭，搅拌15-30min，过滤。碳层用30L含有0.1％盐酸的丙酮水混合液(V丙酮/V水＝1/3)洗涤，洗液与滤液合并；
三、在另一反应锅中加入80L丙酮水混合液(V丙酮/V水＝1/3)，将合并后的滤液并入，缓慢加入三乙胺溶液至pH为2.4-2.8，保持pH值不变，养晶90-120min。
四、过滤，将滤液转移到另外的反应罐中回收丙酮和乙腈，在滤饼中加入丙酮10L，分两次充分洗涤，过滤。将7-ATCA湿品装盘，进烘箱干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率94.1％。经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量95.2％。
实施例8
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、在反应釜中抽入45L乙腈后，投入4.0kg的1-甲基-5-巯基四氮唑；搅拌下加入8.3kg的7-氨基头孢烷酸，升温至40-50℃；将7L三氟化硼含量为47％的三氟化硼乙醚溶液加入至反应液中，保持该温度搅拌90-120min。
二、反应结束后，将反应液冷却至室温，加入0.5kg活性炭，搅拌15-30min，过滤；碳层用5L含有1％盐酸的丙酮水混合液(V丙酮/V水＝1/2)洗涤，洗液与滤液合并；
三、在另一反应锅中加入178L丙酮水混合液(V丙酮/V水＝1/2)，将合并后的滤液并入，缓慢加入15％碳酸钠溶液至pH为2.3-2.8，保持pH值不变，养晶60-90min；
四、过滤，将滤液转移到另外的反应罐中回收丙酮和乙腈，将滤液转移到另外的反应罐中回收丙酮和乙腈。在滤饼中加入丙酮12L，分两次充分洗涤，过滤。将7-ATCA湿品装盘，进烘箱干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率93.8％；经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量97.9％。
实施例9
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、在反应釜中抽入50L乙腈后，投入5.0kg的1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌下加入10.0kg的7-氨基头孢烷酸，升温至25-35℃，将25L三氟化硼含量为20％的三氟化硼乙腈溶液加入至反应液中，保持该温度搅拌60-90min。
二、反应结束后，将反应液冷却至室温，加入0.5kg活性炭，搅拌15-30min，过滤。碳层用1L含有20％盐酸的丙酮水混合液(V丙酮/V水＝1/1)洗涤，洗液与滤液合并。
三、在另一反应锅中加入200L丙酮水混合液(V丙酮/V水＝1/1)，将合并后的滤液并入，缓慢加入10％氢氧化钠溶液至pH为2.0-2.5，保持pH值不变，养晶60-90min。
四、过滤，将滤液转移到另外的反应罐中回收丙酮和乙腈，在滤饼中加入丙酮15L，分两次充分洗涤，过滤；将7-ATCA湿品装盘，进烘箱干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率92.8％；经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量97.1％。
实施例10
本实施例中，一种头孢中间体的合成方法，采用下列步骤：
一、在反应釜中抽入30L乙腈后，投入2.8kg的1-甲基-5-巯基四氮唑，。搅拌下加入6.2kg的7-氨基头孢烷酸，升温至32-38℃。将8kg三氟化硼含量为20％的三氟化硼碳酸二甲酯加入至反应液中，保持该温度搅拌90-120min；
二、反应结束后，将反应液冷却至室温，加入0.3kg活性炭，搅拌15-30min，过滤。碳层用3L含有5％盐酸的丙酮水混合液(V丙酮/V水＝1/1)洗涤，洗液与滤液合并。
三、在另一反应锅中加入200L丙酮水混合液(V丙酮/V水＝1/1)，将合并后的滤液并入，缓慢加入10％氢氧化钠溶液至pH为2.0-2.8，保持pH值不变，养晶60-90min。
四、过滤，将滤液转移到另外的反应罐中回收丙酮和乙腈，在滤饼中加入丙酮15L，分两次充分洗涤，过滤。将7-ATCA湿品装盘，进烘箱干燥，得产物7-ATCA·HCl。
本实施例中，产品收率92.7％；经HPLC检测，7-ATCA·HCl的含量98.0％。
Claims (1)
1.一种头孢中间体的合成方法，包括下列步骤：
步骤一、边搅拌边将1-甲基-5-巯基四氮唑和7-氨基头孢烷酸加入到乙腈中，将反应溶液升温至25-50℃，加入三氟化硼络合物，保持该温度搅拌1-2h，其中，7-氨基头孢烷酸与1-甲基-5-巯基四氮唑的摩尔比为0.8～1.3∶1，7-氨基头孢烷酸与三氟化硼络合物的摩尔比为0.2～1.1∶1；
步骤二、反应结束后，将反应溶液冷却至室温，向该溶液中加入适量活性炭搅拌15-30min，过滤，用含有盐酸的丙酮含量为20％-80％的丙酮水溶液洗炭，洗液与滤液合并；
步骤三、将合并后的滤液加入到丙酮含量为20％-80％的丙酮水溶液中，搅拌，慢慢滴加碱溶液至溶液pH值为2.0-3.5，停止搅拌，保持pH值，养晶1-2h；
步骤四、过滤，滤液转到另外的容器中回收乙腈、丙酮，用丙酮将过滤得到的晶体洗2-3次，再过滤，然后，将滤饼真空干燥，得到产物7-氨基-3-[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，
其中，所述的三氟化硼络合物为三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼碳酸二甲酯、三氟化硼四氢呋喃和三氟化硼乙酸中的一种；
所述第二步骤中含有盐酸的丙酮水溶液中的盐酸的浓度为0.01％-20％；
所述第三步骤中的碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水和三乙胺中的一种。
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