CN111848647B - 甲基四氢吡啶并噻唑类活性化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲基四氢吡啶并噻唑类活性化合物(化合物(I))及其制备方法和应用。5‑甲基‑4，5，6，7‑四氢[1,3]噻唑并[5,4‑c]吡啶‑2‑甲酸或其盐与二硫化二苯并噻唑在三苯基膦或亚磷酸三乙酯催化下反应，即得化合物(I)。或者，5‑甲基‑4，5，6，7‑四氢[1,3]噻唑并[5,4‑c]吡啶‑2‑甲酸或其盐与酰氯化试剂反应生成5‑甲基‑4，5，6，7‑四氢[1,3]噻唑并[5,4‑c]吡啶‑2‑甲酰氯后，再与苯并噻唑硫醇在缚酸剂的存在下反应，即得化合物(1)。利用化合物(I)可低成本、绿色环保、简单高效、安全地合成化合物(X)，并且可以提高化合物(X)的药物安全性。
Description
发明领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种甲基四氢吡啶并噻唑类活性化合物及其制备方法和应用。
背景技术
作为对活化的血液凝固因子X(FXa)表现出抑制作用并可用作用于血栓形成疾病的预防和/或治疗剂的化合物，已知以下化合物，例如：由下式(X)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(即依度沙班游离碱)：
或其盐或它们的水合物，例如由下式(X-a)表示的化合物(X)的对甲苯磺酸盐单水合物：
作为制备这些FXa-抑制化合物的中间体化合物，已经公开了由下式(1-a)表示的5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸：
或其盐，例如由下式(1-b)表示的化合物(1-a)的盐酸盐：
在已公开的专利CN201610205044.7，CN201480010561.8，CN201610354097.5，CN201580020396.9中，将化合物(1-a)或(1-b)衍生为苯基酯或烷基酯、或者卤代物用于合成化合物(X)。
其中专利CN201610205044.7、专利CN201480010561.8、专利CN201610354097.5需要使用HOBT、DCC或EDCI等试剂完成酰胺化反应，HOBT进入废水后进入污水站生化处理环节难以降解，存在较大环保压力，DCC或EDCI为潜在的基因毒性杂质，提高了化合物(X)的药物安全风险。
专利CN201580020396.9中提到采用化合物(1-a)的卤代物在一氧化碳氛围下使用重金属钯催化剂及磷配体合成化合物(X)或先将化合物(1-a)在包含膦配体的钯催化剂的存在下制备成相应的苯基酯或烷基酯，再将其在磷酸碱金属盐的存在下合成化合物(X)，存在以下问题：(1)使用重金属钯催化剂，不但价格昂贵，且提高了化合物(X)中残留重金属钯的药物安全风险；(2)在使用重金属钯催化剂的同时，需要一氧化碳氛围，一氧化碳作为无色无味、易燃易爆的危险气体，在工业生产过程中提高了生产安全风险；(3)在使用含磷碱金属盐合成化合物(X)时，所产生的含磷废水需要工厂污水处理系统对其做针对性处理，同时化合物(X)中可能会有磷元素残留，提高了药物安全风险。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种新的用于制备FXa-抑制剂的中间体化合物，以更安全、更方便简单的合成化合物(X)或其盐，以解决现有技术在环保、生产安全和用药安全方面的问题。
具体技术方案如下：
化合物(I)或其药学上可接受的盐，所述化合物(I)的结构式如下：
本发明还提供了上述化合物(I)的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的化合物(I)的制备方法，包括如下步骤：
在三苯基膦或者亚磷酸三乙酯的催化下，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸与二硫化二苯并噻唑在有机溶剂中反应，即得化合物(I)；或者，
在三苯基膦或者亚磷酸三乙酯的催化下，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸的盐、有机碱与二硫化二苯并噻唑在有机溶剂中反应，即得化合物(I)。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为-5～30℃。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为0～10℃。
在其中一些实施例中，所述反应的时间为3～16小时。
在其中一些实施例中，所述反应的时间为4～6小时。
在其中一些实施例中，所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1：1～1.5。
在其中一些实施例中，所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸的盐与有机碱的摩尔比为1：1～1.2。
在其中一些实施例中，所述反应在惰性气体或者氮气的保护下进行。
在其中一些实施例中，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和乙腈中的一种或多种。
一种上述的化合物(I)的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸溶解于有机溶剂中，或者将5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸的盐与等摩尔量的有机碱溶解于有机溶剂中；
(2)在步骤(1)的溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺，然后加入酰氯化试剂和有机溶剂的混合液，反应后除去酰氯化试剂，得到5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氯盐酸盐；
(3)将所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氯盐酸盐溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂和苯并噻唑硫醇，反应，即得化合物(I)。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述有机碱选自二乙胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
在其中一些实施例中，步骤(1)和步骤(2)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和乙腈中的一种或多种。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述反应的温度为10～30℃。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述反应的时间为10～100分钟。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述N,N-二甲基甲酰胺与5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐的摩尔比为0.3～1.5:1。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述酰氯化试剂与5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐的摩尔比为0.5～1.5:1。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷或光气。
在其中一些实施例中，步骤(2)中加入酰氯化试剂和有机溶剂的混合液时，控制温度不高于-10℃。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述的除去酰氯化试剂的方法包括如下步骤：
步骤A：在温度为55～65℃的条件下减压蒸馏去除有机溶剂；
步骤B：重新加入与反应时相同的有机溶剂，再次在温度为55～65℃的条件下减压蒸馏去除有机溶剂；
重复步骤B1～3次，以去除酰氯化试剂。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述反应的温度为0～40℃。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述反应的温度为20～30℃。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述反应的时间为0.5～3小时。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述反应的时间为1.5～2.5小时。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述苯并噻唑硫醇与5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐的摩尔比为1～2:1。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述缚酸剂与5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐的摩尔比为1～3:1。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述有机溶剂为二氯甲烷和/或乙腈。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和甲基吡啶中的一种或多种。
本发明还提供了一种化合物(X)的制备方法。该方法可以解决现有方法在环保、生产安全和用药安全方面的问题，其生产工艺简单，能够绿色、环保、简单高效、安全地制备得到依度沙班游离碱，并且提高了所得依度沙班产品的药物安全性。
具体技术方案如下：
一种化合物(X)的制备方法，包括如下步骤：在水、碱和有机溶剂存在的条件下，化合物(I)和化合物(IV)反应，即得所述化合物(X)；
所述化合物(X)、化合物(I)和化合物(IV)的结构式分别如下：
在其中一些实施例中，所述化合物(X)的制备方法包括如下步骤：
(1)在反应瓶中加入有机溶剂、水，化合物(IV)，调节温度至0～15℃，加入化合物(I)，再加入碱，加完后0～15℃反应1～5小时；
(2)反应完毕后，加入水并用碱的水溶液调节pH为9～10，分去水相，有机相再加入水并用碱的水溶液调节pH为9～10，收集有机相，干燥，浓缩，即得所述化合物(X)。
在其中一些实施例中，化合物(X)的制备步骤中所述水的体积占所述有机溶剂体积的10％～20％。
在其中一些实施例中，化合物(X)的制备步骤中所述化合物(I)的摩尔量为所述化合物(IV)摩尔量的1～1.5倍。
在其中一些实施例中，化合物(X)的制备步骤中所述碱的摩尔量为所述化合物(I)摩尔量的1.5-2.5倍。
在其中一些实施例中，化合物(X)的制备步骤中所述碱为有机碱和/或无机碱，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。
在其中一些实施例中，化合物(X)的制备步骤中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种的组合。
与现有技术相比，本发明的甲基四氢吡啶并噻唑类活性化合物及其制备方法和应用具有以下有益效果：
本发明为了解决现有的FXa-抑制剂(例如依度沙班游离碱)的制备方法在环保、生产安全和用药安全、反应试剂昂贵等方面的问题，研究获得了一种新的用于制备依度沙班游离碱的中间体化合物(I)及其制备方法，利用该中间体化合物(I)可低成本、绿色、环保、简单高效、安全地合成依度沙班游离碱，并且可以提高所得依度沙班产品的药物安全性。而且化合物(I)为固体产品，可在室温下存储、运输、质控，非常有利于依度沙班游离碱化合物(X)的工业化生产。
本发明提供的用于制备依度沙班游离碱的中间体化合物(I)以及依度沙班游离碱(化合物(X))的制备方法可以解决现有方法在环保、生产安全和用药安全等方面的问题，其生产操作简单安全可靠，所用原料廉价易得，生产成本低，能够绿色、环保、高收率地制备得到依度沙班游离碱及其盐，并且使所得依度沙班产品的纯度高，不含用药毒性杂质，提高了所得依度沙班产品的药物安全性；同时，反应后的纯化处理工艺简单，中间体化合物(I)经过简单的过滤洗涤即可获得，最终产品化合物(X)的纯化也无需经过柱层析，通过简单的洗涤、浓缩即可获得高纯度的终产品，非常有利于依度沙班的工业化生产。
说明书附图
图1为5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-硫代甲酸苯并噻唑酯的核磁谱图。
图2为化合物(X)的核磁谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
实施例1
在氮气保护条件下，500ml三口瓶中，投入300ml二氯甲烷，23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐(1-b)，调节温度至0～10℃。搅拌下缓慢滴加10.12g(0.1mol)三乙胺，使固体充分溶解。向反应瓶中加入33.25g(0.1mol)二硫化二苯并噻唑(DM)，调节温度至0～5℃，分4次加入26.23g(0.1mol)三苯基膦。控温0～5℃，反应5小时。反应结束后，将反应体系过滤，收集滤饼。滤饼用100ml二氯甲烷打浆洗涤。浆液再次过滤，用100ml二氯甲烷淋洗滤饼，40-45℃真空干燥得到化合物(I)(其化学名称为5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-硫代甲酸苯并噻唑酯)淡黄色固体粉末30.61g，收率为88.09％。
1HNMR(300MHZ,CD3OD):δ8.15-8.00(m,2H,ArH),7.64-7.48(m,2H,ArH),3.80(s,2H,-CH2-),3.12-3.00(m,2H,-CH2-),2.98-2.80(m,2H,-CH2-),2.51(s,3H,NCH3)。
实施例2
在氮气保护条件下，500ml三口瓶中，投入300ml二氯甲烷，23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐(1-b)，调节温度至0～10℃。搅拌下缓慢滴加10.12g(0.1mol)三乙胺，使固体充分溶解。向反应瓶中加入33.25g(0.1mol)二硫化二苯并噻唑(DM)，调节温度至20～25℃，分4次加入26.23g(0.1mol)三苯基膦。控温20～25℃，反应5小时。反应结束后，将反应体系过滤，收集滤饼。滤饼用100ml二氯甲烷打浆洗涤。浆液再次过滤，用100ml二氯甲烷淋洗滤饼，40-45℃真空干燥得到化合物(I)(其化学名称为5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-硫代甲酸苯并噻唑酯)淡黄色固体粉末26.52g，收率为76.33％。
实施例3
在氮气保护条件下，500ml三口瓶中，投入100ml甲苯，搅拌下加入19.82g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1-a)，加入7ml(0.1mol)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌均匀后，降温至-5～-10℃。控温不高于-10℃，滴加11.9g(0.1mol)氯化亚砜和50ml甲苯的混合液。加毕，25℃条件下继续搅拌30分钟。然后控温60℃减压蒸馏除尽甲苯，再次补入100ml甲苯，再次控温60℃减压蒸馏除尽甲苯(该步骤的目是除去酰氯化试剂氯化亚砜)，得到5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氯盐酸盐固体。在反应瓶中加入乙腈100ml和二氯甲烷100ml的混合液溶解残渣，调节温度至25℃，滴加20g(0.12mol)苯并噻唑硫醇和20.2g(0.2mol)三乙胺溶于50ml乙腈中的混合液。加毕后，控温25～30℃继续反应2小时，然后降温至5～10℃，过滤，收集滤饼。滤饼用乙腈和二氯甲烷的混合液(体积比1:1)洗涤滤饼，40～45℃真空干燥得到化合物(I)(其化学名称为5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-硫代甲酸苯并噻唑酯)淡黄色固体粉末29.56g，收率为85.07％。
1HNMR(300MHZ,CD3OD):δ8.15-8.00(m,2H,ArH),7.64-7.48(m,2H,ArH),3.80(s,2H,-CH2-),3.12-3.00(m,2H,-CH2-),2.98-2.80(m,2H,-CH2-),2.51(s,3H,NCH3)。
实施例4
在氮气保护条件下，500ml三口瓶中，投入100ml甲苯，搅拌下加入19.82g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1-a)，加入7ml(0.1mol)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌均匀后，降温至-5～-10℃。控温不高于-10℃，滴加11.9g(0.1mol)氯化亚砜和50ml甲苯的混合液。加毕，25℃条件下继续搅拌30分钟。然后控温60℃减压蒸馏除尽甲苯，再次补入100ml甲苯，再次控温60℃减压蒸馏除尽甲苯(该步骤的目是除去酰氯化试剂氯化亚砜)，得到5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氯盐酸盐固体。在反应瓶中加入乙腈100ml和二氯甲烷100ml的混合液溶解残渣，调节温度至25℃，滴加20g(0.12mol)苯并噻唑硫醇和20.2g(0.2mol)三乙胺溶于50ml乙腈中的混合液。加毕后，控温0～5℃继续反应2小时，然后降温至5～10℃，过滤，收集滤饼。滤饼用乙腈和二氯甲烷的混合液(体积比1:1)洗涤滤饼，40～45℃真空干燥得到化合物(I)(其化学名称为5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-硫代甲酸苯并噻唑酯)淡黄色固体粉末26.33g，收率为75.77％。
实施例5
在反应瓶中加入二氯甲烷226ml，异丙醇191ml，水50ml，化合物(IV)36.8g(0.1mol)，搅拌溶清后降温至0-5℃。向体系中加入化合物(I)35.5g(0.102mol)，滴加三乙胺20.25g(0.2mol)。滴加完毕后，控温5-10℃，反应2小时。
反应完成后，加入100g水，并用10％氢氧化钠水溶液调节pH为9-10。充分搅拌萃取后分液。有机相加入100g水，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为9-10，充分搅拌后分液。收集有机相。
有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩脱除有机溶剂，得到类白色化合物(X)固体粉末49.41g，HPLC纯度≥99％，收率90.11％。
1HNMR(300MHZ,CD3Cl):δ8.50-7.50(m,3H,2-pyridine),5.00-4.00(m,2H,cyclohexane),3.80(s,2H,-CH2-),3.12-2.75(m,6H,-NCH3),2.75-2.50(m,3H,CH3),2.50-1.50(m,11H,-CH2-,CH)。
实施例6
在反应瓶中加入二氯甲烷226ml，异丙醇191ml，水50ml，化合物(IV)36.8g(0.1mol)，搅拌溶清后降温至0-5℃。向体系中加入化合物(I)35.5g(0.102mol)，滴加三乙胺12.15g(0.12mol)。滴加完毕后，控温5-10℃，反应2小时。
反应完成后，加入100g水，并用10％氢氧化钠水溶液调节pH为9-10。充分搅拌萃取后分液。有机相加入100g水，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为9-10，充分搅拌后分液。收集有机相。
有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩脱除有机溶剂，得到类白色化合物(X)固体粉末32.41g，HPLC纯度98.6％，收率59.10％。
实施例7
在反应瓶中加入二氯甲烷226ml，异丙醇191ml，水50ml，化合物(IV)36.8g(0.1mol)，搅拌溶清后降温至0-5℃。向体系中加入化合物(I)35.50g(0.102mol)，滴加三乙胺30.37g(0.3mol)。滴加完毕后，控温5-10℃，反应2小时。
反应完成后，加入100g水，并用10％氢氧化钠水溶液调节pH为9-10。充分搅拌萃取后分液。有机相加入100g水，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为9-10，充分搅拌后分液。收集有机相。
有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩脱除有机溶剂，得到类白色化合物(X)固体粉末46.77g，HPLC纯度95.2％，收率85.3％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (12)
1.一种化合物(X)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在水、碱和有机溶剂存在的条件下，化合物(I)和化合物(IV)反应，即得所述化合物(X)；
所述化合物(X)、化合物(I)和化合物(IV)的结构式分别如下：
所述碱选自二乙胺、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
所述碱的摩尔量为所述化合物(I)摩尔量的1.5～2.5倍。
2.根据权权利要求1所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，所述化合物(I)的制备方法包括如下步骤：
在三苯基膦或者亚磷酸三乙酯的催化下，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸与二硫化二苯并噻唑在有机溶剂中反应，即得化合物(I)；或者，
在三苯基膦或者亚磷酸三乙酯的催化下，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸的盐、有机碱与二硫化二苯并噻唑在有机溶剂中反应，即得化合物(I)。
3.根据权利要求2所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，所述化合物(I)的制备方法中：所述反应的温度为-5～30℃；和/或，
所述反应的时间为3～16小时；和/或，
所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1∶1～1.5；和/或，
所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸的盐与有机碱的摩尔比为1∶1～1.2；和/或，
所述反应在惰性气体或者氮气的保护下进行；和/或，
所述有机碱选自二乙胺、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；和/或，
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和乙腈中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，所述化合物(I)的制备方法中：所述反应的温度为0～10℃；和/或，所述反应的时间为4～6小时。
5.根据权利要求1所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，所述化合物(I)的制备方法包括如下步骤：
(1)将5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸溶解于有机溶剂中，或者将5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸的盐与等摩尔量的有机碱溶解于有机溶剂中；
(2)在步骤(1)的溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺，然后加入酰氯化试剂和有机溶剂的混合液，反应后除去酰氯化试剂，得到5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰氯盐酸盐；
(3)将所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰氯盐酸盐溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂和苯并噻唑硫醇，反应，即得化合物(I)。
6.根据权利要求5所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机碱选自二乙胺、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；和/或，
步骤(1)和步骤(2)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应的温度为10～30℃；和/或，
步骤(2)中所述反应的时间为10～100分钟；和/或，
步骤(2)中所述N，N-二甲基甲酰胺与5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸或其盐的摩尔比为0.3～1.5∶1；和/或，
步骤(2)中所述酰氯化试剂与5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸或其盐的摩尔比为0.5～1.5∶1；和/或，
步骤(2)中所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷或光气；和/或，
步骤(2)中加入酰氯化试剂和有机溶剂的混合液时，控制温度不高于-10℃。
8.根据权利要求5所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的除去酰氯化试剂的方法包括如下步骤：
步骤A：在温度为55～65℃的条件下减压蒸馏去除有机溶剂；
步骤B：重新加入与反应时相同的有机溶剂，再次在温度为55～65℃的条件下减压蒸馏去除有机溶剂；
重复步骤B1～3次，以去除酰氯化试剂。
9.根据权利要求5所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为0～40℃；和/或，
步骤(3)所述反应的时间为0.5～3小时；和/或，
步骤(3)中所述苯并噻唑硫醇与5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸或其盐的摩尔比为1～2∶1；和/或，
步骤(3)中所述缚酸剂与5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸或其盐的摩尔比为1～3∶1；和/或，
步骤(3)中所述有机溶剂为二氯甲烷和/或乙腈；和/或，
步骤(3)中所述缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和甲基吡啶中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为20～30℃；和/或，步骤(3)所述反应的时间为1.5～2.5小时。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)在反应瓶中加入有机溶剂、水，化合物(IV)，调节温度至0～15℃，加入化合物(I)，再加入碱，加完后0～15℃反应1～5小时；
(b)反应完毕后，加入水并用碱的水溶液调节pH为9～10，分去水相，有机相再加入水并用碱的水溶液调节pH为9～10，收集有机相，干燥，浓缩，即得所述化合物(X)。
12.根据权利要求11所述的化合物(X)的制备方法，其特征在于，
步骤(a)中所述水的体积占所述有机溶剂体积的10％～20％；和/或，
步骤(a)中所述化合物(I)的摩尔量为所述化合物(IV)摩尔量的1～1.5倍；和/或，
步骤(a)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种的组合。
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