CN111205341A - 一种普拉佐米星关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种普拉佐米星关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种普拉佐米星关键中间体的制备方法。该方法首先将硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R1得到化合物2；然后对化合物2的氨基和羟基进行全硅烷化反应得活性化合物3的料液；化合物3的料液经与R2保护的羧酸选择性缩合得到化合物4的料液；化合物4的料液与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物5的料液；化合物5的料液脱R1及硅烷化保护基制备得到中间体6。本发明通过四步“连续化反应”合成关键中间体6，工艺操作简便，减少了合成步骤长、中间体纯化所带来的收率损失，降低了反应后处理带来的“三废”污染，具有良好的环保效果。

Description

一种普拉佐米星关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种普拉佐米星关键中间体的制备方法。
背景技术
Plazomicin(译作普拉佐米星)是一种新型氨基糖苷类抗生素，由Achaogen公司开发。Plazomicin(普拉佐米星)是经sisomicin(西索米星)侧链修饰所得，通过与30S核糖体亚基的16S r RNA解码区A部位结合，进而破坏细菌细胞膜结构起到杀灭病菌的目的。普拉佐米星具有良好的临床安全性和有效性，可以对抗多种耐药的革兰氏阴性菌，并且肾毒性和耳毒性等副作用低，该产品2014年获得FDA以血液感染和复杂性尿路感染为适应症的合格传染病产品认定，2018年获得FDA批准用于治疗尿路感染。
Figure BDA0002385565950000011
Plazomicin是以西索米星为母核进行衍生的，观其结构，其关键点在于1位胺基以及6’位胺基官能团化的先后顺序问题。在小分子中，胺基羟乙基或酰胺的引入存在很多的方法，但受西索米星中多反应位点以及基团活性相近的影响，以高选择性、高产率实现两个位置的先后合成是相当困难的。而且由于结构中大极性基团的存在，中间体或产物的处理以及纯化也会相当繁琐。为此，在专利以及文献“WO2010132770；CN102481307；WO2019079613；Acs Infectious Diseases,4(7),1114-1120,2018”的报道中，多是通过制备纯化或柱层析操作以及繁琐的合成步骤，并以较低产率(1.2％～3.4％)实现该化合物的合成。这些工艺会在工业化生产过程中受到较大的限制。
对于普拉佐米星的合成，为减少纯化所带来的产物损失，最好的策略便是借助于一锅法并根据基团性质或活性的不同依次进行选择性的保护以及脱保护来实现1位以及6’位基团的引入。而此策略中必然经过A或B的中间体合成，参考母核结构的耐受性以及引入基团的稳定性，A的合成相对容易。且目前公开的普拉佐米星的合成方法中大多数是以中间体A作为合成过程中的关键中间体，如何简化中间A的合成，提高其收率具有重要意义。
Figure BDA0002385565950000021
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种通过四步“连续反应”合成普拉佐米星关键中间体的方法。本发明的6’位PNZ，Alloc等保护基的使用，不需要氢化还原，解决了氢化还原反应潜在的危险问题；廉价(Boc)2O、NOP、HOSu等的使用以及羧酸的原位缩合，更加降低了生产成本。相比现有的合成路线，本发明“连续化反应”的实现，不仅大大缩短了合成的步骤，减小了纯化带来的产品损失，而且工艺用时短、耗能低、条件温和、操作简单、安全系数高，更易实现工业化生产。
本发明的技术方案是：一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是：
1)硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R1(R1＝PNZ-或者Alloc-)得到化合物2；
2)对化合物2的氨基和羟基进行全硅烷化反应得活性化合物3的料液；
3)化合物3的料液经与R2(R2＝Boc-或者Pht-)保护的羧酸选择性缩合合成化合物4的料液；
4)化合物4的料液与(Boc)2O反应制得化合物5的料液；
5)化合物5的料液脱R1及硅烷化保护基制备得到中间体6(2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星或者2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-邻苯二甲酰基4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星)，至此实现四步“连续化反应”制备关键中间体。
合成路线如下所示：
Figure BDA0002385565950000031
备注：PNZ：对硝基苄氧羰基；Alloc：烯丙氧基羰基；Boc：叔丁氧羰基；Pht：邻苯二甲酰基。
进一步的，化合物6与叔丁基二甲基硅氧基乙醛还原氨化、脱R2以及Boc保护基即实现普拉佐米星(Plazomicin)的合成。
优选的，步骤1)上R1保护基，采用R1保护基活性酯(R1-NOP、R1-OSu)与西索米星进行反应，反应温度为0℃～60℃，优选为30℃～40℃。步骤1)所选溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合溶剂，优选为甲醇、四氢呋喃或乙腈；NaOH与硫酸西索米星摩尔比选择为4.0:1～5.0:1，优选5.0:1。醋酸锌与硫酸西索米星的摩尔比选择为2.0:1～4.0:1，优选3.0:1。R1保护基活性酯与硫酸西索米星的摩尔比为0.8:1～1.2:1。
优选的，步骤2)全硅烷化反应采用的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷的组合，反应温度控制为60℃～100℃，优选为70℃。所选溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈及其混合溶剂。六甲基二硅氮烷与化合物2的摩尔比控制为10:1～25:1，优选15:1；三甲基氯硅烷与化合物2的摩尔比控制为0.1:1～1:1，优选0.1:1～0.3:1。
优选的，步骤3)中优选使用缩合剂和助羧酸缩合稳定剂进行缩合反应，其中缩合剂选择为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-丙基磷酸环酐(T3P)或N,N’-羰基二咪唑(CDI)，优选为EDCI或DCC。助羧酸缩合稳定试剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)。所选溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈及其混合溶剂。R2保护的羧酸与化合物2的摩尔比为1.0:1～1.2:1；缩合剂与化合物2的摩尔比为1.1:1～1.5:1；助羧酸缩合稳定试剂与化合物2的摩尔比为0.95:1～1.1:1。
优选的，步骤4)中采用亲核性碱进行反应，亲核性碱选择为三乙胺(TEA)、N-甲基吗啡啉(NMM)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。二碳酸二叔丁酯(Boc)2O与化合物2的摩尔比控制为3.0:1～8.0:1，优选为4.0:1～5.0:1；亲核性碱与化合物2的摩尔比控制为3.0:1～8.0:1。
优选的，步骤5)中PNZ-脱保护试剂为NaOH/Na2S2O4，NaOH浓度为0.4～1.0mol/L，Na2S2O3与化合物2摩尔比控制为2:1～6:1。反应温度40～60℃。
优选的，步骤5)中Alloc-脱保护试剂为Pd/C、Pd(PPh3)4，优选为Pd/C。反应温度40～60℃。
具体包括以下步骤：
1)将硫酸西索米星加入到NaOH的甲醇溶液中，游离硫酸西索米星，然后加入醋酸锌30℃～40℃下选择性配位螯合5～8h，滴加R1-NOP(R1＝PNZ-、Alloc-)活性酯溶液进行反应，反应完毕后经后处理得到化合物2；
2)将化合物2、六甲基硅氮烷和三甲基氯硅烷加入四氢呋喃中，逐渐升温至60℃～100℃，搅拌反应，反应完毕后蒸干溶剂，四氢呋喃重溶，得到化合物3的料液；
3)化合物3的料液中加入R2(R2＝Boc-、Pht-)保护的羧酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺搅拌均匀，室温下加入二环己基碳二亚胺(DCC)反应1～3h得化合物4的料液；
4)化合物4的料液中加入二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、三乙胺(TEA)、催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)室温下反应1～3h后得化合物5的料液；
5)化合物5的料液经NaOH/Na2S2O4或Pd/C脱R1保护基，经后处理得到关键中间体6，至此实现“四步连续反应”制备关键中间体6。
优选的，所述步骤1)的后处理为：反应液旋干后，加入10％氨水和二氯甲烷的混合溶液搅拌，分离水相用二氯甲烷:异丙醇(4:1v/v)混合溶剂萃取，干燥，过滤，真空旋干，得到化合物2。
优选的，所述步骤5)经Na2S2O4脱R1保护基具体为：向化合物5的料液中加入乙醇、NaOH水溶液、Na2S2O4，并升温至40～60℃搅拌反应1～3h，反应完毕后经萃取、旋干，所得淡黄色油状物溶解，使用CD180树脂纯化、解脱液萃取，旋干，得到目标产物。
优选的，所述步骤5)经Pd/C脱R1保护基具体为：向化合物5的料液中加入Pd/C和甲醇搅拌均匀，缓慢滴加三乙基硅烷，室温条件下搅拌6～10h；反应液过滤，加醋酸，升温至40～60℃搅拌1～3h，碱调至pH＝10，经萃取、旋干，所得淡黄色油状物溶解，使用CD180树脂纯化、解脱液萃取，旋干，得到目标产物。
本发明的有益效果：
1、本发明通过四步“连续化反应”合成关键中间体6，工艺操作简便，减少了合成步骤长、中间体纯化所带来的收率损失，降低了反应后处理带来的“三废”污染，具有良好的环保效果。
2、羧酸原位生成的活性酯增大了空间位阻，增加了缩合反应的选择性，提高了反应收率。廉价(Boc)2O、NOP、HOSu等的使用以及羧酸的原位缩合，更加降低了生产成本。
3、保护基R1的选择，不需要氢化还原，解决了氢化还原反应潜在的危险问题。
综上，本发明所述工艺用时短、耗能低、流程简单、安全系数高，可大幅降低普拉佐米星合成成本，适宜于工业化放大生产。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明。本发明首先提供了PNZ-NOP、Alloc-NOP的制备方法，具体如下。
中间体活性酯——碳酸(N-羟基邻苯二甲酰亚胺基)酯-4-硝基-苄酯(PNZ-NOP)的制备：
Figure BDA0002385565950000051
将化合物对硝基苄氧羰酰氯(PNZCl,200g,0.93mol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP,152g,0.93mol)以及四氢呋喃(500mL)加入到1L的三口瓶中，搅拌降温至0～3℃，滴加三乙胺(141g,1.4mol)，室温搅拌6h，过滤，减压浓缩母液，加入正己烷(200mL)打浆，过滤得白色固体碳酸(N-羟基邻苯二甲酰亚胺基)酯-4-硝基-苄酯(250g,0.73mol)，收率78％。
中间体活性酯——碳酸(N-羟基邻苯二甲酰亚胺基)酯-烯丙酯(Alloc-NOP)的制备：
Figure BDA0002385565950000052
将化合物氯甲酸烯丙酯(Alloc-Cl,200g,1.67mol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP,272g,1.67mol)以及四氢呋喃(500mL)加入到1L的三口瓶中，搅拌降温至0～3℃，滴加三乙胺(253g,2.5mol)，室温搅拌6h，过滤，减压浓缩母液，加入石油醚(200mL)打浆，过滤得白色固体碳酸(N-羟基邻苯二甲酰亚胺基)酯-烯丙酯(289g,1.17mol)，收率70％。
实施例1：
(1)6’-(4-硝基苄氧羰基)-西索米星(化合物2-1)的制备：
Figure BDA0002385565950000061
将硫酸西索米星(100g,144mmol)、NaOH(26.5g,662mmol)以及甲醇(1L)，30℃条件下搅拌3h，继续加入Zn(OAc)2·2H2O(95g,432mmol)搅拌6h，滴加PNZ-NOP(62.2g,144mmol)的THF(200mL)溶液，反应搅拌过夜。反应体系旋干，得淡黄色油状物，加入10％氨水(500mL)和二氯甲烷(500mL)的混合溶液搅拌30min，分离水相用二氯甲烷:异丙醇(4:1v/v，4×0.5L)混合溶剂萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋干，得到淡黄色固体化合物2-1(61g,98mmol)，收率68％。
ESI-MS(m/z):627.3[M+H]+
(2)6’-(4-硝基苄氧羰基)-1,2’,2”,3,3”,4”,5-(三甲基硅基)-西索米星(化合物3-1)的制备：
Figure BDA0002385565950000062
氮气氛围下，向500mL的单口瓶中加入化合物2-1(61g,98mmol)、六甲基硅氮烷(237g,1.47mol)，三甲基氯硅烷(3.0g,29mmol)以及四氢呋喃(200mL)，体系逐渐升温至70℃，搅拌6h，体系旋干得淡黄色固体，固体化合物加四氢呋喃(200mL)重新溶解，待用。
(3)6’-(4-硝基苄氧羰基)-2’,2”,3,3”,4”,5-(三甲基硅基)-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星(化合物4-1)的制备：
Figure BDA0002385565950000063
向上述含有3-1的溶液加入(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丁酸(21.5g,98mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP,16g,98mmol)。室温下，向体系慢慢加入二环己基碳二亚胺(DCC,24g,117mmol)继续反应2h。料液待用。
(4)6’-(4-硝基苄氧羰基)-2”,4”,5-(三甲基硅基)-2’,3,3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星(化合物5-1)的制备：
Figure BDA0002385565950000071
将上述含有4-1料液中加入三乙胺(59g,588mmol)、二碳酸二叔丁酯(107g,490mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP,1.0g,9.8mmol)。室温下反应2h后，料液待用。
(5)2’,3,3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星(关键中间体6-1)的制备：
Figure BDA0002385565950000072
向上述5-1料液中补加乙醇(200mL)以及0.5M的NaOH水溶液(100mL)、Na2S2O4(36.5g,210mmol)，并升温至50℃搅拌反应2h。加入200mL水、乙酸乙酯(3×150mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，旋干，所得淡黄色油状物加入少量甲醇以及水溶解，控制料液旋光α＝8.0，降温20℃，调节pH＝6.0，使用CD180树脂吸附、水洗，依次使用丙酮，甲醇以及0.02mol/L氨水解脱，收集解脱液，浓缩至旋光30-40°之间，水相以DCM:IPA(4:1v/v,4×0.5L)混合溶剂萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋干。得淡黄色固体化合物6-1(19g,20mmol)，四步反应收率21％。
ESI-MS(m/z):949.5[M+H]+
实施例2
(1)6’-(烯丙氧羰基)-西索米星(化合物2-2)的制备：
Figure BDA0002385565950000073
将硫酸西索米星(100g,144mmol)、NaOH(26.5g,662mmol)以及甲醇(1L)，30℃条件下搅拌3h，继续加入Zn(OAc)2·2H2O(95g,432mmol)搅拌6h，滴加Alloc-NOP(35.6g,144mmol)的THF(200mL)溶液，反应搅拌过夜。反应体系旋干，得淡黄色油状物，加入10％氨水(500mL)和DCM(500mL)的混合溶液搅拌30min，分离水相用DCM:IPA(4:1v/v,4×0.5L)混合溶剂萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋干，得到淡黄色固体化合物2-2(45.7g,86mmol)，收率60％。
ESI-MS(m/z):532.3[M+H]+
(2)6’-(烯丙氧羰基)-1,2’,2”,3,3”,4”,5-(三甲基硅基)-西索米星(化合物3-2)的制备：
Figure BDA0002385565950000081
氮气氛围下，室温下向500mL的单口瓶中加入化合物2-2(45.7g,86mmol)、六甲基硅氮烷(208g,1.29mol)、三甲基氯硅烷(2.7g,25mmol)以及四氢呋喃(200mL)，体系逐渐升温至70℃，搅拌6h，体系旋干得到淡黄色固体，固体加四氢呋喃(200mL)重新溶解。
(3)6’-(烯丙氧羰基)-2’,2”,3,3”,4”,5-(三甲基硅基)-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星(化合物4-2)的制备：
Figure BDA0002385565950000082
向上述3-2溶液中加入(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丁酸(18.8g,86mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP,14g,86mmol)以及四氢呋喃(200mL)。室温下，向体系慢慢加入二环己基碳二亚胺(DCC,21.2g,103mmol)继续反应2h。料液待用。
(4)6’-(烯丙氧羰基)-2”,4”,5-(三甲基硅基)-2’,3,3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星(化合物5-2)的制备：
Figure BDA0002385565950000083
将上述含有4-2料液中加入三乙胺(52g,516mmol)、二碳酸二叔丁酯(94g,430mmol)以及4-二甲氨基吡啶(DMAP,1.0g,9.8mmol)。室温下反应2h后，料液备用。
(5)2’,3,3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星(关键中间体6-1)的制备：
Figure BDA0002385565950000091
氮气氛围下，向500mL的三口烧瓶中加入上述5-2料液、Pd/C(2.0g)、甲醇(200mL)搅拌均匀。缓慢滴加三乙基硅烷(26.7g,230mmol)，室温条件下搅拌8h。反应体系过滤，加醋酸(100mL)，升温至50℃搅拌2h，饱和Na2CO3溶液调至PH＝10，乙酸乙酯(3×500mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，旋干，所得淡黄色油状物加入少量甲醇以及水溶解，控制料液旋光α＝8.0，降温20℃，调节pH＝6.0，使用CD180树脂吸附、水洗，依次使用丙酮，甲醇以及0.02mol/L氨水解脱，收集解脱液，浓缩至旋光30-40°之间，水相以DCM:IPA(4:1v/v,4×0.5L)混合溶剂萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋干。得淡黄色固体化合物6-1(15.5g,16.3mmol)，四步反应收率19％。
ESI-MS(m/z):949.5[M+H]+
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(3)保护基Boc-替换为Pht-；
6’-(4-硝基苄氧羰基)-2’,2”,3,3”,4”,5-(三甲基硅基)-1-(γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酰基)-西索米星(化合物4-1’)的制备：
Figure BDA0002385565950000092
向500mL的三口瓶中加入重溶化合物料液3-1、γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA,24.4g,98mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP,16g,98mmol)以及四氢呋喃(200mL)。室温下，向体系慢慢加入二环己基碳二亚胺(DCC,24g,117mmol)继续反应2h。料液待用。
实施例4
本实施例与实施例2的区别在于，步骤(3)保护基Boc-替换为Pht-；
6’-(烯丙氧羰基)-2’,2”,3,3”,4”,5-(三甲基硅基)-1-(γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酰基)-西索米星(化合物4-2’)的制备：
Figure BDA0002385565950000101
向500mL的三口瓶中上述3-2重溶料液、γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA,21.4g,86mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP,14g,86mmol)以及四氢呋喃(200mL)。室温下，向体系慢慢加入二环己基碳二亚胺(DCC,21.2g,103mmol)继续反应2h。料液待用。

Claims (9)

1.一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R1得到化合物2，其中R1为对硝基苄氧羰基或者烯丙氧基羰基；
2)对化合物2的氨基和羟基进行全硅烷化反应得活性化合物3的料液；
3)化合物3的料液经与R2保护的羧酸选择性缩合得到化合物4的料液，其中R2为叔丁氧羰基或者邻苯二甲酰基；
4)化合物4的料液与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物5的料液；
5)化合物5的料液脱R1及硅烷化保护基制备得到中间体6；
Figure FDA0002385565940000011
其中R2保护的羧酸为
Figure FDA0002385565940000012
2.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)上R1保护基，采用R1保护基活性酯R1-NOP或者R1-OSu与西索米星进行反应，反应温度为0℃～60℃。
3.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)全硅烷化反应采用的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷的组合，反应温度为60℃～100℃。
4.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)中使用缩合剂和助羧酸缩合稳定剂进行缩合反应，其中缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、1-丙基磷酸环酐或者N,N’-羰基二咪唑；所述助羧酸缩合稳定试剂为1-羟基苯并三唑、N-羟基邻苯二甲酰亚胺或者N-羟基琥珀酰亚胺。
5.如权利要求4所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)的缩合剂为二环己基碳二亚胺或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
6.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤4)中采用亲核性碱进行反应，亲核性碱为三乙胺、N-甲基吗啡啉或N,N-二异丙基乙胺。
7.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5)中对硝基苄氧羰基脱保护试剂为NaOH/Na2S2O4。
8.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5)中烯丙氧基羰基脱保护试剂为Pd/C或者Pd(PPh3)4。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)将硫酸西索米星加入到NaOH的甲醇溶液中，游离硫酸西索米星，然后加入醋酸锌30℃～40℃下选择性配位螯合5～8h，滴加R1-NOP活性酯溶液进行反应，反应完毕后经后处理得到化合物2；
2)将化合物2、六甲基硅氮烷和三甲基氯硅烷加入四氢呋喃中，逐渐升温至60℃～100℃，搅拌反应，反应完毕后蒸干溶剂，四氢呋喃重溶，得到化合物3的料液；
3)化合物3的料液中加入R2保护的羧酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺搅拌均匀，室温下加入二环己基碳二亚胺反应1～3h，得化合物4的料液；
4)化合物4的料液中加入二碳酸二叔丁酯、三乙胺、催化量4-二甲氨基吡啶室温下反应1～3h后得化合物5的料液；
5)化合物5的料液经NaOH/Na2S2O4或Pd/C脱R1保护基，经后处理得到中间体6。
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