CN103060417B - 7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法，包括：步骤1，GVNE在苯酚作用下脱去4位羧基保护物，在青霉素酰化酶存在下脱去7位胺基保护基，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液；步骤2，向步骤1得到的水溶液，加入酸，使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体析出后又溶解，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液；该溶液经有机萃取溶剂萃取后，向水相中加入碱使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸析出，得到色泽浅、杂质含量低的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢抗生素中间体的制备方法，更具体而言，涉及7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法。
背景技术
头孢抗生素是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢抗生素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种，产量占世界上抗生素产量的60％以上。头孢抗生素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。
头孢抗生素的制备一般采用半合成方法，以母核7-ACA为起始原料进行C-3位基团修饰，或者是为以母核GCLE为原料进行C-3位基团修饰后脱去保护基，得到相应的头孢抗生素中间体。由于中间体的质量直接影响最后成品的质量，因此制备质量优良的中间体成为制备高品质的头孢抗生素的关键因素。用于制备头孢克肟或头孢地尼的中间体是7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，其分子式是C9H10N2O3S，分子量是226.25，化学结构式如下所示：
7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸主要以7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)为起始原料制备而成，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的化学结构式如下：
目前，有关专利或论文文献报道以7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料制备7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的方法主要有化学法和酶解法。化学法是7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在五氯化磷和吡啶存在下通过甲醇醚化，再和苯酚作用脱去7位的苯乙酰基后水解除去4位的对甲氧苄基，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。酶解法则是7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在加热条件下与三氟乙酸或苯酚或间甲酚作用脱去4位保护基，再在水溶液中用PGA-450固化酶裂解脱去7位的苯乙酰基得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。化学法由于使用多种有毒试剂，反应条件相对苛刻，在目前工业化生产中基本属于已被淘汰的技术，相反酶解法由于反应条件温和，制备过程中使用有毒有害溶剂的种类远少于化学法，有利于环保，是目前工业化制备7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的主流工艺路线。
中国专利文献200810120071.X介绍了以7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)为起始原料，GVNE在苯酚作用下得到脱羧基保护物的水溶液，然后加入青霉素酰化酶在pH值7.0～8.5进行反应，用硫酸调pH至4，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。但是本发明人发现这样得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸存在杂质含量偏高、色泽偏深的问题，产品色泽一 般大于黄色7号，杂质总量大于1.0％，使用这样的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸制备的头孢克肟或头孢地尼往往色泽偏深，外观颜色为淡黄色至黄色，杂质含量偏高。为了克服现有技术存在的上述缺点，制备高品质的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，需要进一步研究和优化其制备工艺，寻找出能够制备出杂质含量低、色泽浅且稳定性好的高品质7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的改进方法，且该方法适合于工业化生产。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种杂质含量低、色泽浅的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法，且该方法适合于工业化生产。
为实现本发明的目的，本发明采用的技术方案如下，即本发明的制备方法包括如下步骤：
步骤1：以7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，在苯酚作用下脱去4位羧基保护物，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸；所得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸在水和青霉素酰化酶存在下，在pH为7.0～8.5的条件下酶解脱去7位胺基的保护基苯乙酰基，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液；
步骤2：向步骤1得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液，在温度0～50℃下加入有机溶剂后再加入酸或是直接加入酸，析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体，但并不进行固液分离，而是继续加入酸，使得7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸逐步溶解，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性 盐的溶液；该溶液经有机萃取溶剂萃取后，向水相中加入碱使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸析出，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体。
按照本发明方法得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸色泽浅、杂质含量低。
下面具体地说明本发明的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法。
本发明所用原料7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯可以采用文献报道的方法制备得到。例如，采用中国专利文献200810120071.X中实施例1-3的方法，使用GCLE(7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯)通过Wittig反应制备得到。
在所述步骤1中，所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在苯酚作用下脱去羧基上的保护基团对甲氧基苄基，脱保护的温度在42-60℃(优选45-50℃)，反应时间为1～15小时(优选2～10小时)，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与苯酚的重量比为1∶1.5～10(优选1∶2～5)。
在脱去羧基保护基之后，加入乙酸乙酯(或乙酸丁酯)和水，振摇后静止分层，分出水层，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸水溶液；该水溶液浓度控制在1wt％～10wt％(优选2wt％～5wt％)，可以非必需地进行活性碳脱色，然后加入青霉素酰化酶，用碱调节pH为7.0～8.5(优选7.5～8.2)，该碱可以为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三正丁胺或三乙胺等弱碱，在20～40℃(优选28-35℃)进行酶解，酶解反应时间为2～20小时(优选4～10小时)，其中7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与青霉素酰化酶的重量比为1∶0.5～5(优选1∶1～3)；在酶解反应 完成后，过滤出酶，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液。
在所述步骤2中，步骤1所得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液，一般其浓度为0.5wt％～5wt％(优选1wt％～2.5wt％)，在0～50℃(优选15～30℃)的温度下，可以非必需地加入有机溶剂再加入酸或是直接加入酸，所述有机溶剂可以是低级醇、低级酮、低级酯或其混合物，所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇，低级酮为丙酮，低级酯为乙酸乙酯或乙酸丁酯，且该有机溶剂与7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯的体积重量比为0.1～10ml∶1g，优选1～5ml∶1g
在所述步骤2中，所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或其混合物，且优选为9wt％～36wt％盐酸或5wt％～10wt％硫酸；
所述的用于萃取的有机萃取溶剂是酯、烷烃或卤代烃，所述的酯是乙酸乙酯或乙酸丁酯，烷烃是石油醚，卤代烃是二氯甲烷或三氯甲烷；
所述的碱可以为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水、三乙胺、三正丁胺、氢氧化钠或氢氧化钾，且优选碳酸钠、碳酸氢钠或氨水。
在所述步骤2中，含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液在有机萃取溶剂萃取前或后，可以进行活性碳脱色步骤；在用碱调节溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体的过程中，将溶液终点pH控制在3.0～6.0，优选3.5～5.5，且更优选4.0～5.0，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体。
本发明方法的优点在于：以7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料，使用本发明的方法制备7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，既保留了酶解法的优点，使用的有毒有害溶剂 少，有利于环境保护，同时所得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸产品色泽一般小于黄色5号，杂质总量小于0.6％，明显比现有技术得到的产品杂质含量低、色泽浅，因此，本发明的制备方法是一条环保、产品质量好、适于工业化生产的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法。
具体实施方式
通过如下实施例进一步地阐述本发明的技术方案，但以下实施例不应理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
步骤1：在250ml的反应瓶中，加入20克7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯和60克苯酚，在48～50℃温度下反应6小时，加入200ml乙酸乙酯，萃取分层，有机层加入200ml×2水萃取两次，合并水层，再加入200ml乙酸乙酯洗涤水层，而后向该水层加入活性炭2克进行脱色，过滤，40ml水洗涤碳饼，合并滤液和洗液，加入20克青霉素酰化酶，升温至30～32℃，滴加5wt％氨水调pH＝7.5-8.0，维持该pH值下反应5小时后，过滤出酶，60ml水洗涤酶，合并滤液和洗液，即为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液。
步骤2：向上述得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液中加入36wt％盐酸，在加酸过程中，固体析出，溶液pH为4.0左右时，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐基本完全转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体，此时并不将固液分离，而是继续加入36wt％盐酸，固体逐渐溶解，溶液pH为0.3左右时，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸完成转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳1.0g，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶液；而后加入50ml乙酸乙酯，萃取后分层；分出的水层在20～25℃，滴加10wt％的氨水至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加入氨水至溶液pH为4.0～4.5，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体，将该体系降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸8.5克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.49％，色泽＜黄色5号。
实施例2
步骤1：同实施例1，只是所用氨水换成6wt％碳酸钠水溶液。
步骤2：向步骤1得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液中，加入15ml甲醇后降温至10～20℃，加入5wt％硫酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体逐渐析出，继续加入5wt％硫酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在大量析出之后随着酸的继续加入又转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸盐逐渐溶解，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳0.1g，搅拌脱色20分钟，过滤 出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸盐溶液；而后加入50ml乙酸丁酯，萃取后分层；分出的水层在25～30℃，滴加6wt％碳酸钠水溶液至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加入6wt％碳酸钠水溶液至溶液pH为4.8～5.0，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，保持25～30℃搅拌1小时，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸8.3克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.51％，色泽＜黄色5号。
实施例3
步骤1：同实施例1，只是所用氨水换成5wt％碳酸氢钠水溶液。
步骤2：向步骤1得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液中，加入75ml乙醇，保持温度在20～30℃，加入甲酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体逐渐析出，继续加入甲酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在大量析出之后随着酸的继续加入又转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸甲酸盐逐渐溶解，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸甲酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳0.5克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸甲酸盐溶液；然后，加入50ml二氯甲烷，萃取后分层；分出的水层在20～30℃，滴加3wt％氢氧化钠水溶 液至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加入3wt％氢氧化钠水溶液至溶液pH为5.5-6.0，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，将该体系降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸8.1克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.54％，色泽＜黄色5号。
实施例4
步骤1：同实施例1，只是所用氨水换成5wt％碳酸钾水溶液。
步骤2：向步骤1得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液，加入1.5ml乙酸乙酯，保持温度在20～30℃，加入85％磷酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体逐渐析出，继续加入磷酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在大量析出之后随着酸的继续加入又转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐逐渐溶解，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳1克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐溶液；然后，加入100ml石油醚，萃取后分层；分出的水层在20～30℃，滴加5wt％碳酸氢钾水溶液至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加入5wt％碳酸氢钾水溶液至溶液pH 为4.5-5.0，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，将该体系升温至45～50℃搅拌15分钟，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸8.0克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.48％，色泽＜黄色5号。
实施例5
步骤1：同实施例1，只是所用氨水换成5wt％碳酸氢钾水溶液。
步骤2：向步骤1得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液，加入7.5ml异丙醇，保持温度在20～30℃，加入乙酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体逐渐析出，继续加入乙酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在大量析出之后随着酸的继续加入又转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸乙酸盐逐渐溶解，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸乙酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳5克，搅拌脱色15分钟，过滤出活性碳并用50ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸乙酸盐溶液；加入50ml三氯甲烷，萃取后分层；分出的水层在20～30℃，滴加2wt％氢氧化钾水溶液至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加2wt％氢氧化钾水溶液至溶液pH为4.5-5.0，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，将该体系降温至15～20℃搅拌2小时，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基 -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸7.9克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.49％，色泽＜黄色5号。
实施例6
步骤1：同实施例1，只是所用氨水换成三正丁胺。
步骤2：向步骤1得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液，加入150ml丙酮，保持温度在20～30℃，加入18wt％盐酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体逐渐析出，继续加入盐酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在大量析出之后随着酸的继续加入又转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐逐渐溶解，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳1克，搅拌脱色15分钟，过滤出活性碳并用50ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶液；加入150ml乙酸乙酯，萃取后分层；分出的水层在20～30℃，滴加三正丁胺至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加三正丁胺至溶液pH为4.5-5.0，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，将该体系降温至15～20℃搅拌2小时，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸7.4克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.44％，色泽＜黄色4号。
实施例7
步骤1：同实施例1，只是所用氨水换成三乙胺。
步骤2：向步骤1得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液，加入15ml乙醇/15ml乙酸乙酯，保持温度在20～30℃，加入18wt％盐酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体逐渐析出，继续加入盐酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在大量析出之后随着酸的继续加入又转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐逐渐溶解，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳1克，搅拌脱色15分钟，过滤出活性碳并用50ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶液；加入50ml乙酸乙酯，萃取后分层；分出的水层在20～30℃，滴加3wt％氢氧化钠至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加3wt％氢氧化钠至溶液pH为4.5-5.0，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，将该体系降温至15～20℃搅拌2小时，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸8.0克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.46％，色泽＜黄色5号。
实施例8
步骤1：在250ml的反应瓶中，加入20克7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯和30克苯酚，在42～45℃温度下反应15小时，加入50ml 乙酸乙酯，萃取分层，有机层加入50ml×2水萃取两次，合并水层，再加入50ml乙酸乙酯洗涤水层，而后向该水层加入活性炭2克进行脱色，过滤，50ml水洗涤碳饼，合并滤液和洗液，加入10克青霉素酰化酶，升温至35～40℃，滴加5wt％氨水调pH＝7.0-7.5，维持该pH值下反应20小时后，过滤出酶，10ml水洗涤酶，合并滤液和洗液，即为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液。
步骤2：向步骤1得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液，加入30ml乙酸乙酯，保持温度在20～30℃，加入18wt％盐酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体逐渐析出，继续加入盐酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在大量析出之后随着酸的继续加入又转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐逐渐溶解，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳1克，搅拌脱色15分钟，过滤出活性碳并用50ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶液；加入50ml乙酸丁酯，萃取后分层；分出的水层在20～30℃，滴加三乙胺至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加三乙胺至溶液pH为4.8-5.5，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，将该体系降温至15～20℃搅拌2小时，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸7.2克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.48％，色泽＜黄色5号。
实施例9
步骤1：在1L的反应瓶中，加入20克7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯和200克苯酚，在55～60℃温度下反应1小时，加入500ml乙酸乙酯，萃取分层，有机层加入600ml×2水萃取两次，合并水层，再加入300ml乙酸乙酯洗涤水层，而后向该水层加入活性炭2克进行脱色，过滤，200ml水洗涤碳饼，合并滤液和洗液，加入100克青霉素酰化酶，升温至20～25℃，滴加5wt％氨水调pH＝8.0-8.5，维持该pH值下反应2小时后，过滤出酶，80ml水洗涤酶，合并滤液和洗液，即为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液。
步骤2：向步骤1得到的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的碱性盐水溶液，保持温度在20～30℃，加入10wt％硫酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体逐渐析出，继续加入硫酸，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在大量析出之后随着酸的继续加入又转化为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸盐逐渐溶解，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳1克，搅拌脱色15分钟，过滤出活性碳并用50ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸盐溶液；加入50ml乙酸乙酯，萃取后分层；分出的水层在20～30℃，滴加2wt％氢氧化钾至溶液微浊，搅拌30分钟后析出少量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，继续加2wt％氢氧化钾至溶液pH为4.5-5.0，得到大量7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，将该体系降温至15～20℃搅拌2小时，过滤，并用水洗涤7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，35～45℃真空干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸8.0克，高效液相内标法测定精制后的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸总杂质为0.55％，色泽＜黄色5号。
Claims (8)
1.一种7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤1：以7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，在苯酚作用下脱去4位羧基保护物，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸；所得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸在水和青霉素酰化酶存在下，在pH为7.0～8.5的条件下酶解脱去7位胺基的保护基苯乙酰基，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液；
步骤2：向步骤1得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液，在温度0～50℃下加入有机溶剂后再加入酸或是直接加入酸，析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体，但并不进行固液分离，而是继续加入酸，使得7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸逐步溶解，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液；该溶液经有机萃取溶剂萃取后，向水相中加入碱使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸析出，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体；
其中，在所述步骤2中，所述有机萃取溶剂是酯、烷烃或卤代烃，所述的酯是乙酸乙酯或乙酸丁酯，烷烃是石油醚，卤代烃是二氯甲烷或三氯甲烷；
在所述步骤2中，步骤1所得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液，其浓度为0.5wt％～5wt％，在0～50℃的温度下，加入有机溶剂后再加入酸或是直接加入酸，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，且该有机溶剂与7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯的体积重量比为0.1～10ml：1g；
在所述步骤2中，所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或其混合物；
所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水、三乙胺、三正丁胺、氢氧化钠或氢氧化钾；
在所述步骤2中，含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液在有机萃取溶剂萃取前或后，进行活性碳脱色步骤；在用碱调节溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体的过程中，将溶液终点pH控制在3.0～6.0，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述步骤1中，所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在苯酚作用下脱去羧基上的保护基团对甲氧基苄基，脱保护的温度在42-60℃，反应时间为1～15小时，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与苯酚的重量比为1:1.5～10；
在脱去羧基保护基之后，加入乙酸乙酯和水或者是加入乙酸丁酯和水，振摇后静止分层，分出水层，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸水溶液；该水溶液浓度控制在1wt％～10wt％，非必需地进行活性碳脱色，然后加入青霉素酰化酶，用碱调节pH为7.0～8.5，该碱为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三正丁胺或三乙胺，在20～40℃进行酶解，酶解反应时间为2～20小时，其中7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与青霉素酰化酶的重量比为1:0.5～5；在酶解反应完成后，过滤出酶，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，在所述步骤1中，所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在苯酚作用下脱去羧基上的保护基团对甲氧基苄基，脱保护的温度在45-50℃，反应时间为2～10小时，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与苯酚的重量比为1：2～5；
在脱去羧基保护基之后，加入乙酸乙酯和水或者是加入乙酸丁酯和水，振摇后静止分层，分出水层，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸水溶液；该水溶液浓度控制在2wt％～5wt％，非必需地进行活性碳脱色，然后加入青霉素酰化酶，用碱调节pH为7.5～8.2，该碱为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三正丁胺或三乙胺，在28-35℃进行酶解，酶解反应时间为4～10小时，其中7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与青霉素酰化酶的重量比为1：1～3；在酶解反应完成后，过滤出酶，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，步骤1所得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液，其浓度为1wt％～2.5wt％，在15～30℃的温度下，加入有机溶剂后再加入酸或是直接加入酸，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，且该有机溶剂与7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯的体积重量比为1～5ml：1g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，所述的酸是9wt％～36wt％盐酸或5wt％～10wt％硫酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氨水。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，在用碱调节溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体的过程中，将溶液终点pH控制在3.5～5.5，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，在用碱调节溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体的过程中，将溶液终点pH控制在4.0～5.0，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体。
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| 7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成;杜丙松 等;《中国药物化学杂志》;20060430;第16卷(第2期);第85-87页 * |
| 杜丙松 等.7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成.《中国药物化学杂志》.2006,第16卷(第2期), |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103060417A (zh) | 2013-04-24 |
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