CN103204887B - 地贝卡星及阿贝卡星的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及地贝卡星及阿贝卡星的合成方法。该方法是以卡那霉素B为初始原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4″与6″位的羟基，接着在2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦及咪唑存在下，消除3′与4′位羟基形成双键，再在盐酸的甲醇溶液中脱除氨基及羟基保护，催化加氢得到地贝卡星；以3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B为原料，经过三甲基硅基保护所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行酰化，依次用盐酸和水合肼脱除保护基，最后催化加氢得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，收率高，环境友好，生产成本低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机合成方法，具体地说，是涉及一种地贝卡星及阿贝卡星的合成方法。
背景技术
自从1944年Waksman等人发现链霉菌产生链霉素以来，已报导的天然和半合成氨基糖苷类抗生素已超过3000种，其中由微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广、杀菌完全、与β-内酰胺类等抗生素有很好的协同作用、对许多致病菌有抗生素后效应等特点。虽然由于细菌耐药性的出现，耳、肾毒性以及β-内酰胺类抗生素的广泛使用而限制了氨基糖苷类抗生素的大量使用，但它们仍然是治疗危及生命的革兰氏阴性菌严重感染的一类重要药物，在治疗结核病方面，也是不可缺少的药物。
在众多的氨基糖苷类抗生素中阿贝卡星是当前最好的，其疗效明显强于头孢唑林、头孢美唑、泰能、甲氧西林、红霉素及氧氟沙星等药品，且不易产生耐药菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及败血症。2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一，而地贝卡星是合成阿贝卡星的重要中间体，同时也是一个疗效很好的抗生素。地贝卡星的结构式如式(I)所示，阿贝卡星的结构式如式(II)所示。
由于合成地贝卡星和阿贝卡星的原料卡那霉素B是从提取过卡那霉素A的母液中提取纯化获得，其抗菌活性为卡那霉素A的2倍～4倍，但毒性也为卡那霉素A的1～1.5倍，因此，国内目前卡那霉素B只作为兽用。由于卡那霉素B的经济效益低下，因此国内许多企业，如齐发药业（国内最大的卡那霉素发酵生产基地）、辽源本溪制药有限公司等都是将提取过卡那霉素A的母液作为废液排入水处理系统，这样既增加了水处理的压力，又造成极大的浪费，但是，国外却将其通过各种化学改造，获得高效、抗耐药菌、耐酶、广谱、低毒的地贝卡星和阿贝卡星。
地贝卡星和阿贝卡星合成路线长，工艺复杂，国际上能够完全独立合成本品的企业极少，目前，地贝卡星和阿贝卡星的半合成工艺技术主要掌握在日本企业的手里，国内众多高校及研发机构从2005年先后进行合成工艺的研究，多因合成难度等因素以失败告终。因此导致的现状为国内外市场上不仅很难购买到阿贝卡星原料药，而且其国际市场价格也很昂贵，形成价高货缺的局面。我国目前没有进口的地贝卡星和阿贝卡星，国内地贝卡星和阿贝卡星也尚未上市销售。
因此，若能研究出以卡那霉素B为原料生产地贝卡星和阿贝卡星的路线，并能实现产业化，将对我国氨基糖苷类抗生素的研究、开发和发展起到积极的推动作用。
目前现有技术中公开的地贝卡星的合成方法主要有以下几种：
中国专利CN101575354A（公开日：2009年11月11日）公开了一种地贝卡星的合成方法。
其合成路线如下：
该项专利公开的合成方法，存在以下问题：
(1)在反应c中，碘化钠的用量过大，碘化钠的加入量是产物2的6～10倍，这一方面会产生严重的碘污染，带来环境压力。此外，2″羟基在反应过程中往往也会被碘代，造成收率下降。
(2)在脱除五个氨基及2″羟基上的保护基团时，所采用的方法是液氨/金属钠还原法，由于该方法需要在-60℃的条件下反应，且需要加入大量的金属钠，这不仅在放大生产上存在困难，而且在操作上也存在相当大的危险。
(3)用该方法合成地贝卡星后处理步骤较繁锁，反应a,e,f的产物均需过离子交换树脂柱分离，反应b,c,d的产物均需要用有机溶剂萃取，成本较高，且生产周期长，无论从经济效益，还是规模化生产方面考虑，都存在很大的弊端。
中国专利CN102786564A（公开日：2012年11月21日）公开了地贝卡星的另一种合成方法。
其合成路线为：
其中，R代表氢原子、烷基或芳香基团；R1代表苯甲酰基；R2代表苄基磺酰基、甲基磺酰基；Z代表亚烷基、亚芳基、亚环己基。
该项专利公开的合成方法，虽然克服了中国专利CN101575354A中碘化钠的大量使用，减少了环境污染，脱除保护基时避免了液氨金属钠的苛刻条件。但是仍然存在以下问题：
(1)反应C中进行羟基的选择性保护时，影响反应的因素很多，如原料和试剂的含水量、加入的苯甲酰氯的量及滴加速度、反应时间和温度等，选择性保护不易控制，大规模生产时存在一定的问题。
(2)反应E中用到了吡啶及正丁基黄原酸钾，虽然吡啶可以部分回收，但是残余的吡啶和黄原酸钾具有特殊的剧臭和很强的毒性，后处理中废水很多，且需要大量的氯仿萃取，大规模生产时废水排放及废气处理都存在一定的问题，会造成严重的环境污染，对操作人员的健康也会造成危害。
(3)该工艺路线较长，单元操作较多，生产周期较长。
目前现有技术中公开的阿贝卡星的合成方法有以下几种：
中国专利CN101575354（公开日：2009年11月11日）公开了一种阿贝卡星的合成方法，其合成路线如下：
该项专利公开的合成方法，存在以下问题：
(1)反应g中，二叔丁基二碳酸酯的加入量不易控制，而且1位氨基的活性与其他氨基(如3位和3′′位)活性差异不大，往往会造成产物7的低收率及大量结构相近的杂质。
(2)反应i中，选用的三氟乙酸一方面成本较高，另一方面有很强的挥发性和腐蚀性，对生产设备和操作人员的危害性均很大。
此外，中国专利CN102786564A（公开日：2012年11月21日）也公开了一种阿贝卡星的合成方法，其合成路线如下：
该方法虽然克服了中国专利CN101575354中因采用Boc2O选择性保护4个氨基条件不易控制及三氟乙酸的使用的问题，但是仍然存在以下问题：
(1)反应I中，PHBA,NOP,DCC一起加入到反应液中，会使酰化反应在3位氨基比在1位氨基更易发生，造成与产物结构相似且不易分离的杂质过多，且此步反应中加入的水会抑制酰化反应，导致反应不完全。
(2)反应I中，THF作为溶剂，一方面成本较高，另一方面酰化反应活性不高，导致加入的活性酯的量较大，生成大量酰化多个位点的杂质，给产物的分离纯化造成困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、收率高、生产成本低且环境友好的地贝卡星及阿贝卡星的合成方法。
本发明所提供的地贝卡星及阿贝卡星的合成方法，包括以下步骤：
(1)1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的合成
将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B；
(2)1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成
以对甲苯磺酸为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1,1-二甲氧基环己烷，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；
(3)1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的合成
以甲苯为溶剂，加入步骤(2)中所得产物、2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦和咪唑，在60～150℃下反应1～7小时，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(4)3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的合成
以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及盐酸，在0～60℃下反应1～7小时，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(5)3′,4′-二脱氧-卡那霉素B的合成
以乙酸和水为溶剂，加入步骤(4)中所得产物，加入催化剂氧化铂，通入氢气氢化，在10～40℃下反应2～48小时，得到式(I)所示的3′,4′-二脱氧-卡那霉素B，即地贝卡星；
(6)1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的合成
以乙腈为溶剂，加入步骤（4）中所得产物、六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在80℃～100℃下反应4～24小时，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(7)1-氮-（L-4-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B的合成
①1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺的合成
以丙酮为溶剂，加入γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N-二环己基碳酰亚胺，在0～40℃下反应0.5～2小时，得到1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺；
②以丙酮为溶剂，加入步骤(6)中所得产物和水，在0～40℃下反应0.5～2小时，加入步骤①制得的1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺，在0～50℃下反应0.5～5小时，加入盐酸，继续反应1～4小时，得到1-氮-（L-4-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(8)1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的合成
以乙醇和水为溶剂，加入步骤(7)中所得产物和水合肼，在80～110℃下反应0.5～2小时，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(9)1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-卡那霉素B的合成
以乙酸和水为溶剂，加入步骤(8)中所得产物及氧化铂，通入氢气，在10～40℃下反应6～48小时，得到式(II)所示的1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-卡那霉素B，即阿贝卡星。
上述步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为5～10:5～8:1。水和异丙醇的体积比为0.2～1:1。反应温度优选20～30℃。反应时间优选4～6小时。
上述步骤(2)中，对甲苯磺酸、1,1-二甲氧基环己烷和步骤(1)中所得产物的摩尔比为0.05～0.5:0.5～5:1。反应温度优选20～40℃。反应时间优选8～16小时。
上述步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和步骤(2)中所得产物的摩尔比为1～4:2～8:1～5:1，优选1～2:3～5:1.5～3:1。反应温度优选100～140℃，特别优选110～130℃。反应时间优选1.5～5小时，特别优选2～4小时。
上述步骤(6)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和步骤(4)中所得产物的摩尔比为5～15:0.25～0.75:1。
上述步骤(7)中，水和步骤(6)中所得产物的摩尔比为10～100:1，优选20～50:1。γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环己基碳酰亚胺和步骤(6)中所得产物的摩尔比为1～3:1～3:1～3:1。
本发明的合成路线如下：
本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)3′,4′位羟基的去除，不需要对3′,4′,2′′位羟基进行选择性保护，避免了中国专利CN102786564A中羟基的选择性保护不易控制问题，有利于工业生产。
(2)在3′,4′位羟基的去除，即双键的形成上采用了一步成双键的方法，不需要经历保护羟基再发生碘代反应然后消除，或者是先形成环氧结构再消除成双键。避免了中国专利CN101575354A中碘化钠及锌粉的大量使用，减少了环境污染；与中国专利CN102786564A相比，在双键形成时，避免了具有剧臭味的正丁基黄原酸钾及吡啶、苄基磺酰氯等有毒物质的使用，体现了环境友好。
(3)反应步骤少，工艺简单。3′,4′位羟基的去除采用了一步成双键的方法。与中国专利CN101575354A相比，后处理不需要三步反应用有机溶剂萃取，只需要一步反应用水萃取，简化了工艺；与中国专利CN102786564A相比，在双键形成时，缩短了三步反应，大大简化了实验操作，缩短了生产周期。
(4)与中国专利CN102786564A相比，进行1位氨基酰化时先制备1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺，再进行酰化，避免了酰化反应更易于发生在3位，降低了后续产品分离纯化的难度；酰化前先将反应液中的水除去，避免了水对反应的抑制作用，提高了反应的活性。
(5)反应G中，用丙酮作为反应溶剂，与中国专利CN102786564A相比，一方面降低了生产成本，另一方面也增强了酰化反应的活性，降低了活性酯的用量，有利于工业生产。
具体实施方式
实施例1
(1)称取卡那霉素B9.66g（20mmol），无水碳酸钠10.6g（100mmol），将其溶于50mL水中，再加入50mL异丙醇，再称取二叔丁基二碳酸酯26.2g（120mmol）加入其中，于30℃反应6小时，过滤，收集滤过物，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B18.3g，收率93%。
(2)称取1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B18.3g（18.6mmol），无水对甲苯磺酸0.64g（3.7mmol），将其溶于100mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入1,1-二甲氧基环己烷7.7mL（55.8mmol），于40℃反应12小时后，停止反应，将反应液倒入1L水中分散，过滤，收集滤过物，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g，收率92%。
(3)称取1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g（17.1mmol），将其溶于200mL甲苯中，加入2,4,5-三碘咪唑11.4g（25.6mmol）、三苯基膦17.9g（68.4mmol）和咪唑2.9g（42.8mmol），于120℃下反应4小时，之后，将反应液用水洗三次，旋除甲苯，加入100mL甲醇，倒入1L水中分散，过滤，收集滤过物，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B7.9g，收率45%。
(4)称取1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B7.9g，将其溶于100mL甲醇，加入40mL浓盐酸，于30℃反应4小时，之后加入200mL水，用NaOH水溶液调pH至6～7，接着用弱酸性阳离子交换树脂(CD-180型)分离纯化，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.1g，收率90%。
(5)称取3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.1g，加入32mL乙酸及8mL水溶解，加入0.16g氧化铂，于室温及一个大气压下加氢反应24小时，之后过滤，浓缩滤液，用氨水调pH至6～7，加水，用弱酸性阳离子交换树脂(CD-180型)分离纯化，得到3′,4′-二脱氧-卡那霉素B3.0g，收率96%。
(6)称取3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B2.24g（5mmol），将其置于30mL乙腈中搅拌，加入六甲基二硅胺烷8.5mL（40mmol），接着加入三甲基氯硅烷0.25mL（2mmol），于90℃回流反应16小时，之后静置分层，上层液体回收套用，旋干下层黄色粘稠状液体，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g,收率73%。
(7)①称取γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸1.27g（5.11mmol），N-羟基邻苯二甲酰亚胺0.92g（5.62mmol）以及N,N-二环己基碳酰亚胺1.16g（5.62mmol），用40mL丙酮溶解，30℃反应1小时，得到1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺；
②称取1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g（3.65mmol），用40mL丙酮溶解，加入2.0mL水（110mmol），10℃反应0.5小时，旋除溶剂，加入40mL丙酮溶解，加至上述的1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺中，于30℃反应3小时，过滤，在滤液中加入80mL6N的盐酸，继续反应2小时，旋除溶剂，得到1-氮-（L-4-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的粗品。
(8)将步骤(7)得到的1-氮-（L-4-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的粗品用60mL乙醇和60mL水溶解，氨水调pH至7～8，加入30mL的40%水合肼，于80℃回流反应1小时，待反应液冷却之后，用6N盐酸调节pH至6～7，抽滤，滤液用弱酸性阳离子交换树脂(HD-2型)分离纯化，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.82g，收率41%。
(9)将步骤(8)得到的1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.82g，用12mL乙酸及3mL水溶解，加入0.04g氧化铂，室温及一个大气压下加氢反应24小时，旋除溶剂，用氨水调pH至6～7，用弱酸性阳离子交换树脂(HD-2型)分离纯化，得到阿贝卡星0.81g，收率98%。
实施例2
步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为5:5:1(即二叔丁基二碳酸酯21.8g、碳酸钠10.6g、卡那霉素B9.66g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B16.1g，收率为82%。
实施例3
步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为10:5:1(即二叔丁基二碳酸酯43.6g、碳酸钠10.6g、卡那霉素B9.66g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B18.5g，收率为94%。
实施例4
步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为6:8:1(即二叔丁基二碳酸酯26.2g、碳酸钠17g、卡那霉素B9.66g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B18.0g，收率为91%。
实施例5
步骤(1)中，异丙醇的加入量为100mL，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B14.2g，收率为72%。
实施例6
步骤(1)中，异丙醇的加入量为250mL，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B12.4g，收率为63%。
实施例7
步骤(1)中，反应温度为0℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B7.68g，收率为39%。
实施例8
步骤(1)中，反应温度为60℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B16.5g，收率为84%。
实施例9
步骤(1)中，反应时间为1小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B12.2g，收率为62%。
实施例10
步骤(1)中，反应时间为24小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B17.3g，收率为88%。
实施例11
步骤(1)中，反应温度为0℃，反应时间为24小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B15.0g，收率为76%。
实施例12
步骤(2)中，对甲苯磺酸、1,1-二甲氧基环己烷和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为0.05:0.5:1(即对甲苯磺酸0.16g、1,1-二甲氧基环己烷1.3mL、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B18.3g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B12.5g，收率为63%。
实施例13
步骤(2)中，对甲苯磺酸、1,1-二甲氧基环己烷和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为0.05:5:1(即对甲苯磺酸0.16g、1,1-二甲氧基环己烷13mL、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B18.3g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B17.1g，收率为86%。
实施例14
步骤(2)中，对甲苯磺酸、1,1-二甲氧基环己烷和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为0.5:3:1(即对甲苯磺酸1.6g、1,1-二甲氧基环己烷7.7mL、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B18.3g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B16.7g，收率为84%。
实施例15
步骤(2)中，反应温度为0℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B5.2g，收率为26%。
实施例16
步骤(2)中，反应温度为20℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B16.7g，收率为84%。
实施例17
步骤(2)中，反应温度为60℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B8.5g，收率为43%。
实施例18
步骤(2)中，反应时间为1小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B8.6g，收率为43%。
实施例19
步骤(2)中，反应时间为8小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B17.9g，收率为90%。
实施例20
步骤(2)中，反应时间为16小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.0g，收率为91%。
实施例21
步骤(2)中，反应时间为24小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B17.4g，收率为88%。
实施例22
步骤(2)中，反应温度为0℃，反应时间为24小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B8.5g，收率为43%。
实施例23
步骤(2)中，反应温度为60℃，反应时间为1小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B14.1g，收率为71%。
实施例24
步骤(2)中，反应温度为60℃，反应时间为4小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B11.9g，收率为60%。
实施例25
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为1:2:1:1(即2,4,5-三碘咪唑7.6g、三苯基膦9.0g、咪唑1.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B2.6g，收率为15%。
实施例26
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为1:8:5:1(即2,4,5-三碘咪唑7.6g、三苯基膦35.8g、咪唑5.8g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.3g，收率为19%。
实施例27
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为4:2:2:1(即2,4,5-三碘咪唑30.4g、三苯基膦9.0g、咪唑2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.0g，收率为17%。
实施例28
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为2:3:1.5:1(即2,4,5-三碘咪唑15.2g、三苯基膦13.4g、咪唑1.7g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B6.2g，收率为35%。
实施例29
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为2:5:3:1(即2,4,5-三碘咪唑15.2g、三苯基膦22.4g、咪唑3.5g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B6.3g，收率为36%。
实施例30
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为2:4:2.5:1(即2,4,5-三碘咪唑15.2g、三苯基膦17.9g、咪唑2.9g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B6.5g，收率为37%。
实施例31
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为1.3:4:2:1(即2,4,5-三碘咪唑9.9g、三苯基膦17.9g、咪唑2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B6.9g，收率为39%。
实施例32
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为1.7:4:2:1(即2,4,5-三碘咪唑12.9g、三苯基膦17.9g、咪唑2.3g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B6.9g，收率为39%。
实施例33
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为1.5:4:1:1(即2,4,5-三碘咪唑11.4g、三苯基膦17.9g、咪唑1.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B7.0g，收率为40%。
实施例34
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为1.5:4:3:1(即2,4,5-三碘咪唑11.4g、三苯基膦17.9g、咪唑3.5g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B7.6g，收率为43%。
实施例35
步骤(3)中，2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为1.5:2:2.5:1(即2,4,5-三碘咪唑11.4g、三苯基膦9.0g、咪唑2.9g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B18.2g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B7.6g，收率为31%。
实施例36
步骤(3)中，反应温度为60℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B1.9g，收率为11%。
实施例37
步骤(3)中，反应温度为100℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.8g，收率为27%。
实施例38
步骤(3)中，反应温度为110℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B6.5g，收率为37%。
实施例39
步骤(3)中，反应温度为130℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B6.9g，收率为39%。
实施例40
步骤(3)中，反应温度为140℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.9g，收率为28%。
实施例41
步骤(3)中，反应温度为150℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.2g，收率为18%。
实施例42
步骤(3)中，反应时间为1小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.2g，收率为18%。
实施例43
步骤(3)中，反应时间为1.5小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.4g，收率为25%。
实施例44
步骤(3)中，反应时间为2小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B5.8g，收率为33%。
实施例45
步骤(3)中，反应时间为5小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B6.3g，收率为36%。
实施例46
步骤(3)中，反应时间为7小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.6g，收率为26%。
实施例47
步骤(3)中，反应温度为150℃，反应时间为1.5小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B5.8g，收率为33%。
实施例48
步骤(3)中，反应温度为100℃，反应时间为7小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B5.8g，收率为29%。
实施例49
步骤(4)中，反应温度为0℃，其它步骤同实施例1，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B1.8g，收率52%。
实施例50
步骤(4)中，反应温度为60℃，其它步骤同实施例1，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B2.0g，收率58%。
实施例51
步骤(4)中，反应时间为1小时，其它步骤同实施例1，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B2.2g，收率63%。
实施例52
步骤(4)中，反应时间为7小时，其它步骤同实施例1，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B2.7g，收率79%。
实施例53
步骤(5)中，反应温度为10℃，其它步骤同实施例1，得到3′,4′-二脱氧-卡那霉素B2.3g，收率75%。
实施例54
步骤(5)中，反应时间为2小时，其它步骤同实施例1，得到3′,4′-二脱氧-卡那霉素B0.7g，收率22%。
实施例55
步骤(5)中，反应时间为48小时，其它步骤同实施例1，得到3′,4′-二脱氧-卡那霉素B3.0g，收率96%。
实施例56
步骤(6)中，反应温度为80℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.8g，收率69%。
实施例57
步骤(6)中，反应温度为100℃，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.9g，收率71%。
实施例58
步骤(6)中，反应时间为4小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B1.4g，收率26%。
实施例59
步骤(6)中，反应时间为8小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.6g，收率66%。
实施例60
步骤(6)中，反应时间为24小时，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.9g，收率71%。
实施例61
步骤(6)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的摩尔比为5:0.25:1(即六甲基二硅胺烷5.3mL、三甲基氯硅烷0.16mL、3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B2.24g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B3.1g，收率56%。
实施例62
步骤(6)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的摩尔比为15:0.75:1(即六甲基二硅胺烷15.9mL、三甲基氯硅烷0.47mL、3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B2.24g)，其它步骤同实施例1，得到1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g，收率73%。
实施例63
步骤(7)中，水和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的摩尔比为10:1(即水0.7mL、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g)，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.6g，收率为30%。
实施例64
步骤(7)中，水和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的摩尔比为20:1(即水1.3mL、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g)，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.66g，收率为33%。
实施例65
步骤(7)中，水和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的摩尔比为50:1(即水3.3mL、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g)，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.68g，收率为34%。
实施例66
步骤(7)中，水和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的摩尔比为100:1(即水6.7mL、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g)，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.58g，收率为29%。
实施例67
步骤(7)中，加入水后反应温度为0℃，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.68g，收率为34%。
实施例68
步骤(7)中，加入水后反应温度为40℃，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.52g，收率为26%。
实施例69
步骤(7)中，加入水后反应时间为2小时，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.64g，收率为32%。
实施例70
步骤(7)中，γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环己基碳酰亚胺和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的摩尔比为1:1:1:1(即γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸0.91g、N-羟基邻苯二甲酰亚胺0.6g、N,N-二环己基碳酰亚胺0.75g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g)，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.46g，收率为23%。
实施例71
步骤(7)中，γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环己基碳酰亚胺和1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的摩尔比为3:3:3:1(即γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸2.7g、N-羟基邻苯二甲酰亚胺1.8g、N,N-二环己基碳酰亚胺2.2g、1,3,2′,6′,3′′-五-氮-三甲基硅基-2′′,4′′,6′′-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B4.0g)，其它步骤同实施例1，得到1-氮-（L-4-氨基-2-羟基丁酰）-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B0.28g，收率为14%。
Claims (10)
1.地贝卡星及阿贝卡星的合成方法，包括以下步骤：
(1)1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的合成
将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B；
(2)1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成
以对甲苯磺酸为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1,1-二甲氧基环己烷，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；
(3)1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的合成
以甲苯为溶剂，加入步骤(2)中所得产物、2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦和咪唑，在60～150℃下反应1～7小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(4)3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的合成
以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及盐酸，在0～60℃下反应1～7小时，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(5)3′,4′-二脱氧-卡那霉素B的合成
以乙酸和水为溶剂，加入步骤(4)中所得产物，加入催化剂氧化铂，通入氢气氢化，在10～40℃下反应2～48小时，得到式(I)所示的3′,4′-二脱氧-卡那霉素B，即地贝卡星；
(6)1,3,2′,6′,3″-五-氮-三甲基硅基-2″,4″,6″-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的合成
以乙腈为溶剂，加入步骤(4)中所得产物、六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在80℃～100℃下反应4～24小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-三甲基硅基-2″,4″,6″-三-氧-三甲基硅基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(7)1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丁酰)-3′,4′-双脱氧-3′-烯-卡那霉素B的合成
①1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺的合成
以丙酮为溶剂，加入γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N-二环己基碳酰亚胺，在0～40℃下反应0.5～2小时，得到1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺；
②以丙酮为溶剂，加入步骤(6)中所得产物和水，在0～40℃下反应0.5～2小时，加入步骤①制得的1-邻苯二甲酰亚氨基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯二甲酰亚胺，在0～50℃下反应0.5～5小时，加入盐酸，继续反应1～4小时，得到1-氮-(L-4-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丁酰)-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(8)1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B的合成
以乙醇和水为溶剂，加入步骤(7)中所得产物和水合肼，在80～110℃下反应0.5～2小时，得到1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；
(9)1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′,4′-二脱氧-卡那霉素B的合成
以乙酸和水为溶剂，加入步骤(8)中所得产物及氧化铂，通入氢气，在10～40℃下反应6～48小时，得到式(II)所示的1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′,4′-二脱氧-卡那霉素B，即阿贝卡星。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(1)中二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为5～10:5～8:1，水和异丙醇的体积比为0.2～1:1，反应温度为20～30℃，反应时间为4～6小时。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(2)中对甲苯磺酸、1,1-二甲氧基环己烷和步骤(1)中所得产物的摩尔比为0.05～0.5:0.5～5:1，反应温度为20～40℃，反应时间为8～16小时。
4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(3)中2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和步骤(2)中所得产物的摩尔比为1～4:2～8:1～5:1，反应温度为100～140℃，反应时间为1.5～5小时。
5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于步骤(3)中2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和步骤(2)中所得产物的摩尔比为1～2:3～5:1.5～3:1。
6.根据权利要求4的合成方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为110～130℃，反应时间为2～4小时。
7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(6)中六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和步骤(4)中所得产物的摩尔比为5～15:0.25～0.75:1。
8.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(7)中水和步骤(6)中所得产物的摩尔比为10～100:1。
9.根据权利要求8的合成方法，其特征在于步骤(7)中水和步骤(6)中所得产物的摩尔比为20～50:1。
10.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(7)中γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环己基碳酰亚胺和步骤(6)中所得产物的摩尔比为1～3:1～3:1～3:1。
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