CN102786564B - 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法。该方法以卡那霉素B为起始合成原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4″与6″位的羟基，接着选择性酰化3′与2″位的羟基，磺酰化4′位羟基，继而形成环氧结构，用正丁基黄原酸钾处理环氧结构形成双键，催化加氢得到地贝卡星；以地贝卡星为原料，用六甲基二硅胺烷保护地贝卡星所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行侧链连接，脱去硅烷基保护，最后用水合肼肼解得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，产率高，环境友好，生产成本低，十分适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机合成方法，具体地说，是涉及一种阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法。
背景技术
自从1944年Waksman等人发现链霉菌产生的链霉素以来，已报导的天然和半合成氨基糖苷类抗生素已超过3000种，其中由微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广、杀菌完全、与β-内酰胺类等抗生素有很好的协同作用、对许多致病菌有抗生素后效应等特点。虽然由于细菌耐药性的出现，耳、肾毒性以及β-内酰胺类抗生素的广泛使用而限制了氨基糖苷类抗生素的大量使用，但它们仍然是治疗危及生命的革兰氏阴性菌严重感染的一类重要药物，在治疗结核病方面，也是不可缺少的药物。
在众多的氨基糖苷类抗生素中阿贝卡星是当前氨基糖苷类品种中是最好的，其疗效明显强于头孢唑林、头孢美唑、泰能、甲氧西林、红霉素及氧氟沙星等药品，且不易产生耐药菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及败血症，并且2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。地贝卡星的结构式如式(I)所示，阿贝卡星的结构式如式(II)所示。
由于合成地贝卡星和阿贝卡星的原料卡那霉素B是从提取过卡那霉素A的母液中经提取纯化获得，其抗菌活性为卡那霉素A的2倍～4倍，但毒性也为卡那霉素A的1～1.5倍，因此，国内目前卡那霉素B只作为兽用。由于卡那霉素B的经济效益低下，因此国内许多企业，如齐发药业(国内最大的卡那霉素发酵生产基地)、辽源本溪制药有限公司等都是将提取过卡那霉素A的母液做为废液排入水处理系统，这样既增加了水处理的压力，又造成极大的浪费，但是，国外却将其通过各种化学改造，获得高效、抗耐药菌、耐酶、广谱、低毒的地贝卡星和阿贝卡星。
地贝卡星和阿贝卡星合成路线长，工艺复杂，国际上能够完全独立合成本品的企业极少，目前，地贝卡星和阿贝卡星的半合成工艺技术主要掌握在日本企业的手里，国内众多高校及研发机构从2005年先后进行合成工艺的研究，多因合成难度等因素以失败告终。因此导致的现状为国内外市场上不仅很难购买到阿贝卡星原料药，而且其国际市场价格也很昂贵，形成价高货缺的局面。我国目前没有进口销售的地贝卡星和阿贝卡星产品，国内地贝卡星和阿贝卡星也尚未上市销售。
因此，若能研究出以卡那霉素B为原料生产地贝卡星和阿贝卡星的路线，并能实现产业化，将对我国氨基糖苷类抗生素的研究、开发和发展起到积极的推动作用。
目前现有技术中公开的阿贝卡星的中间体地贝卡星的合成方法有以下几种：
美国专利US4156078(公开日：1979年5月22日)和US4169939(公开日：1979年10月2日)公开了一种合成阿贝卡星的中间体地贝卡星的合成方法。
其合成路线为：
其中R1代表芳基磺酰基(如SO2CH2Ph、对甲基苯磺酰基)、烷基磺酰基(如甲基磺酰基)、COOCH2Ph；R2代表SO2CH2Ph、甲基磺酰基。
以上两项美国专利公开的合成方法，存在以下问题：
(1)在反应A中，所采用的磺酰化试剂会对裸露的羟基造成影响，造成产率下降；由于甲基磺酰氯本身具有剧毒，若采用它，会造成严重的环境污染，对操作人员的健康也会造成危害。
(2)在反应D中，碘化钠和锌粉的用量过大，锌粉的加入量是产物3的5～10倍，碘化钠的加入量是产物3的10倍，这一方面会产生严重的碘污染，带来环境压力，另一方面，在反应后处理时，由于锌粉的加入量过大，在萃取操作时，往往会产生乳化现象，使得后处理变得困难。此外，2″羟基在反应过程中往往也会被碘负离子所取代，进而造成产率下降。
(3)在脱除五个氨基及2″羟基上的保护基团时，所采用的方法是液氨/金属钠还原法，由于该方法需要在-65℃的条件下反应，且需要加入大量的金属钠，这不仅在放大生产上存在困难，而且在操作上也存在相当的危险。
(4)氢化还原时采用的催化剂是氧化铂，由于氧化铂本身价格昂贵，会造成生产成本的上升。
(5)用该方法合成地贝卡星的步骤过长，总收率只有10％，无论从经济效益，还是规模化生产方面考虑，都存在很大的弊端。
中国专利CN101575354A(公开日：2009年11月11日)公开了一种合成阿贝卡星的中间体地贝卡星的合成方法。
其合成路线如下：
该项专利公开的合成方法，虽然克服了磺酰化试剂在保护氨基时对裸露的羟基造成的影响，在一定程度上提高了产率，但是在反应c中双键的形成时，依旧会有碘的污染问题，并且在脱除五个氨基及2″羟基上的保护基团时，也依旧采用的是液氨/金属钠还原法，这在工业化生产上都难以实现，同时最后一步的氢化还原双键时，催化剂也采用的是氧化铂，造成了成本的偏高。
美国专利US4357465(公开日：1982年11月2日)还公开了地贝卡星的另一种合成方法。
其合成路线为：
其中，R代表氢原子、烷基或芳香基团；R1代表苯甲酰基；R2代表苄基磺酰基、甲基磺酰基；Z代表亚烷基、亚芳基、亚环己基。
该项美国专利虽然克服了美国专利US4156078和US4169939中的缺点，尤其是避免了液氨/金属钠方法的使用，使得大规模生产成为可能，但是仍然存在以下问题：
(1)从产物5开始，若采用方法2进行地贝卡星的合成，总路线会过长，使得操作复杂，而且依旧存在碘污染问题，最终产率低于10％；若采用方法1进行地贝卡星的合成，虽然路线大大缩短，但是反应F′会产生许多如下式所示的副产物，使得总产率依旧低于10％。
(2)反应A中进行氨基的保护时，若采用氯甲酸乙酯进行氨基保护，由于氯甲酸乙酯本身具有较强的毒性，若采用它，会造成严重的环境污染，对操作人员的健康也会造成危害。同样，在反应D中，若采用甲基磺酰氯也会产生相应的问题。
目前现有技术中公开的阿贝卡星的合成方法有以下几种：
美国专利US4297485(公开日：1981年10月27日)公开了一种阿贝卡星的合成方法。
其合成路线为：
其中，R代表R1代表Cbz-L-HABA代表
该合成方法存在以下问题：
(1)在反应A和反应B中分别采用了两种试剂来保护氨基，这会带来操作上的不便，进而影响到产率，并且反应A中所用溶剂为二甲基亚砜，会造成后处理困难。
(2)保护基R的脱除采用的是氢化还原法，这同时很有可能也会将一部分侧链脱除，造成产率下降。
中国专利CN101575354A(公开日：2009年11月11日)公开了一种阿贝卡星的合成方法，其合成路线如下：
该方法虽然克服了美国专利US4297485中因采用金属离子络合法而产生的问题，但是在氨基保护时，即反应g中，二叔丁基二碳酸酯的加入量不易控制，往往会造成产物7的低收率，同时该专利中合成阿贝卡星所用起始原料为未氢化的地贝卡星，在最后氢化时，采用的催化剂为氧化铂，这使得生产成本大大上升。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、产物收率高、生产成本低且环境友好的阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法。
本发明所提供的阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法，包括以下步骤：
(1)五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的合成
将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯以及碳酸钠，在20～60℃下反应3～24小时，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B；
(2)五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成
以对甲基苯磺酸为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1，1-二甲氧基环己烷，在20～60℃下反应6～24小时，得到五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；
(3)2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B的合成
以吡啶为溶剂，加入步骤(2)中所得产物及苯甲酰氯，在-10～60℃下反应1～7小时后，不经分离，采取一锅投料法，再加入苄基磺酰氯，继续反应1～7小时，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B；
(4)3′，4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成
以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及甲醇钠，在10～60℃下反应1～7小时后，得到3′，4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；
(5)3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成
以吡啶为溶剂，加入步骤(4)中所得产物、正丁基黄原酸钾和亚磷酸三乙酯，在60～140℃下反应1～7小时，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；
(6)3′，4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B的合成
以甲醇为溶剂，加入步骤(5)中所得产物以及盐酸，在20～60℃下反应1～7小时，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B；
(7)3′，4′-双脱氧卡那霉素B的合成
以乙酸水溶液为溶剂，加入步骤(6)中所得产物以及催化剂钯碳，通入氢气氢化，在室温下反应24～72小时，得到式(I)所示的3′，4′-双脱氧卡那霉素B，即地贝卡星；
(8)甲硅烷基地贝卡星的合成
将步骤(7)中所得产物，即地贝卡星置于乙腈中，加入六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在60～90℃下回流反应2小时，得到甲硅烷基地贝卡星；
(9)1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星的合成
①1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺的合成
将γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺以及N，N-二环己基碳酰亚胺依次加入到四氢呋喃中，在0～60℃下反应1小时，得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺；
②将步骤(8)中所得产物溶于四氢呋喃中，加入水水，加入1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺，在0～30℃下反应1小时，得到式(III)所示的化合物，不经分离，加入盐酸，继续反应1小时，得到1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星。
(10)1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星的合成
将上一步得到的1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星置于乙醇中，加入水合肼至pH为11，在90℃下回流反应2小时，得到1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星，即阿贝卡星，其结构式如式(II)所示。
上述步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为5～10∶5～8∶1，优选6～8∶5～7∶1，反应温度优选30～40℃，反应时间优选5～10小时。
上述步骤(1)中，水与异丙醇的体积比为1∶1～5。
上述步骤(2)中，对甲基苯磺酸、1，1-二甲氧基环己烷和五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为0.28～1∶2～6∶1，优选0.56～1∶3～5∶1，反应温度优选30～40℃，反应时间优选8～12小时。
上述步骤(3)中，苯甲酰氯、苄基磺酰氯和五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为2～8∶1～5∶1，优选4～8∶3～5∶1，反应温度优选30～60℃，反应时间优选1～3小时后，继续反应2小时。
上述步骤(4)中，甲醇钠和2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为3～10∶1，优选6～10∶1，反应温度优选30～60℃，反应时间优选3～6小时。
上述步骤(5)中，正丁基黄原酸钾、亚磷酸三乙酯和3′，4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为3～10∶0～3∶1，优选6～10∶1～2∶1，反应温度优选80～120℃，反应时间优选4～6小时。
上述步骤(6)中，盐酸浓度为6mol/L，反应温度优选40℃，反应时间优选4小时。
上述步骤(7)中，乙酸水溶液的体积比为80％。
上述步骤(8)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和地贝卡星的摩尔比为9～16∶0.03～0.1∶1，优选9～12∶0.05～0.08∶1，反应温度优选80～90℃。
上述步骤(9)①中，γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N，N-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1～5∶1～3∶1，优选1～2∶1～2∶1。
上述步骤(9)②中，1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺和甲硅烷基地贝卡星的摩尔比为2～6∶1，优选2～3∶1。
本发明的合成路线如下：
本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)产率高，与现有专利相比，用本发明方法制备的地贝卡星的分离收率达到25％～40％，高于美国专利US4156078、US4169939、US4357465的10％左右的收率。
(2)在3′，4′位羟基的去处，即双键的形成上采用了先成环氧，再成双键的方法，避免了美国专利US4156078、US4169939中碘化钠及锌粉的大量使用，减少了环境污染，单步产率可达70％以上，且后处理方式不采用萃取，而是采用水分散过滤的方式，简化了工艺；与美国专利US4357465相比，在双键形成时，采用了吡啶为溶剂，且加入了亚磷酸三甲酯，一方面增加了原料的溶解性，提高了反应活性，另一方面，将过程中产生的副产物转化为了目标产物，过程如下列反应式所示，这极大地提高了收率，且在氨基保护和环氧形成时避免了氯甲酸乙酯、甲基磺酰氯等有毒物质的使用，体现了环境友好。
(3)与美国专利US4156078、US4169939相比，氨基的保护使用了廉价的二叔丁基二碳酸酯，从而避免了液氨/金属钠还原脱除氨基保护的使用，使得该工艺的工业化生产成为可能。
(4)与美国专利US4297485相比，本发明所提供的阿贝卡星的合成路线具有简洁、产率高(大于30％)、易于操作等优点。
具体实施方式
实施例1
(1)称取卡那霉素B 10g，无水碳酸钠11g，将其溶于50ml水中，再加入50ml异丙醇，再称取27g二叔丁基二碳酸酯加入其中，体系于40℃，反应10小时，将体系过滤，收集滤过物，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B 18.3g，产率90％。
(2)称取五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B 18.3g，无水对甲基苯磺酸1.7g，将其溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入8.4ml1，1-二甲氧基环己烷，体系于50℃反应12小时后，用真空泵抽真空30分钟，停止反应，将体系倒入1L水中分散，过滤，收集滤过物，得到五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 19.8g，产率90％。
(3)称取五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 19.8g，将其溶于100ml吡啶中，加入8.6ml苯甲酰氯，体系于50℃下反应3小时，之后体系不经分离，采取一锅投料法，继续加入10.6g苄基磺酰氯，体系再反应2小时，之后，将体系浓缩，用适量乙醇溶解，1L水分散，过滤，收集滤过物，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 21.2g，产率80％。
(4)称取2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 21.2g，将其溶于200ml甲醇中，加入6.4g甲醇钠，体系于50℃反应3小时，之后用1L水分散，过滤，收集滤过物，得到3′，4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 14.7g，产率95％。
(5)称取3′，4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 14.7g，正丁基黄原酸钾18.5g，将其溶于100ml吡啶中，加入亚磷酸三乙酯2.3ml，体系于120℃反应6小时，之后将体系浓缩，用适量水洗涤，过滤，收集滤过物，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 10.1g，产率70％。
(6)称取3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 10.1g，将其溶于100ml甲醇，加入50ml浓盐酸，体系于40℃反应4小时，之后将体系浓缩，用适量氨水调pH至7～8，加水，用大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂分离纯化，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B 3.9g，产率90％。
(7)称取3′，4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B 3.9g，将其溶于40ml80％的乙酸溶液，加入0.4g10％Pd/C，体系于室温及一个大气压下加氢反应48小时，之后，浓缩体系，用适量氨水调pH至7～8，加水，用大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂分离纯化，得到3′，4′-双脱氧卡那霉素B 3.9g，产率100％。
(8)称取地贝卡星3.62g，将其置于40ml乙腈中搅拌，加入六甲基二硅胺烷15.1ml，接着加入三甲基氯硅烷100ul，体系于90℃回流反应2小时，之后将体系用旋转蒸发仪旋干，得到甲硅烷基地贝卡星6.1g，产率70％。
(9)1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星的合成
①1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺的合成
将γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸2.09g、N-羟基邻苯二甲酰亚胺1.37g和N，N-二环己基碳酰亚胺1.75g依次加入到四氢呋喃中，在0～60℃下反应1小时，得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺3g，产率90％；
②称取步骤(8)得到的甲硅烷基地贝卡星6.1g，将其置于100ml四氢呋喃中搅拌，加入10ml水搅拌30分钟，接着加入步骤(9)①得到的得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺3g，于30℃反应1小时，之后，过滤，收集滤液，滤液中含有目标产物甲硅烷基地贝卡星1位氨基的侧链连接产物(产物9)，不经分离，直接加入6mol/L的盐酸，继续反应1小时，停止反应，浓缩，将pH用适量氨水调回中性，滤去不溶物，收集滤液，将滤液用旋转蒸发仪旋干，得到1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星2.2g(产物10)，产率60％。
(10)称取上一步得到的1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星2.2g，将其置于30ml乙醇中搅拌，加入水合肼至pH为11，体系于90℃回流反应2小时，之后，将体系用旋转蒸发仪旋干，加入适量去离子水溶解，用适量盐酸调pH至中性，用CT-180弱酸性阳离子离子交换树脂分离纯化，得到阿贝卡星1.4g，产率80％。
实施例2
步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为6∶8∶1，其它步骤同实施例1，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B 16.3g，产率为80％。
实施例3
步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为5∶8∶1，其它步骤同实施例1，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B 14.6g，产率为72％。
实施例4
步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为6∶7∶1，其它步骤同实施例1，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B 17.3g，产率为85％。
实施例5
步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为10∶6∶1，其它步骤同实施例1，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B 18.1g，产率为89％。
实施例6
步骤(1)中，异丙醇的加入量为100ml，其它步骤同实施例1，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B 14.2g，产率为70％。
实施例7
步骤(1)中，异丙醇的加入量为300ml，其它步骤同实施例1，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B 12.8g，产率为63％。
实施例8
步骤(2)中，对甲基苯磺酸、1，1-二甲氧基环己烷和五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为0.8∶4∶1，其它步骤同实施例1，得到五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B12.3g，产率为62％。
实施例9
步骤(3)中，苯甲酰氯、苄基磺酰氯和五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为6∶2∶1，其它步骤同实施例1，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 7.1g，产率为30％。
实施例10
步骤(3)中，苯甲酰氯、苄基磺酰氯和与五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为3∶2∶1，其它步骤同实施例1，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 15.4g，产率为65％。
实施例11
步骤(3)中，苯甲酰氯、苄基磺酰氯和与五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为2∶2∶1，其它步骤同实施例1，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 9.5g，产率为40％。
实施例12
步骤(3)中，苯甲酰氯、苄基磺酰氯与五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为5∶1∶1，其它步骤同实施例1，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 16.8g，产率为71％。
实施例13
步骤(3)中，反应温度为-10℃，其它步骤同实施例1，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 14.2g，产率为60％。
实施例14
步骤(3)中，反应温度为0℃，其它步骤同实施例1，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 15.6g，产率为66％。
实施例15
步骤(3)中，反应温度为30℃，其它步骤同实施例1，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 17.3g，产率为73％。
实施例16
步骤(3)中，反应温度为60℃，其它步骤同实施例1，得到2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B 16.8g，产率为71％。
实施例17
步骤(4)中，甲醇钠和2″，3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为3∶1，其它步骤同实施例1，得到3′，4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 6.21g，产率为40％。
实施例18
步骤(5)中，正丁基黄原酸钾、亚磷酸三乙酯和3′，4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为3∶1∶1时，其它步骤同实施例1，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 8g，产率为55％。
实施例19
步骤(5)中，正丁基黄原酸钾、亚磷酸三乙酯和3′，4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为6∶1∶1时，其它步骤同实施例1，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 9.6g，产率为66％。
实施例20
步骤(5)中，反应温度为70℃，其它步骤同实施例1，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 1.6g，产率为11％。
实施例21
步骤(5)中，反应温度为80℃，其它步骤同实施例1，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 4.6g，产率为32％。
实施例22
步骤(5)中，反应温度为90℃，其它步骤同实施例1，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 8.7g，产率为60％。
实施例23
步骤(5)中，不加入亚磷酸三乙酯，其它步骤同实施例1，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″，6″-氧-亚环己基-卡那霉素B 8.7g，产率为60％。
实施例24
步骤(6)中，反应时间为1小时，其它步骤同实施例1，得到3′，4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B 3.2g，产率为72％。
实施例25
步骤(8)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和地贝卡星的摩尔比为12∶0.5∶1，得到甲硅烷基地贝卡星6g，产率68％。
实施例26
步骤(8)中，反应温度为60℃，其它步骤同实施例1，得到甲硅烷基地贝卡星4.4g，产率为50％。
实施例27
步骤(8)中，反应温度为70℃，其它步骤同实施例1，得到甲硅烷基地贝卡星5.1g，产率为58％。
实施例28
步骤(8)中，反应温度为80℃，其它步骤同实施例1，得到甲硅烷基地贝卡星5.8g，产率为66％。
实施例29
步骤(9)①中，γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N，N-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为3∶2.5∶1，其它步骤同实施例1，得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺2.8g，产率85％。
实施例30
步骤(9)②中，1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺和甲硅烷基地贝卡星的摩尔比为5∶1，其它步骤同实施例1，得到1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星2g，产率55％。
Claims (10)
1.阿贝卡星的合成方法，包括以下步骤：
(1)五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的合成
将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯以及碳酸钠，在20～60℃下反应3～24小时，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B；
(2)五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成
以对甲基苯磺酸为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1,1-二甲氧基环己烷，在20～60℃下反应6～24小时，得到五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；
(3)2″,3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B的合成
以吡啶为溶剂，加入步骤(2)中所得产物及苯甲酰氯，在-10～60℃下反应1～7小时后，不经分离，采取一锅投料法，再加入苄基磺酰氯，继续反应1～7小时，得到2″,3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B；
(4)3′,4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成
以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及甲醇钠，在10～60℃下反应1～7小时后，得到3′,4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；
(5)3′,4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成
以吡啶为溶剂，加入步骤(4)中所得产物、正丁基黄原酸钾以及亚磷酸三乙酯，在60～140℃下反应1～7小时，得到3′,4′-双脱氧-3′-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；
(6)3′,4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B的合成
以甲醇为溶剂，加入步骤(5)中所得产物以及盐酸，在20～60℃下反应1～7小时，得到3′,4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B；
(7)3′,4′-双脱氧卡那霉素B的合成
以乙酸水溶液为溶剂，加入步骤(6)中所得产物以及催化剂钯碳，通入氢气氢化，在室温下反应24～72小时，得到式(I)所示的3′,4′-双脱氧卡那霉素B，即地贝卡星；
(8)甲硅烷基地贝卡星的合成
将步骤(7)中所得产物，即地贝卡星置于乙腈中，加入六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在60～90℃下回流反应2小时，得到甲硅烷基地贝卡星；
(9)1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星的合成
①1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺的合成
将γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺以及N,N-二环己基碳酰亚胺依次加入到四氢呋喃中，在0～60℃下反应1小时，得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺；
②将步骤(8)中所得产物溶于四氢呋喃中，加入水，加入1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺，在0～30℃下反应1小时，得到式(III)所示的化合物，不经分离，加入盐酸，继续反应1小时，得到1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星；
(10)1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星的合成
将上一步得到的1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星置于乙醇中，加入水合肼至pH为11，在90℃下回流反应2小时，得到式(II)所示的1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰基)-地贝卡星，即阿贝卡星，
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(1)中二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为5～10:5～8:1。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(2)中对甲基苯磺酸、1,1-二甲氧基环己烷和五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为0.28～1:2～6:1。
4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(3)中苯甲酰氯、苄基磺酰氯和五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为2～8:1～5:1。
5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于步骤(3)中的反应温度为30～60℃。
6.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(4)中甲醇钠和2″,3′-二-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-4′-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为3～10:1。
7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(5)中正丁基黄原酸钾、亚磷酸三乙酯和3′,4′-β-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为3～10:0～3:1。
8.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(8)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和地贝卡星的摩尔比为9～16:0.03～0.1:1。
9.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(9)①中γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1～5:1～3:1。
10.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(9)②中1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺和甲硅烷基地贝卡星的摩尔比为2～6:1。
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| US4169939A (en) * | 1976-12-16 | 1979-10-02 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Processes for the production of 3',4'-dideoxykanamycin b |
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