CN101805359B - 一种制备高纯度比阿培南的方法 - Google Patents

一种制备高纯度比阿培南的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备高纯度比阿培南的方法，即以廉价的Raney？Ni为催化剂，在缓冲溶液或缓冲溶液和有机溶剂的混合溶液中，与H2进行氢化反应，脱除保护基，然后从反应产物中收集比阿培南。本发明反应条件温和，操作简单，不需要树脂纯化，所得到的产品纯度高；生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种制备高纯度比阿培南的方法
技术领域
本发明涉及高纯度比阿培南的制备方法。
技术背景
比阿培南是新型1β-甲基碳氢霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定，不需合用酶抑制剂。比阿培南肾毒性几乎为零，并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗。
比阿培南是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用碳氢霉烯类抗生素品种，2002年3月在日本批准上市。
目前，比阿培南的制备方法均为具有通式I的化合物为原料，脱除保护基而获得，主要有四种方法：
1、专利CN101121716和文献Toshio Kumagai，J.O.C.，1998，63：8145-8149报道了以锌粉为催化剂，在pH为5.6的磷酸盐缓冲液中脱除保护基，后处理需经吸附树脂纯化后得到产品，其中大量的洗脱液需要浓缩冻干，而碳氢霉烯类在溶液中易降解，很难大批量生产。
2、文献Kenneth J.Wildonger，Journal of antibiotics，1993，46(12)：1866-1882报道了以Pd(OH)2为催化剂，在磷酸盐缓冲液中脱除保护基，经离子交换树脂Dowex 50-X4纯化、浓缩、冻干后得到产品，收率低于30％(其文献中为2步连做，总收率为24％)。
3、专利EP0480100；CN1927867报道了在缓冲液或缓冲液和有机溶剂的混合液中，以昂贵的含钯或铂的化合物为催化剂，与氢气进行氢化反应，脱除保护基，然后从反应液中收集比阿培南，其收率均不高于60％，而且用到昂贵的催化剂导致成本较高。
4、专利CN1995040报道了在两相体系中，以昂贵的钯为催化剂，氢化脱除保护基，然后从水相中收集比阿培南，收率仅为60％。
以上专利和文献主要存在以下缺点：1、使用昂贵的含钯或含铂催化剂，并且收率都不高，导致成品成本较高；2、脱保护基后的产物需要树脂纯化方式处理，该操作不利于放大生产。
发明内容
本发明公开一种制备高纯度的比阿培南的合成方法
本发明的方法包括以下步骤：
以具有通式I的化合物为原料，在缓冲溶液或缓冲溶液和有机溶剂的混合溶液中，以Raney Ni为催化剂，与H2进行氢化反应，脱除保护基，然后从反应产物中收集比阿培南。
反应压力为5-50Kg/m2，优选10-15Kg/m2，反应时间为0.5～5h，收率可达70％以上，纯度可达99％以上；
本发明的方法，反应温度为0℃～50℃，优选15℃～30℃；
所说的缓冲液pH值在3.0-7.0，优选pH值在4.5-6.0；
所说的缓冲液为N-甲基吗啉/乙酸缓冲液、醋酸镁缓冲液、醋酸锌缓冲液、醋酸铵缓冲液、醋酸钾缓冲液、氯化镁缓冲液或氯化铵缓冲液；
反应体系中，摩尔浓度为0.1-5.0mol/L；
所说的有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃中的一种或其混合物。
Raney Ni的重量用量通常为通式I的化合物的重量的5％～200％，优选10％～100％。反应通式如下：
其中：R为PhCH2、4-O2NPhCH2、3-O2NPhCH2、CH3OPhCH2或2，4-(CH3O)2PhCH2；X为选自氯离子、三氟乙酸根离子或甲磺酸根离子的阴负离子。
由上述公开的技术方案可见，本发明以廉价的Raney Ni为催化剂，与氢气进行氢化反应，脱除保护基，操作简单，不需要树脂纯化，所得的产品纯度高，适合工业化生产。
具体实施例
实施例1
将10.0g(19.2mmol)6-[[(4R，5S，6S)-2-(苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氢-5H-吡唑酮[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入150mL四氢呋喃，150mL N-甲基吗啉/乙酸的缓冲液(pH＝5.5)，搅拌溶解，加入6.0g Raney Ni，在20℃、1.2MPa氢气压力下氢化2h。过滤，滤饼用10mL蒸馏水洗涤，滤液用150mL乙酸乙酯洗涤2次，然后滴加500mL乙醇，在-10℃搅拌2小时，过滤，固体用乙醇40mL洗涤2次，减压干燥，得到比阿培南5.2g(收率：77.5％，纯度：99.53％)。
实施例2
将10.0g(19.2mmol)6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氢-5H-吡唑酮[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入150mL四氢呋喃，150mL N-甲基吗啉/乙酸的缓冲液(pH＝5.5)，搅拌溶解，加入5.0g Raney Ni，在20℃、1.2MPa氢气压力下氢化2h。过滤，滤饼用10mL蒸馏水洗涤，滤液用150mL乙酸乙酯洗涤2次，然后滴加500mL乙醇，在-10℃搅拌2小时，过滤，固体用乙醇40mL洗涤2次，减压干燥，得到比阿培南5.0g(收率：74.5％，纯度：99.73％)。
实施例3
将10.0g(19.2mmol)6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氢-5H-吡唑酮[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓甲磺酸盐，加入150mL四氢呋喃，150mL N-甲基吗啉/乙酸的缓冲液(pH＝5.5)，搅拌溶解，加入5.0g Raney Ni，在20℃、1.2MPa氢气压力下氢化2h。过滤，滤饼用10mL蒸馏水洗涤，滤液用150mL乙酸乙酯洗涤2次，然后滴加500mL乙醇，在-10℃搅拌2小时，过滤，固体用乙醇40mL洗涤2次，减压干燥，得到比阿培南4.6g(收率：71.6％，纯度：99.65％)。
实施例4
将10.0g(19.2mmol)6-[[(4R，5S，6S)-2-(3-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氢-5H-吡唑酮[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入150mL乙酸乙酯，150mL N-甲基吗啉/乙酸缓冲液(pH＝5.5)，搅拌溶解，加入5.5g Raney Ni，在20℃、1.2MPa氢气压力下氢化3h。过滤，滤饼用10mL蒸馏水洗涤，滤液用150mL乙酸乙酯洗涤2次，然后滴加500mL乙醇，在-10℃搅拌2小时，过滤，固体用乙醇40mL洗涤2次，减压干燥，得到比阿培南5.0g(收率：74.5％，纯度：99.25％)。
实施例5
将10.0g(19.2mmol)6-[[(4R，5S，6S)-2-(对甲氧基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氢-5H-吡唑酮[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入150mL异丙醇，150mL氯化镁缓冲液(pH＝6.0)，搅拌溶解，加入5.1g Raney Ni，在20℃、1.2MPa氢气压力下氢化3h。过滤，滤饼用10mL蒸馏水洗涤，滤液用150mL乙酸乙酯洗涤2次，然后滴加500mL乙醇，在-10℃搅拌2小时，过滤，固体用乙醇40mL洗涤2次，减压干燥，得到比阿培南4.5g(收率：70.0％，纯度：99.37％)。
实施例6
将10.0g(19.2mmol)6-[[(4R，5S，6S)-2-(2，4-二甲氧基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-二氢-5H-吡唑酮[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入150mL四氢呋喃，150mL醋酸镁缓冲液(pH＝5.5)，搅拌溶解，加入5.0g Raney Ni，在20℃、1.2MPa氢气压力下氢化3h。过滤，滤饼用10mL蒸馏水洗涤，滤液用150mL乙酸乙酯洗涤2次，然后滴加500mL乙醇，在-10℃搅拌2小时，过滤，固体用乙醇40mL洗涤2次，减压干燥，得到比阿培南4.8g(收率：71.5％，纯度：99.50％)。

Claims (1)

1.一种比阿培南的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以具有通式I的化合物为原料，在缓冲溶液或缓冲溶液和有机溶剂的混合溶液中，以Raney Ni为催化剂，与H2进行氢化反应，脱除保护基，然后从反应产物中收集比阿培南，所述的缓冲液为N-甲基吗啉/乙酸缓冲液，缓冲液pH值为5.5-6，有机溶剂选自四氢呋喃或乙酸乙酯；Raney Ni的重量用量为通式I的化合物的重量的50%~60%，反应温度为15℃~30℃；反应通式如下：
其中：R为PhCH2、4-O2NPhCH2、3-O2NPhCH2、CH3O-PhCH2或2,4-(CH3O)2PhCH2；X为选自氯离子、三氟乙酸根离子或甲磺酸根离子的阴负离子。
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