CN103232506B - 克拉霉素杂质o及其相类似化合物的制备工艺 - Google Patents
克拉霉素杂质o及其相类似化合物的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103232506B CN103232506B CN201310125169.5A CN201310125169A CN103232506B CN 103232506 B CN103232506 B CN 103232506B CN 201310125169 A CN201310125169 A CN 201310125169A CN 103232506 B CN103232506 B CN 103232506B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clarithromycin
- similar compound
- iii
- impurity
- single step
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
一种克拉霉素杂质O或者相类似化合物的制备工艺,以克拉霉素中间体或者B、C、D、E、F组分的肟化产物(Ⅱ)为原料,溶解于低级醇、低级酮或卤代烃。以碘甲烷或者溴甲烷、硫酸二甲酯作为甲化剂,在缚酸剂的作用下,于0~80℃之间进行1~24小时的甲基化反应,反应结束,过滤,减压浓缩母液,残留物在低级醇与水的混合体系或低级酮与水的混合体系下进行精制。本发明提出了一种克拉霉素杂质O及其相类似化合物的制备工艺,产品收率高,纯度好,易结晶,纯化方便。
Description
技术领域
本发明涉及克拉霉素杂质O及其相类似化合物的制备工艺。
背景技术
克拉霉素(Clarithromycin)81103-11-9结构式为:
克拉霉素是一种抗菌谱广的大环内酯类抗菌素。对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用,对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用,此外对支原体也有抑制作用。具有确切的疗效,较低的毒副作用。
随着国内外先进检测水平的提高,对克拉霉素质量提出了更高的要求,目前国内药典对克拉霉素一些杂质仍未做定性分析的要求,相关的杂质制备工艺报道也较少。
发明内容
本发明的目的是提供一种克拉霉素杂质O及其相类似化合物的制备工艺。
它是以克拉霉素中间体或者B、C、D、E、F组分的肟化产物为原料,溶解于低级醇、低级酮或卤代烃。以碘甲烷或者溴甲烷、硫酸二甲酯作为甲化剂,在缚酸剂的作用下,于0~80℃之间进行1~24小时的甲基化反应,反应结束,过滤,减压浓缩母液,残留物在低级醇与水的混合体系或低级酮与水的混合体系下进行精制。具体反应式如下:
所述的原料克拉霉素中间体或者B、C、D、E、F组分的肟化产物结构通式为Ⅱ,克拉霉素杂质O的结构通式为Ⅰ,其特征是它在EP5.1标准的液相检测下,相应出峰位置在RRT=1.41min,该化合物的结构式为:
克拉霉素杂质O的其相类似化合物的结构通式为Ⅲ,其中R1=R2=CH3或者H,R3=CH3、H、CHO或者SO2C6H4CH3。
所述的反应溶剂低级醇指C1~C4的醇,例如:甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或其异构体形式。
所述的反应溶剂低级酮指C3~C6的酮,例如:丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或相似化合物。
所述的反应溶剂卤代烃指C1~C4的卤代烃,例如:二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或相似化合物。
所述的甲化试剂,指的是碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯。
所述的缚酸剂,指的是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
所述的甲基化反应温度优选20~30℃。反应时间优选6~12小时。
本发明提出了一种新的克拉霉素杂质O及其相类似化合物的制备工艺,产品收率高,纯度好,易结晶,纯化方便。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明,但不限于本发明的内容:
实施例1
在250ml的反应瓶中,加入克拉霉素肟化物10g(13.4mmol),甲醇150ml,搅拌溶解,加入3.82g(40mmol)溴甲烷,氢氧化钠1.6g(40mmol),80℃反应1小时,反应结束,抽滤,40℃下减压浓缩滤液,去甲醇,残留物用20ml丙酮溶解,控温35℃,缓慢滴加30ml水,直至固体析出,保温1小时后,降至8℃,抽滤,滤饼在45℃真空干燥得白色固体Ⅰ3.8g。收率38%,含量98.6%。
实施例2
在250ml的反应瓶中,加入克拉霉素肟化物10g(13.4mmol),二氯甲烷100ml,搅拌溶解,加入3.32g(20mmol)碘化钾,碳酸氢钠1.68g(20mmol),0℃反应24小时,反应结束,抽滤,40℃下减压浓缩滤液,回收二氯甲烷,残留物用10ml丙酮溶解,控温35℃,缓慢滴加30ml水,直至固体析出,保温1小时后,降至8℃,抽滤,滤饼在45℃真空干燥得白色固体Ⅰ4.5g。收率45%,含量98.4%。
实施例3
在250ml的反应瓶中,加入克拉霉素肟化物10g(13.4mmol)丙酮200ml,搅拌溶解,加入6.64g(40mmol)碘化钾,氢氧化钠1.6g(40mmol),20℃反应6小时,反应结束,抽滤,40℃下减压浓缩滤液,回收丙酮,残留物用10ml丙酮溶解,控温35℃,缓慢滴加30ml水,直至固体析出,保温1小时后,降至8℃,抽滤,滤饼在45℃真空干燥得白色固体Ⅰ2.8g。收率28%,含量98.7%。
实施例4
在250ml的反应瓶中,加入克拉霉素肟化物10g(13.4mmol)丙酮200ml,搅拌溶解,加入6.64g(40mmol)碘化钾,氢氧化钠1.6g(40mmol),30℃反应12小时,反应结束,抽滤,40℃下减压浓缩滤液,回收丙酮,残留物用10ml丙酮溶解,控温35℃,缓慢滴加30ml水,直至固体析出,保温1小时后,降至8℃,抽滤,滤饼在45℃真空干燥得白色固体I3.8g。收率38%,含量99.6%。
Claims (8)
1.一步反应得到克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的方法,其特征是克拉霉素杂质O(Ⅰ)在EP5.1标准的液相检测下,相应出峰位置在RRT=1.41min,该化合物的结构式为:
制备克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的工艺,以克拉霉素肟化物或者B、C、D、E、F组分的肟化产物(Ⅱ)为原料,溶解于低级醇、低级酮或卤代烃,以碘甲烷或者溴甲烷或者硫酸二甲酯作为甲基化剂,在缚酸剂的作用下,于0~80℃之间进行1~24时的甲基化反应,反应结束,过滤,减压浓缩母液,残留物在低级醇与水的混合体系或低级酮与水的混合体系下进行精制,具体反应式如下:
通式中R1=R2=CH3或者H,R3=CH3;
反应溶剂低级醇指C1~C4的醇;
反应溶剂低级酮指C3~C6的酮。
2.根据权利要求1所述的一步反应得到克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的方法,其特征在于所述C1~C4的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或其异构体形式。
3.据权利要求1所述的一步反应得到克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的方法,其特征在于所述C3~C6的酮是丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮。
4.根据权利要求1所述的一步反应得到克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的方法,其特征在于所述的反应溶剂卤代烃指C1~C4的卤代烃。
5.据权利要求4所述的一步反应得到克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的方法,其特征在于所述C1~C4的卤代烃是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的一步反应得到克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的方法,其特征在于所述的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯。
7.根据权利要求1所述的一步反应得到克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的方法,其特征在于所述的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
8.根据权利要求1所述的一步反应得到克拉霉素杂质O(Ⅰ)或其相类似化合物(Ⅲ)的方法,其特征在于所述的甲基化反应温度为20~30℃,反应时间为6~12小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310125169.5A CN103232506B (zh) | 2013-04-11 | 2013-04-11 | 克拉霉素杂质o及其相类似化合物的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310125169.5A CN103232506B (zh) | 2013-04-11 | 2013-04-11 | 克拉霉素杂质o及其相类似化合物的制备工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103232506A CN103232506A (zh) | 2013-08-07 |
CN103232506B true CN103232506B (zh) | 2016-02-03 |
Family
ID=48880585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310125169.5A Active CN103232506B (zh) | 2013-04-11 | 2013-04-11 | 克拉霉素杂质o及其相类似化合物的制备工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103232506B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111320514A (zh) * | 2020-04-03 | 2020-06-23 | 南京昊绿生物科技有限公司 | 一种头孢泊肟d3的合成方法 |
CN117510353A (zh) * | 2022-07-28 | 2024-02-06 | 合肥瀚微生物科技有限公司 | 一种4-(三甲基铵)戊酸的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0922051B1 (en) * | 1996-08-07 | 2001-05-09 | Russinsky Limited | Process for the production of salts of erythromycin, roxithromycin, clarithromycin and azithromycin |
CN102718821A (zh) * | 2012-06-27 | 2012-10-10 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应以及甲基化试剂的回收套用方法 |
-
2013
- 2013-04-11 CN CN201310125169.5A patent/CN103232506B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0922051B1 (en) * | 1996-08-07 | 2001-05-09 | Russinsky Limited | Process for the production of salts of erythromycin, roxithromycin, clarithromycin and azithromycin |
CN102718821A (zh) * | 2012-06-27 | 2012-10-10 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应以及甲基化试剂的回收套用方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
克拉霉素A(E)-9-O-甲基肟的合成与分离;聂乙娇,等;《北京理工大学学报》;20120131;第32卷(第1期);102-105 * |
克拉霉素原料中有关物质检查方法研究;陈仙,等;《中国药业》;20080731;第17卷(第14期);32-33 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103232506A (zh) | 2013-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10414746B2 (en) | Method and intermediate for preparing tulathromycin | |
CN110790805B (zh) | 一种从猪胆膏中提取鹅去氧胆酸的方法 | |
CN104045669B (zh) | 一种适合工业化生产的化学合成红景天苷的分离方法 | |
CN103232506B (zh) | 克拉霉素杂质o及其相类似化合物的制备工艺 | |
CN103483406A (zh) | 一种磷酸替米考星的制备方法 | |
CN107641130B (zh) | 一种d-磺苄西林钠的制备方法 | |
US20100280230A1 (en) | Method of preparing clarithromycin | |
CN1884275A (zh) | 羟乙基槲皮素衍生物及其制备方法与应用 | |
CN103275153B (zh) | 一种非达霉素晶体的制备方法 | |
CN104693254A (zh) | 一种高纯度多拉菌素的制备方法 | |
CN104478974B (zh) | 一种20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 | |
CN103570655A (zh) | 一种提取霉酚酸的方法 | |
CN101870704B (zh) | 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 | |
CN103709210B (zh) | 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备工艺 | |
CN103709208A (zh) | 一种氨基葡萄糖单体的制备方法 | |
CN105330704B (zh) | 2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
CN102731340A (zh) | 去甲基金霉素盐酸盐制备方法 | |
CN101974021B (zh) | 一种头孢呋辛酸的合成方法 | |
CN102250173A (zh) | 一种6-o-甲基红霉素a衍生物和克拉霉素的制备方法 | |
CN106636239B (zh) | 一种氯霉素的制备方法 | |
CN103360301B (zh) | 一种阿维莫泮中间体的纯化方法 | |
CN104910183B (zh) | 一种氟氯西林钠一水合物的合成方法 | |
CN104447724A (zh) | 一种雷替曲塞的精制方法 | |
CN102250180B (zh) | 2’,4”-o-二(三甲基硅基)-红霉素a衍生物和克拉霉素制备方法 | |
CN102584855B (zh) | 一种改进的头孢噻呋的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200908 Address after: No.62, Lucheng Binjiang Road, Yidu City, Yichang City, Hubei Province Patentee after: Yichang dongyangguang Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 443300 No. 38, Binjiang Road, Lu Cheng, Yidu, Hubei Patentee before: HEC PHARM Co.,Ltd. |