CN108997256A - 一种阿米卡星及其中间体活性酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种阿米卡星及其中间体活性酯的制备方法。所述活性酯的制备方法为：先采用二叔丁基二碳酸酯与γ‑氨基‑α‑羟基丁酸反应生成保护的氨基丁酸，然后与二硫化二苯并噻唑在有机碱作催化剂的条件下，与吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类进行缩合反应，得到一种全新的活性酯，再通过活性酯制备得到阿米卡星。本发明应用活性酯进行合成阿米卡星后，可避免使用易致敏物质NOP，酰化反应的选择性也大幅提高，后处理步骤也大大简化，从而提高了合成阿米卡星的收率，且阿米卡星的制备方法适宜于工业化生产，可以较大幅度地降低阿米卡星的合成成本。

Description

一种阿米卡星及其中间体活性酯的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及阿米卡星及其中间体活性酯的制备方法。

背景技术

氨基糖式类抗生素(Aminoglycoside antibiotics)具有氨基糖与氨基环醇结构，并由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，具有抗菌能力强、抗菌谱广、化学性质稳定、易于吸收和代谢等特点；同时，它们在抗菌谱、抗菌机制、血清蛋白结合率、胃肠吸收、经肾排泄及不良反应等方面也有共性。这类抗生素是临床上一类重要的广谱抗感染类药物，在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗。现在仍然是治疗细菌感染尤其是结核菌和革兰氏阴性菌感染的首先药物。

自1944年Waksman发现链霉素以来，已报道的天然和半合成氨基糖式类抗生素已超过3000种。其中，阿米卡星为卡那霉素A的半合成衍生物，属于氨基糖甙类抗生素的第三代产品，其突出的优点是对于许多革兰氏阴性菌所产生的氨基糖甙类钝化酶稳定，不会为此类钝化酶而失去抗菌活性；其与半合成的青霉素类或头孢类抗生素合用常可获得协同抗菌作用。阿米卡星作为氨基糖甙类抗生素中优良品种，其应用广泛，其发展前景十分看好，市场潜力较大。

阿米卡星的合成方法于1972年由Yagisawa在Antibiotics杂志上公开,其结构式如式II所示：

现有文献报导的阿米卡星制备方法众多，主要有CBZ法、金属离子络合盐法、硅烷化保护法等三种主要合成方法。专利公开号为CN1057053A的发明专利公开了一种采用复合锌盐合成阿米卡星的方法，反应总收率可高达65％；同济大学蒋忠良等在文章《阿米卡星的新合成方法》中报导的合成收率可达51％；同时，国内众多制药企业和研发部门纷纷寻求工艺改进，相继提出了许多新的合成方法。

目前，国内研究最多、专利文献报道最多的阿米卡星的制备方法主要是利用硅烷化试剂来保护卡那霉素A上的羟基和氨基，并与N0P-PHBA侧链活性酯反应制得产物。其合成路线如反应方程式III所示

其中，R＝MeSi-NH-SiMe。

在此路线中，首先，用六甲基二硅胺HMDS保护卡那霉素A上的7个羟基和4个氨基，生成卡那霉素A硅烷化物；再用γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸PHBA与N羟基邻苯二甲酰亚胺NOP在二环己基碳二亚胺DCC的作用下脱水反应制备侧链N0P活性酯；然后将N0P活性酯与卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应，制备1-N位带有活性酯基团的卡那霉素硅烷化物，再酸化去除硅烷保护基；接着，使用水合肼溶液脱除活性酯上的N0P保护基，得到含有产品的混合液，然后吸附到大孔树脂上，用不同浓度的氨水梯度洗脱得到终产物阿米卡星。采用此路线合成阿米卡星，反应收率为50～65％左右。

综上所述，在阿米卡星的合成中，实际上主要反应是在卡那霉素A 1-N位的氨基接上PHBA侧链。在上述文献报导的制备方法中，1-N位氨基参与酰化反应的选择性低，其他位置氨基也参与反应，形成了大量副产物；且大量使用高致敏性物质NOP，对操作人员健康造成威胁；最后，上述合成路线存在反应步骤较多，后处理方法复杂；因此，现行阿米卡星的制备方法存在了很大的改进的空间。开发1-N位氨基酰化选择性高、合成简单、成本低廉的阿米卡星的合成方法已成为本领域技术研发者的重要目标之一。

发明内容

为此，需要提供一种避免使用NOP、酰化反应的选择性高，后处理步骤简单、收率高、成本低的阿米卡星的制备方法及其中间体活性酯及活性酯的制备方法。

为实现上述目的，发明人提供了一种活性酯，其结构如式I所示：

本发明所述的活性酯，可作为制备阿米卡星的中间体。

本发明还提供所述活性酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)往溶剂中加入γ-氨基-α-羟基丁酸与二叔丁基二碳酸酯，再加入碱催化剂，然后在下搅拌反应0.1～10小时，生成含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液；所述γ-氨基-α-羟基丁酸、二叔丁基二碳酸酯和碱催化剂的摩尔比为

2)在有机溶剂B中，加入二硫化二苯并噻唑和步骤1)得到的含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液，搅拌完全溶解后在-100～100℃下加入有机碱催化剂B和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类，然后保温反应0.1～10小时直至反应完全，过滤得到活性酯溶液；所述含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液、二硫化二苯并噻唑、有机碱催化剂B和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类的摩尔比为1:1～10：0.01～100：0.01～100；

3)将活性酯溶液减压蒸馏除去溶剂得到所述活性酯。

本发明活性酯的制备方法，先采用二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]与γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)反应生成保护的氨基丁酸，然后与二硫化二苯并噻唑(DM)在有机碱作催化剂的条件下，与吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类进行缩合反应，得到活性酯。上述反应方程式IV所示：

所述步骤2)得到的活性酯溶液可直接应用于阿米卡星的合成，也可使用步骤3)经过纯化处理的活性酯固体合成阿米卡星。

优选的，所述步骤1)中，γ-氨基-α-羟基丁酸、二叔丁基二碳酸酯和碱催化剂的摩尔比为1:1～5：1～20。

优选的，所述步骤1)中的有机溶剂A为下列中一种或两种以上任意比例的混合：正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或异丙醇。

优选的，所述步骤1)中的碱催化剂为无机碱或有机碱A，所述无机碱为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述有机碱A为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：二乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。

更优选的，所述步骤1)中的碱催化剂为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉。

优选的，所述步骤1)在加入碱催化剂后在-20～100℃下反应0.5～5小时。

优选的，所述步骤2)中，含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液、二硫化二苯并噻唑、有机碱催化剂B、吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类的摩尔比为

优选的，所述步骤2)中的有机溶剂B为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或异丙醇。

优选的，所述步骤2)中的有机碱催化剂B为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：二乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。

更优选的，所述步骤2)中的有机碱催化剂B为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉。

优选的，所述步骤2)中的吸水剂亚磷酸酯类为下列中的一种：亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或亚磷酸三丁酯。在本反应中加入吸水剂可加速反应的进行，提高反应效率。

更优选的，所述步骤2)中的吸水剂亚磷酸酯类为亚磷酸三乙酯。

优选的，所述步骤2)中,在-50～50℃下加入有机碱催化剂B和吸水剂，然后保温反应0.5～5小时。

本发明还提供一种阿米卡星的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)硅烷化保护：在有机溶剂C中加入卡那霉素A、硅烷化试剂及催化剂，升温回流反应至无氨气放出，得到含有卡那霉素A硅烷化衍生物的反应液；所述卡那霉素A与硅烷化试剂、催化剂的摩尔比为1：4～10：0.04～0.4；

2)酰化：将步骤1)得到的反应液冷却分层，分出下层溶液并在下层溶液中加入有机溶剂D，混合均匀后，降温至-10～10℃，加入权利要求1所述的活性酯进行酰化缩合反应，反应完全后得到酰化反应液；所述步骤1)得到的反应液、活性酯的摩尔比为1：0.9～2；

3)脱保护：将步骤2)得到的所述酰化反应液中加入酸溶液进行反应，反应0.5-2小时静置分层，取下层水溶液用碱溶液调节所述水溶液的PH值至7-8，得到富集产物的水溶液，将富集产物的水溶液进行树脂分离纯化得到所述阿米卡星。

优选的，所述步骤1)中的有机溶剂C为下列中的一种：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃；所述步骤1)中的硅烷化试剂为六甲基二硅胺，催化剂为三甲基氯硅烷，所述步骤1)中的催化剂为三甲基氯硅烷。

优选的，所述步骤2)中的有机溶剂D为下列中的一种：丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃。

优选的，所述步骤3)中的酸溶液为下列中的一种：3mol/L的HCl、3mol/L的HBr；所述步骤3)中的碱溶液为下列中的一种：25％浓氨水、30％NaOH溶液。

本发明的有益效果为：

1)提供一种全新的活性酯及其制备方法，并将此活性酯应用于阿米卡星的制备；

2)应用活性酯进行合成阿米卡星后，可避免使用易致敏物质NOP，酰化反应的选择性也大幅提高，后处理步骤也大大简化，从而提高了合成阿米卡星的收率；

3)可省去肼解步骤，减少高温肼解反应时的降解损失，可减少生产时间及功耗；

4)反应条件温和，产物易于分离纯化，无特殊设备要求。

5)本发明阿米卡星的制备方法适宜于工业化生产，可以较大幅度地降低阿米卡星的合成成本。

具体实施方式

为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。

本发明公开一种活性酯，其结构如式I所示：

本发明还公开所述的活性酯的制备方法，其包括以下步骤：

1)往溶剂中加入γ-氨基-α-羟基丁酸与二叔丁基二碳酸酯，再加入碱催化剂，然后在下搅拌反应0.1～10小时，生成含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液；所述γ-氨基-α-羟基丁酸、二叔丁基二碳酸酯和碱催化剂的摩尔比为

2)在有机溶剂B中，加入二硫化二苯并噻唑和步骤1)得到的含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液，搅拌完全溶解后在-100～100℃下加入有机碱催化剂B和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类，然后保温反应0.1～10小时直至反应完全，过滤得到活性酯溶液；所述含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液、二硫化二苯并噻唑、有机碱催化剂B和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类的摩尔比为1:0.5～100：0.01～100：0.01～100；

3)将活性酯溶液减压蒸馏除去溶剂，得到所述活性酯。

实施例1：活性酯的制备方法

1)称取γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)2.38g(20mmol)，二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]4.36g(20mmol)，碱催化剂三乙胺4.04g(40mmol)加入装有100ml丙酮溶剂的反应瓶中，室温搅拌反应2小时得含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液(简称化合物I反应液),放置待用；

2)在100ml的正己烷中加入步骤1)得到的化合物I反应液及6.65g(20mmol)二硫化二苯并噻唑(DM),充分搅拌溶解；然后在5～10℃下，缓慢滴加3ml(37mmol)吡啶、5ml(36mmol)三乙胺和6ml(34mmol)亚磷酸三乙酯的混合液，控制滴加速度在1.5小时后滴完。继续保温5～10℃反应3～5小时，然后将反应液过滤，滤饼用丙酮洗涤；滤液为活性酯溶液；

3)减压蒸馏活性酯溶液得黄色活性酯固体7.07g，收率96％。

实施例2：活性酯的制备方法

1)称取γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)2.38g(20mmol)，二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]6.55g(30mmol)，吡啶7.91g(100mmol)加入装有100ml二氯甲烷溶剂的反应瓶中，室温搅拌回流反应3小时得含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液(简称化合物I反应液)，放置待用；

2)在100ml的二氯甲烷中加入化合物I反应液及6.65g(20mmol)二硫化二苯并噻唑(DM),充分搅拌溶解；然后在0～5℃下，缓慢滴加20.2mg三乙胺(0.2mmol)，再分批加入52.5mg(0.2mmol)三苯基膦，控制加料时间2h。继续保温反应2～4小时，然后将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤；滤液为活性酯溶液；

3)减压蒸馏活性酯溶液得黄色活性酯固体6.97g，收率95％。

实施例3：活性酯的制备方法

1)称γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)2.38g(20mmol)，二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]8.72g(40mmol)，三乙胺2.02g(20mmol)，吡啶3.95g(50mmol)加入装有100ml乙腈的反应瓶中，室温搅拌反应4小时得含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液(简称化合物I反应液),放置待用；

2)在1000ml的乙腈中加入化合物I反应液及66.5g(200mmol)二硫化二苯并噻唑(DM),充分搅拌溶解；然后在10～15℃，于2小时内加入202.4g2000mmol)三乙胺和524g(2000mmol)亚磷酸三乙酯的混合液，保温反应4小时，然后将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤；滤液为活性酯溶液；

3)减压蒸馏活性酯溶液得黄色活性酯固体7.2g，收率98％。

实施例4：活性酯的制备方法

1)称γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)2.38g(20mmol)，二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]21.8g(100mmol)，碳酸钠42.4g(400mmol)加入装有50ml二甲基乙酰胺和50ml二甲基亚砜混合液的反应瓶中，-20℃搅拌反应5小时得含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液(简称化合物I反应液),放置待用；

2)在500ml的甲苯中加入化合物I反应液及49.9g(150mmol)二硫化二苯并噻唑(DM),充分搅拌溶解；然后在95～100℃，于2小时内加入44ml(400mmol)N-甲基吗啉和49.8g(300mmol)亚磷酸三乙酯的混合液，保温反应0.1小时，然后将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤；滤液为活性酯溶液；

3)减压蒸馏活性酯溶液得黄色活性酯固体7.0g，收率95％。

实施例5：活性酯的制备方法

1)称γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)2.38g(20mmol)，二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]43.6g(200mmol)，吡啶79.1g(1000mmol)加入装有100ml水的反应瓶中，100℃搅拌反应0.5小时得含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液(简称化合物I反应液),减压蒸馏除水，得固体化合物I；

2)在200ml的二甲基乙酰胺中加入化合物I及33.25g(100mmol)二硫化二苯并噻唑(DM),充分搅拌溶解；然后在45～50℃，于2小时内加入11ml(100mmol)N-甲基吗啉和16.6g(100mmol)亚磷酸三乙酯的混合液，保温反应2小时，然后将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤；滤液为活性酯溶液；

3)减压蒸馏活性酯溶液得黄色活性酯固体7.1g，收率97％。

实施例6：活性酯的制备方法

1)称γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)2.38g(20mmol)，二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]8.72g(40mmol)，N-甲基吗啉11ml(100mmol)加入装有100ml乙醇的反应瓶中，200℃搅拌反应0.1小时得含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液(简称化合物I反应液),放置待用；

2)在300ml的乙醇中加入化合物I反应液及10g(30mmol)二硫化二苯并噻唑(DM),充分搅拌溶解；然后在-100～-95℃，于2小时内加入237.5ml(1000mmol)三丁胺和173g(1000mmol)亚磷酸三甲酯的混合液，保温反应10小时，然后将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤；滤液为活性酯溶液；

3)减压蒸馏活性酯溶液得黄色活性酯固体7.2g，收率98％。

实施例7：活性酯的制备方法

1)称γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)2.38g(20mmol)，二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]8.72g(40mmol)，氢氧化钠8g(200mmol)加入装有100ml甲苯的反应瓶中，-100℃搅拌反应10小时得含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液(简称化合物I反应液),放置待用；

2)在100ml的异丙醇中加入化合物I反应液及16.6g(50mmol)二硫化二苯并噻唑(DM),充分搅拌溶解；然后在-50～-45℃，于2小时内加入1ml(10mmol)二乙胺和1.73g(10mmol)亚磷酸三丁酯的混合液，保温反应5小时，然后将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤；滤液为活性酯溶液；

3)减压蒸馏活性酯溶液得黄色活性酯固体6.8g，收率98％。

本发明还提供一种阿米卡星的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)硅烷化保护：在有机溶剂C中加入卡那霉素A、硅烷化试剂及催化剂，升温回流反应至无氨气放出，得到含有卡那霉素A硅烷化衍生物的反应液；所述卡那霉素A与硅烷化试剂、催化剂的摩尔比为1：4～10：0.04～0.4；

2)酰化：将步骤1)得到的反应液冷却分层，分出下层溶液并在下层溶液中加入有机溶剂D，混合均匀后，降温至-10～10℃，加入权利要求1所述的活性酯进行酰化缩合反应，反应完全后得到酰化反应液；所述步骤1)得到的反应液、活性酯的摩尔比为1：0.9～2；

3)脱保护：将步骤2)得到的所述酰化反应液中加入酸溶液进行反应，反应0.5-2小时静置分层，取下层水溶液用碱溶液调节所述水溶液的PH值至7-8，得到富集产物的水溶液，将富集产物的水溶液进行树脂分离纯化得到所述阿米卡星。

实施例8：由新活性酯制备阿米卡星

(1)将9.7g(20mmol)卡那霉素A加入到装有80ml乙腈的烧瓶中，然后加入20g(124mmol)六甲基二硅胺HMDS和87mg(0.8mmol)三甲基氯硅烷TMCS，反应液升温回流反应至无氨气放出；

(2)将反应液冷却至-8℃，逐渐分为两层，分出下层料液，加入丙酮50ml，搅拌均匀后，降温至0℃，加入按实施例1制备的活性酯14.7g(40mmol)，在0～5℃下保温反应1小时；

(3)用3N盐酸将步骤2制得的溶液pH值调节到2-3，搅拌1小时；静置分层，取下层水层，用25％浓氨水调节下层水层的pH值至7-8，上CD180阳离子树脂柱分离，用浓度为0.1mol/L～3mol/L氨水洗脱，收集纯阿米卡星洗脱液，浓缩至体积10％，冻干得固体9.8g，按中国药典2015版阿米卡星的检测方法测得液相含量99.0％，最终阿米卡星总收率为83％。

实施例9：由新活性酯制备阿米卡星

(1)将9.7g(20mmol)卡那霉素A加入到装有80ml四氢呋喃的烧瓶中，然后加入12.9g(80mmol)六甲基二硅胺HMDS和870mg(8mmol)三甲基氯硅烷TMCS，反应液升温回流反应至无氨气放出；

(2)将反应液冷却至0～5℃，逐渐分为两层，分出下层料液，加入三氯甲烷50ml，搅拌均匀后，降温至0℃，加入按实施例1制备的活性酯7g(19mmol)，在0～5℃下保温反应1小时；

(3)用3mol/L的HBr将步骤2制得的溶液pH值调节到2-3，搅拌1小时；静置分层，取下层水层，用30％NaOH溶液调节下层水层的pH值至7-8，上CD180阳离子树脂柱分离，用浓度为0.1mol/L～3mol/L氨水洗脱，收集纯阿米卡星洗脱液，浓缩至体积10％，冻干得固体9.4g，按中国药典2015版阿米卡星检测方法测得液相含量99.1％，最终阿米卡星总收率为80％。

实施例10：由新活性酯制备阿米卡星

(1)将9.7g(20mmol)卡那霉素A加入到装有100ml二氯甲烷的烧瓶中，然后加入32.2g(200mmol)六甲基二硅胺HMDS和0.2g(1.8mmol)的催化剂三甲基氯硅烷TMCS，反应液升温回流反应至无氨气放出；

(2)将反应液冷却至-5～0℃，逐渐分为两层，分出下层料液，加入二氯甲烷50ml，搅拌均匀后，降温至0℃，加入按实施例1制备的活性酯7.2g(20mmol)，在-5～0℃下保温反应1小时；

(3)用3mol/L的HBr将步骤2制得的溶液pH值调节到2-3，搅拌1小时；静置分层，取下层水层，用30％NaOH溶液调节萃取液水层的pH值至7-8，然后将水层上CD180阳离子树脂柱分离，用浓度为0.1mol/L～3mol/L氨水洗脱，收集纯阿米卡星洗脱液，浓缩至体积10％，冻干得固体9.2g，按中国药典2015版阿米卡星检测方法测得液相含量99.2％，最终阿米卡星总收率为78％。

实施例11：对比实施例

(1)NOP活性酯制备：250ml三口瓶中加入6gγ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸(PHBA)，3.6gN-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)，90ml丙酮，搅拌升温至50℃，加入5g N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),搅拌反应1h，降温至-5℃待用；

(2)将9.7g卡那霉素A和80ml乙腈投入到250ml烧瓶中，然后加入20g六甲基二硅胺HMDS和0.lml三甲基氯硅烷TMCS，反应液升温回流反应至无氨气放出；

(3)将步骤(2)的反应液冷却至-8℃，逐渐分为两层，分出下层料液，加入丙酮50ml，搅拌均匀后，降温至0℃，加入步骤(1)制备的NOP活性酯，保温0～5℃反应1小时；

(4)将步骤(3)制得溶液过滤后，滤液用3N盐酸将料液pH值调节到2-3，搅拌1小时；静置分层，取下层水层，用浓氨水调水层的pH值至7-8，上CD180阳离子树脂柱分离，用0.1mol/L～3mol/L氨水洗脱，收集纯阿米卡星洗脱液，浓缩至体积10％，冻干得固体6.5g，按CP2015方法测得液相含量99.0％，最终阿米卡星总收率为55％。

从实施例8-10可以看出，采用本发明制备的活性酯合成阿米卡星，合成步骤少，反应效率高，对设备没特殊要求，反应收率高达78％以上。而实施例11采用现有技术，反应步骤多，总收率只为55％。

需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (10)

1.一种活性酯，其特征在于：其结构如式I所示：

2.根据权利要求1所述的活性酯的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：

1)往溶剂中加入γ-氨基-α-羟基丁酸与二叔丁基二碳酸酯，再加入碱催化剂，然后在下搅拌反应0.1～10小时，生成含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液；所述γ-氨基-α-羟基丁酸、二叔丁基二碳酸酯和碱催化剂的摩尔比为

2)在有机溶剂B中，加入二硫化二苯并噻唑和步骤1)得到的含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液，搅拌完全溶解后在-100～100℃下加入有机碱催化剂B和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类，然后保温反应0.1～10小时直至反应完全，过滤得到活性酯溶液；所述含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液、二硫化二苯并噻唑、有机碱催化剂B和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类的摩尔比为1:1～10：0.01～100：0.01～100；

3)将活性酯溶液减压蒸馏除去溶剂得到所述活性酯。

3.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的有机溶剂A为下列中一种或两种以上任意比例的混合：正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或异丙醇。

4.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的碱催化剂为无机碱或有机碱A，所述无机碱为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述有机碱A为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：二乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。

5.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的有机溶剂B为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或异丙醇。

6.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的有机碱催化剂B为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：二乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。

7.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的吸水剂亚磷酸酯类为下列中的一种：亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或亚磷酸三丁酯。

8.一种阿米卡星的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

1)硅烷化保护：在有机溶剂C中加入卡那霉素A、硅烷化试剂及催化剂，升温回流反应至无氨气放出，得到含有卡那霉素A硅烷化衍生物的反应液；所述卡那霉素A与硅烷化试剂、催化剂的摩尔比为1：4～10：0.04～0.4；

2)酰化：将步骤1)得到的反应液冷却分层，分出下层溶液并在下层溶液中加入有机溶剂D，混合均匀后，降温至-10～10℃，加入权利要求1所述的活性酯进行酰化缩合反应，反应完全后得到酰化反应液；所述步骤1)得到的反应液、活性酯的摩尔比为1：0.9～2；

3)脱保护：将步骤2)得到的所述酰化反应液中加入酸溶液进行反应，反应0.5-2小时静置分层，取下层水溶液用碱溶液调节所述水溶液的PH值至7-8，得到富集产物的水溶液，将富集产物的水溶液进行树脂分离纯化得到所述阿米卡星。

9.根据权利要求8所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的有机溶剂C为下列中的一种：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃；所述步骤1)中的硅烷化试剂为六甲基二硅胺，所述步骤1)中的催化剂为三甲基氯硅烷。

10.根据权利要求8所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的有机溶剂D为下列中的一种：丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃；所述步骤3)中的酸溶液为下列中的一种：3mol/L的HCl、3mol/L的HBr；所述步骤3)中的碱溶液为下列中的一种：25％氨水、30％NaOH溶液。