WO2014166139A1 - 地贝卡星及阿贝卡星的合成方法 - Google Patents

地贝卡星及阿贝卡星的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2014166139A1
WO2014166139A1 PCT/CN2013/075431 CN2013075431W WO2014166139A1 WO 2014166139 A1 WO2014166139 A1 WO 2014166139A1 CN 2013075431 W CN2013075431 W CN 2013075431W WO 2014166139 A1 WO2014166139 A1 WO 2014166139A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
kanamycin
dideoxy
penta
tert
hours
Prior art date
Application number
PCT/CN2013/075431
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
乔仁忠
张金
周航
李超
蔡岩
郭亮亮
Original Assignee
北京化工大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 北京化工大学 filed Critical 北京化工大学
Priority to JP2016505674A priority Critical patent/JP6167224B2/ja
Publication of WO2014166139A1 publication Critical patent/WO2014166139A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an organic synthesis method, and in particular to a method for synthesizing dibekacin and arbekacin. Background technique
  • arbekacin is currently the best, and its curative effect is significantly stronger than cefazolin and cefotaxime.
  • arbekacin Drugs such as azole, tameng, methicillin, erythromycin and ofloxacin are not susceptible to drug-resistant strains and infections and sepsis of the respiratory tract, urinary tract, etc.
  • arbekacin has been listed by the World Health Organization as one of the most important antibiotics in the 21st century. Dibekacin is an important intermediate for the synthesis of arbekacin and a good antibiotic.
  • kanamycin B Since the raw material of synthetic berberine and arbekacin is extracted and purified from the mother liquor extracted with kanamycin, the antibacterial activity is 2 times to 4 times that of kanamycin A. However, the toxicity is also 1 to 1.5 times that of kanamycin A. Therefore, kanamycin B is currently only used as a veterinary drug in China. Due to the low economic efficiency of kanamycin B, many domestic enterprises, such as Qifa Pharmaceutical (the largest kanamycin fermentation production base in China) and Liaoyuan Benxi Pharmaceutical Co., Ltd., will extract kanamycin A. The mother liquor is discharged into the water treatment system as waste liquid, which not only increases the pressure of water treatment, but also causes great waste. However, it has been transformed into various high-efficiency, anti-resistant bacteria and enzyme-resistant enzymes through foreign chemical transformation. Broad-spectrum, low-toxic pebekacin and arbekacin.
  • Dibekacin and arbekacin have long synthetic routes and complex processes. There are very few companies that can independently synthesize this product internationally. At present, the semi-synthetic technology of pebekacin and arbekacin is mainly in Japanese companies. In the hands of many domestic universities and R&D institutions, the research on synthetic technology has been carried out in 2005, and many of them failed due to factors such as the difficulty of synthesis. Therefore, the current situation is that it is not only difficult to purchase Abekasin bulk drugs in domestic and foreign markets, but also the price in the international market is very expensive, resulting in a situation of high prices. China does not currently have imported Dibekasin and Abbekastar, and domestic Bekaxing and Abbekastar are not yet available. Sales.
  • Chinese Patent No. CN101575354A (Publication Date: Nov. 11, 2009) discloses a method for synthesizing Dibekacin.
  • the amount of sodium iodide is too large, and the amount of sodium iodide added is 6 to 10 times that of the product 2, which causes serious iodine pollution and brings environmental pressure.
  • 2" hydroxyl groups are often iodine during the reaction, resulting in a decrease in yield.
  • the method used is liquid ammonia/metal.
  • the sodium reduction method since the method requires a reaction at -60 ° C, and requires the addition of a large amount of sodium metal, which is not only difficult to amplify production, but also has considerable danger in operation.
  • Chinese patent CN102786564A (Publication Date: November 21, 2012) discloses another synthetic method of dibekacin.
  • the synthetic route is:
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aromatic group
  • ⁇ represents a benzoyl group
  • R 2 represents a benzylsulfonyl group, a methylsulfonyl group
  • Z represents an alkylene group, an arylene group, a cyclohexylene group.
  • Chinese patent CN101575354 (publication date: November 11, 2009) discloses a method for synthesizing arbekacin, and its synthetic route is as follows:
  • the amount of di-tert-butyl dicarbonate added is not easily controlled, and the activity of the amino group at the 1-position is related to other amino groups (such as 3).
  • the difference between the position and the 3" position) is not large, which tends to result in a low yield of the product 7 and a large amount of impurities having similar structures.
  • the selected trifluoroacetic acid is costly on the one hand, and has strong volatility and corrosiveness on the other hand, which is harmful to the production equipment and operators.
  • Reaction I PHBA, NOP, and DCC are added to the reaction solution, which causes the acylation reaction to be at the 3-position amino group at the 1-position ammonia.
  • the base is more likely to occur, causing too much impurities similar to the structure of the product and difficult to separate, and the water added in the reaction in this step inhibits the acylation reaction, resulting in incomplete reaction.
  • reaction I THF is used as a solvent, on the one hand, the cost is high, on the other hand, the acylation reaction activity is not high, resulting in a large amount of active ester added, and a large amount of impurities which are acylated at a plurality of sites are formed, and the product is given. Separation and purification cause difficulties.
  • An object of the present invention is to provide a method for synthesizing pebekacin and arbekacin which is simple in operation, high in yield, low in production cost, and environmentally friendly.
  • the method for synthesizing pebekacin and arbekacin provided by the invention comprises the following steps:
  • Kanamycin B is dissolved in water, isopropanol, di-tert-butyl dicarbonate and sodium carbonate are added, and the reaction is carried out at 0 to 60 ° C.
  • the toluene is used as a solvent, and the product obtained in the step (2), 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine and imidazole are added, and the reaction is carried out at 60 to 150 ° C for 1 to 7 hours to obtain 1,3,2. ',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-cana Streptomycin B;
  • the acetic acid and water are used as a solvent, and the product obtained in the step (4) is added, the catalyst is added to platinum oxide, and hydrogen gas is introduced into the hydrogen gas at 10 ⁇
  • the molar ratio of di-tert-butyl dicarbonate, sodium carbonate and kanamycin B is 5 to 10:5 to 8:1.
  • the volume ratio of water to isopropanol is 0.2 to 1:1.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 30 °C.
  • the reaction time is preferably 4 to 6 hours.
  • the molar ratio of p-toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and the product obtained in the step (1) is 0.05 to 0.5:0.5 to 5:1.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 40 °C.
  • the reaction time is preferably 8 to 16 hours.
  • step (3) the molar ratio of 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and the product obtained in the step (2) is
  • the reaction temperature is preferably 100 to 140 ° C, particularly preferably 110 to 130 ° C.
  • the reaction time is preferably 1.5 to 5 hours, particularly preferably 2 to 4 hours.
  • the molar ratio of the hexamethyldisilazane, the trimethylchlorosilane and the product obtained in the step (4) is 5-15:0.25-0.75:1.
  • the molar ratio of water to the product obtained in the step (6) is from 10 to 100:1, preferably from 20 to 50:1.
  • the molar ratio of ⁇ -phthalimido- ⁇ -hydroxybutyric acid, hydrazine-hydroxyphthalimide, hydrazine, fluorene-dicyclohexylcarbimide and the product obtained in the step (6) is 1 ⁇ 3:1 ⁇ 3:1 ⁇ 3:1.
  • the method of the invention has the following beneficial effects:
  • the 1-acylation of 1-phthalimido-3-hydroxybutyryl-oxo-phthalimide is carried out first, and then acylation is carried out.
  • the acylation reaction is more likely to occur in the 3 position, which reduces the difficulty of separation and purification of the subsequent products; the water in the reaction solution is removed before the acylation, the inhibition of the reaction by water is avoided, and the activity of the reaction is enhanced.
  • reaction G acetone is used as the reaction solvent.
  • the production cost is reduced, on the other hand, the activity of the acylation reaction is enhanced, the amount of active ester is reduced, and industrial production is facilitated.
  • reaction solution was poured into 1 L of water, dispersed, filtered, and the filtrate was collected to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxy-subring.
  • Hexyl-kanamycin B 18.2 g, yield 92%.
  • a thick liquid gives 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2",4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl_3', 4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 4.0 g, yield 73%.
  • the molar ratio of di-tert-butyl dicarbonate, sodium carbonate and kanamycin B is 5:5:1 (ie, di-tert-butyl dicarbonate 21.8 g, sodium carbonate 10.6 g, kana)
  • the following steps were the same as in Example 1, to obtain 16.3 g of 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B, with a yield of 82%. .
  • the molar ratio of di-tert-butyl dicarbonate, sodium carbonate and kanamycin B is 10:5:1 (ie, di-tert-butyl dicarbonate 43.6 g, sodium carbonate 10.6 g, kana) Phytomycin B 9.66 g), the other steps were the same as in Example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B 18.5 g, yield 94% .
  • the molar ratio of di-tert-butyl dicarbonate, sodium carbonate and kanamycin B is 6:8:1 (ie, di-tert-butyl dicarbonate 26.2 g, sodium carbonate 17 g, kana)
  • the same procedure as in Example 1 gave 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B 18.0 g, yield 91% .
  • step (1) the amount of isopropanol added is 100 mL, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin.
  • step (1) the amount of isopropanol added was 250 mL, and the other steps were the same as in Example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin.
  • B 12.4 g, yield 63%.
  • Example 7 In the step (1), the reaction temperature is 0 ° C, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B 7.68 g. , the yield was 39%.
  • the reaction temperature is 60 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B 16.5 g. , the yield was 84%.
  • the reaction time is 1 hour, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B 12.2 g.
  • the yield was 62%.
  • the reaction time is 24 hours, and other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl group.
  • the reaction temperature is 0 ° C
  • the reaction time is 24 hours
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-cal Natamycin B 15.0 g, yield 76%.
  • step (2) p-toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B
  • the molar ratio is 0.05:0.5:1 (ie 0.16 g of p-toluenesulfonic acid, 1.3 mL of 1,1-dimethoxycyclohexane, 1,3,2',6',3"-penta-nitrogen-tertiary Butoxycarbonyl-Kanamycin B 18.3 g), the other steps are the same as in Example 1, to give 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen - cyclohexylene-kanamycin B 12.5 g, yield 63%.
  • step (2) p-toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B
  • the molar ratio is 0.05:5:1 (ie 0.16 g of p-toluenesulfonic acid, 13 mL of 1,1-dimethoxycyclohexane, 1,3,2',6',3"-penta-nitrogen-tertiary Butoxycarbonyl-Kanamycin B 18.3 g), the other steps are the same as in Example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen - Cyclohexylene-kanamycin B 17.1 g, yield 86%.
  • step (2) p-toluenesulfonic acid, 1,1-dimethoxycyclohexane and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-kanamycin B
  • the molar ratio is 0.5:3:1 (ie 1.6 g of p-toluenesulfonic acid, 7.7 mL of 1,1-dimethoxycyclohexane, 1,3,2',6',3 ⁇ -penta-nitrogen-tertiary Butoxycarbonyl-Kanamycin B 18.3 g), the other steps are the same as in Example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen - Cyclohexylene-kanamycin B 16.7 g, yield 84%.
  • the reaction temperature is 0 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen.
  • the reaction temperature is 20 ° C
  • other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen.
  • Example 17 In the step (2), the reaction temperature is 60 ° C, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4',6"- Oxy-cyclohexylene-kanamycin B 8.5 g, yield 43%.
  • step (2) the reaction time is 1 hour, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4'', 6"-oxygen.
  • - cyclohexylene-kanamycin B 8.6 g, yield 43%.
  • the reaction time is 8 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylene-kanamycin B 17.9 g, yield 90%.
  • step (2) the reaction time is 16 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylene-kanamycin B 18.0 g, yield 91%.
  • step (2) the reaction time is 24 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylene-kanamycin B 17.4 g, yield 88%.
  • the reaction temperature is 0 ° C
  • the reaction time is 24 hours
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4.
  • ",6"-oxy-cyclohexylene-kanamycin B 8.5 g, yield 43%.
  • the reaction temperature is 60 ° C
  • the reaction time is 1 hour
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4.
  • the reaction temperature is 60 ° C
  • the reaction time is 4 hours
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 1:2:1:1 ( ⁇ 2,4,5-triiodoimidazole 7.6 g, triphenylphosphine 9.0 g, imidazole 1.2 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 1:8:5:1 (ie, 7.6 g of 2,4,5-triiodoimidazole, 35.8 g of triphenylphosphine, 5.8 g of imidazole, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • Example 27 In the step (3), 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 4:2:2:1 (ie 2,4,5-triiodoimidazole 30.4 g, triphenylphosphine 9.0 g, imidazole 2.3 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 2:3: 1.5:1 (i.e., 2,4,5-triiodoimidazole 15.2 g, triphenylphosphine 13.4 g, imidazole 1.7 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxy-cyclohexylene-kanamycin B is 2:5:3:1 (ie, 2,4,5-triiodoimidazole 15.2 g, triphenylphosphine 22.4 g, imidazole 3.5 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 2:4:2.5:1 (ie, 2,4,5-triiodoimidazole 15.2 g, triphenylphosphine 17.9 g, imidazole 2.9 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 1.3:4:2:1 ( ⁇ 2,4,5-triiodoimidazole 9.9 g, triphenylphosphine 17.9 g, imidazole 2.3 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 1.7:4:2:1 ( ⁇ 2,4,5-triiodoimidazole 12.9 g, triphenylphosphine 17.9 g, imidazole 2.3 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • Example 33 In the step (3), 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 1.5:4:1:1 ( ⁇ 2,4,5-triiodoimidazole 11.4 g, triphenylphosphine 17.9 g, imidazole 1.2 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 1.5:4:3:1 (ie, 2,4,5-triiodoimidazole 11.4 g, triphenylphosphine 17.9 g, imidazole 3.5 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • step (3) 2,4,5-triiodoimidazole, triphenylphosphine, imidazole and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6" - the molar ratio of oxygen-cyclohexylene-kanamycin B is 1.5:2:2.5:1 (i.e., 2,4,5-triiodoimidazole 11.4 g, triphenylphosphine 9.0 g, imidazole 2.9 g, 1, 3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxo-cyclohexylene-kanamycin B 18.2 g), the other steps are the same as in Example 1, and 1 is obtained.
  • the reaction temperature is 60 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen.
  • - cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 1.9 g, yield 11%.
  • the reaction temperature is 100 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 4.8 g, yield 27%.
  • the reaction temperature is 110 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 6.5 g, yield 37%.
  • the reaction temperature is 130 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 6.9 g, yield 39%.
  • the reaction temperature is 140 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 4.9 g, yield 28%.
  • the reaction temperature is 150 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 3.2 g, yield 18%.
  • Example 42 In the step (3), the reaction time is 1 hour, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4", 6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 3.2 g, yield 18%.
  • the reaction time is 1.5 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4", 6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 4.4 g, yield 25%.
  • the reaction time is 2 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 5.8 g, yield 33%.
  • the reaction time is 5 hours, and other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl group.
  • the reaction time is 7 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4",6"-oxygen- Cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 4.6 g, yield 26%.
  • the reaction temperature is 150 ° C
  • the reaction time is 1.5 hours
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4.
  • "6"-Oxo-cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 5.8 g, yield 33%.
  • the reaction temperature is 100 ° C
  • the reaction time is 7 hours
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-tert-butoxycarbonyl-4.
  • "6"-Oxo-cyclohexylidene-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 5.8 g, yield 29%.
  • the reaction temperature is 0 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 1.8 g, yield 52%.
  • step 4 the reaction temperature is 60 ° C, and other steps are the same as in Example 1, to obtain 3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 2.0 g, yield 58 %.
  • step (4) the reaction time was 1 hour, and the other steps were the same as in Example 1, to obtain 3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 2.2 g, yield 63 %.
  • step (4) the reaction time was 7 hours, and the other steps were the same as in Example 1, to obtain 3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 2.7 g, yield 79 %.
  • the reaction temperature was 10 ° C
  • the other steps were the same as in Example 1, to obtain 2.3 g of 3',4'-dideoxy-kanamycin B, and the yield was 75%.
  • Example 54 In the step (5), the reaction time was 2 hours, and the other steps were the same as in Example 1 to obtain 3',4'-dideoxy-kanamycin B 0.7 g in a yield of 22%.
  • step 5 the reaction time was 48 hours, and the other steps were the same as in Example 1, to obtain 3',4'-dideoxy-kanamycin B 3.0 g, yield 96%.
  • step 6 the reaction temperature is 80 ° C, and other steps are the same as in Example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-2",4",6"-tris-oxygen.
  • the reaction temperature is 100 ° C
  • the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitrogen-:
  • step 6 the reaction time is 4 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-2",4",6"-tris-oxygen- Trimethylsilyl-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 1.4 g, yield 26% c
  • step 6 the reaction time is 8 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-2", 4",6"-tris-oxygen- Trimethylsilyl-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 3.6 g, yield 66% c
  • step (6) the reaction time is 24 hours, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2",4",6.
  • the molar ratio of hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane and 3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B is 5: 0.25: 1 (ie 5.3 mL of hexamethyldisilazane, 0.16 mL of trimethylchlorosilane, 3',4'-dideoxy-3', 4'-didehydro-kanamycin B 2.24 g)
  • other steps are the same as in Example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2",4'',6"-tris-oxy-trimethylsilane Base-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 3.1 g, yield 56%.
  • the molar ratio of hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane and 3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B is 15: 0.75: 1 (ie 15.9 mL of hexamethyldisilazane, 0.47 mL of trimethylchlorosilane, 3',4'-dideoxy-3', 4'-didehydro-kanamycin B 2.24 g)
  • other steps are the same as in Example 1, to obtain 1,3,2',6',3"-penta-tris-trimethylsilyl-2",4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl -3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B 4.0 g, yield 73%.
  • step (7) water and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2'',4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl
  • the molar ratio of _3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B is 10:1 (ie water 0.7 mL, 1,3,2',6',3" -5-nitro-trimethylsilyl-2",4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl_3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-card Natamycin B 4.0 g), the other steps are the same as in Example 1, to give 1-nitro-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxy-3',4'-di Dehydrogenation-Kanamycin B 0.6 g, yield 30%.
  • Example 64 In step (7), water and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2'',4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl
  • the molar ratio of _3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B is 20:1 (ie water 1.3 mL, l, 3, 2', 6', 3"-5-nitro-trimethylsilyl-2",4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl_3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-card Natamycin B 4.0 g), the other steps are the same as in Example 1, to give 1-nitro-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxy-3',4'-di Dehydrogenation-Kanamycin B 0.66 g, yield 33%.
  • step (7) water and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2'',4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl
  • the molar ratio of _3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B is 50:1 (ie water 3.3 mL, l, 3, 2', 6', 3' '-Five-nitro-trimethylsilyl-2'',4'',6''-tris-oxy-trimethylsilyl-3',4'-dideoxy-3',4'-di Dehydrogenation-Kanamycin B 4.0 g), the other procedure was the same as in Example 1, to give 1-nitro-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxy-3', 4'-didehydro-kanamycin B 0.68 g, yield 34%.
  • step (7) water and 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2'',4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl
  • the molar ratio of _3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro-kanamycin B is 100:1 (ie water 6.7 mL, 1,3,2',6',3" - penta-nitro-trimethylsilyl-2",4'',6"-tris-oxy-trimethylsilyl_3',4'-dideoxy-3',4'-didehydro- Kanamycin B 4.0 g), the other steps were the same as in Example 1, to give 1-nitro-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxy-3',4'- Dihydrodehydro-kanamycin B 0.58 g, yield 29%.
  • the reaction temperature is 0 ° C after the addition of water, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1-nitro-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxy -3',4'-didehydro-kanamycin B 0.68 g, yield 34%.
  • the reaction temperature is 40 ° C after the addition of water, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1-nitro-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxy -3',4'-didehydro-kanamycin B 0.52 g, yield 26%.
  • the reaction time is 2 hours after the addition of water, and the other steps are the same as in the example 1, to obtain 1-nitro-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxy- 3', 4'-didehydro-kanamycin B 0.64 g, yield 32%.
  • step (7) ⁇ -phthalimido- ⁇ -hydroxybutyric acid, hydrazine-hydroxyphthalimide, hydrazine, fluorene-dicyclohexylcarbimide, and 1,3,2 ',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2",4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl_3',4'-dideoxy-3',4
  • the molar ratio of '-didehydrogen-kanamycin oxime is 1:1:1:1 (ie, ⁇ -phthalimido- ⁇ -hydroxybutyric acid 0.91 g, N-hydroxyphthalic acid) Imine 0.6 g, ⁇ , ⁇ -dicyclohexylcarbimide 0.75 g, 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2",4",6" -Tris-oxy-trimethylsilyl-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydr
  • step (7) ⁇ -phthalimido- ⁇ -hydroxybutyric acid, hydrazine-hydroxyphthalimide, hydrazine, fluorene-dicyclohexylcarbimide, and 1,3,2 ',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2",4",6"-tris-oxy-trimethylsilyl_3',4'-dideoxy-3',4
  • the molar ratio of '-didehydrogen-kanamycin oxime is 3:3:3:1 (ie ⁇ -phthalimido- ⁇ -hydroxybutyric acid 2.7 g, N-hydroxyphthalic acid) Imine 1.8 g, ⁇ , ⁇ -dicyclohexylcarbimide 2.2 g, 1,3,2',6',3"-penta-nitro-trimethylsilyl-2",4",6"-Tris-oxy-trimethylsilyl-3',4'-dideoxy-3',4'-didehydr

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及地贝卡星及阿贝卡星的合成方法。该方法是以卡那霉素B为初始原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4"与6"位的羟基，接着在2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦及咪唑存在下，消除3'与4'位羟基形成双键，再在盐酸的甲醇溶液中脱除氨基及羟基保护，催化加氢得到地贝卡星；以3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B为原料，经过三甲基硅基保护所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行酰化，依次用盐酸和水合肼脱除保护基，最后催化加氢得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，收率高，环境友好，生产成本低，有利于工业化生产。

Description

地贝卡星及阿贝卡星的合成方法 技术领域
本发明涉及一种有机合成方法， 具体地说， 是涉及一种地贝卡星及阿贝卡星的合成方法。 背景技术
自从 1944年 Waksman等人发现链霉菌产生链霉素以来，已报导的天然和半合成氨基糖苷 类抗生素已超过 3000种， 其中由微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近 200种。 氨基糖苷 类抗生素具有抗菌谱广、 杀菌完全、 与 β-内酰胺类等抗生素有很好的协同作用、 对许多致病 菌有抗生素后效应等特点。 虽然由于细菌耐药性的出现， 耳、 肾毒性以及 β-内酰胺类抗生素 的广泛使用而限制了氨基糖苷类抗生素说的大量使用，但它们仍然是治疗危及生命的革兰氏阴性 菌严重感染的一类重要药物， 在治疗结核病方面， 也是不可缺少的药物。
在众多的氨基糖苷类抗生素中阿贝卡星是当前最好的，其疗效明显强于头孢唑林、头孢美 书
唑、 泰能、 甲氧西林、 红霉素及氧氟沙星等药品， 且不易产生耐药菌株及呼吸道、 泌尿道等的 感染及败血症。 2005年 2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为 21世纪极为重要的抗生素之一， 而地贝卡星是合成阿贝卡星的重要中间体， 同时也是一个疗效很好的抗生素。地贝卡星的结构 式如式
Figure imgf000002_0001
(I) (Π)
由于合成地贝卡星和阿贝卡星的原料卡那霉素 Β是从提取过卡那霉素 Α的母液中提取纯 化获得， 其抗菌活性为卡那霉素 A的 2倍〜 4倍， 但毒性也为卡那霉素 A的 1〜1.5倍， 因此， 国内目前卡那霉素 B只作为兽用。 由于卡那霉素 B的经济效益低下， 因此国内许多企业， 如 齐发药业（国内最大的卡那霉素发酵生产基地）、 辽源本溪制药有限公司等都是将提取过卡那 霉素 A 的母液作为废液排入水处理系统， 这样既增加了水处理的压力， 又造成极大的浪费， 但是， 国外却将其通过各种化学改造， 获得高效、 抗耐药菌、 耐酶、 广谱、 低毒的地贝卡星和 阿贝卡星。
地贝卡星和阿贝卡星合成路线长， 工艺复杂， 国际上能够完全独立合成本品的企业极少， 目前，地贝卡星和阿贝卡星的半合成工艺技术主要掌握在日本企业的手里， 国内众多高校及研 发机构从 2005年先后进行合成工艺的研究， 多因合成难度等因素以失败告终。 因此导致的现 状为国内外市场上不仅很难购买到阿贝卡星原料药，而且其国际市场价格也很昂贵， 形成价高 货缺的局面。我国目前没有进口的地贝卡星和阿贝卡星， 国内地贝卡星和阿贝卡星也尚未上市 销售。
因此， 若能研究出以卡那霉素 B 为原料生产地贝卡星和阿贝卡星的路线， 并能实现产业 化， 将对我国氨基糖苷类抗生素的研究、 开发和发展起到积极的推动作用。
目前现有技术中公开的地贝卡星的合成方法主要有以下几种：
中国专利 CN101575354A (公开日： 2009年 11月 11 日）公开了一种地贝卡星的合成方法。
Figure imgf000003_0001
=S02CH2Ph 产物 2
反应 c
Figure imgf000003_0002
产物 2 产物 3
Figure imgf000004_0001
产物 5 地贝卡星
该项专利公开的合成方法， 存在以下问题：
(1) 在反应 c中， 碘化钠的用量过大， 碘化钠的加入量是产物 2的 6~10倍， 这一方面会产生 严重的碘污染， 带来环境压力。 此外， 2"羟基在反应过程中往往也会被碘代， 造成收率下降。 (2) 在脱除五个氨基及 2"羟基上的保护基团时， 所采用的方法是液氨 /金属钠还原法， 由于该 方法需要在 -60°C的条件下反应， 且需要加入大量的金属钠， 这不仅在放大生产上存在困难， 而且在操作上也存在相当大的危险。
(3) 用该方法合成地贝卡星后处理步骤较繁锁，反应 a, e, f的产物均需过离子交换树脂柱分离， 反应 b, c, d的产物均需要用有机溶剂萃取， 成本较高， 且生产周期长， 无论从经济效益， 还是 规模化生产方面考虑， 都存在很大的弊端。
中国专利 CN102786564A (公开日： 2012年 11月 21 日）公开了地贝卡星的另一种合成方 法。 其合成路线为:
反应 A
Figure imgf000005_0001
卡那霉素 B ； ^勿 1
反应 B
反应 D
反应 E
Figure imgf000005_0002
反应 F
反应 G
Figure imgf000006_0001
产物 6 地贝卡星
其中， R代表氢原子、 烷基或芳香基团； ！^代表苯甲酰基； R2代表苄基磺酰基、 甲基磺酰基; Z代表亚烷基、 亚芳基、 亚环己基。
该项专利公开的合成方法， 虽然克服了中国专利 CN101575354A 中碘化钠的大量使用， 减少了环境污染， 脱除保护基时避免了液氨金属钠的苛刻条件。 但是仍然存在以下问题：
(1) 反应 C中进行羟基的选择性保护时， 影响反应的因素很多， 如原料和试剂的含水量、 加入 的苯甲酰氯的量及滴加速度、 反应时间和温度等， 选择性保护不易控制， 大规模生产时存在一 定的问题。
(2) 反应 E中用到了吡啶及正丁基黄原酸钾， 虽然吡啶可以部分回收， 但是残余的吡啶和黄原 酸钾具有特殊的剧臭和很强的毒性， 后处理中废水很多， 且需要大量的氯仿萃取， 大规模生产 时废水排放及废气处理都存在一定的问题，会造成严重的环境污染，对操作人员的健康也会造 成危害。
(3) 该工艺路线较长， 单元操作较多， 生产周期较长。
目前现有技术中公开的阿贝卡星的合成方法有以下几种：
中国专利 CN101575354 (公开日： 2009年 11月 11日）公开了一种阿贝卡星的合成方法， 其合成路线如下：
Figure imgf000007_0001
该项专利公开的合成方法， 存在以下问题：
(1) 反应 g中， 二叔丁基二碳酸酯的加入量不易控制， 而且 1位氨基的活性与其他氨基 (如 3 位和 3"位)活性差异不大， 往往会造成产物 7的低收率及大量结构相近的杂质。
(2) 反应 i中， 选用的三氟乙酸一方面成本较高， 另一方面有很强的挥发性和腐蚀性， 对生产 设备和操作人员的危害性均很大。
此外， 中国专利 CN102786564A (公开日: 2012年 11月 21 日）也公开了一种阿贝卡星的
Figure imgf000008_0001
产物 10 产物" 反应 κ
该方法虽然克服了中国专利 CN101575354中因采用 Boc20选择性保护 4个氨基条件不易 控制及三氟乙酸的使用的问题， 但是仍然存在以下问题：
(1) 反应 I中， PHBA,NOP,DCC—起加入到反应液中， 会使酰化反应在 3位氨基比在 1位氨 基更易发生， 造成与产物结构相似且不易分离的杂质过多， 且此步反应中加入的水会抑制酰 化反应， 导致反应不完全。
(2) 反应 I中， THF作为溶剂， 一方面成本较高， 另一方面酰化反应活性不高， 导致加入的活 性酯的量较大， 生成大量酰化多个位点的杂质， 给产物的分离纯化造成困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、收率高、生产成本低且环境友好的地贝卡星及阿贝卡 星的合成方法。
本发明所提供的地贝卡星及阿贝卡星的合成方法， 包括以下步骤：
(1) 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B的合成
将卡那霉素 B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在 0〜60°C下反应 1〜
24小时， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B;
(2) 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B的合成
以对甲苯磺酸为催化剂， Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤 (1)中所得产物及 1,1-二甲氧 基环己烷， 在 0〜60°C下反应 1〜24小时， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己 基-卡那霉素 B ;
(3) 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的合 成
以甲苯为溶剂， 加入步骤 (2)中所得产物、 2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦和咪唑， 在 60〜150°C 下反应 1〜7小时，得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱 氢-卡那霉素 B;
(4) 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的合成
以甲醇为溶剂，加入步骤 (3)中所得产物以及盐酸，在 0〜60°C下反应 1〜7小时，得到 3',4'- 二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B;
(5) 3',4'-二脱氧-卡那霉素 B的合成
以乙酸和水为溶剂，加入步骤 (4)中所得产物，加入催化剂氧化铂，通入氢气氢化，在 10〜
40°C下反应 2〜48小时， 得到式 (I)所示的 3',4'-二脱氧-卡那霉素 B， 即地贝卡星；
Figure imgf000009_0001
(6) 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧 -三甲基硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉 素 B的合成
以乙腈为溶剂，加入步骤（4)中所得产物、六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在 80X〜 100°C下反应 4~24小时， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'- 二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B;
(7) 1-M- (L-4-邻苯二甲酰亚氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-双脱氧 -3'-烯-卡那霉素 B的合成
① 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺的合成
以丙酮为溶剂， 加入 γ-邻苯二甲酰亚氨基 -α-羟基丁酸、 Ν-羟基邻苯二甲酰亚胺和 Ν,Ν- 二环己基碳酰亚胺， 在 0〜40°C下反应 0.5~2小时， 得到 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基丁酰基- 氧 -邻苯二甲酰亚胺；
②以丙酮为溶剂， 加入步骤 (6)中所得产物和水， 在 0〜40°C下反应 0.5~2小时， 加入步骤①制 得的 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基丁酰基-氧 -邻苯二甲酰亚胺， 在 0〜50°C下反应 0.5~5小时， 加入盐酸， 继续反应 1~4小时， 得到 1-氮 - (L-4-邻苯二甲酰亚氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B;
(8) 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的合成
以乙醇和水为溶剂， 加入步骤 (7)中所得产物和水合肼， 在 80~110°C下反应 0.5~2小时， 得到 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B;
(9) 1-M- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧-卡那霉素 B的合成
以乙酸和水为溶剂，加入步骤 (8)中所得产物及氧化铂，通入氢气，在 10〜40°C下反应 6~48 小时， 得到式 (Π)所示的 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧-卡那霉素 B， 即阿贝卡星。
上述步骤 (1)中， 二叔丁基二碳酸酯、 碳酸钠和卡那霉素 B的摩尔比为 5〜10:5〜8:1。 水 和异丙醇的体积比为 0.2~1:1。 反应温度优选 20〜30°C。 反应时间优选 4〜6小时。
上述步骤 (2)中， 对甲苯磺酸、 1,1-二甲氧基环己烷和步骤 (1)中所得产物的摩尔比为 0.05〜 0.5:0.5〜5:1。 反应温度优选 20〜40°C。 反应时间优选 8〜16小时。
上述步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和步骤 (2)中所得产物的摩尔比为
1-4:2-8:1-5:1 , 优选 1~2:3~5:1.5~3:1。 反应温度优选 100~140°C， 特别优选 110〜130°C。 反应 时间优选 1.5〜5小时， 特别优选 2〜4小时。
上述步骤 (6)中， 六甲基二硅胺烷、 三甲基氯硅烷和步骤 (4)中所得产物的摩尔比为 5-15:0.25-0.75:1
上述步骤 (7)中， 水和步骤 (6)中所得产物的摩尔比为 10~100:1， 优选 20~50:1。 γ-邻苯二甲 酰亚氨基 -α-羟基丁酸、 Ν-羟基邻苯二甲酰亚胺、 Ν,Ν-二环己基碳酰亚胺和步骤 (6)中所得产物 的摩尔比为 1~3:1~3:1~3:1。
本发明的合成路线如下： 反应 A 反应 B 反应 C 反应 D
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果：
(1) 3',4'位羟基的去除， 不需要对 3',4',2"位羟基进行选择性保护， 避免了中国专利 CN102786564A中羟基的选择性保护不易控制问题， 有利于工业生产。
(2) 在 3',4'位羟基的去除， 即双键的形成上采用了一步成双键的方法， 不需要经历保护羟基再 发生碘代反应然后消除， 或者是先形成环氧结构再消除成双键。 避免了中国专利 CN101575354A中碘化钠及锌粉的大量使用，减少了环境污染； 与中国专利 CN102786564A相 比， 在双键形成时， 避免了具有剧臭味的正丁基黄原酸钾及吡啶、苄基磺酰氯等有毒物质的使 用， 体现了环境友好。
(3) 反应步骤少， 工艺简单。 3',4'位羟基的去除采用了一步成双键的方法。 与中国专利 CN101575354A相比， 后处理不需要三步反应用有机溶剂萃取， 只需要一步反应用水萃取， 简 化了工艺； 与中国专利 CN102786564A相比， 在双键形成时， 缩短了三步反应， 大大简化了 实验操作， 缩短了生产周期。
(4) 与中国专利 CN102786564A相比，进行 1位氨基酰化时先制备 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基 丁酰基-氧 -邻苯二甲酰亚胺， 再进行酰化， 避免了酰化反应更易于发生在 3位， 降低了后续产 品分离纯化的难度； 酰化前先将反应液中的水除去， 避免了水对反应的抑制作用， 提高了反应 的活性。
(5) 反应 G中， 用丙酮作为反应溶剂， 与中国专利 CN102786564A相比， 一方面降低了生产成 本， 另一方面也增强了酰化反应的活性， 降低了活性酯的用量， 有利于工业生产。
具体实施方式
实施例 1
(1) 称取卡那霉素 B 9.66 g (20 mmol)，无水碳酸钠 10.6 g ( 100 mmol)，将其溶于 50 mL水中， 再加入 50 mL异丙醇， 再称取二叔丁基二碳酸酯 26.2 g ( 120 mmol)加入其中， 于 30°C反应 6 小时， 过滤， 收集滤过物， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B 18.3 g， 收率 93%。
(2) 称取 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B 18.3 g ( 18.6 mmol), 无水对甲苯磺酸 0.64 g ( 3.7 mmol), 将其溶于 100 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1,1-二甲氧基环己烷 7.7 mL ( 55.8 mmol), 于 40°C反应 12小时后， 停止反应， 将反应液倒入 1 L水中分散， 过滤， 收集滤过物， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g， 收率 92%。
(3) 称取 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g ( 17.1 mmol), 将 其溶于 200 mL甲苯中，加入 2,4,5-三碘咪唑 11.4 g (25.6 mmol ) 三苯基膦 17.9 g ( 68.4 mmol) 和咪唑 2.9 g (42.8 mmol)， 于 120°C下反应 4小时， 之后， 将反应液用水洗三次， 旋除甲苯， 加入 100 mL甲醇， 倒入 1 L水中分散， 过滤， 收集滤过物， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰 基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 7.9 g， 收率 45%。
(4) 称取 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 7.9 g， 将其溶于 100 mL甲醇， 加入 40 mL浓盐酸， 于 30°C反应 4小时， 之后加入 200 mL水， 用 NaOH水溶液调 pH至 6~7，接着用弱酸性阳离子交换树脂 (CD-180型)分离纯化，得到 3',4'- 二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.1 g， 收率 90%。
(5) 称取 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.1 g，加入 32 mL乙酸及 8 mL水溶解，加入 0.16 g氧化铂，于室温及一个大气压下加氢反应 24小时，之后过滤，浓缩滤液，用氨水调 pH至 6〜 7， 加水， 用弱酸性阳离子交换树脂 (CD-180型)分离纯化， 得到 3',4'-二脱氧-卡那霉素 B 3.0 g， 收率 96%。
(6) 称取 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 2.24 g ( 5 mmol), 将其置于 30 mL乙腈中搅拌， 加入六甲基二硅胺烷 8.5 mL (40 mmol)， 接着加入三甲基氯硅烷 0.25 mL (2 mmol)， 于 90°C 回流反应 16 小时， 之后静置分层， 上层液体回收套用， 旋干下层黄色粘稠状液体， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.0 g,收率 73%。
(7) ①称取 γ-邻苯二甲酰亚氨基 -α-羟基丁酸 1.27 g (5.11 mmol), N-羟基邻苯二甲酰亚胺 0.92 g (5.62 mmol) 以及 N,N-二环己基碳酰亚胺 1.16 g (5.62 mmol), 用 40 mL丙酮溶解， 30 °C 反应 1小时， 得到 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基丁酰基-氧 -邻苯二甲酰亚胺；
②称取 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧-三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡 那霉素 B 4.0 g (3.65 mmol), 用 40 mL丙酮溶解， 加入 2.0 mL水 （llO mmol), 10°C反应 0.5 小时， 旋除溶剂， 加入 40 mL丙酮溶解， 加至上述的 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基丁酰基-氧- 邻苯二甲酰亚胺中， 于 30°C反应 3小时， 过滤， 在滤液中加入 80 mL 6N的盐酸， 继续反应 2 小时， 旋除溶剂， 得到 1-氮- (L-4-邻苯二甲酰亚氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢- 卡那霉素 B的粗品。
(8) 将步骤7)得到的 1-氮- (L-4-邻苯二甲酰亚氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡 那霉素 B的粗品用 60 mL乙醇和 60 mL水溶解， 氨水调 pH至 7~8， 加入 30 mL的 40%水合 肼， 于 80°C回流反应 1小时， 待反应液冷却之后， 用 6N盐酸调节 pH至 6~7， 抽滤， 滤液用 弱酸性阳离子交换树脂 (HD-2型)分离纯化， 得到 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.82 g， 收率 41%。
(9) 将步骤 (8)得到的 1-氮 -(L-4-氨基 -2-羟基丁酰) -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.82 g， 用 12 mL乙酸及 3 mL水溶解， 加入 0.04 g氧化铂， 室温及一个大气压下加氢反应 24小时， 旋除溶剂， 用氨水调 pH至 6~7， 用弱酸性阳离子交换树脂 (HD-2型)分离纯化， 得到阿贝卡星 0.81 g， 收率 98%。
实施例 2
步骤 (1)中， 二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素 B的摩尔比为 5:5:1(即二叔丁基二碳酸 酯 21.8 g、 碳酸钠 10.6 g、 卡那霉素 B 9.66 g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮- 叔丁氧羰基-卡那霉素 B 16.1 g， 收率为 82%。
实施例 3
步骤 (1)中， 二叔丁基二碳酸酯、 碳酸钠和卡那霉素 B的摩尔比为 10:5:1(即二叔丁基二碳 酸酯 43.6 g、 碳酸钠 10.6 g、 卡那霉素 B 9.66 g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮- 叔丁氧羰基-卡那霉素 B 18.5 g， 收率为 94%。
实施例 4
步骤 (1)中， 二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素 B的摩尔比为 6:8:1(即二叔丁基二碳酸 酯 26.2 g、 碳酸钠 17 g、 卡那霉素 B 9.66 g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔 丁氧羰基-卡那霉素 B 18.0 g， 收率为 91%。
实施例 5
步骤 (1)中， 异丙醇的加入量为 100 mL， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁 氧羰基-卡那霉素 B 14.2 g， 收率为 72%。
实施例 6
步骤 (1)中， 异丙醇的加入量为 250 mL， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁 氧羰基-卡那霉素 B 12.4 g， 收率为 63%。
实施例 7 步骤 (1)中， 反应温度为 0°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡 那霉素 B 7.68 g， 收率为 39%。
实施例 8
步骤 (1)中， 反应温度为 60°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基- 卡那霉素 B 16.5 g， 收率为 84%。
实施例 9
步骤 (1)中， 反应时间为 1小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基- 卡那霉素 B 12.2 g， 收率为 62%。
实施例 10
步骤 (1)中， 反应时间为 24小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基
-卡那霉素 B 17.3 g， 收率为 88%。
实施例 11
步骤 (1)中， 反应温度为 0°C， 反应时间为 24小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"- 五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B 15.0 g， 收率为 76%。
实施例 12
步骤 (2)中， 对甲苯磺酸、 1,1-二甲氧基环己烷和 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B 的摩尔比为 0.05:0.5:1(即对甲苯磺酸 0.16 g、 1,1-二甲氧基环己烷 1.3 mL、 1,3,2',6',3"-五-氮-叔 丁氧羰基-卡那霉素 B 18.3 g), 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"- 氧-亚环己基-卡那霉素 B 12.5 g， 收率为 63%。
实施例 13
步骤 (2)中， 对甲苯磺酸、 1,1-二甲氧基环己烷和 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B 的摩尔比为 0.05:5:1(即对甲苯磺酸 0.16 g、 1,1-二甲氧基环己烷 13 mL、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁 氧羰基-卡那霉素 B 18.3 g), 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧- 亚环己基-卡那霉素 B 17.1 g， 收率为 86%。
实施例 14
步骤 (2)中， 对甲苯磺酸、 1,1-二甲氧基环己烷和 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B 的摩尔比为 0.5:3:1(即对甲苯磺酸 1.6 g、 1,1-二甲氧基环己烷 7.7 mL、 1,3,2',6',3〃-五 -氮-叔丁氧 羰基-卡那霉素 B 18.3 g), 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧- 亚环己基-卡那霉素 B 16.7 g， 收率为 84%。
实施例 15
步骤 (2)中，反应温度为 0°C，其它步骤同实施例 1，得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"- 氧-亚环己基-卡那霉素 B 5.2 g， 收率为 26%。
实施例 16
步骤 (2)中， 反应温度为 20°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 16.7 g， 收率为 84%。
实施例 17 步骤 (2)中， 反应温度为 60°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4'',6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 8.5 g， 收率为 43%。
实施例 18
步骤 (2)中， 反应时间为 1小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4'',6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 8.6 g， 收率为 43%。
实施例 19
步骤 (2)中， 反应时间为 8小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 17.9 g， 收率为 90%。
实施例 20
步骤 (2)中， 反应时间为 16小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.0 g， 收率为 91%。
实施例 21
步骤 (2)中， 反应时间为 24小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 17.4 g， 收率为 88%。
实施例 22
步骤 (2)中， 反应温度为 0°C， 反应时间为 24小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"- 五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 8.5 g， 收率为 43%。
实施例 23
步骤 (2)中， 反应温度为 60°C， 反应时间为 1小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"- 五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 14.1 g， 收率为 71%。
实施例 24
步骤 (2)中， 反应温度为 60°C， 反应时间为 4小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"- 五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 11.9 g， 收率为 60%。
实施例 25
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 1 :2: 1 :1( 卩 2,4,5-三碘咪唑 7.6 g、 三苯基膦 9.0 g、 咪唑 1.2 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 2.6 g， 收率为 15%。
实施例 26
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 1 :8:5:1(即 2,4,5-三碘咪唑 7.6 g、 三苯基膦 35.8 g、 咪唑 5.8 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.3 g， 收率为 19%。
实施例 27 步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 4:2:2:1(即 2,4,5-三碘咪唑 30.4 g、 三苯基膦 9.0 g、 咪唑 2.3 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.0 g， 收率为 17%。
实施例 28
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 2:3: 1.5: 1(即 2,4,5-三碘咪唑 15.2 g、三苯基膦 13.4 g、咪唑 1.7 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 6.2 g, 收率为 35%。
实施例 29
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 2:5:3:1(即 2,4,5-三碘咪唑 15.2 g、 三苯基膦 22.4 g、 咪唑 3.5 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 6.3 g， 收率为 36%。
实施例 30
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 2:4:2.5: 1(即 2,4,5-三碘咪唑 15.2 g、三苯基膦 17.9 g、咪唑 2.9 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 6.5 g， 收率为 37%。
实施例 31
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 1.3:4:2: 1( 卩 2,4,5-三碘咪唑 9.9 g、三苯基膦 17.9 g、咪唑 2.3 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 6.9 g， 收率为 39%。
实施例 32
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 1.7:4:2: 1( 卩 2,4,5-三碘咪唑 12.9 g、三苯基膦 17.9 g、咪唑 2.3 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 6.9 g， 收率为 39%。
实施例 33 步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 1.5:4: 1 : 1( 卩 2,4,5-三碘咪唑 11.4 g、三苯基膦 17.9 g、咪唑 1.2 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 7.0 g， 收率为 40%。
实施例 34
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 1.5:4:3: 1(即 2,4,5-三碘咪唑 11.4 g、三苯基膦 17.9 g、咪唑 3.5 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 7.6 g， 收率为 43%。
实施例 35
步骤 (3)中， 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚 环己基-卡那霉素 B的摩尔比为 1.5:2:2.5: 1(即 2,4,5-三碘咪唑 11.4 g、三苯基膦 9.0 g、咪唑 2.9 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B 18.2 g)， 其它步骤同实施例 1， 得 到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 7.6 g， 收率为 31%。
实施例 36
步骤 (3)中， 反应温度为 60°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 1.9 g， 收率为 11%。
实施例 37
步骤3)中， 反应温度为 100 °C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.8 g， 收率为 27%。
实施例 38
步骤3)中， 反应温度为 110°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 6.5 g， 收率为 37%。
实施例 39
步骤3)中， 反应温度为 130°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 6.9 g， 收率为 39%。
实施例 40
步骤3)中， 反应温度为 140 °C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.9 g， 收率为 28%。
实施例 41
步骤3)中， 反应温度为 150°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 —4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.2 g， 收率为 18%。
实施例 42 步骤 (3)中， 反应时间为 1小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.2 g， 收率为 18%。
实施例 43
步骤 (3)中， 反应时间为 1.5小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰 基 -4",6"-氧 -亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.4 g， 收率为 25%。
实施例 44
步骤 (3)中， 反应时间为 2小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 5.8 g， 收率为 33%。
实施例 45
步骤 (3)中， 反应时间为 5小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基
-4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 6.3 g， 收率为 36%。
实施例 46
步骤 (3)中， 反应时间为 7小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.6 g， 收率为 26%。
实施例 47
步骤 (3)中，反应温度为 150°C，反应时间为 1.5小时，其它步骤同实施例 1，得到 1,3,2',6',3"- 五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 5.8 g， 收率为 33%。
实施例 48
步骤 (3)中，反应温度为 100 °C，反应时间为 7小时，其它步骤同实施例 1，得到 1,3,2',6',3"- 五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 5.8 g， 收率为 29%。
实施例 49
步骤 (4)中， 反应温度为 0°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉 素 B 1.8 g， 收率 52%。
实施例 50
步骤4)中， 反应温度为 60°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢 -卡那 霉素 B 2.0 g， 收率 58%。
实施例 51
步骤 (4)中， 反应时间为 1小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢 -卡那 霉素 B 2.2 g， 收率 63%。
实施例 52
步骤 (4)中， 反应时间为 7小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢 -卡那 霉素 B 2.7 g， 收率 79%。
实施例 53
步骤 (5)中， 反应温度为 10°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 3',4'-二脱氧-卡那霉素 B 2.3 g， 收率 75%。
实施例 54 步骤 (5)中，反应时间为 2小时，其它步骤同实施例 1，得到 3',4'-二脱氧-卡那霉素 B 0.7 g， 收率 22%。
实施例 55
步骤5)中， 反应时间为 48小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 3',4'-二脱氧-卡那霉素 B 3.0 g, 收率 96%。
实施例 56
步骤6)中， 反应温度为 80°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮- -2",4",6"-三-氧-三甲基硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.8 g， 收率 69%c
实施例 57
步骤 (6)中， 反应温度为 100°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-:
-2",4",6"-三-氧-三甲基硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.9 g， 收率 71%c
实施例 58
步骤6)中， 反应时间为 4小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮- -2",4",6"-三-氧-三甲基硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 1.4 g， 收率 26%c
实施例 59
步骤6)中， 反应时间为 8小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮- -2",4",6"-三-氧-三甲基硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.6 g， 收率 66%c
实施例 60
步骤 (6)中， 反应时间为 24小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-三甲基硅 基 -2",4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.9 g， 收率 71%。
实施例 61
步骤 (6)中， 六甲基二硅胺烷、 三甲基氯硅烷和 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的摩 尔比为 5:0.25: 1(即六甲基二硅胺烷 5.3 mL、 三甲基氯硅烷 0.16 mL、 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢- 卡那霉素 B 2.24 g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4'',6"-三-氧- 三甲基硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 3.1 g， 收率 56%。
实施例 62
步骤 (6)中， 六甲基二硅胺烷、 三甲基氯硅烷和 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的摩 尔比为 15:0.75: 1(即六甲基二硅胺烷 15.9 mL、 三甲基氯硅烷 0.47 mL、 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱 氢-卡那霉素 B 2.24 g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三- 氧 -三甲基硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.0 g， 收率 73%。
实施例 63
步骤 (7)中， 水和 1,3,2',6',3"-五-氮-三甲基硅基 -2'',4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 —3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的摩尔比为 10: 1(即水 0.7 mL、 1,3,2',6',3"-五-氮-三甲基硅基 -2",4",6"- 三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.0 g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1- 氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.6 g， 收率为 30%。
实施例 64 步骤 (7)中， 水和 1,3,2',6',3"-五-氮-三甲基硅基 -2'',4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 —3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的摩尔比为 20:1(即水 1.3 mL、l,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"- 三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.0 g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1- 氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.66 g， 收率为 33%。
实施例 65
步骤 (7)中， 水和 1,3,2',6',3"-五-氮-三甲基硅基 -2'',4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 —3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的摩尔比为 50:1(即水 3.3 mL、l,3,2',6',3''-五-氮-三甲基硅基-2'',4'',6''- 三-氧-三甲基硅基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B 4.0 g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1- 氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.68 g， 收率为 34%。
实施例 66
步骤 (7)中， 水和 1,3,2',6',3"-五-氮-三甲基硅基 -2'',4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 —3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 的摩尔比为 100:1(即水 6.7 mL、 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4'',6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.0 g)，其它步骤同实施例 1， 得到 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.58 g， 收率为 29%。
实施例 67
步骤 (7)中， 加入水后反应温度为 0°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟 基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.68 g， 收率为 34%。
实施例 68
步骤 (7)中， 加入水后反应温度为 40°C， 其它步骤同实施例 1， 得到 1-氮- (L-4-氨基 -2- 羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.52 g， 收率为 26%。
实施例 69
步骤 (7)中， 加入水后反应时间为 2小时， 其它步骤同实施例 1， 得到 1-氮- (L-4-氨基 -2- 羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.64 g， 收率为 32%。
实施例 70
步骤 (7)中， γ-邻苯二甲酰亚氨基 -α-羟基丁酸、 Ν-羟基邻苯二甲酰亚胺、 Ν,Ν-二环己基碳 酰亚胺和 1,3,2',6',3"-五-氮-三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢- 卡那霉素 Β的摩尔比为 1:1:1:1(即 γ-邻苯二甲酰亚氨基 -α-羟基丁酸 0.91 g、N-羟基邻苯二甲酰 亚胺 0.6 g、 Ν,Ν-二环己基碳酰亚胺 0.75 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧 -三甲 基硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.0g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1-氮- (L-4-氨 基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.46 g， 收率为 23%。
实施例 71
步骤 (7)中， γ-邻苯二甲酰亚氨基 -α-羟基丁酸、 Ν-羟基邻苯二甲酰亚胺、 Ν,Ν-二环己基碳 酰亚胺和 1,3,2',6',3"-五-氮-三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢- 卡那霉素 Β的摩尔比为 3:3:3:1(即 γ-邻苯二甲酰亚氨基 -α-羟基丁酸 2.7 g、 N-羟基邻苯二甲酰 亚胺 1.8 g、 Ν,Ν-二环己基碳酰亚胺 2.2 g、 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三 -氧-三甲基 硅基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 4.0g)， 其它步骤同实施例 1， 得到 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B 0.28 g， 收率为 14%。

Claims

权 利 要 求 书
1、 地贝卡星及阿贝卡星的合成方法， 包括以下步骤：
(1) 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B的合成
将卡那霉素 B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在 0〜60°C下反应 1〜 24小时， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素 B;
(2) 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基-卡那霉素 B的合成
以对甲苯磺酸为催化剂， Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂， 加入步骤 (1)中所得产物及 1,1-二甲 氧基环己烷， 在 0〜60°C下反应 1〜24小时， 得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧 -亚环 己基-卡那霉素 B;
(3) 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的合 成
以甲苯为溶剂，加入步骤 (2)中所得产物、 2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦和咪唑， 在 60〜150°C 下反应 1〜7小时，得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -叔丁氧羰基 -4",6"-氧-亚环己基 -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱 氢-卡那霉素 B;
(4) 3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的合成
以甲醇为溶剂，加入步骤3)中所得产物以及盐酸，在 0〜60°C下反应 1〜7小时，得到 3',4'- 二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B;
(5) 3',4'-二脱氧-卡那霉素 B的合成
以乙酸和水为溶剂，加入步骤 (4)中所得产物，加入催化剂氧化铂，通入氢气氢化，在 10〜 40°C下
Figure imgf000023_0001
(I) (Π)
(6) 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧-三甲基硅基 _3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢 -卡那 霉素 B的合成
以乙腈为溶剂，加入步骤（4)中所得产物、六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在 80X〜 100°C下反应 4~24小时，得到 1,3,2',6',3"-五-氮 -三甲基硅基 -2",4",6"-三-氧 -三甲基硅基 _3',4'- 二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B;
(7) 1-M- (L-4-邻苯二甲酰亚氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-双脱氧 -3'-烯-卡那霉素 B的合成
① 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺的合成
以丙酮为溶剂， 加入 γ-邻苯二甲酰亚氨基 -α-羟基丁酸、 Ν-羟基邻苯二甲酰亚胺和 Ν,Ν- 二环己基碳酰亚胺， 在 0〜40°C下反应 0.5~2小时， 得到 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基丁酰基 -氧 -邻苯二甲酰亚胺；
②以丙酮为溶剂， 加入步骤 (6)中所得产物和水， 在 0〜40°C下反应 0.5~2小时， 加入步骤① 制得的 1-邻苯二甲酰亚氨基 -3-羟基丁酰基-氧 -邻苯二甲酰亚胺， 在 0〜50°C下反应 0.5~5小 时， 加入盐酸， 继续反应 1~4小时， 得到 1-氮- (L-4-邻苯二甲酰亚氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'- 二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B;
(8) 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B的合成
以乙醇和水为溶剂， 加入步骤 (7)中所得产物和水合肼， 在 80~110°C下反应 0.5~2小时， 得到 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧 -3',4'-二脱氢-卡那霉素 B;
(9) 1-M- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧-卡那霉素 B的合成
以乙酸和水为溶剂，加入步骤 (8)中所得产物及氧化铂，通入氢气，在 10〜40°C下反应 6~48 小时， 得到式 (Π)所示的 1-氮- (L-4-氨基 -2-羟基丁酰） -3',4'-二脱氧-卡那霉素 B， 即阿贝卡星。 2、 根据权利要求 1的合成方法， 其特征在于步骤 (1)中二叔丁基二碳酸酯、 碳酸钠和卡那霉素 B的摩尔比为 5〜10:5〜8:1， 水和异丙醇的体积比为 0.2~1:1， 反应温度为 20〜30°C， 反应时 间为 4〜6小时。
3、 根据权利要求 1 的合成方法， 其特征在于步骤 (2)中对甲苯磺酸、 1,1-二甲氧基环己烷和步 骤 (1)中所得产物的摩尔比为 0.05〜0.5:0.5〜5:1， 反应温度为 20〜40°C， 反应时间为 8〜16小 时。
4、 根据权利要求 1的合成方法， 其特征在于步骤 (3)中 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和步 骤 (2)中所得产物的摩尔比为 1~4:2~8:1~5:1，反应温度为 100〜140°C，反应时间为 1.5〜5小时。 5、 根据权利要求 4的合成方法， 其特征在于步骤 (3)中 2,4,5-三碘咪唑、 三苯基膦、 咪唑和步 骤 (2)中所得产物的摩尔比为 1~2:3~5:1.5~3:1。
6、根据权利要求 4的合成方法，其特征在于步骤 (3)中反应温度为 110〜130°C，反应时间为 2〜 4小时。
7、 根据权利要求 1的合成方法， 其特征在于步骤 (6)中六甲基二硅胺烷、 三甲基氯硅烷和步骤 (4)中所得产物的摩尔比为 5~15:0.25~0.75:1。
8、 根据权利要求 1 的合成方法， 其特征在于步骤 (7)中水和步骤 (6)中所得产物的摩尔比为 10-100:1
9、 根据权利要求 8 的合成方法， 其特征在于步骤 (7)中水和步骤 (6)中所得产物的摩尔比为 20~50:1。
10、 根据权利要求 1的合成方法， 其特征在于步骤 (7)中 γ-邻苯二甲酰亚氨基 -α-羟基丁酸、 Ν- 羟基邻苯二甲酰亚胺、 Ν,Ν-二环己基碳酰亚胺和步骤 (6)中所得产物的摩尔比为 1~3:1~3:1~3:1。
PCT/CN2013/075431 2013-04-11 2013-05-10 地贝卡星及阿贝卡星的合成方法 WO2014166139A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016505674A JP6167224B2 (ja) 2013-04-11 2013-05-10 ジベカシン及びアルベカシンの合成方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310125488.6 2013-04-11
CN201310125488.6A CN103204887B (zh) 2013-04-11 2013-04-11 地贝卡星及阿贝卡星的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014166139A1 true WO2014166139A1 (zh) 2014-10-16

Family

ID=48752316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2013/075431 WO2014166139A1 (zh) 2013-04-11 2013-05-10 地贝卡星及阿贝卡星的合成方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP6167224B2 (zh)
CN (1) CN103204887B (zh)
WO (1) WO2014166139A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111205341A (zh) * 2020-02-17 2020-05-29 山东安信制药有限公司 一种普拉佐米星关键中间体的制备方法
CN113563397B (zh) * 2021-09-01 2023-07-04 山东良福制药有限公司 阿贝卡星的纯化方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101575354A (zh) * 2009-05-26 2009-11-11 北京化工大学 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法
WO2010030704A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2011044538A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
CN102786564A (zh) * 2011-05-19 2012-11-21 北京化工大学 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010030704A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
CN101575354A (zh) * 2009-05-26 2009-11-11 北京化工大学 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法
WO2011044538A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
CN102786564A (zh) * 2011-05-19 2012-11-21 北京化工大学 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016515589A (ja) 2016-05-30
JP6167224B2 (ja) 2017-07-19
CN103204887A (zh) 2013-07-17
CN103204887B (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI224106B (en) C-4""-substituted macrolide derivatives
CN102786564B (zh) 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法
US4024332A (en) Aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor
US20120264929A1 (en) Method for producing n-acetyl-d-glucosamine
CA1126742A (en) 3-de-o-methyl-2'-n-acyl and alkyl fortimicins a and b
DK146298B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-n-substituerede derivater af 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitoler eller syreadditionssalte deraf
WO2014166139A1 (zh) 地贝卡星及阿贝卡星的合成方法
WO2001042271A1 (fr) Procede de production de methylcobalamine
CN102093444A (zh) 一种制备异帕米星及其盐的方法
CA1202966A (en) Aminoglycosides and use thereof
CA1100953A (en) PREPARATION OF 1-N¬.omega.-AMINO-.alpha.-HYDROXYALKANOYL| KANAMYCINS
CA1088080A (en) Fortimicin derivatives and method for production thereof
CA1044229A (en) Antibiotic derivatives of xk-62-2 and method of production thereof
JP2016515589A5 (zh)
CA1128057A (en) Derivatives of fortimicin b and process for preparing same
CN102030693B (zh) 乙酰半胱氨酸化合物及其新方法
CN111040007B (zh) 一种1，3，2′-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a的合成方法
CN110878108B (zh) 一种普拉佐米星的合成方法
CA1212941A (en) 1-N-(.omega.-AMINO-.alpha.-HYDROXYALKANOYL)-2',3'-DIDEOXY- KANAMYCIN A AND THE PRODUCTION OF THE SAME
CN111393493B (zh) 一种泰地罗新的合成方法
CN102020666B (zh) 一种头孢米诺钠化合物及其新方法
WO2013159283A1 (zh) 一种制备（s）−奥拉西坦的方法
JPS62293A (ja) Ｌ−ラムノ−スの製造法
WO2004108657A1 (en) Preparation method of valienamine using solid catalysts
DK141910B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(L-(-)-gamma-amino-alfa-hydroxybutyryl)-kanamycin A eller syreadditionssalte deraf.

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13881481

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016505674

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13881481

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1