CN101319246A - 头孢克肟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢克肟的制备方法，属于医药合成技术领域，包括7－AVCA的制备、头孢克肟甲酯制备、头孢克肟制备等步骤，本发明针对现有的氨基脱保护进行了改进，使用青霉素酰化酶对原工艺中的三氟乙酸等进行了替换，使氨基脱保护反应有很大的改善，并能完全避免使用有机溶剂，同时酰化酶还能进行套用。并通过采用醇类、酮类或酯类溶剂对原工艺中的二氯甲烷、四氢呋喃溶剂进行了替换，使酰胺化反应有了很大的改善，这样不但使反应溶剂容易回收套用，可以降低生产成本，降低废液的排放，减少对环境的污染；并能完全回收反应所产生的副产物巯基苯并噻唑，提高了反应原料的原子利用率，且对后面产品的水解和结晶及成品质量都有了很大的提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢克肟的制备方法，属于化学制药行业的头孢克肟合成技术领域。
背景技术
头孢克肟是第三代口服头孢菌素类抗菌素，其对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的流感菌属、肺炎球菌及革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、莫拉克氏菌属、淋球菌、奇异变形菌、卡他菌属等显示出比其它口服头孢菌素更强的杀菌作用。它具有广谱、高效、耐药、低毒等特点，是临床上广泛使用的抗感染口服药物。
目前在头孢克肟的制备方法主要如下：
1、制备头孢克肟中间体7-AVCA：采用GCLE为原料，GCLE首先在二氯甲烷中与碘化钠和三苯基膦反应得到膦叶立德，然后在甲醛存在形成烯键，所得到的产物在苯酚存在下进行水解，脱去羧基上的保护基团对甲氧基苄醇，然后在有机溶剂存在下用三氟乙酸等试剂进行胺基上的保护基团的脱去得到头孢克肟中间体7-AVCA。
2、头孢克肟甲酯制备：采用四氢呋喃和水作为酰化溶剂，通过7-AVCA(头孢母核)与MICA(头孢克肟侧链酸甲酯)在三乙胺存在下进行酰化反应制备MFCEF(头孢克肟甲酯)。
3、头孢克肟制备：将制备的MFCEF水液(头孢克肟甲酯)通过乙酸乙酯萃取，水层可用10％稀硫酸结晶出MFCEF(头孢克肟甲酯)，也可不用结晶直接往下做水解，在氢氧化钠水溶液存在下进行水解得到头孢克肟，在丙酮存在下结晶得到头孢克肟。
另外的一种方法基本和上述方法相同，区别在于采用氯代甲烷和水作为酰化溶剂，通过7-AVCA(头孢母核)与MICA(头孢克肟侧链酸甲酯)在三乙胺存在下进行酰化反应，然后使用乙酸乙酯萃取，水层直接往下水解，在盐存在下从水中结晶出头孢克肟；详见中国专利CN101016305A。
不论采用上述哪种制备方法，都会存在以下问题：一是制备头孢克肟中间体7-AVCA时，须用到三氟乙酸，三氟乙酸不仅有毒且价格昂贵，因此会带来成本和环境污染等问题；二是在合成MFCEF(头孢克肟甲酯)时，会产生副产物巯基苯并噻唑，对后面产品的收率及成品质量有一定影响。
发明内容
针对上述现有头孢克肟制备方法所存在的缺陷，本发明的主要目的在于提供一种头孢克肟的制备方法，解决了原工艺中无法很好回收巯基苯并噻唑的问题，提高产品的收率和成品质量。
本发明的进一步目的在于提供一种头孢克肟的制备方法，解决了原有工艺中脱保护剂使用有毒且价格昂贵的三氟乙酸问题，具有生产成本低、环保性好的优点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种头孢克肟的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、7-AVCA的制备：将GVNE在苯酚存在下进行水解得脱羧基保护物的水溶液，然后加入青霉素酰化酶，升温并保温至反应完毕，过滤得7-AVCA；
步骤a中的GVNE可由市场上购买而得，也可以采用下述方法制得：在反应器中投入二氯甲烷和DMF，再投入碘化钠和三苯基膦，反应一小时后，加入甲醛，再加入碱成烯反应，然后用盐酸调至PH＝5，分出水层，回收二氯甲烷加入甲醇结晶出GVNE。
步骤a中脱保护反应过程中优选采用弱碱进行PH值的调节，所述弱碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水、三乙胺及三正丁胺的任意一种。
步骤a中脱保护反应温度在10℃～50℃之间，优选38℃。
步骤a中青霉素酰化酶用量(重量)为GVNE的0.5～5倍，优选1.5倍。
b、头孢克肟甲酯制备：在溶剂和水存在下，7-AVCA(头孢克肟母核)在有机碱作用下与MICA(头孢克肟侧链酸甲酯)反应至7-AVCA残留合格，直接过滤得到部分巯基苯并噻唑，再加入活性炭脱色，滤液分层或回收后，再次过滤，滤液再次活性炭脱色后备用。
步骤b中水量为原料(7-AVCA的量为参考)的1～20倍，优选为10倍；
步骤b中所述溶剂选自醇类、酮类、酯类的任意一种。
所述醇优选采用一元或二元醇，特别优选为甲醇或乙醇。
所述酮优选采用一元酮或二元酮，特别优选为丙酮、丁酮。
所述酯选自醋酸乙酯、醋酸丁酯、碳酸二甲酯的任意一种，优选为碳酸二甲酯。
步骤b反应温度为～5℃到50℃，优选10℃。
步骤b反应时间为1～30小时，优选为16小时。
步骤b溶剂量为7-AVCA∶水∶醇比例为1∶1∶1～1∶30∶60，优选为1∶7∶10。
步骤b中反应完全后进行过滤，可得到较高纯度的巯基苯并噻唑进行回收利用。
步骤b中所述有机碱为三正丁胺代替原有的三乙胺，进行回收套用。
c、头孢克肟制备：将配好的氢氧化钠溶液缓慢滴入步骤b制备的水液中，液相控制反应终点完成后，用盐酸调PH值至4.5-6.0，再用活性炭脱色后，加入适量乙醇，再用盐酸调PH值至2.0-3.5，冷却、过滤得到头孢克肟。
本发明涉及的化学反应式如下：
(I)GVNE制备
(II)脱羧基保护物制备
(III)7-AVCA制备
(IV)头孢克肟甲酯制备
(V)头孢克肟制备
本发明的有益效果：
1、本发明采用酶法进行氨基保护基团的脱去，替代了原有的三氟乙酸，且提高了反应收率，对产品质量有较明显的提高，且酶可以套用300次以上，对环境无污染，无毒无害，具有更好的环保性。
2、本发明同时采用水作为酶解溶剂，条件温和，替换了原来的有机溶剂，对环境友好。
3、本发明采用采用酮、醇或酯等代替原有的四氢呋喃或氯代甲烷，解决了巯基苯并噻唑的回收问题，且反应溶剂容易回收套用，减少了对环境的污染，降低了生产成本。
4、本发明同时由于完全除去了反应过程中产生的副产物巯基苯并噻唑，所以对于后面产品的水解和结晶及成品质量都有了很大的提高，提高了产品的收率和质量。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例一：
在500ml三口烧瓶中投入DMF/22.5ml，二氯甲烷83ml，加入碘化钠4.7克，三苯基膦8.9克，15克GCLE，升温至30度反应1小时，降温至10度，加入甲醛27克，8％的液碱100ml，反应10分钟，用盐酸调PH值至4，加水和二氯甲烷稀释体系，分去水层，二氯甲烷层回收至干，加入甲醇，升温至40度结晶，加入水后，冷却至3度，过滤得GVNE。在三口烧瓶中投入苯酚50克，升温至100度活化两小时，再加入干燥的GVNE/25克，反应10小时至GVNE残留合格后，加入醋酸丁酯和水，分出水层，再次用醋酸丁酯洗涤水层，分层后水层加活性炭脱色过滤，滤液加入25克酶，升温至28度，滴加弱碱调PH至7.0-8.5，维持同样PH值，反应5小时至原料残留合格，过滤酶，水层加入活性炭脱色，滤液加入甲醇，再用硫酸调PH＝4，结晶析出，冷却至0度，过滤得到7-AVCA湿品，烘干得到7-AVCA成品。在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA，40克MICA，100ml水，200ml甲醇，降温至0度，滴加三正丁胺/甲醇混合液18.5克/50ml，滴加毕，升温至10度，保温反应16小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，在同温度下，回收甲醇和水的混合液至体积约100ml，加水100ml，保持10度，过滤析出的苯并噻唑，滤液加入5克活性炭，10度下脱色1小时，过滤，滤液在5度下滴加氢氧化钠/水溶液12克/100ml，10度下水解10分钟，用适量盐酸调PH值至5.0，再用活性炭5克，加入0.5克EDTA和0.5克焦亚硫酸钠，保持10度下，脱色1小时，过滤，滤液中加入200ml无水乙醇，升温至28度，滴加盐酸调PH值至2.5，保温30分钟，降温至0度，搅拌3小时，静置3小时，过滤，滤饼用100ml乙醇漂洗，烘干得到21克三水头孢克肟，质量符合USP29版质量标准。
实施例二：
制备方法和过程同实施例1，区别在于选用乙二醇制备头孢克肟甲酯。
实施例三：
在500ml三口烧瓶中投入DMF/22.5ml，二氯甲烷83ml，加入碘化钠4.7克，三苯基膦8.9克，15克GCLE，升温至30度反应1小时，降温至10度，加入甲醛27克，8％的液碱100ml，反应10分钟，用盐酸调PH值至4，加水和二氯甲烷稀释体系，分去水层，二氯甲烷层回收至干，加入甲醇，升温至40度结晶，加入水后，冷却至3度，过滤得GVNE。在三口烧瓶中投入苯酚50克，升温至100度活化两小时，再加入干燥的GVNE/25克，反应10小时至GVNE残留合格后，加入醋酸丁酯和水，分出水层，再次用醋酸丁酯洗涤水层，分层后水层加活性炭脱色过滤，滤液加入25克酶，升温至28度，滴加弱碱调PH至7.0-8.5，维持同样PH值，反应5小时至原料残留合格，过滤酶，水层加入活性炭脱色，滤液加入甲醇，再用硫酸调PH＝4，结晶析出，冷却至0度，过滤得到7-AVCA湿品，烘干得到7-AVCA成品。在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA，40克MICA，100ml水，200ml丙酮，降温至0度，滴加三正丁胺/丙酮混合液18.5克/50ml，滴加毕，升温至10度，保温反应16小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，在同温度下，回收丙酮和水的混合液至体积约100ml，加水100ml，保持10度，过滤析出的苯并噻唑，滤液加入5克活性炭，10度下脱色1小时，过滤，滤液在5度下滴加氢氧化钠/水溶液12克/100ml，10度下水解10分钟，用适量盐酸调PH值至5.0，再用活性炭5克，加入0.5克EDTA和0.5克焦亚硫酸钠，保持10度下，脱色1小时，过滤，滤液中加入200ml无水乙醇，升温至28度，滴加盐酸调PH值至2.5，保温30分钟，降温至0度，搅拌3小时，静置3小时，过滤，滤饼用100ml乙醇漂洗，烘干得到21克三水头孢克肟，质量符合USP29版质量标准。
实施例四：
制备方法和过程同实施例三，区别在于选用丁二酮制备头孢克肟甲酯。
实施例五
在500ml三口烧瓶中投入DMF/22.5ml，二氯甲烷83ml，加入碘化钠4.7克，三苯基膦8.9克，15克GCLE，升温至30度反应1小时，降温至10度，加入甲醛27克，8％的液碱100ml，反应10分钟，用盐酸调PH值至4，加水和二氯甲烷稀释体系，分去水层，二氯甲烷层回收至干，加入甲醇，升温至40度结晶，加入水后，冷却至3度，过滤得GVNE。在三口烧瓶中投入苯酚50克，升温至100度活化两小时，再加入干燥的GVNE/25克，反应10小时至GVNE残留合格后，加入醋酸丁酯和水，分出水层，再次用醋酸丁酯洗涤水层，分层后水层加活性炭脱色过滤，滤液加入25克酶，升温至28度，滴加弱碱调PH至7.0-8.5，维持同样PH值，反应5小时至原料残留合格，过滤酶，水层加入活性炭脱色，滤液加入甲醇，再用硫酸调PH＝4，结晶析出，冷却至0度，过滤得到7-AVCA湿品，烘干得到7-AVCA成品。在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA，40克MICA，100ml水，200ml碳酸二甲酯，降温至0度，滴加三正丁胺/碳酸二甲酯混合液18.5克/50ml，滴加毕，升温至10度，保温反应16小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，在同温度下，过滤析出的苯并噻唑，滤液分层，碳酸二甲酯层加水100ml萃取，合并水层加入5克活性炭，10度下脱色1小时，过滤，滤液在5度下滴加氢氧化钠/水溶液12克/100ml，10度下水解10分钟，用适量盐酸调PH值至5.0，再用活性炭5克，加入0.5克EDTA和0.5克焦亚硫酸钠，保持10度下，脱色1小时，过滤，滤液中加入200ml无水乙醇，升温至28度，滴加盐酸调PH值至2.5，保温30分钟，降温至0度，搅拌3小时，静置3小时，过滤，滤饼用100ml乙醇漂洗，烘干得到21克三水头孢克肟，质量符合USP29版质量标准。
实施例六
制备方法和过程同实施例五，区别在于选用醋酸乙酯制备头孢克肟甲酯。
Claims (10)
1、一种头孢克肟的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、7-AVCA的制备：将GVNE在苯酚存在下进行水解得脱羧基保护物的水溶液，然后加入青霉素酰化酶，反应完毕得7-AVCA；
b、头孢克肟甲酯制备：在溶剂和水存在下，7-AVCA在有机碱作用下与MICA反应制备头孢克肟甲酯，反应完全后进行过滤，巯基苯并噻唑回收，滤液经活性炭脱色后备用，其中溶剂选自醇类、酮类、酯类的任意一种；
c、头孢克肟制备：将步骤b制备得的水液在氢氧化钠溶液存在下，进行水解得头孢克肟。
2、如权利要求1所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤a中脱保护反应温度在10℃～50℃之间。
3、如权利要求1所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤b中所述醇为一元或二元醇。
4、如权利要求3所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤b中所述醇为甲醇或乙醇。
5、如权利要求1所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤b中所述酮为一元酮或二元酮。
6、如权利要求5所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤b中所述酮为丙酮、丁酮。
7、如权利要求1所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤b中所述酯选自醋酸乙酯、醋酸丁酯、碳酸二甲酯的任意一种。
8、如权利要求7所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤b中所述酯为碳酸二甲酯；
9、如权利要求1所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤b的溶剂量为7-AVCA∶水∶醇比例为1∶1∶1～1∶30∶60。
10、如权利要求1所述的一种头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤b中所述有机碱为三正丁胺。
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Legal Events
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Denomination of invention: Preparation method of Cefixime Effective date of registration: 20230601 Granted publication date: 20120215 Pledgee: Bank of Ningbo Co.,Ltd. Shaoxing Branch Pledgor: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980042571 |