CN106946957B - 阿贝卡星中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿贝卡星中间体的制备方法，先将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)2混合反应对卡那霉素B的4″，5″位的羟基成环保护，然后用R基团(R＝BnSO2)取代1、3、2′，5′，3″位‑NH2和3′、4′、2″位‑OH的氢原子，接着去除3′、4′位的‑OR基团并且4″，5″位开环，最后脱除R(R＝BnSO2)基团保护得到阿贝卡星中间体。本发明的阿贝卡星中间体的制备方法路线简单，简化了合成工艺；并且最终产率高，产率达到53.4％，得到的中间体纯度高，纯度为98％。第一步使用的保护试剂二甲氧基苯基甲烷便宜易得。

Description

阿贝卡星中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成方法，具体涉及一种阿贝卡星中间体的制备方法。
背景技术
阿贝卡星(Arbekacin)是一种双重化学修饰的半合成氨基糖甙类抗生素，主要用于治疗由各种耐药菌引起的感染，尤其是可用于治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染，2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。3′，4′-双脱氧卡那霉素B即地贝卡星(Debekacin)是阿贝卡星的重要中间体，地贝卡星本身也是一个已上市的半合成抗生素产品。
阿贝卡星(Arbekacin)和地贝卡星(Debekacin)化学结构式分别如下：
关于地贝卡星(Debekacin)的制备方法，中国专利文献CN102786564A(申请号201110131544.8)公开了一种阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法，包括以下步骤：(1)将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯以及碳酸钠，在20～60℃下反应3～24小时，得到五－氮－叔丁氧羰基-卡那霉素B；(2)以对甲基苯磺酸为催化剂，N，N－二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1，1－二甲氧基环己烷，在20～60℃下反应6～24小时，得到五－氮－叔丁氧羰基－4″，6″－氧－亚环己基－卡那霉素B；(3)以吡啶为溶剂，加入步骤(2)中所得产物及苯甲酰氯，在－10～60℃下反应1～7小时后，不经分离，采取一锅投料法，再加入苄基磺酰氯，继续反应1～7小时，得到2″，3′－二－氧－苯甲酰基－五－氮－叔丁氧羰基－4″，6″氧亚环己基－4′－氧－苄基磺酰基－卡那霉素B；(4)以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及甲醇钠，在10～60℃下反应1～7小时后，得到3′，4′－β－环氧－五－氮－叔丁氧羰基－4″，6″－氧－亚环己基－卡那霉素B；(5)以吡啶为溶剂，加入步骤(4)中所得产物、正丁基黄原酸钾以及亚磷酸三乙酯，在60～140℃下反应1～7小时，得到3′，4′－双脱氧3′－烯－五－氮－叔丁氧羰基－4″，6″－氧－亚环己基－卡那霉素B；(6)以甲醇为溶剂，加入步骤(5)中所得产物以及盐酸，在20～60℃下反应1～7小时，得到3′，4′－双脱氧－3′－烯－卡那霉素B；(7)以乙酸水溶液为溶剂，加入步骤(6)中所得产物以及催化剂钯碳，通入氢气氢化，在室温下反应24～72小时，得到式(I)所示的3′，4′－双脱氧卡那霉素B，即地贝卡星。
上述步骤的合成路线如下：
上述文献公开的地贝卡星的合成路线长，工艺复杂。
中国专利文献103204887B(申请号201310125488.6)对上述工艺进行了改进，包括以下步骤：(1)将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B；(2)以对甲苯磺酸为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1,1-二甲氧基环己烷，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；(3)以甲苯为溶剂，加入步骤(2)中所得产物、2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦和咪唑，在60～150℃下反应1～7小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；(4)以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及盐酸，在0～60℃下反应1～7小时，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；(5)以乙酸和水为溶剂，加入步骤(4)中所得产物，加入催化剂氧化铂，通入氢气氢化，在10～40℃下反应2～48小时，得到式(I)所示的3′,4′-二脱氧-卡那霉素B，即地贝卡星。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种路线简单、收率高的阿贝卡星中间体的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是一种阿贝卡星中间体的制备方法，包括以下步骤：
①将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)2分散在二甲基甲酰胺中，得到的反应物料于室温下搅拌反应2.5h～4h，卡那霉素B反应生成DKB-1；反应后的物料用弱碱性离子交换树脂柱吸附分离。
②将步骤①获得的DKB-1分散在吡啶中，得到的物料降温至-18℃～-22℃，向其中加入BnSO2Cl，在-18℃～-22℃搅拌30min～60min，然后升温至-8℃～-10℃并在该温度下搅拌4～6小时；再次将物料冷却至-18℃～-22℃，加入BnSO2Cl和DMAP后，升温至-8℃～-10℃搅拌反应4～6小时；反应结束蒸除吡啶，残留物加入氯仿和水组成的混合溶液中，振荡分层，有机相洗涤、蒸除溶剂、真空干燥得到DKB-2。
③将步骤②得到的DKB-2、NaI和锌粉分散在DMF中得到反应物料，反应物料在90±5℃下搅拌反应90±10min，HPLC检测表明搅拌结束后物料中含有DKB-3，未检测到DKB-2；向上述反应后物料中加入乙酸和水，得到的混合物料在90±5℃下搅拌9～11h；反应结束将物料倾倒在盐水中，过滤，滤渣水洗干燥得到DKB-4。
④将步骤③得到的DKB-4分散在装有乙醇的烧瓶中并将降温至-60±5℃，向烧瓶中通入氨气，然后向烧瓶内加入金属钠，得到的混合物料搅拌反应2h～4h，反应结束在室温蒸除氨气。
将蒸发后得到的剩余物溶解在水中，冷却后滴加盐酸至溶液的pH＜7，向溶液中加入活性炭搅拌，然后过滤去除活性炭。
向上述去除活性炭后得到的物料中加入氨水，加水稀释，稀释液过柱，液体吸附在HD-2弱酸性阳离子交换树脂中，用水和梯度氨水洗脱，收集含有DKB-5的流分，合并后活性炭脱色，浓缩至干后真空干燥得到的白色固体即为DKB-5。
上述步骤①中反应物料于室温下搅拌反应2.5h～4h后，向其中加入三乙胺，然后加水稀释。
上述步骤④中向烧瓶中通入氨气，烧瓶内液体增加的体积是未通氨气之前体积的2～2.5倍。
本发明具有积极的效果：(1)本发明的阿贝卡星中间体的制备方法路线简单，简化了合成工艺；并且最终产率高，产率达到53.4％，得到的阿贝卡星中间体纯度高，纯度为98％。
(2)本发明制备方法的步骤①使用的保护试剂二甲氧基苯基甲烷便宜易得，是市场上可获得的食品级试剂；并且二甲氧基苯基甲烷沸点高，在蒸馏去除甲醇时稳定留在反应混合物中。
(3)本发明制备方法的步骤①使用弱碱性离子交换树脂柱吸附分离，与使用CG-50弱酸性离子交换树脂分离的方式相比消耗水少。
具体实施方式
(实施例1)
本实施例的阿贝卡星中间体的制备方法包括以下步骤：
①对卡那霉素B的4″，5″位的羟基成环保护，涉及的反应式如下。
先将21.64g(114mmol，5.5eq)一水合对甲基苯磺酸在90℃的条件下真空脱水，脱水完毕冷却至室温待用。
将脱水后的对甲基苯磺酸溶解在100mL的二甲基甲酰胺(以下简称DMF)中，继续向DMF中加入10g(20mmol)干燥的卡那霉素B(代号KB)和12.4mL(82mmol，4eq，eq＝equivalent即摩尔当量)PhCH(OMe)2。将得到的反应物料于室温下在设置双泵抽真空的旋转蒸发仪中搅拌2.5h～4h(本实施例中为3h)，蒸发剧烈的情况可关闭第二个真空泵。最终蒸发掉60mL液体，得到的物料置于冰箱中在-20℃过夜。本实施例所涉及的室温温度范围为25℃～30℃。
第二天用HPLC检测过夜物料，检测结果表明其中含有48.7％的产品DKB-1、49.4％的对甲基苯磺酸以及0.15％的卡那霉素B。
向上述过夜后的物料中加入2.16mL(15.5mmol，0.75eq)三乙胺，反应淬灭，向物料中加水稀释至体积为1200mL。稀释后的物料通过弱碱性离子交换树脂柱吸附分离，柱中装有600mL弱碱性离子交换树脂(weakly basic Amberlyst A21)，用3600mL水洗脱。合并所有流分并蒸发除水。HPLC检测表明除水后得到的物料中含有98.2％的DKB-1，0.266％的卡那霉素B和0.139％的对甲基苯磺酸。
柱分离得到的产品在–20℃下储存。在进一步试验前向产品中加入20mL的DMF，共沸去除水。由于残留物不溶于水，因此向残留物中加入5mL水，室温下搅拌后，发现大片的固体凝胶。向固体凝胶中加入20mL的DMF并在60℃下搅拌，凝胶的溶解度仍然非常低。继续加入20mL甲苯，在Dean-Stark蒸馏器中在60℃、90mBar的条件下共沸蒸馏，Dean-Stark蒸馏器的蒸馏釜底部充满甲苯，共沸蒸馏过程中压力逐渐降低至50mBar。共沸蒸馏过程中水从Dean-Stark蒸馏釜顶盖排出，甲苯被加入。分离出14mL的水后，没有发现更多的水。蒸馏结束物料转移至转发蒸发仪中，溶剂在转发蒸发仪中于40℃、2.5mBar条件下去除，得到的剩余物不是干燥的。HPLC检测表明剩余物中DKB-1纯度98.2％，卡那霉素B含量0.20％。这表明DKB-1的苄叉结构是稳定的，在共沸蒸馏过程中不会分解。
②用R基团(R＝BnSO2)取代1、3、2′，5′，3″位-NH2和3′、4′、2″位-OH的氢原子，涉及的反应式如下。
将步骤①获得的DKB-1(11.82g，20mmol，高真空条件下不干燥)分散在218mL吡啶中得到悬浮液。悬浮液中有一些块状物，整个分散体系呈果酱状。将物料降温至-18℃～-22℃(本实施例中为-20℃)，在30min内分4次加入共加入17.74g(93mmol,4.5eq)的BnSO2Cl。得到的混合物料在该温度下搅拌30min～60min，然后升温至-8℃并在该温度下搅拌5小时，接着在室温下搅拌3天。
室温搅拌结束后仍然发现反应体系内有少量块状物，将其压碎。然后将混合物料冷却至-20℃，在1h内分4次加入共加入25.3g(134mmol，6.5eq)的BnSO2Cl。15分钟后在-20℃下加入32.85g DMAP(0.27mol,13eq)。得到的混合物料在-8℃～-10℃下搅拌5小时。搅拌结束用加入20.5mL(1.14mol,55eq)水淬灭反应，然后在–20℃下储存过夜。
第二天蒸发去除吡啶，得到的残留物加入250mL氯仿和1.5L水组成的混合溶液中。振荡后分层，分离得到有机相和水相。有机相分离出来后用NaHCO3溶液洗涤。水相用氯仿萃取至少2次。合并有机相，蒸发去除溶剂，剩余物在50℃下真空干燥，然后在甲醇/水混合溶液中重结晶，分离后再在60℃下真空干燥得到35.6g褐色粉末DKB-2。
从KB-DKB-2的步骤①和②两步的产率95.4％，HPLC VWD检测DKB-纯度60.4％。
③去除3′、4′位的-OR基团并且4″，5″位开环，涉及的反应式如下：
将35.516g(19.7mmol)步骤②得到的苄叉型DKB-2、117.97g NaI(0.79mol，40eq)和1.544g(24mmol，1.2eq)锌粉分散在355mL的DMF中，得到的反应物料在90±5℃下搅拌反应90±10min。HPLC检测表明搅拌结束后物料中含有59.6％的DKB-3，未检测到DKB-2。
向上述反应后物料中加入230mL乙酸和57.6mL水，得到的混合物料在90±5℃下搅拌3h 40min。搅拌结束HPLC检测表明其中含有45.0％的DKB-4和9.1％的DKB-3。继续在90℃下搅拌3h 20min，HPLC检测表明物料中含有42.6％的DKB-4和2.81％的DKB-3。物料继续在90℃下搅拌3h(此时一共搅拌了10h)，然后经HPLC检测表明物料中含有43.4％的DKB-4和1.92％的DKB-3。
将物料倾倒在含有220g氯化钠的5L盐水中。过滤得到DKB-4，每次用500mL水洗涤，洗涤三次，在60℃的通风炉中干燥过夜。
第二日将通风炉中干燥的DKB-4在80℃下真空干燥，最终得到25.415g褐色粉末DKB-4。
从DKB-2到DKB-4的反应收率为94.0％，HPLC VWD检测得到的DKB-4纯度为50.2％。
④脱除R(R＝BnSO2)基团保护，涉及的反应式如下。
将步骤③得到的24.339g(17.7mmol)DKB-4分散在装有73mL乙醇的烧瓶中并冷却至-60℃。向烧瓶中通入氨气直至烧瓶内部液体体积为243mL。然后向烧瓶内加入12.211g(0.53mol，30eq)金属钠，得到的混合物料搅拌反应2h～4h。反应结束在室温蒸除氨气。
向蒸除氨气后的物料中加入水，大部分物料溶解在水中，底部有少量沉淀并有一些甲苯漂浮。蒸发去除加入的水，在蒸发过程中所有固体消失，最终在壁上有少量焦油。
将蒸发后得到的剩余物溶解在250mL水中，冷却至0℃后滴加盐酸至溶液的pH值是6，向溶液中加入2.5g活性炭并搅拌1h，搅拌结束过滤去除活性炭。
向上述去除活性炭后得到的物料中加入4.54mL氨水，加水将总体积调整至1217mL(此时溶液中相应的氨浓度为0.05M)。
溶液过柱(柱内装有1217mL的HD-2弱酸性阳离子[NH4 +]交换树脂)，液体吸附在HD-2弱酸性阳离子交换树脂中，用水和梯度氨水洗脱，具体的：先依次用1217mL纯水和3651mL0.1M氨水洗脱。第一部分流分中仅包含无机物；再用3651mL 0.1M氨水洗脱，流分收集在各只烧瓶中，每只装1217mL，接着依次用4868mL 0.15M的氨水和3651mL 0.2M的氨水洗脱。5-9号流分中含有纯品DKB-5(HPLC检测表明纯度>90％)，合并5-9号流分，加入800mg活性炭脱色并过滤去除活性炭，浓缩至干，浓缩得到的剩余物在50℃下真空干燥，得到4.734g白色固体，该白色固体即为阿贝卡星中间体。
上述柱分离时，固定相：HD-2(NH4 +，50-80目，无大颗粒)，1217mL。
压力：无加压，重力驱动。
消耗时间：17h。
由DKB-4制备DKB-5的反应收率为59％，ELSD检测白色固体的纯度为98.8％。
具体的洗脱过程中的流分分析见下表1.
表1流分分析
*按照DKB-5的方法测量。
本实施例的步骤①至步骤④产量、收率和产品纯度统计见下表2。
表2
步骤①至步骤④总反应收率为53.4％。

Claims (3)

1.一种阿贝卡星中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)2分散在二甲基甲酰胺中，得到的反应物料于室温下搅拌反应2.5h～4h，卡那霉素B反应生成DKB-1；反应后的物料用弱碱性离子交换树脂柱吸附分离；
②将步骤①获得的DKB-1分散在吡啶中，得到的物料降温至-18℃～-22℃，向其中加入BnSO2Cl，在-18℃～-22℃搅拌30min～60min，然后升温至-8℃～-10℃并在该温度下搅拌4～6小时；再次将物料冷却至-18℃～-22℃，加入BnSO2Cl和DMAP后，升温至-8℃～-10℃搅拌反应4～6小时；反应结束蒸除吡啶，残留物加入氯仿和水组成的混合溶液中，振荡分层，有机相洗涤、蒸除溶剂、真空干燥得到DKB-2；
③将步骤②得到的DKB-2、NaI和锌粉分散在DMF中得到反应物料，反应物料在90±5℃下搅拌反应90±10min，HPLC检测表明搅拌结束后物料中含有DKB-3，未检测到DKB-2；向上述反应后物料中加入乙酸和水，得到的混合物料在90±5℃下搅拌9～11h；反应结束将物料倾倒在盐水中，过滤，滤渣水洗干燥得到DKB-4；
④将步骤③得到的DKB-4分散在装有乙醇的烧瓶中并降温至-60±5℃，向烧瓶中通入氨气，然后向烧瓶内加入金属钠，得到的混合物料搅拌反应2h～4h，反应结束在室温蒸除氨气；
将蒸发后得到的剩余物溶解在水中，冷却后滴加盐酸至溶液的pH＜7，向溶液中加入活性炭搅拌，然后过滤去除活性炭；
向上述去除活性炭后得到的物料中加入氨水，加水稀释，稀释液过柱，液体吸附在HD-2弱酸性阳离子交换树脂中，用水和梯度氨水洗脱，收集含有DKB-5的流分，合并后活性炭脱色，浓缩至干后真空干燥得到的白色固体即为DKB-5
。
2.根据权利要求1所述的阿贝卡星中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中反应物料于室温下搅拌反应2.5h～4h后，向其中加入三乙胺，然后加水稀释。
3.根据权利要求1所述的阿贝卡星中间体的制备方法，其特征在于：步骤④中向烧瓶中通入氨气，烧瓶内液体增加的体积是未通氨气之前体积的2～2.5倍。
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