JP6167224B2 - ジベカシン及びアルベカシンの合成方法 - Google Patents
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Description
中国特許文献CN101575354A(公開日:2009年11月11日)は、ジベカシンの合成方法を公開している。
その合成プロセスを、以下に示す。
その合成プロセスを、以下に示す。
現在、従来技術において公開されているアルベカシンの合成方法は以下の数種がある。
中国特許文献CN101575354A(公開日:2009年11月11日)は、アルベカシンの合成方法を公開している。その合成プロセスを、以下に示す。
カナマイシンBを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ、
トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ(1)で得られた産物及び1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ、
メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ(2)で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、60〜150℃で1〜7時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
メタノールを溶剤とし、ステップ(3)で得られた産物及び塩酸を添加し、0〜60℃で1〜7時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物及び活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、10〜40℃で2〜48時間反応させ、式(I)に示す3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ、
アセトニトリルを溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、80〜100℃で2〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
(i)1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成ステップであって、
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、0〜40℃で0.5〜2時間反応させ、1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得るステップ、及び
エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ(7)で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(8)で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、10〜40℃で6〜48時間反応させ、式(II)に示す1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。
本発明の合成プロセスを以下に示す。
(1)3′,4′位の水酸基を脱離するのに、3′,4′,2′′位の水酸基を選択的に保護する必要がなく、中国特許文献CN102786564Aにおける水酸基を選択的に保護することが制御しにくい問題を回避し、工業生産に有利である。
(1)9.66g(20mmol)のカナマイシンB及び10.6g(100mmol)無水炭酸ナトリウムを測って取り、それらを水50mlに溶かし、更にイソプロパノール(50ml)を添加し、次にジ-t-ブチルジカーボネート26.2 g(120 mmol)を量ってそこに添加し、30℃で6時間反応させ、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.3 g)を得る。収率は93%である。
(ii)4.0 g(3.65 mmol)の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量り取り、40 mLのアセトンで溶かし、2.0 mLの水(110 mmol)を注入し、10℃で0.5時間反応させ、回転して溶剤を取り除き、40 mLのアセトンで溶かし、前記1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドに添加し、30℃で3時間反応させて濾過し、80 mL 6Nの塩酸を瀘液に注入し、2時間続けて反応させ、回転して溶剤を取り除け、粗1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る。
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が5:5:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは21.8g、炭酸ソーダは10.6g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(16.1 g)を得る。収率は82%である。
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が10:5:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは43.6g、炭酸ソーダは10.6g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.5 g)を得る。収率は94%である。
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が6:8:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは26.2g、炭酸ソーダは17g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.0 g)を得る。収率は91%である。
ステップ(1)において、イソプロパノールの添加量は100mLであり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(14.2 g)を得る。収率は72%である。
ステップ(1)において、イソプロパノールの添加量は250 mLであり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(12.4 g)を得る。収率は63%である。
ステップ(1)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(7.68g)を得る。収率は39%である。
ステップ(1)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(16.5g)を得る。収率は84%である。
ステップ(1)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(12.2g)を得る。収率は62%である。
ステップ(1)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(17.3g)を得る。収率は88%である。
ステップ(1)において、反応温度は0℃であり、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(15.0g)を得る。収率は76%である。
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.05:0.5:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は0.16g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは1.3ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(12.5g)を得る。収率は63%である。
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5:5:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は0.16g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは1.3ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.1g)を得る。収率は86%である。
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5:3:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は01.6g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは7.7ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(16.7g)を得る。収率は84%である。
ステップ(2)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(5.2g)を得る。収率は26%である。
ステップ(2)において、反応温度は20℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(16.7g)を得る。収率は84%である。
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.5g)を得る。収率は43%である。
ステップ(2)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.6g)を得る。収率は43%である。
ステップ(2)において、反応時間は8時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.9g)を得る。収率は90%である。
ステップ(2)において、反応時間は16時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(18.0g)を得る。収率は91%である。
ステップ(2)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.4g)を得る。収率は88%である。
ステップ(2)において、反応温度は0℃であり、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.5g)を得る。収率は43%である。
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(14.1g)を得る。収率は71%である。
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、反応時間は4時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(11.9g)を得る。収率は60%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1:2:1:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは7.6g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは1.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.6g)を得る。収率は15%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1:8:5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは7.6g、トリフェニルホスフィンは35.8g、イミダゾールは5.8g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.3g)を得る。収率は19%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が4:2:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは30.4g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.0g)を得る。収率は17%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:3:1.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは13.4g、イミダゾールは1.7g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.2g)を得る。収率は35%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:3:5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは22.4g、イミダゾールは3.5g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.3g)を得る。収率は36%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:4:2.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.9g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.5g)を得る。収率は37%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.3:4:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは9.9g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.7:4:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは12.9g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:4:1:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは1.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.0g)を得る。収率は40%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:4:3:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは3.5g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.6g)を得る。収率は43%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:2:2.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは2.9g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.6g)を得る。収率は31%である。
ステップ(3)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.9g)を得る。収率は11%である。
ステップ(3)において、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.8g)を得る。収率は27%である。
ステップ(3)において、反応温度は110℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.5g)を得る。収率は37%である。
ステップ(3)において、反応温度は130℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
ステップ(3)において、反応温度は140℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.9g)を得る。収率は28%である。
ステップ(3)において、反応温度は150℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.2g)を得る。収率は18%である。
ステップ(3)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.2g)を得る。収率は18%である。
ステップ(3)において、反応時間は1.5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.4g)を得る。収率は25%である。
ステップ(3)において、反応時間は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は33%である。
ステップ(3)において、反応時間は5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.3g)を得る。収率は36%である。
ステップ(3)において、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.6g)を得る。収率は26%である。
ステップ(3)において、反応温度は150℃であり、反応時間は1.5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は33%である。
ステップ(3)において、反応温度は100℃であり、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は29%である。
ステップ(4)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.8g)を得る。収率は52%である。
ステップ(4)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.0g)を得る。収率は58%である。
ステップ(4)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.2g)を得る。収率は63%である。
ステップ(4)において、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.7g)を得る。収率は79%である。
ステップ(5)において、反応温度は10℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(2.3g)を得る。収率は75%である。
ステップ(5)において、反応時間は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(0.7g)を得る。収率は22%である。
ステップ(5)において、反応時間は48時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(3.0g)を得る。収率は96%である。
ステップ(6)において、反応温度は80℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.8g)を得る。収率は69%である。
ステップ(6)において、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.9g)を得る。収率は71%である。
ステップ(6)において、反応時間は4時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.4g)を得る。収率は26%である。
ステップ(6)において、反応時間は8時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.6g)を得る。収率は66%である。
ステップ(6)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.9g)を得る。収率は71%である。
ステップ(6)において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が5:0.25:1であり(即ち、ヘキサメチルジシラザンは5.3ml、トリメチルクロロシランは0.16ml、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは2.24g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.1g)を得る。収率は56%である。
ステップ(6)において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が15:0.75:1であり(即ち、ヘキサメチルジシラザンは15.9ml、トリメチルクロロシランは0.47ml、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは2.24g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.0g)を得る。収率は73%である。
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が10:1であり(即ち、水は0.7ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.6g)を得る。収率は16%である。
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が20:1であり(即ち、水は1.3ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.66g)を得る。収率は33%である。
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が50:1であり(即ち、水は3.3ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.68g)を得る。収率は34%である。
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が100:1であり(即ち、水は6.7ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.58g)を得る。収率は29%である。
ステップ(7)において、水を注入する後反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.68g)を得る。収率は34%である。
ステップ(7)において、水を注入する後反応温度は40℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.52g)を得る。収率は26%である。
ステップ(7)において、水を注入する後反応周期は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.64g)を得る。収率は32%である。
ステップ(7)において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が1:1:1:1であり(即ち、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は0.91g、N-ヒドロキシフタルイミドは0.6g、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは0.75g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.46g)を得る。収率は23%である。
ステップ(7)において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が3:3:3:1であり(即ち、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は2.7g、N-ヒドロキシフタルイミドは1.8g、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは2.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.28g)を得る。収率は14%である。
Claims (10)
- ジベカシン及びアルベカシンの合成方法であって、前記合成方法は以下のステップを含む:
(1) 1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを合成するステップであって、カナマイシンBを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ;
(2) 1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを合成するステップであって、トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ(1)で得られた産物及び1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ;
(3)1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ(2)で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、60〜150℃で1〜7時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;
(4)3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メタノールを溶剤とし、ステップ(3)で得られた産物及び塩酸を添加し、0〜60℃で1〜7時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;
(5)3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物並びに活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、10〜40℃で2〜48時間反応させ、式(I)で表される3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ;
(6)1,3,2′,6′,3′′-5-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-3-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、アセトニトリルを溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、80〜100℃で2〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-5-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-3-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;
(7) 1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを合成するステップであって、
(i)1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成、すなわち
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、0〜40℃で0.5〜2時間反応させ、1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得ることを含み;
(ii)アセトンを溶剤とし、ステップ(6)で得られた産物及び水を添加し、0〜40℃で0.5〜2時間反応させ、ステップ(i)で得られた1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを添加し、0〜50℃で0.5〜5時間反応させ、塩酸を添加した後、1〜4時間反応を継続させ、1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;
(8)1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ(7)で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;および
(9) 1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(8)で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、10〜40℃で6〜48時間反応させ、式(II)で表される1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。 - 前記ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダ及びカナマイシンBのモル比が5〜10:5〜8:1であり、水とイソプロパノールとの体積比が0.2〜1:1であり、反応温度が20〜30℃であり、反応時間が4〜6時間である、請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ(1)で得られた産物のモル比が0.05〜0.5:0.5〜5:1であり、反応温度が20〜40℃であり、反応時間が8〜16時間である、請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ(2)で得られた産物のモル比が1〜4:2〜8:1〜5:1であり、反応温度が100〜140℃であり、反応時間が1.5〜5時間である、請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ(2)で得られた産物のモル比が1〜2:3〜5:1.5〜3:1である請求項4に記載の合成方法。
- 前記ステップ(3)において、反応温度が110〜130℃であり、反応時間が2〜4時間である、請求項4に記載の合成方法。
- 前記ステップ(6)において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシラン及びステップ(4)で得られた産物のモル比が5〜15:0.25〜0.75:1である請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(7)において、水とステップ(6)で得られた産物とのモル比が10〜100:1である請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(7)において、水とステップ(6)で得られた産物とのモル比が20〜50:1である請求項8に記載の合成方法。
- 前記ステップ(7)において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド及びステップ(6)で得られた産物とのモル比が1〜3:1〜3:1〜3:1である請求項1に記載の合成方法。
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