CN101575354A

CN101575354A - 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法

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Publication number: CN101575354A
Application number: CN 200910084851
Authority: CN
Inventors: 郭亮亮; 蒋维平; 乔仁忠; 封成军; 张金; 李兴刚; 蔡岩; 狄绍炎
Original assignee: FANGYUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd CHANGZHOU; Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: FANGYUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd CHANGZHOU; Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2009-05-26
Filing date: 2009-05-26
Publication date: 2009-11-11
Anticipated expiration: 2029-05-26
Also published as: CN101575354B

Abstract

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法。该方法是使用卡那霉素B为初始原料，经过羟醛缩合、磺酰化、碘化钠先取代再消除成双键、酸性条件脱保护、氨合电子还原、最后再氢化就可以得到地贝卡星；以3′，4′－二脱氧－3′，4′－二脱氢－卡那霉素B为原料，使用二碳酸二叔丁酯选择性保护3，2′，6′，3″位的氨基，再使用合成的活性酯保护1位氨基，然后用三氟乙酸脱BOC，肼解，氧化铂催化氢化即可得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，产物收率高，降低了原料成本，优化了反应路线，同时也降低了对反应条件的要求，有利于工业化生产。

Description

阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法。

背景技术

氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，是临床应用较多的一类，但该类抗生素不同程度存在耳、肾毒性，且易于为钝化酶钝化失活，细菌对其产生耐药性，这就限制了其应用。

氨基糖苷类抗生素的结构中含有多个羟基和氨基，它们是许多钝化酶的作用靶点。因此，删除其中与抗菌活性无关的羟基或保护个别的氨基就可以避免这些钝化酶的攻击，从而增强对耐药菌的抗菌活力。据此，日本的梅泽等人对卡那霉素B进行了结构改造，删除掉卡那霉素中3′和4′位的羟基，得到地贝卡星(dibekacin，DKB)，其化学名称：3′，4′-二脱氧卡那霉素B，其结构式如下所示。地贝卡星保持了卡那霉素B的抗菌活性，在抵制钝化酶ApH(3′)和AAD(4′)的攻击方面明显强于卡那霉素B，已在日本、韩国等国和我国的台湾得到广泛应用。梅泽等人接着在地贝卡星的C-1氨基上引入α羟基γ氨基丁酸侧链，得到阿贝卡星(arbekacin，ABK)，其化学名称：1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B，其结构式如下所示。阿贝卡星的耐酶性更好，而且对耳、肾毒性较低，对许多耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)有效，于1990年在日本上市。但是，目前地贝卡星和阿贝卡星的合成方法普遍存在步骤较繁琐，产率不高的缺点，且合成过程中原料成本很高，限制了阿贝卡星的广泛应用。

其中，R代表H时，该化合物为3′，4′-二脱氧卡那霉素B(地贝卡星)；R代表时，该化合物为1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B(阿贝卡星)。

英国专利GB1537905(公开日：1979年1月10日)公开了一种阿贝卡星的中间体地贝卡星的合成方法。

其合成路线为：

X和Y代表酰基

X、Y和W代表酰基

R代表H原子、烷基或者芳香基团

Z代表亚烷基团、芳香族的烷基基团、环己基或者吡喃基团

该方法存在的问题如下：

1)用该方法合成地贝卡星反应步骤太长，无论从经济效益方面，还是从规模化生产方面都存在很大的弊端。

2)在反应F中很容易产生杂质，虽然经过化学转化也可以得到终产品，但是又会增加许多步骤，不但会增加反应成本，而且也会使操作更复杂。

3)阻碍此种合成路线放大生产的最大的瓶颈在于最后脱除氨基和羟基保护的步骤(见反应H)产率太低，只有26％，虽然前几步产率都可达到90％，但总收率只有15％。

美国专利US4156078(公开日：1979年5月22日)和US4169939(公开日：1979年10月2日)公开了地贝卡星的另外一种合成方法。

其合成路线为：

其中R代表SO₂CH₂Ph、CH₃SO₂、COOCH₂Ph和甲苯磺酰基

R₁代表SO₂CH₂Ph、CH₃SO₂

该方法克服了英国专利GB1537905中步骤过长的缺点，地贝卡星的总收率有所提高，但是仍然存在以下问题：

1)在反应C′中碘化钠和锌粉的用量太大，锌粉的加入量是产物2的5～10倍，碘化钠的加入量是产物2的10倍，容易造成严重的碘污染和锌污染；使用三氯甲烷萃取时，由于加入锌粉太多，三氯甲烷很容易乳化，会使后处理变得很困难。

2)反应F′中，使用水做溶剂，氢化反应不容易进行，需要进行加压，反应才能进行。

美国专利US4297485(公开日：1981年10月27日)公开了一种阿贝卡星的合成方法。

其合成路线为：

该方法存在以下几个问题：

1)在反应a′、b′和c′中分别用三种不同的氨基保护基团保护不同的氨基，会产生许多的杂质，给反应的分离工作带来很多的不便，也同样会影响到产率。

2)反应a′和b′中都用到二甲基亚砜做溶剂，后处理困难，使用乙醚也有一定的危险，而且生产上不宜使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、产物收率较高且生产成本低的阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法。

本发明所提供的阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法，包括以下步骤：

(1)4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的合成

以无水对甲苯磺酸为催化剂，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、卡那霉素B和1，1-二甲氧基环己烷，在10～60℃条件下反应12～72小时，得到4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B；

(2)1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的合成

以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，将苄基磺酰氯和步骤(1)所得产物在-20～0℃下加入到吡啶溶剂中，反应0.5～4.5小时，加水终止反应，浓缩，加入三氯甲烷萃取，得到1，3，2′，6′-五-N-苯甲磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苯甲磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B；

(3)1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成

以锌粉为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，加入步骤(2)所得产物和碘化钠，90～150℃反应0.5～3小时，加入三氯甲烷萃取，浓缩，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B；

(4)1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成

将步骤(3)所得产物溶于乙酸水溶液，90～150℃反应0-5～2小时，浓缩，加入乙酸乙酯萃取，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B；

(5)3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成

将步骤(4)所得产物和金属钠加入到-30～60℃液氨中，再加入乙醇，反应0.5～2小时，加水稀释，酸调节pH值到中性，得到3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B；

(6)3′，4′-二脱氧-卡那霉素B的合成

以乙酸的水溶液做溶剂，氧化铂做催化剂，氢化步骤(5)所得产物，氢化反应12～72小时，得到下述式(I)表示的R为H时的化合物3′，4′-二脱氧-卡那霉素B，即地贝卡星；

(7)3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成

将步骤(5)得到的产物、二碳酸二叔丁酯和三乙胺投入到50％异丙醇溶液中，0～60℃反应12～72小时，浓缩，得到3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B；

(8)1-N-(L-4-邻苯二甲酰基氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成

①1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺的合成

将1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N，N-二环己基碳酰亚胺用丙酮溶解，0～60℃反应1～10小时，过滤，浓缩，得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺；

②将步骤(7)所得产物和1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺溶于甲醇中，0～25℃反应过夜，浓缩，向浓缩液中加入三氟乙酸使得能够搅拌即可，室温反应0.5～3小时，将三氟乙酸旋干后，得到1-N-(L-4-邻苯二甲酰基氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B；

(9)1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成

先将步骤(8)得到的产物用水溶解，再用水合肼将溶有步骤(8)产物的水溶液的pH值调到9～14，50～110℃反应1～3小时，过滤，用酸调至中性，浓缩，得到1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B；

(10)1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B的合成

将步骤(9)所得到产物溶于水后，用氧化铂催化氢化，25～65℃反应12～72小时，得到下述式(I)表示的R为

时的化合物1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B，即阿贝卡星。

上述步骤(1)中无水对甲苯磺酸和卡那霉素B的摩尔比3～10∶1，优选5∶1，反应温度优选25～60℃，反应时间优选12～24小时。

上述步骤(2)中4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、苄基磺酰氯和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶7～15∶6～17，优选1∶8∶8。反应温度优选-5～0℃，反应时间优选1～3小时。

上述步骤(3)中1，3，2′，6′-五-N-苯甲磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苯甲磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、碘化钠和锌粉的重量比为1∶1～15∶0.01～5，优选1∶4～8∶0.04～0.2。反应温度优选90～120℃，反应时间优选1～2小时。

上述步骤(6)中乙酸水溶液中乙酸的体积百分含量为5～95％，优选80％。

上述步骤(7)中3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B、二碳酸二叔丁酯和三乙胺的摩尔比为1∶1.5～4.5∶1～4.5。

上述步骤(9)中水合肼的浓度为1～5mol/L，溶液pH值优选11～14。

本发明方法的合成路线如下：

其中R＝SO₂CH₂Ph

本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果：

a)产率高。用本发明方法制备的地贝卡星粗品收率＞50％，经纯化后地贝卡星的总收率可达到25％～35％。

b)在反应a中，引入了负压操作，可以去除反应生成的甲醇，促使反应正向进行，极大的提高了产品收率，最高可达95％。

c)在反应c中，碘化钠的加入量是产物二的4～6倍，锌粉的加入量是产物二的0.04～0.2倍，比专利US4156078和US4169939中的加入量减小了，降低了污染；同时由于加入锌粉的量比较少，减少了副产物的产生，使得该步收率可达97％左右，且不需纯化即可进行下一步。

d)在反应g中，引入二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)做保护基。与美国专利US4297485相比较，鉴于Boc酸酐价格便宜、容易购买、脱除方法简单，因此可以简化反应步骤，降低反应操作难度，使反应成本大大降低，有利于工业生产。

具体实施方式

实施例1

(1)称量4.84g卡那霉素B和8.6g无水对甲苯磺酸加入到48mL DMF中，搅拌0.5小时，再量取20.2mL 1，1-二甲氧基环己烷加入到上述反应体系中，每隔12小时用水泵抽1小时，25℃反应24小时，用三乙胺将反应液调至中性，浓缩，加水，过大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂(HD-2型)(上海华震科技有限公司)，得到4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 5.2g，收率92％。

(2)称量干燥过的4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 2.81g，用100mL吡啶溶解，将体系冷却到0℃，再称量7.6g苄基磺酰氯和4.9g DMAP全部投入到反应体系中，反应2小时，加2mL水终止反应，浓缩，加入三氯甲烷溶解，水洗，再浓缩，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 8.0g，收率89％。

(3)将步骤(2)得到的8.0g的1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B溶于装有100mL DMF的250mL的单口烧瓶中，再称量碘化钠80g、锌粉1.6g投入上述DMF反应体系中，100℃反应2小时，加入三氯甲烷溶解，水洗，硫代硫酸钠洗，浓缩，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 6.0g，收率93.8％。

(4)将步骤(3)得到的1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 6.0g溶于80mL 80％的乙酸中，加热，在90℃反应0.5小时，浓缩，除去乙酸，加乙酸乙酯萃取，水洗，碳酸氢钠洗，浓缩，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 4.3g，收率77％。

(5)将步骤(4)得到的1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 2.0g和金属钠0.8g加入到50mL-30～60℃液氨中，再加入5.0mL的乙醇，反应0.5小时，自然升温到室温，加水，盐酸调节pH到中性，过大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂(HD-2型)，得到3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 0.6g，收率92％。

(6)将步骤(5)得到的3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 0.6g溶于20mL80％的乙酸水溶液中，称量40mg氧化铂做催化剂，氢化反应24小时，过大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂(HD-2型)，得到3′，4′-二脱氧-卡那霉素B，即阿贝卡星的中间体-地贝卡星0.58g，收率96％。

(7)将步骤(5)得到的3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 0.45g溶到22.4mL的50％的异丙醇溶液中，搅拌，再将0.654g二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)和0.56mL的三乙胺溶于11.2mL异丙醇溶液中，40℃将Boc酸酐体系缓慢滴加到3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的50％的异丙醇溶液中，搅拌，反应时间控制在72小时，而且Boc酸酐也要随反应逐渐加入，浓缩，得到3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 0.7g。

(8)①将1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酸1.5g、N-羟基邻苯二甲酰亚胺1.08g和N，N-二环己基碳酰亚胺5.0g用50mL丙酮溶解，0～30℃反应1～5小时，过滤，浓缩，得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺0.6g；

②将步骤(7)得到的3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 0.7g溶于25mL甲醇中，再将合成的1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺0.6g溶于10mL甲醇后滴加到上述甲醇溶液中，25℃反应过夜，浓缩，向浓缩液中加入10mL 90％的三氟乙酸，室温搅拌3小时，将三氟乙酸旋干后，得到1-N-(L-4-邻苯二甲酰基氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的粘稠状的粗品。

(9)将步骤(8)得到的1-N-(L-4-邻苯二甲酰基氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的粘稠状的粗品加入10mL水稀释，用2N的水合肼将水溶液的pH值调到14，70℃加热反应1小时，过滤，再用盐酸调至中性，浓缩，过大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂(HD-2型)，得到1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B 0.093g。

(10)将步骤(9)得到的产物溶于水中后，氧化铂催化氢化，25℃反应12小时，得到1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B，即阿贝卡星0.079g。

实施例2

步骤(1)中的反应温度为45℃时，得到4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 2.0g，收率35％。其他步骤同实施例1。

实施例3

步骤(1)中的反应温度为60℃时，得到4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 1.5g，收率27％。其他步骤同实施例1。

实施例4

步骤(1)中的无水对甲苯磺酸加入4.3g时，其他物质加入量不变，得到4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B3.2g，收率56.7％。其他步骤同实施例1。

实施例5

步骤(1)中的无水对甲苯磺酸加入17.2g时，其他物质加入量不变，得到4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 5.0g，收率88.6％。其他步骤同实施例1。

实施例6

步骤(2)中的4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、苄基磺酰氯和DMAP的摩尔比为1∶8∶4时，即4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 2.81g、苄基磺酰氯7.6g时，DMAP的量减半为2.45g，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的粗品5.0g，粗品收率56％。其他步骤同实施例1。

实施例7

步骤(2)中的4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、苄基磺酰氯和DMAP的摩尔比为1∶8∶16(即4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 2.81g、苄基磺酰氯7.6g，DMAP9.8g)时，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的粗品7.9g，粗品收率88％。其他步骤同实施例1。

实施例8

步骤(2)中的4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、苄基磺酰氯和DMAP的摩尔比为1∶7∶8(即4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 2.81g、DMAP 4.9g、苄基磺酰氯6.65g)时，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的粗品7.5g，粗品收率84％。其他步骤同实施例1。

实施例9

步骤(2)中的4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、苄基磺酰氯和DMAP的摩尔比为1∶15∶8(即4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B 2.81g、DMAP 4.9g、苄基磺酰氯14.25g)时，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的粗品7.84g，粗品收率87.6％。其他步骤同实施例1。

实施例10

步骤(3)中碘化钠为40g，其他条件不变，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的粗品5.94g，本步收率92％，其他步骤同实施例1。

实施例11

步骤(3)中碘化钠为150g，其他条件不变，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的粗品5.75g，本步收率89％，其他步骤同实施例1。

实施例12

步骤(3)中锌粉为0.32g，其他条件不变，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的粗品6.1g，本步收率94.2％，其他步骤同实施例1。

实施例13

步骤(3)中锌粉为40g，其他条件不变，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的粗品2.56g，本步收率39.5％，其他步骤同实施例1。

实施例14

步骤(6)中乙酸的水溶液中乙酸的体积百分含量为5％，其他条件不变，得到3′，4′-二脱氧-卡那霉素B0.14g，本步收率23％，其他步骤同实施例1。

实施例15

步骤(6)中乙酸的水溶液中乙酸的体积百分含量为50％，其他条件不变，得到3′，4′-二脱氧-卡那霉素B0.45g，本步收率75％，其他步骤同实施例1。

实施例16

步骤(6)中乙酸的水溶液中乙酸的体积百分含量为95％，其他条件不变，得到3′，4′-二脱氧-卡那霉素B0.55g，本步收率92％，其他步骤同实施例1。

实施例17

步骤(7)中投入0.32g二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，其他条件不变，得到3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B粗品0.25g，其他步骤同实施例1。

实施例18

步骤(7)中加入0.70g二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，其他条件不变，得到3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B粗品0.4g，其他步骤同实施例1。

实施例19

步骤(7)中加入0.70mL的三乙胺，其他条件不变，得到3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B粗品0.36g，其他步骤同实施例1。

Claims

1、阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法，包括以下步骤：

(1)4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B的合成

以无水对甲苯磺酸为催化剂，加入N，N-二甲基甲酰胺、卡那霉素B和1，1-二甲氧基环己烷，在10～60℃条件下反应12～72小时，得到4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B；

以4-二甲氨基吡啶为催化剂，将苄基磺酰氯和步骤(1)所得产物在-20～0℃下加入到吡啶溶剂中，反应0.5～4.5小时，加水终止反应，浓缩，加入三氯甲烷萃取，得到1，3，2′，6′-五-N-苯甲磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苯甲磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B；

将步骤(3)所得产物溶于乙酸水溶液，90～150℃反应0.5～2小时，浓缩，加入乙酸乙酯萃取，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-苄磺酰基-2″-氧-苄磺酰基-3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B；

(5)3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B的合成

(6)3′，4′-二脱氧-卡那霉素B的合成

将1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N，N-二环己基碳酰亚胺用丙酮溶解，0～60℃反应1～10小时，过滤，浓缩可得到1-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-o-邻苯二甲酰亚胺；

(10)1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B的合成

2、根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(2)中4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、苄基磺酰氯和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶7～15∶6～17，反应温度-5～0℃，反应时间1～3小时。

3、根据权利要求2的合成方法，其特征在于步骤(2)中4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、苄基磺酰氯和4-二甲氨基的摩尔比为1∶8∶8。

4、根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(3)中1，3，2′，6′-五-N-苯甲磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苯甲磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、碘化钠和锌粉的重量比为1∶1～15∶0.01～5，反应温度90～120℃，反应时间1～2小时。

5、根据权利要求4的合成方法，其特征在于步骤(3)中1，3，2′，6′-五-N-苯甲磺酰基-3′，4′，2″-三-氧-苯甲磺酰基-4″，6″-氧-环亚己基卡那霉素B、碘化钠和锌粉的质量比为1∶4～8∶0.04～0.2。

6、根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(6)中乙酸水溶液中乙酸的体积百分含量为5～95％。

7、根据权利要求6的合成方法，其特征在于乙酸的体积百分含量为80％。

8、根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(7)中3′，4′-二脱氧-3′，4′-二脱氢-卡那霉素B、二碳酸二叔丁酯和三乙胺的摩尔比为1∶1.5～4.5∶1～4.5。

9、根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(9)中水合肼的浓度为1～5mol/L，溶液pH值为11～14。