JP2016515589A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、有機合成方法、具体的には、ジベカシン及びアルベカシンの合成方法に関する。
1944年にWaksmanらがストレプトミセス菌がストレプトマイシンを産することを発見して以来、報告された天然と半合成のアミノ配糖体系抗生物質は3000種を超え、その中で微生物から生産された天然のアミノ配糖体系抗生物質は200種近くに達する。アミノ配糖体系抗生物質は、広い抗菌範囲、徹底した殺菌、ベータラクタム系等の抗生物質との良好な協同作用、多くの病原菌に対する後抗生物質効果等の特徴を有する。細菌の薬剤抵抗性が現れるので、耳、腎毒性及びベータラクタム系等の抗生物質の広範な使用はアミノ配糖体系抗生物質の大量の使用を制限するが、それらは生命を脅かすグラム陰性菌の深刻な感染に対していまなお重要な治療薬物であり、結核病の治療にも不可欠な薬物である。
多くのアミノ配糖体系抗生物質の中で、アルベカシンが現在最も優れており、その治療効果はセファメジン、セフメタゾール、チエナム、メチシリン、エリスロマイシン、及びオフロキサシン等の薬物より著しく、且つ薬物耐性株及び気道や尿道等の感染及び敗血症が発生しにくい。2005年2月、世界保健機関はアルベカシンを21世紀の極めて重要な抗生物質の一つに取り入れ、更にジベカシンはアルベカシンの合成に重要な中間生成物であるとともに、抗生物質として治療効果も優れている。ジベカシンの構造式は式(I)に示し、アルベカシンの構造式は式(II)に示す。
ジベカシンとアルベカシンを合成する原料としてのカナマイシンBは、カナマイシンAを析出した母液から析出し純化した後、得られ、その抗菌活性はカナマイシンAの2倍〜4倍になるが、その毒性もカナマイシンAの1倍〜1.5倍になることから、現在カナマイシンBは国内で獣用だけである。カナマイシンBの低い経済的な効果により、国内の多くの企業は、例えば、斉発薬業(国内で最大のカナマイシンの発酵生産基地)、遼源本溪製薬株式会社等は、カナマイシンAを析出した母液を廃液として水処理系統へ排出する。そうすると、水処理の負担が増し且つ非常に多くの無駄も生じているが、しかし、国外では様々な化学方法によって高効率で、薬剤耐性で、酵素耐性で、薬効範囲が広く、低毒のジベカシン及びアルベカシンを獲得している。
ジベカシン及びアルベカシンは合成プロセスが長く、技術が複雑で、世界で全て独自に合成できる企業は極めて少ない。現在、ジベカシン及びアルベカシンの半合成技術は主に日本の企業に掌握されており、国内の多くの大学及び研究機関は2005年から次々と合成技術を開発したものの、多くのは合成の難しさなどにより失敗に終わっている。したがって、国内や国外ではアルベカシンの原料が購入しにくいだけでなく、その国際価格も非常に高く、高値と品切れになる現状を招いている。現在、我が国で輸入品がなく、国内市場でも販売されていない。
したがって、カナマイシンBを原料としてジベカシン及びアルベカシンを合成するプロセスを開発でき且つ産業化を実現できたことは、それは我が国のアミノ配糖体系抗生物質の研究、開発及び発展に追い風となる。
現在、従来技術において公開されているジベカシンの合成方法は主に以下の数種がある。
中国特許文献CN101575354A(公開日:2009年11月11日)は、ジベカシンの合成方法を公開している。
その合成プロセスを、以下に示す。
中国特許文献CN101575354A(公開日:2009年11月11日)は、ジベカシンの合成方法を公開している。
その合成プロセスを、以下に示す。
この特許文献に公開された合成方法は以下の問題を有する。
(1)化学反応cには、ヨウ化ナトリウムの用量が多過ぎる。その添加量は産物の2倍〜10倍になり、深刻なヨウ素汚染を生じ環境への負荷を与える一方、2“水酸基は化学反応過程でヨウ素に取って代わられることが多く収率の下降を引き起こす。
(2)5つのアミノ基及び2“水酸基のブロック基を脱離するために、液体アンモニア・金属ソーダ還元法を採用する。この方法は-60℃で行う必要があり、且つ大量の金属ソーダも添加する必要があるため、量産が難しいばかりでなく、操作にもかなりの危険を伴う。
(3)この方法でジベカシンを合成すると後処理ステップはより複雑になり、反応a,e,fの産物は全てイオン交換樹脂柱を通して分離する必要があり、反応b,c,dの産物全て有機溶剤での抽出を必要としているため、コストが高く且つ生産周期が長く、経済効果の面だけでなく、大規模化生産の面でも、大きな弊害がある。
中国特許文献CN102786564A(公開日:2012年11月21日)は、他のジベカシンの合成方法を公開している。
その合成プロセスを、以下に示す。
その合成プロセスを、以下に示す。
式中、Rは水素原子、アルキル基又は芳香基団を示す。R1はベンゾイル基を示す。R2はベンジルスルホニル基、メチル・スルホニル基を示す。Zはアルキリデン基、アリーレン基、シクロヘキシリデン基を示す。
この特許文献に公開された合成方法は、中国特許文献CN101575354Aにおけるヨウ化ナトリウムを大量に使用することを克服し、環境汚染を減らし、保護基を脱離する時に液体アンモニア・金属ソーダの厳しい条件を回避するが、しかし以下の問題を依然として有する。
(1)反応Cにおいて水酸基を選択的に保護する時に、反応に影響する要素が多く、例えば、原料と試剤の水含量、添加されたベンゾイルクロライドの量及び滴下速度、反応時間並びに温度等、選択的保護は制御しにくく大規模な生産にはある程度問題がある。
(2)反応Eにピリジン及びN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩を採用する。ピリジンは部分的に回収できるが、しかし残余のピリジン及びN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩は特殊な刺激臭と強い毒性を有し、後処理には廃水が多く且つ大量のクロロホルムで抽出する必要があり、大規模に生産する時に廃水の排出及び排気の処理にはある程度問題がある。それは深刻な環境汚染を引き起こし、作業者の健康に危害をもたらす。
(3)このプロセス経路は長く、単位操作が多く、生産周期が長い。
現在、従来技術において公開されているアルベカシンの合成方法は以下の数種がある。
中国特許文献CN101575354A(公開日:2009年11月11日)は、アルベカシンの合成方法を公開している。その合成プロセスを、以下に示す。
現在、従来技術において公開されているアルベカシンの合成方法は以下の数種がある。
中国特許文献CN101575354A(公開日:2009年11月11日)は、アルベカシンの合成方法を公開している。その合成プロセスを、以下に示す。
この特許文献に公開された合成方法は以下の問題を有する。
(1)反応gにおいてジ−t-ブチルジカーボネートの添加量は制御しにくく且つ一位のアミノ基の活性は他のアミノ基(例えば3位と3’’位)の活性と大差がなく、産物7の低収率及び大量の構造が似かよった不純物をもたらしやすい。
(2)反応iに選択して使用されたトリフルオロ酢酸はコストが高い一方で、強い揮発性と腐蝕性をもっているため、生産設備と作業者に対して大きな危害をもたらす。
また、中国特許文献CN102786564A(公開日:2012年11月21日)にも、アルベカシンの合成方法が公開されている。その合成プロセスを、以下に示す。
この方法は中国特許文献CN101575354においてBoc2Oの採用によって4つのアミノ基を選択的に保護する条件が制御しにくいこととトリフルオロ酢酸を使用するという問題を克服するが、しかしながら以下の問題がある。
(1)反応IにおいてPHBA,NOP,DCCを一斉に反応液に添加するのは1位のアミノ基より3位のアミノ基にアシル化を容易にさせ、産物の構造が似かよっており且つ分離が容易ではない不純物を過度に生じ、更にこの反応に加える水はアシル化反応を抑えて不完全な反応を引き起こす。
(2)反応IにおいてTHFは溶剤としてコストが比較に高い一方、アシル化反応の活性が高くないため、添加される活性のエステルの量が多くなり、多くの位置でアシル化された大量の不純物を生成し、産物の分離及び純化を困難にする。
本発明の目的は操作が簡単で、収率が高く、生産コストの低い且つ環境に良好なジベカシン及びアルベカシンの合成方法を提供することである。
本発明が提供するジベカシン及びアルベカシンの合成方法は以下のステップを含む。
(1) 1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBの合成ステップであって、
カナマイシンBを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ、
カナマイシンBを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ、
(2) 1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBの合成ステップであって、
トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ(1)で得られた産物及び1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ、
トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ(1)で得られた産物及び1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ、
(3) 1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成ステップであって、
メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ(2)で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、60〜150℃で1〜7時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ(2)で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、60〜150℃で1〜7時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
(4)3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成ステップであって、
メタノールを溶剤とし、ステップ(3)で得られた産物及び塩酸を添加し、0〜60℃で1〜7時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
メタノールを溶剤とし、ステップ(3)で得られた産物及び塩酸を添加し、0〜60℃で1〜7時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
(5)3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBの合成ステップであって、
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物及び活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、10〜40℃で2〜48時間反応させ、式(I)に示す3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ、
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物及び活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、10〜40℃で2〜48時間反応させ、式(I)に示す3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ、
(6) 1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成ステップであって、
アセトニトリルを溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、80〜100℃で2〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
アセトニトリルを溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、80〜100℃で2〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
(7)1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBの合成ステップであって、
(i)1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成ステップであって、
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、0〜40℃で0.5〜2時間反応させ、1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得るステップ、及び
(i)1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成ステップであって、
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、0〜40℃で0.5〜2時間反応させ、1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得るステップ、及び
(ii)アセトンを溶剤とし、ステップ(6)で得られた産物及び水を添加し、0〜40℃で0.5〜2時間反応させ、ステップ(i)で得られた1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを添加し、0〜50℃で0.5〜5時間反応させ、塩酸を添加した後さらに1〜4時間反応させ、1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
(8)1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成ステップであって、
エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ(7)で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ(7)で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ、
(9) 1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBの合成ステップであって、
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(8)で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、10〜40℃で6〜48時間反応させ、式(II)に示す1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(8)で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、10〜40℃で6〜48時間反応させ、式(II)に示す1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。
前記のステップ(1)では、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が5〜10:5〜8:1である。水とイソプロパノールの体積比が0.2〜1:1である。反応温度は20〜30℃が好ましい。反応時間は4〜6時間が好ましい。
前記のステップ(2)では、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ(1)で得られた産物のモル比が0.05〜0.5:0.5〜5:1である。反応温度は20〜40℃が好ましい。反応時間は8〜16時間が好ましい。
前記のステップ(3)では、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾールとステップ(2)で得られた産物のモル比が1〜4:2〜8:1〜5:1であり、好ましくは1〜2:3〜5:1.5〜3:1である。反応温度は100〜140℃が好ましく、より好ましくは110〜130℃である。反応時間は8〜16時間が好ましく、2〜4時間がより好ましい。
前記のステップ(6)では、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランとステップ(4)で得られた産物のモル比が5〜15:0.25〜0.75:1である。
前記のステップ(7)では、水とステップ(6)で得られた産物のモル比が10〜100:1であり、好ましくは20〜50:1である。γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと、ステップ(6)で得られた産物のモル比が1〜3:1〜3:1〜3:1である。
本発明の合成プロセスを以下に示す。
本発明の合成プロセスを以下に示す。
本発明の方法は従来の技術に比べて以下の有益な効果を有する。
(1)3′,4′位の水酸基を脱離するのに、3′,4′,2′′位の水酸基を選択的に保護する必要がなく、中国特許文献CN102786564Aにおける水酸基を選択的に保護することが制御しにくい問題を回避し、工業生産に有利である。
(1)3′,4′位の水酸基を脱離するのに、3′,4′,2′′位の水酸基を選択的に保護する必要がなく、中国特許文献CN102786564Aにおける水酸基を選択的に保護することが制御しにくい問題を回避し、工業生産に有利である。
(2)3′,4′位の水酸基の脱離、即ち二重結合の形成には、ワンステップ二重結合の方法を用い、水酸基を保護した後ヨウ化反応を行って脱離し、或いは先ずエポキシ構造を形成し、脱離して二重結合とする必要がない。中国特許文献CN101575354Aにおけるヨウ化ナトリウム及び亜鉛粉末を大量に使用することを避け、環境汚染を減らす。中国特許文献CN102786564Aに比べて、二重結合を形成する時に刺激臭を有するN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩及びピリジン、ベンジルスルホニル塩素等の有毒物質を使用することを避け、環境保全を実現する。
(3)反応ステップは少なく、プロセスは簡単である。3′,4′位の水酸基の脱離は、ワンステップ二重結合の方法を用いた。中国特許文献CN101575354Aに比べて、後処理は3ステップ反応で有機溶剤を用いて抽出する必要がなく、ワンステップ反応で水で抽出するだけでよく、プロセスを簡素化する。中国特許文献CN102786564Aに比べて、二重結合を形成する時に3ステップ反応を短縮し、実験操作を大いに簡素化し、生産周期を縮める。
(4)中国特許文献CN102786564Aに比べて、一位にアミノアシル化をする時に先ず1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを調製し、次にアシル化を行って3位にアシル化反応が容易に発生することを避け、後続の製品の分離純化の難度を下げる。アシル化をする前に先ず反応液の水を取り除き水が反応を抑えることを避け、反応の活性を向上する。
(5)反応Gにおいて、アセトンを反応溶剤とするのは、中国特許文献CN102786564Aに比べて生産コストを減らす一方、アシル化の活性を高め、活性エステルの量を減らし、工業生産に有利である。
具体な実施方式
実施例1
(1)9.66g(20mmol)のカナマイシンB及び10.6g(100mmol)無水炭酸ナトリウムを測って取り、それらを水50mlに溶かし、更にイソプロパノール(50ml)を添加し、次にジ-t-ブチルジカーボネート26.2 g(120 mmol)を量ってそこに添加し、30℃で6時間反応させ、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.3 g)を得る。収率は93%である。
(1)9.66g(20mmol)のカナマイシンB及び10.6g(100mmol)無水炭酸ナトリウムを測って取り、それらを水50mlに溶かし、更にイソプロパノール(50ml)を添加し、次にジ-t-ブチルジカーボネート26.2 g(120 mmol)を量ってそこに添加し、30℃で6時間反応させ、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.3 g)を得る。収率は93%である。
(2)18.3 g(18.6 mmol)の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB及び0.64 g(3.7 mmol)の無水トルエンスルホン酸を測って取り、それらを100 mLのN、Nージメチルホルムアミドに溶かし、7.7 mL(55.8 mmol)の1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加して、40℃で12時間反応させた後、反応を停止する。反応液を1Lの水に注入して分散処理をし、濾過する後濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(18.2g)を得る。収率は92%である。
(3)18.2g(17.1 mmol)の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを量って取り、それを200 mLのメチルベンゼンに溶かし、11.4 g(25.6 mmol)の2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、17.9 g(68.4 mmol)のトリフェニルホスフィン及び2.9 g(42.8 mmol)のイミダゾールを添加し、120℃で4時間反応させた後、反応液を水で3回洗い、メチルベンゼンを脱離して100 mLのメタノールを添加し、1Lの水に注入して分散処理をし、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.9g)を得る。収率は45%である。
(4)7.9gの1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、それを100 mLのメタノールに溶かし、40 mLの濃塩酸を添加し、30℃で4時間反応させた後、200 mLの水を注入してPH値を6〜7までNaOH水溶液で調節し、次に弱酸性のカチオン交換樹脂(CD-180型)で分離して純化し、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.1g)を得る。収率は90%である。
(5)3.1gの3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、32 mLの酢酸と8 mLの水を添加して溶解し、0.16 gの酸化白金を添加して室温と標準の気圧で水素を注入して24時間反応させた後、濾過して瀘液を濃縮し、アンモニア水でPH値を6〜7まで調節し、水を注入し、弱酸性のカチオン交換樹脂(CD-180型)で分離して純化し、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(3.0 g)を得る。収率は96%である。
(6)2.24 g(5 mmol)の3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、30 mLのアセトニトリルに入れて攪拌し、8.5 mL(40 mmol)のヘキサメチルジシラザンを注入し、次に0.25 mL(2 mmol)のトリメチルクロロシランを添加し、90℃で16時間回流反応させた後、静かに放置して分離して両層になり、上層の液を回収して利用し、下層の黄色の濃密な液体を回転して乾燥させ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.0g)を得る。収率は73%である。
(7) (i)1.27 g(5.11 mmol)のγ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、0.92 g(5.62 mmol)のN-ヒドロキシフタルイミド及び1.16 g(5.62 mmol)N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを量って取り、40 mLのアセトンで溶かし、30℃で1時間反応させ、1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得る。
(ii)4.0 g(3.65 mmol)の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量り取り、40 mLのアセトンで溶かし、2.0 mLの水(110 mmol)を注入し、10℃で0.5時間反応させ、回転して溶剤を取り除き、40 mLのアセトンで溶かし、前記1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドに添加し、30℃で3時間反応させて濾過し、80 mL 6Nの塩酸を瀘液に注入し、2時間続けて反応させ、回転して溶剤を取り除け、粗1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る。
(ii)4.0 g(3.65 mmol)の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量り取り、40 mLのアセトンで溶かし、2.0 mLの水(110 mmol)を注入し、10℃で0.5時間反応させ、回転して溶剤を取り除き、40 mLのアセトンで溶かし、前記1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドに添加し、30℃で3時間反応させて濾過し、80 mL 6Nの塩酸を瀘液に注入し、2時間続けて反応させ、回転して溶剤を取り除け、粗1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る。
(8)ステップ(7)で得られた粗1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを60 mLのエチルアルコール及び60 mLの水で溶かし、アンモニア水でPh値を7〜8まで調節し、30 mLの40%のヒドラジンヒドラートを注入し、80℃で回流して1時間反応させ、反応液を冷却した後、6Nの塩酸でPh値を6〜7まで調節して濾過し、瀘液を弱酸性のカチオン交換樹脂(HD-2型)で分離して純化し、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB0.82gを得る。収率は41%である。
(9)ステップ(8)で得られた1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB0.82gを12 mLの酢酸と3mLの水で溶解し、0.04 gの酸化白金を添加し、室温と標準の気圧で水素を注入して24時間反応させた後、回転して溶剤を取り除け、アンモニア水でPh値を6〜7まで調節し、弱酸性のカチオン交換樹脂(HD-2型)で分離して純化し、0.81 gのアルベカシンを得る。収率は98%である。
実施例2
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が5:5:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは21.8g、炭酸ソーダは10.6g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(16.1 g)を得る。収率は82%である。
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が5:5:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは21.8g、炭酸ソーダは10.6g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(16.1 g)を得る。収率は82%である。
実施例3
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が10:5:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは43.6g、炭酸ソーダは10.6g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.5 g)を得る。収率は94%である。
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が10:5:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは43.6g、炭酸ソーダは10.6g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.5 g)を得る。収率は94%である。
実施例4
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が6:8:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは26.2g、炭酸ソーダは17g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.0 g)を得る。収率は91%である。
ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が6:8:1であり(即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは26.2g、炭酸ソーダは17g、カナマイシンBは9.66g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(18.0 g)を得る。収率は91%である。
実施例5
ステップ(1)において、イソプロパノールの添加量は100mLであり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(14.2 g)を得る。収率は72%である。
ステップ(1)において、イソプロパノールの添加量は100mLであり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(14.2 g)を得る。収率は72%である。
実施例6
ステップ(1)において、イソプロパノールの添加量は250 mLであり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(12.4 g)を得る。収率は63%である。
ステップ(1)において、イソプロパノールの添加量は250 mLであり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(12.4 g)を得る。収率は63%である。
実施例7
ステップ(1)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(7.68g)を得る。収率は39%である。
ステップ(1)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(7.68g)を得る。収率は39%である。
実施例8
ステップ(1)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(16.5g)を得る。収率は84%である。
ステップ(1)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(16.5g)を得る。収率は84%である。
実施例9
ステップ(1)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(12.2g)を得る。収率は62%である。
ステップ(1)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(12.2g)を得る。収率は62%である。
実施例10
ステップ(1)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(17.3g)を得る。収率は88%である。
ステップ(1)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(17.3g)を得る。収率は88%である。
実施例11
ステップ(1)において、反応温度は0℃であり、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(15.0g)を得る。収率は76%である。
ステップ(1)において、反応温度は0℃であり、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB(15.0g)を得る。収率は76%である。
実施例12
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.05:0.5:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は0.16g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは1.3ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(12.5g)を得る。収率は63%である。
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.05:0.5:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は0.16g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは1.3ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(12.5g)を得る。収率は63%である。
実施例13
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5:5:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は0.16g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは1.3ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.1g)を得る。収率は86%である。
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5:5:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は0.16g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは1.3ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.1g)を得る。収率は86%である。
実施例14
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5:3:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は01.6g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは7.7ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(16.7g)を得る。収率は84%である。
ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5:3:1であり(即ち、トルエンスルホン酸は01.6g、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンは7.7ml,1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは18.3g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(16.7g)を得る。収率は84%である。
実施例15
ステップ(2)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(5.2g)を得る。収率は26%である。
ステップ(2)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(5.2g)を得る。収率は26%である。
実施例16
ステップ(2)において、反応温度は20℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(16.7g)を得る。収率は84%である。
ステップ(2)において、反応温度は20℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(16.7g)を得る。収率は84%である。
実施例17
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.5g)を得る。収率は43%である。
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.5g)を得る。収率は43%である。
実施例18
ステップ(2)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.6g)を得る。収率は43%である。
ステップ(2)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.6g)を得る。収率は43%である。
実施例19
ステップ(2)において、反応時間は8時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.9g)を得る。収率は90%である。
ステップ(2)において、反応時間は8時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.9g)を得る。収率は90%である。
実施例20
ステップ(2)において、反応時間は16時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(18.0g)を得る。収率は91%である。
ステップ(2)において、反応時間は16時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(18.0g)を得る。収率は91%である。
実施例21
ステップ(2)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.4g)を得る。収率は88%である。
ステップ(2)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(17.4g)を得る。収率は88%である。
実施例22
ステップ(2)において、反応温度は0℃であり、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.5g)を得る。収率は43%である。
ステップ(2)において、反応温度は0℃であり、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(8.5g)を得る。収率は43%である。
実施例23
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(14.1g)を得る。収率は71%である。
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(14.1g)を得る。収率は71%である。
実施例24
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、反応時間は4時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(11.9g)を得る。収率は60%である。
ステップ(2)において、反応温度は60℃であり、反応時間は4時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB(11.9g)を得る。収率は60%である。
実施例25
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1:2:1:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは7.6g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは1.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.6g)を得る。収率は15%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1:2:1:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは7.6g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは1.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.6g)を得る。収率は15%である。
実施例26
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1:8:5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは7.6g、トリフェニルホスフィンは35.8g、イミダゾールは5.8g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.3g)を得る。収率は19%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1:8:5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは7.6g、トリフェニルホスフィンは35.8g、イミダゾールは5.8g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.3g)を得る。収率は19%である。
実施例27
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が4:2:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは30.4g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.0g)を得る。収率は17%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が4:2:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは30.4g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.0g)を得る。収率は17%である。
実施例28
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:3:1.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは13.4g、イミダゾールは1.7g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.2g)を得る。収率は35%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:3:1.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは13.4g、イミダゾールは1.7g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.2g)を得る。収率は35%である。
実施例29
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:3:5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは22.4g、イミダゾールは3.5g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.3g)を得る。収率は36%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:3:5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは22.4g、イミダゾールは3.5g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.3g)を得る。収率は36%である。
実施例30
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:4:2.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.9g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.5g)を得る。収率は37%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2:4:2.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは15.2g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.9g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.5g)を得る。収率は37%である。
実施例31
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.3:4:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは9.9g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.3:4:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは9.9g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
実施例32
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.7:4:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは12.9g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.7:4:2:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは12.9g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
実施例33
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:4:1:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは1.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.0g)を得る。収率は40%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:4:1:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは1.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.0g)を得る。収率は40%である。
実施例34
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:4:3:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは3.5g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.6g)を得る。収率は43%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:4:3:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは17.9g、イミダゾールは3.5g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.6g)を得る。収率は43%である。
実施例35
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:2:2.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは2.9g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.6g)を得る。収率は31%である。
ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5:2:2.5:1であり(即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは11.4g、トリフェニルホスフィンは9.0g、イミダゾールは2.9g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは18.2g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(7.6g)を得る。収率は31%である。
実施例36
ステップ(3)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.9g)を得る。収率は11%である。
ステップ(3)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.9g)を得る。収率は11%である。
実施例37
ステップ(3)において、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.8g)を得る。収率は27%である。
ステップ(3)において、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.8g)を得る。収率は27%である。
実施例38
ステップ(3)において、反応温度は110℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.5g)を得る。収率は37%である。
ステップ(3)において、反応温度は110℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.5g)を得る。収率は37%である。
実施例39
ステップ(3)において、反応温度は130℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
ステップ(3)において、反応温度は130℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.9g)を得る。収率は39%である。
実施例40
ステップ(3)において、反応温度は140℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.9g)を得る。収率は28%である。
ステップ(3)において、反応温度は140℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.9g)を得る。収率は28%である。
実施例41
ステップ(3)において、反応温度は150℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.2g)を得る。収率は18%である。
ステップ(3)において、反応温度は150℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.2g)を得る。収率は18%である。
実施例42
ステップ(3)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.2g)を得る。収率は18%である。
ステップ(3)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.2g)を得る。収率は18%である。
実施例43
ステップ(3)において、反応時間は1.5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.4g)を得る。収率は25%である。
ステップ(3)において、反応時間は1.5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.4g)を得る。収率は25%である。
実施例44
ステップ(3)において、反応時間は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は33%である。
ステップ(3)において、反応時間は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は33%である。
実施例45
ステップ(3)において、反応時間は5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.3g)を得る。収率は36%である。
ステップ(3)において、反応時間は5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(6.3g)を得る。収率は36%である。
実施例46
ステップ(3)において、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.6g)を得る。収率は26%である。
ステップ(3)において、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.6g)を得る。収率は26%である。
実施例47
ステップ(3)において、反応温度は150℃であり、反応時間は1.5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は33%である。
ステップ(3)において、反応温度は150℃であり、反応時間は1.5時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は33%である。
実施例48
ステップ(3)において、反応温度は100℃であり、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は29%である。
ステップ(3)において、反応温度は100℃であり、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(5.8g)を得る。収率は29%である。
実施例49
ステップ(4)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.8g)を得る。収率は52%である。
ステップ(4)において、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.8g)を得る。収率は52%である。
実施例50
ステップ(4)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.0g)を得る。収率は58%である。
ステップ(4)において、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.0g)を得る。収率は58%である。
実施例51
ステップ(4)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.2g)を得る。収率は63%である。
ステップ(4)において、反応時間は1時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.2g)を得る。収率は63%である。
実施例52
ステップ(4)において、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.7g)を得る。収率は79%である。
ステップ(4)において、反応時間は7時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(2.7g)を得る。収率は79%である。
実施例53
ステップ(5)において、反応温度は10℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(2.3g)を得る。収率は75%である。
ステップ(5)において、反応温度は10℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(2.3g)を得る。収率は75%である。
実施例54
ステップ(5)において、反応時間は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(0.7g)を得る。収率は22%である。
ステップ(5)において、反応時間は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(0.7g)を得る。収率は22%である。
実施例55
ステップ(5)において、反応時間は48時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(3.0g)を得る。収率は96%である。
ステップ(5)において、反応時間は48時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB(3.0g)を得る。収率は96%である。
実施例56
ステップ(6)において、反応温度は80℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.8g)を得る。収率は69%である。
ステップ(6)において、反応温度は80℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.8g)を得る。収率は69%である。
実施例57
ステップ(6)において、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.9g)を得る。収率は71%である。
ステップ(6)において、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.9g)を得る。収率は71%である。
実施例58
ステップ(6)において、反応時間は4時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.4g)を得る。収率は26%である。
ステップ(6)において、反応時間は4時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(1.4g)を得る。収率は26%である。
実施例59
ステップ(6)において、反応時間は8時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.6g)を得る。収率は66%である。
ステップ(6)において、反応時間は8時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.6g)を得る。収率は66%である。
実施例60
ステップ(6)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.9g)を得る。収率は71%である。
ステップ(6)において、反応時間は24時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.9g)を得る。収率は71%である。
実施例61
ステップ(6)において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が5:0.25:1であり(即ち、ヘキサメチルジシラザンは5.3ml、トリメチルクロロシランは0.16ml、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは2.24g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.1g)を得る。収率は56%である。
ステップ(6)において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が5:0.25:1であり(即ち、ヘキサメチルジシラザンは5.3ml、トリメチルクロロシランは0.16ml、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは2.24g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(3.1g)を得る。収率は56%である。
実施例62
ステップ(6)において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が15:0.75:1であり(即ち、ヘキサメチルジシラザンは15.9ml、トリメチルクロロシランは0.47ml、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは2.24g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.0g)を得る。収率は73%である。
ステップ(6)において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が15:0.75:1であり(即ち、ヘキサメチルジシラザンは15.9ml、トリメチルクロロシランは0.47ml、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは2.24g)、他のステップは実施例1と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(4.0g)を得る。収率は73%である。
実施例63
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が10:1であり(即ち、水は0.7ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.6g)を得る。収率は16%である。
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が10:1であり(即ち、水は0.7ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.6g)を得る。収率は16%である。
実施例64
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が20:1であり(即ち、水は1.3ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.66g)を得る。収率は33%である。
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が20:1であり(即ち、水は1.3ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.66g)を得る。収率は33%である。
実施例65
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が50:1であり(即ち、水は3.3ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.68g)を得る。収率は34%である。
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が50:1であり(即ち、水は3.3ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.68g)を得る。収率は34%である。
実施例66
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が100:1であり(即ち、水は6.7ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.58g)を得る。収率は29%である。
ステップ(7)において、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が100:1であり(即ち、水は6.7ml、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.58g)を得る。収率は29%である。
実施例67
ステップ(7)において、水を注入する後反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.68g)を得る。収率は34%である。
ステップ(7)において、水を注入する後反応温度は0℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.68g)を得る。収率は34%である。
実施例68
ステップ(7)において、水を注入する後反応温度は40℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.52g)を得る。収率は26%である。
ステップ(7)において、水を注入する後反応温度は40℃であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.52g)を得る。収率は26%である。
実施例69
ステップ(7)において、水を注入する後反応周期は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.64g)を得る。収率は32%である。
ステップ(7)において、水を注入する後反応周期は2時間であり、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.64g)を得る。収率は32%である。
実施例70
ステップ(7)において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が1:1:1:1であり(即ち、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は0.91g、N-ヒドロキシフタルイミドは0.6g、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは0.75g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.46g)を得る。収率は23%である。
ステップ(7)において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が1:1:1:1であり(即ち、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は0.91g、N-ヒドロキシフタルイミドは0.6g、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは0.75g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.46g)を得る。収率は23%である。
実施例71
ステップ(7)において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が3:3:3:1であり(即ち、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は2.7g、N-ヒドロキシフタルイミドは1.8g、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは2.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.28g)を得る。収率は14%である。
ステップ(7)において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が3:3:3:1であり(即ち、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は2.7g、N-ヒドロキシフタルイミドは1.8g、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは2.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは4.0g)、他のステップは実施例1と同じであり、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB(0.28g)を得る。収率は14%である。
Claims (10)
- ジベカシン及びアルベカシンの合成方法であって、前記合成方法は以下のステップを含む:
(1) 1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを合成するステップであって、カナマイシンBを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ;
(2) 1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを合成するステップであって、トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ(1)で得られた産物及び1,1−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で1〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ;
(3)1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ(2)で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、60〜150℃で1〜7時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-5-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;
(4)3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メタノールを溶剤とし、ステップ(3)で得られた産物及び塩酸を添加し、0〜60℃で1〜7時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;
(5)3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物並びに活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、10〜40℃で2〜48時間反応させ、式(I)で表される3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ;
(6)1,3,2′,6′,3′′-5-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-3-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、アセトニトリルを溶剤とし、ステップ(4)で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、80〜100℃で2〜24時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-5-N- トリメチルシリル基-2″,4″,6″-3-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;
(7) 1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを合成するステップであって、
(i)1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成、すなわち
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、0〜40℃で0.5〜2時間反応させ、1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得ることを含み;
(ii)アセトンを溶剤とし、ステップ(6)で得られた産物及び水を添加し、0〜40℃で0.5〜2時間反応させ、ステップ(i)で得られた1−フタルイミジン-3-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを添加し、0〜50℃で0.5〜5時間反応させ、塩酸を添加した後、1〜4時間反応を継続させ、1-N-(L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;
(8)1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ(7)で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ;および
(9) 1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ(8)で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、10〜40℃で6〜48時間反応させ、式(II)で表される1-N-(L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル)-3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。 - 前記ステップ(1)において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダ及びカナマイシンBのモル比が5〜10:5〜8:1であり、水とイソプロパノールとの体積比が0.2〜1:1であり、反応温度が20〜30℃であり、反応時間が4〜6時間である、請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(2)において、トルエンスルホン酸、1,1−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ(1)で得られた産物のモル比が0.05〜0.5:0.5〜5:1であり、反応温度が20〜40℃であり、反応時間が8〜16時間である、請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ(2)で得られた産物のモル比が1〜4:2〜8:1〜5:1であり、反応温度が100〜140℃であり、反応時間が1.5〜5時間である、請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(3)において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ(2)で得られた産物のモル比が1〜2:3〜5:1.5〜3:1である請求項4に記載の合成方法。
- 前記ステップ(3)において、反応温度が110〜130℃であり、反応時間が2〜4時間である、請求項4に記載の合成方法。
- 前記ステップ(6)において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシラン及びステップ(4)で得られた産物のモル比が5〜15:0.25〜0.75:1である請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(7)において、水とステップ(6)で得られた産物とのモル比が10〜100:1である請求項1に記載の合成方法。
- 前記ステップ(7)において、水とステップ(6)で得られた産物とのモル比が20〜50:1である請求項8に記載の合成方法。
- 前記ステップ(7)において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド及びステップ(6)で得られた産物とのモル比が1〜3:1〜3:1〜3:1である請求項1に記載の合成方法。
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