CN108976267A - 一种合成阿米卡星的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成阿米卡星的方法，所述方法包括如下步骤：1)将卡那霉素A进行硅烷化处理后形成硅烷化卡那霉素A；2)以所述硅烷化卡那霉素A和γ‑邻苯二甲酰亚氨基‑α‑羟基丁酸为原料，N,N‑二环已基碳化二亚胺为缩合剂，进行酰化反应，得到酰化产物；3)将所述酰化产物依次经酸解反应和肼解反应后，即得阿米卡星。所述方法制备工艺简便，对生产设备的要求低，条件温和简单易操作，合成收率高，适宜进行规模化生产、经济效益明显。

Description

一种合成阿米卡星的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种合成阿米卡星的方法。

背景技术

阿米卡星属半合成氨基糖苷类抗生素，对多种细菌具有较强的抗菌力；其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药；众多企业还在不断开发新的剂型和用途。

其硫酸盐：硫酸阿米卡星适用于铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于其对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。

阿米卡星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。现有的阿米卡星合成路线中最常用的是硅烷化保护路线，该路线包括：(1)以卡那霉素A为原料经过硅烷化保护反应得到卡那霉素A的硅烷化保护产物；(2)酯化反应：以γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸(PHBA)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料，N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)为脱水剂形成活性酯；(3)酰化反应：以卡那霉素A的硅烷化物与活性酯进行酰化反应生成酰化产物；(4)水解反应：酰化产物在酸性条件下水解得水解产物；(5)肼解反应：水解产物在肼作用下生成阿米卡星。

如下路线所示：

1、硅烷化保护反应：

KMA+(CH₃)₃SiNHSi(CH₃)₃→(SiLy)_xKMA+NH₃↑

2、制备活性酯：

3、酰化反应：

4、酸解反应：

5、肼解反应：

上述路线中的酰化反应采用硅烷基保护反应物与独立制备的活性酯进行的酯交换反应。由于采用活性酯交换反应，存在一个独立的制备活性酯的单元反应，并使用了原料N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)，增加了反应溶剂的使用量，工艺中的溶剂易挥发，损失较大，影响环境，增加生产成本。

寻求一种操作简单、安全，反应温和收率好的中间体硅烷基保护物的合成以及与γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)进行直接一步酰化反应；既保证合成收率，又减少合成步骤且方便操作，是众多制药企业和研发部门寻求工艺改进的主要方向；我们以此为目的，通过大量的合成工艺摸索，成功开发了一种新的合成阿米卡星的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成阿米卡星的方法。具体提供一种制备卡那霉素A的硅烷化保护物与γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)，进行直接酰化反应得酰化产物；后经酸解、肼解得到阿米卡星的合成方法。

所述方法包括如下步骤：

1)将卡那霉素A进行硅烷化处理后形成硅烷化卡那霉素A；

2)以所述硅烷化卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，进行酰化反应，得到酰化产物；

3)将所述酰化产物依次经酸解反应和肼解反应后，即得阿米卡星。

本发明所述方法特点的之一在于：发明了一种更高效、更适宜工业化生产阿米卡星的方法。本发明通过选择卡那霉素A硅烷化保护的催化剂和反应溶剂；以及操作更为简洁、经济的酰化方法：以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)为原料，进行直接酰化。减少了活性酯的制备操作，减少了制备活性酯的原材料消耗和合成用的溶剂种类。

本发明合成阿米卡星的方法，较已有的合成、制备工艺，生产操作更简便，对生产设备的要求低；且该方法条件温和、操作简易，合成收率高，适宜进行规模化生产、经济效益明显。

本发明进一步提出的，步骤1)中，所述硅烷化处理在溶剂下进行，所述溶剂为四氢呋喃。

本发明采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素A进行硅烷化处理。

所述卡那霉素A与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:4.0～4.5；

所述硅烷化处理在催化剂的作用下进行反应，所述催化剂为三乙胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐中一种或两种。

所述催化剂的重量为所述卡那霉素A的0.3～1％。

所述硅烷化处理的温度为60～70℃，时间为110～130分钟。

本发明进一步提出的，步骤2)中，所述卡那霉素A与γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸的摩尔比为1.05～1.2:1；

所述卡那霉素A与N,N-二环已基碳化二亚胺的摩尔比为1.1～1.2:1。

所述酰化反应的温度为20～30℃，时间为100～120分钟。

本发明进一步提出的，步骤3)中，所述酸解反应具体为：酰化反应完毕，开启搅拌，加入盐酸，调整料液pH值至2～3，室温下酸解30～60分钟；再静置处理，将下层酸解液过滤，用去离子水洗涤滤饼2～4次，洗涤水并入酸解液中。

所述肼解反应具体为：将酸解液移入蒸馏瓶中，开启真空，蒸馏温度控制在65～75℃，去除四氢呋喃，蒸馏120分钟，加入氨水，调整料液pH值达到8.0～8.5；加入水合肼，升温至85～95℃，进行肼解3.5～4.0小时；肼解结束后，降温至25～35℃即可。

本发明进一步提出的，所述方法还包括过滤；所述过滤具体为：向肼解液中加入盐酸，调整pH值为3～4，过滤，用去离子水清洗滤渣，得阿米卡星合成液；

其物料可直接用于进一步分离纯化，制备纯阿米卡星。

本发明提供一种优选方案，所述方法包括如下步骤：

1)以卡那霉素A为原料，向其中加入六甲基二硅氮烷，在60～70℃的温度下进行硅烷化处理110～130分钟，形成硅烷化卡那霉素A；

所述卡那霉素A与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:4.0～4.5；

2)以摩尔比为1.05～1.2:1的所述硅烷化卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，在20～30℃的温度下，进行酰化反应100～120分钟，得到酰化产物；

所述卡那霉素A与N,N-二环已基碳化二亚胺的摩尔比为1.1～1.2:1。

3)将所述酰化产物依次经酸解反应和肼解反应后，即得阿米卡星。

优选的，所述方法具体为：

1)催化硅烷化反应：将四氢呋喃放入硅烷化反应瓶中，加入卡那霉素A(KMA)，加入六甲基二硅胺烷(HMDS)，加入催化剂，开启搅拌，升温至回流，在60～70℃回流反应110-130分钟，再减压蒸馏，得粘稠的硅烷化产物。

2)酰化反应：向硅烷化产物中加入四氢呋喃，开启搅拌，加入γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)，加入N,N-二环已基碳化二亚胺，控制反应物温度20～30℃，反应100～120分钟。

3)酸解反应：酰化反应完毕，开启搅拌，加入盐酸，调整料液pH值至2～3，室温下酸解30～60分钟；再静置处理，将下层酸解液过滤，用去离子水洗涤滤饼2～4次，洗涤水并入酸解液中。

4)肼解反应：将酸解液移入蒸馏瓶中，开启真空，蒸馏温度控制在65～75℃，去除四氢呋喃，蒸馏120分钟，加入氨水，调整料液pH值达到8.0～8.5；加入水合肼，升温至85～95℃，进行肼解3.5～4.0小时；肼解结束后，降温至25～35℃即可。

5)过滤：向肼解液中加入盐酸，调整pH值为3～4，过滤，用去离子水清洗滤渣，得阿米卡星合成液；

本发明至少具有以下有益效果：

(1)将卡那霉素A与六甲基硅胺烷在催化剂存在下，以四氢呋喃为反应溶剂，进行卡那霉素A的7个羟基6〞氨基进行硅烷化保护，缩短反应时间，同时催化剂保留在硅烷化产物中，催化下一步的酰化反应。

(2)将硅烷化产物与γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)直接进行酰化反应，同时不再使用用于制备活性酯的大量的N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)，降低了生产成本。

(3)不再进行单独制备活性酯的单元生产操作，简化了生产操作步骤，简化了生产设备，减少了使用溶剂；提高了酰化反应的选择性，保证了合成收率，降低了杂质含量，为以后阿米卡星的精制、纯化提供了有利条件。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

如下实施例中采用的卡那霉素A：药用级效价≥850u/mg；四氢呋喃工业级折光率(20℃)；六甲基二硅胺烷(HMDS)工业级含量≥95％；γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)工业级含量≥92％；水合肼工业级含量≥80％；二环已基碳化二亚胺(DCC)工业级含量≥97％；三乙胺盐酸盐分析级含量≥99％；二乙胺盐酸盐分析级含量≥99％；均可市售获得。

旋转蒸发器RE5220采购于上海亚荣生化仪器厂；JJ-1电动搅拌器采购于江苏金坛荣化仪器制造公司

实施例1

本实施例提供一种合成阿米卡星的方法，包括如下步骤：

1)催化硅烷化反应：将600mL四氢呋喃放入硅烷化反应瓶中，加入0.1个十亿卡那霉素(KMA)，加入六甲基二硅胺烷(HMDS)190mL，加入催化剂三乙胺盐酸盐0.5g，开启搅拌，升温至回流，在60～70℃回流反应130分钟，减压蒸馏，真空度≤-0.085Mpa，温度75-80℃至无溶剂流出，硅烷化产物；

2)酰化反应：向硅烷化产物中加入1000mL四氢呋喃，开启搅拌，加入55gγ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)，加入48gN,N-二环已基碳化二亚胺，控制反应物温度25℃，反应120分钟。

3)酸解反应：酰化反应完毕，开启搅拌，加入4.0mol/L盐酸350ml，使料液pH3.0，在室温条件下酸解30分钟；然后再静置60分钟，将下层酸解液过滤，用去150mL离子水分三次洗涤滤饼(DCU)，洗水并入酸解液中；

4)肼解反应：将酸解液移入蒸馏瓶中，开启真空，控制真空度：≤-0.085Mpa，蒸馏温度控制在65～75℃，除四氢呋喃，蒸馏120分钟，加入氨水将蒸馏瓶中的PK₈浓缩液移入肼解瓶中，加入7.0mol/L氨水200ml，使料液pH达到8.5；加入水合肼22mL，升温，温度在85～95℃肼解，肼解3.5小时，用饮用水降温至30℃；

5)过滤：向肼解液中加入4.0mol/L盐酸1000ml，调pH为4，过滤，用500mL去离子水顶洗滤渣，得阿米卡星合成液1820mL。

阿米卡星含量4.9％(g/ml)；对卡那霉素A的合成收率为74.3％。

实施例2

本实施例提供一种合成阿米卡星的方法，包括如下步骤：

1)催化硅烷化反应：将600mL四氢呋喃放入硅烷化反应瓶中，加入0.1个十亿卡那霉素(KMA)，加入六甲基二硅胺烷(HMDS)200mL，加入催化剂二乙胺盐酸盐0.3g，开启搅拌，升温至回流，在60～70℃回流反应110分钟，减压蒸馏，真空度≤-0.085Mpa，温度75-80℃至无溶剂流出，硅烷化产物；

2)酰化反应：向硅烷化产物中加入1000mL四氢呋喃，开启搅拌，加入60gγ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)，加入52gN,N-二环已基碳化二亚胺，控制反应物温度30℃，反应100分钟。

3)酸解反应：酰化反应完毕，开启搅拌，加入4.0mol/L盐酸360ml，使料液pH3.5，在室温条件下酸解30分钟；然后再静置60分钟，将下层酸解液过滤，用去150mL离子水分三次洗涤滤饼(DCU)，洗水并入酸解液中；

4)肼解反应：将酸解液移入蒸馏瓶中，开启真空，控制真空度：≤-0.085Mpa，蒸馏温度控制在65～75℃，除四氢呋喃，蒸馏140分钟，加入氨水将蒸馏瓶中的PK₈浓缩液移入肼解瓶中，加入7.0mol/L氨水220ml，使料液pH达到8.2；加入水合肼24mL，升温，温度在85～95℃肼解，肼解4.0小时，用饮用水降温至30℃；

5)过滤：向肼解液中加入4.0mol/L盐酸1000ml，调pH为3.8，过滤，用600mL去离子水顶洗滤渣，得阿米卡星合成液1880mL。

阿米卡星含量4.82％(g/ml)；对卡那霉素A的合成收率为75.5％。

实施例3

本实施例提供一种合成阿米卡星的方法，与实施例1的区别仅在于，步骤1)中将“催化剂三乙胺盐酸盐”替换为“三乙胺硫酸盐”；

得到阿米卡星合成液1780ml，阿米卡星含量为2.1％(g/ml)对卡那霉素A的合成收率为31.3％。

实施例4

本实施例提供一种合成阿米卡星的方法，与实施例2的区别仅在于，步骤1)中将“催化剂二乙胺盐酸盐”替换为“二乙胺硫酸盐；

得到阿米卡星合成液1820ml，阿米卡星含量为1.9％(g/ml)，对卡那霉素A的合成收率为28.8％。

实施例5

本实施例提供一种合成阿米卡星的方法，与实施例1的区别仅在于，步骤1)中将“四氢呋喃”替换为“乙腈；

得到阿米卡星合成液1750ml，阿米卡星含量为1.8％(g/ml)对卡那霉素A的合成收率为26.3％。

实施例6

本实施例提供一种合成阿米卡星的方法，与实施例2的区别仅在于，步骤1)中将“四氢呋喃”替换为“丙酮；

得到阿米卡星合成液1850ml，阿米卡星含量为1.6％(g/ml)，对卡那霉素A的合成收率为24.7％

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种合成阿米卡星的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将卡那霉素A进行硅烷化处理后形成硅烷化卡那霉素A；

2)以所述硅烷化卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，进行酰化反应，得到酰化产物；

3)将所述酰化产物依次经酸解反应和肼解反应后，即得阿米卡星。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述硅烷化处理在溶剂下进行，所述溶剂为四氢呋喃。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，以六甲基二硅氮烷对所述卡那霉素A进行硅烷化处理。

4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述硅烷化处理在催化剂的作用下进行反应，所述催化剂为三乙胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐中一种或两种。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述卡那霉素A与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:4.0～4.5；

和/或，所述催化剂的重量为所述卡那霉素A的0.3～1％。

6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述硅烷化处理的温度为60～70℃，时间为110～130分钟。

7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述卡那霉素A与γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸的摩尔比为1.05～1.2:1。

8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述卡那霉素A与N,N-二环已基碳化二亚胺的摩尔比为1.1～1.2:1。

9.根据权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)，所述酰化反应的温度为20～30℃，时间为100～120分钟。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)以卡那霉素A为原料，向其中加入六甲基二硅氮烷，在60～70℃的温度下进行硅烷化处理110～130分钟，形成硅烷化卡那霉素A；

所述卡那霉素A与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:4.0～4.5；

2)以摩尔比为1.05～1.2:1的所述硅烷化卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，在20～30℃的温度下，进行酰化反应100～120分钟，得到酰化产物；

所述卡那霉素A与N,N-二环已基碳化二亚胺的摩尔比为1.1～1.2:1；

3)将所述酰化产物依次经酸解反应和肼解反应后，即得阿米卡星。