CN106459087A - 活化的凝血因子X (FXa)抑制剂的制备方法 - Google Patents
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明的课题在于:提供作为FXa抑制剂的化合物、其盐或者它们的水合物的新型制备方法。所述课题的解决手段是下述的制备方法,该制备方法的特征在于:在下述式(X)所表示的化合物等的制备方法中,采用了由下述式(1‑x)所表示的化合物等经由式(1‑1)所表示的化合物等来进行制备的方法。[式中,X表示卤原子等,R1表示可具有取代基的苯基。]
Description
技术领域
本发明涉及作为活化的凝血因子X (FXa)抑制剂的化合物(X)、其药理上可接受的盐或者它们的水合物的制备方法、以及作为其制备中的重要中间体的噻唑衍生物的新型的工业制备方法。
背景技术
如专利文献1-3中所公开,下述的化合物(X)、其药理上可接受的盐或者它们的水合物、或者化合物(X-a)显示出FXa抑制作用,作为血栓性和/或塞栓性疾病的预防和/或治疗药有效。
[化学式1]
如下述方案所示,作为噻唑-2-甲酸衍生物的下述化合物(1-c)、以及作为其盐酸盐的化合物(1-c-hcl)作为用于制备化合物(X)和化合物(X-a)的重要中间体而已知。
[化学式2]
[化学式3]
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2004/058715号小册子;
专利文献2:国际公开第2003/016302号小册子;
专利文献3:国际公开第2003/000680号小册子; 专利文献4:国际公开第2005/047296号小册子; 专利文献5:国际公开第2007/032498号小册子。
发明内容
发明所要解决的课题
在作为FXa抑制剂的化合物(X)和化合物(X-a)的制备中身为重要的制备中间体的化合物(1-c-hcl)的制备中,如下述的方案所示,需要在超低温的反应条件下由化合物(1-br)来制备。
[化学式4]
另外,在由化合物(1-c-hcl)制备化合物(X)和化合物(X-a)的过程中,如上所述,在化合物(1-c-hcl)与化合物(5)的偶联时需要缩合剂。
因此,本发明的课题在于提供:在作为化合物(X)的制备中间体的化合物(1-c-hcl)的制备中不需要超低温反应条件的方法、以及在化合物(X)和化合物(X-a)的制备中不需要上述缩合剂的制备方法。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究,发现了:在组合有钯催化剂和膦配体的反应催化剂的存在下,通过使用一氧化碳或一氧化碳替代品的羰基化反应,可以以高收率将化合物(1-x)转化成作为活性型酯的化合物(1-p1)等,还发现了:通过在磷酸(三)碱金属盐的存在下接着对化合物(1-p1)和化合物(5)进行处理,即使不使用缩合剂,也可制备化合物(X),从而完成了本发明。
[化学式5]
即,本发明提供下述的[1]-[20]。
[1] 化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法,该方法包括:
[化学式6]
在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,在下述(B-1)的任一种条件下将下述式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物混合,从而制备下述式(1-1)所表示的化合物或其盐,
[化学式7]
[式中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里,R0表示可以取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。]
(B-1):
(i) 在一氧化碳气氛下,式(3-a)所表示的化合物:R1-OH (3-a) [式中,R1表示可具有取代基的苯基。];或者,
(ii) 式(4-a)所表示的化合物:R1-O-CHO (4-a) [式中,R1与上述同义。],
[化学式8]
[式中,R1与上述同义。]
然后,在磷酸(三)碱金属盐或碳酸碱金属盐的存在下,将式(1-1)所表示的化合物与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合,从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物,
[化学式9]
。
[2] 下述化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法,该方法包括:
[化学式10]
在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,在一氧化碳气氛下将下述式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物与下述化合物(5)或其盐混合,从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物,
[化学式11]
[式中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里,R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。]
[化学式12]
。
[3] 下述化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法,该方法包括:
[化学式13]
在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,在下述(B-2)的任一种条件下将下述式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物混合,从而制备下述式(1-3)所表示的化合物或其盐,
[化学式14]
[式中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里,R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。]
(B-2):
(i) 在一氧化碳气氛下,式(3-b)所表示的化合物:R3-OH (3-b) [式中,R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基。];或者
(ii) 式(4-b)所表示的化合物:R3-O-CHO (4-b) [式中,R3表示可具有取代基的苯基。],
[化学式15]
[式中,R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基。]
然后,将式(1-3)所表示的化合物进行碱水解,制备化合物(1-c)或其盐,
[化学式16]
然后,在碱和缩合剂的存在下,将式(1-c)所表示的化合物与化合物(5)或其盐混合,从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物,
[化学式17]
。
[4] 化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法,该方法包括:
[化学式18]
在溶剂中、在碱、乙酸酐、甲酸类和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,混合下述的式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物,从而制备化合物(1-c)或其盐,
[化学式19]
[式中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里,R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。]
[化学式20]
然后,在叔胺和缩合剂的存在下,将化合物(1-c)或其盐与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合,从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物,
[化学式21]
。
[5] [4]所述的制备方法,其中,甲酸类为甲酸钾或甲酸钠。
[6] [1]-[5]中任一项所述的制备方法,其中,钯催化剂(包含膦配体)含有乙酸钯(II)。
[7] [1]-[6]中任一项所述的制备方法,其中,钯催化剂(包含膦配体)的膦配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(xantphos)。
[8] [1]-[7]中任一项所述的制备方法,其中,碱为叔胺、碱金属碳酸盐或者磷酸碱金属盐。
[9] [8]所述的制备方法,其中,叔胺为三(C1-C4)胺、二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶。
[10] [1]-[9]中任一项所述的制备方法,其中,溶剂为C1-C3腈溶剂、醚溶剂、C1-C6饱和烃溶剂、芳族烃溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、苯酚溶剂(该苯酚的苯环上可具有选自C1-C6烷基、硝基和卤原子的1-3个基团作为取代基。)或醇溶剂。
[11] [1]-[10]中任一项所述的制备方法,其中,化合物(X)为下述化合物(X-a)所表示的化合物(X)的对甲苯磺酸一水合物,
[化学式22]
。
[12] 下述式(1-3)所表示的化合物或其盐的制备方法,该方法包括:
[化学式24]
[式中,R3表示C1-C6烷基、苯基或2,4,6-三氯苯基。]
通过在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,在下述(B-3)的任一种条件下将下述式(1-br)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物混合来制备,
[化学式23]
(B-3):
(i) 一氧化碳气氛下,C1-C6醇、苯酚或2,4,6-三氯苯酚;或者
(ii) 甲酸苯酯或甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯。
[13] 下述式(1-c)所表示的化合物或其盐的制备方法,该方法包括:
[化学式26]
通过在溶剂中、在碱、乙酸酐、甲酸类和钯催化剂(包含膦配体)的存在下混合下述式(1-br)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物来进行制备,
[化学式25]
。
[14] [12]或[13]所述的制备方法,其中,钯催化剂(包含膦配体)含有乙酸钯(II)。
[15] [12]-[14]中任一项所述的制备方法,其中,钯催化剂(包含膦配体)的膦配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(xantphos)。
[16] [12]-[15]中任一项所述的制备方法,其中,碱为叔胺、碱金属碳酸盐或磷酸碱金属盐。
[17] [16]所述的制备方法,其中,叔胺为三(C1-C4)胺、二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶。
[18] [12]-[17]中任一项所述的制备方法,其中,溶剂为C1-C3腈溶剂、醚溶剂、C1-C6饱和烃溶剂、芳族烃溶剂、酰胺溶剂、苯酚溶剂(在该苯酚的苯环上可具有选自C1-C6烷基、硝基和卤原子的1-3个基团作为取代基。)或醇溶剂。
[19] 下述式(1-3)所表示的化合物或其盐,
[化学式27]
[式中,R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基。]。
[20] [19]所述的化合物或其盐,其中,R3为苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、2,4,6-三氯苯基或4-(三氟甲基)苯基。
发明效果
根据本发明,在作为化合物(X)的制备中间体的化合物(1-c-hcl)的制备中,不需要超低温的反应条件、并且不使用缩合剂,即可容易地并且以高收率制备作为FXa抑制剂的化合物(X)和化合物(X-a)。本发明的制备方法作为新型化合物(X)的制备方法有效。
具体实施方式
以下,对本发明进行详细说明。
本发明中的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本发明中的“C1-C6烷基”是指由碳原子数1-6的直链状或支链状饱和烃构成的一价基团,例如可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明中的“可具有取代基的C1-C6烷基”是指该C1-C6烷基的氢原子可被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、硝基、苯基和卤原子的基团取代的C1-C6烷基。可以优选列举甲基、乙基、三氟甲基等。
本发明中的“可具有取代基的苯基”是指该苯环的1-5个氢原子可被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、硝基、苯基和卤原子的基团取代的苯基。可以优选列举苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4,6-三氯苯基等。
本发明中的“苯酚”是指该苯酚的苯环的1-5个氢原子可被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、硝基、苯基和卤原子的基团取代的苯酚。作为本发明中的苯基,可以优选列举苯酚、4-硝基苯酚、4-氯苯酚、4-(三氟甲基)苯酚、2,4,6-三氯苯酚等。
本发明中的“苯酚溶剂”是指可具有选自C1-C6烷基、硝基和卤原子的1-3个基团作为取代基的苯酚。
作为本发明的一个方案,涉及下述方案的方案A所示的由化合物(1-x)制备化合物(1-1)的方法。
方案A
[化学式28]
[式中,
X表示卤原子或者-O-S(O)2-R0基(这里,R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。);
R1表示可具有取代基的苯基。]
通过在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,在下述(B-1)的任一种条件下混合化合物(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物来制备化合物(1-1)。
(B-1):
(i) 在一氧化碳气氛下,式(3-a)所表示的化合物:R1-OH (3-a) [式中,R1表示可具有取代基的苯基。];或者
(ii) 式(4-a)所表示的化合物:R1-O-CHO (4-a) [式中,R1与上述同义。]。
X更优选为卤原子,特别优选为溴原子。
-O-S(O)2-R0基是指(可具有取代基的C1-C6烷基)磺酰氧基、或者(可具有取代基的苯基)磺酰氧基,具体而言,是指甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团。
作为R1,优选苯基和2,4,6-三氯苯基。
作为钯催化剂,可以列举乙酸钯(II) (Pd(OAc)2)、乙酰丙酮酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)等,但特别优选Pd(OAc)2。
作为与钯催化剂同时使用的膦配体,可以列举4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(xantphos)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(BINAP)、双(二苯基膦)甲烷(DPPM)、三苯基膦、三邻甲苯基膦、三对甲苯基膦、三环己基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、二(1-金刚烷基)-正丁基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(DPPB)、1,2-双(二环己基膦)乙烷(DCyPE)、1,3-双(二环己基膦)丙烷(DCyPP)、1,4-双(二环己基膦)丁烷(DCyPB)、1,2-双二苯基膦苯(DPPBz)、双[2-(二苯基膦)苯基]醚(DPEphos)、1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁(Dt-BPF)等,但特别优选4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(xantphos)。
钯催化剂和膦配体可以以催化剂量进行反应,相对于1摩尔的作为基质的化合物(1-x),钯催化剂和膦配体的使用量分别优选为0.05-10%摩尔和0.1-20%摩尔,更优选为0.1-5%摩尔和0.2-10%摩尔。另外,作为钯催化剂和膦配体的使用比,优选钯催化剂:膦配体=1:2-1:4左右。
(B-1)中:
(i) 在一氧化碳气氛下,化合物R1-OH (3-a)是指:
将化合物(3-a)中作为特别优选的化合物的苯酚或2,4,6-三氯苯酚添加到包含化合物(1-x)等的反应混合液中,再于一氧化碳气氛下对反应系统内进行处理。
作为苯酚或2,4,6-三氯苯酚的添加量,相对于1摩尔的作为基质的化合物(1-x)可以是等摩尔的1摩尔,但优选添加1.5-3摩尔左右。
另外,(B-1)中:
(ii) R1-O-CHO (4-a)是指:
化合物(4-a)优选R1为苯基或2,4,6-三氯苯基的甲酸苯酯或甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯。
[步骤a]中使用的溶剂可以列举:
乙腈等C1-C3腈溶剂;
二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚溶剂;
己烷、戊烷等C1-C6饱和烃溶剂;
苯、甲苯、氯苯等芳族烃溶剂;
N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺溶剂;以及
二甲基亚砜等亚砜溶剂,
另外,还可以使用(B-1)之(i)中使用的苯酚作为溶剂。
[步骤a]中使用的碱优选:
三乙胺等三(C1-C4)胺;
二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉等叔胺;
4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶等吡啶类;
碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐;
或者,磷酸(三)钾、磷酸(三)钠、磷酸氢(二)钾、磷酸氢(二)钠等磷酸碱金属盐。
更优选叔胺。
这里,在本反应中,由于使用碱,所以作为基质的化合物(1-x)可以是酸加成盐,只要加入中和化合物(1-x)的酸加成盐所必需的量来使用即可。本反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(1-x)优选为1-10摩尔。
[步骤a]的反应温度:
可以采用室温~溶剂沸点的范围,但优选室温~100℃左右,更优选40-80℃。反应时间通常是2-50小时左右。
本发明提供:下述方案的方案B所示的、由化合物(1-1)和化合物(5)制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物的方法。
方案B
[化学式29]
[式中,R1表示可具有取代基的苯基。]
[步骤b]是指用磷酸(三)碱金属盐或碳酸碱金属盐来处理化合物(1-1)和化合物(5)或其盐,以制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物。
在[步骤b]中,优选使用有机溶剂,作为有机溶剂,优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺溶剂。
[步骤b]中使用的磷酸(三)碱金属盐或碳酸碱金属盐优选:
磷酸(三)钠、磷酸(三)钾、碳酸钾和碳酸铯。
化合物(5)可以以酸加成盐的形式用于本反应,这种情况下,只要增加磷酸(三)碱金属盐或碳酸碱金属盐的添加量即可。
[步骤b]中使用的磷酸(三)碱金属盐的量相对于1摩尔的化合物(1-1)优选为1-10摩尔左右,更优选为2-5摩尔左右。
作为本发明的另一方案,提供下述方案C所示的、由化合物(1-x)和化合物(5)或其盐经过1个步骤制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物的方法。
方案C
[化学式30]
[式中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里,R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。]
这里,作为化合物(1-x)的X,优选溴原子。
[步骤c]是通过在一氧化碳气氛下、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,将化合物(1-x)、其盐或者它们的水合物与化合物(5)或其盐混合来制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物。
这里,作为钯催化剂,优选Pd(OAc)2,而作为与钯催化剂同时使用的膦配体,优选xantphos。
相对于1摩尔的作为基质的化合物(1-x),钯催化剂和膦配体的使用量分别优选为0.05-10%摩尔和0.1-20%摩尔、更优选为0.1-5%摩尔和0.2-10%摩尔。
另外,作为钯催化剂和膦配体的使用比,优选钯催化剂:膦配体=1:2-1:4左右。
一氧化碳气氛下是指优选使用填充了一氧化碳气体的气球等进行反应。
作为本反应中使用的溶剂:
可以列举上述[步骤a]中使用的溶剂,但特别优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、和1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺溶剂。
作为本反应中使用的碱,
可以使用上述[步骤a]所示的碱,优选叔胺。作为叔胺,优选:三乙胺等三(C1-C4)胺;二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉等、或者4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶等吡啶类。相对于1摩尔的化合物(1-x),碱的使用量优选为1-10摩尔。
作为本反应的反应温度:
可以采用室温~溶剂沸点的范围,但优选40-80℃。反应时间通常为2-50小时左右结束。
将通过上述步骤制备的化合物(X)在含水乙醇中用市售的对甲苯磺酸一水合物进行处理,可以制备化合物(X-a)。
作为本发明的又一方案,提供按照下述方案D制备公知的化合物(1-c)、其盐或者它们的水合物的方法。
方案D
[化学式31]
[式中,
X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里,R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。);
R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基。]
通过在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,在下述(B-1)的任一种条件下混合化合物(1-x)、其盐或者它们的水合物来制备化合物(1-c)。
(B-2)
(i) 在一氧化碳气氛下,下述式(3-b)所表示的化合物:
R3-OH (3-b)
[式中,R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基。];
或者
(ii) 下述式(4-b)
R3-O-CHO (4-b)
[式中,R3表示可具有取代基的苯基。];
X特别优选为溴原子。
作为化合物(3-b)和(4-b)的R3,优选苯基和2,4,6-三氯苯基。
另外,作为化合物(3-b)的R3,优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基和2,4,6-三氯苯基。
即,作为化合物(3-b),优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯酚和2,4,6-三氯苯酚。
作为钯催化剂,更优选Pd(OAc)2。
作为与钯催化剂同时使用的膦配体,优选xantphos。
相对于1摩尔的作为基质的化合物(1-x),钯催化剂和膦配体的使用量分别优选为0.05-10%摩尔和0.1-20%摩尔、更优选为0.1-5%摩尔和0.2-10%摩尔。另外,作为钯催化剂和膦配体的使用比,优选钯催化剂:膦配体=1:2左右。
作为(B-2)中的(i) R3-OH (3-b)和(ii) R3-O-CHO (4-b),具体如下所示。
(i) 向反应系统内添加C1-C6醇、苯酚或2,4,6-三氯苯酚,在一氧化碳气氛下进行反应。
相对于1摩尔的作为基质的化合物(1-x),C1-C6醇、苯酚或2,4,6-三氯苯酚的添加量可以是作为等摩尔的1摩尔,但优选添加1.5-3摩尔左右。
(ii) R3-O-CHO (4-b)成为一氧化碳替代品,这在文献(Organic Letters 201214 5370)中已有报道,在本发明中,化合物(4)优选R3为苯基或2,4,6-三氯苯基的甲酸苯酯或甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯。
作为[步骤d1]中使用的反应溶剂,可以列举:
乙腈等C1-C3腈溶剂;
二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚溶剂;
己烷、戊烷等C1-C6饱和烃溶剂;
苯、甲苯、氯苯等芳族烃溶剂;
N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺溶剂;
以及二甲基亚砜等亚砜溶剂;
另外,还可以使用(i)中使用的C1-C6醇、苯酚类作为溶剂。
另外,作为[步骤d1]中使用的碱,更优选叔胺。
作为叔胺,优选:三乙胺等三(C1-C4)胺;二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉等、或者4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶等吡啶类。
由于在[步骤a2]中使用碱,所以作为基质的化合物(1-x)可以是酸加成盐,只要添加中和化合物(1-x)的酸加成盐所必需的量来使用即可。本反应中的叔胺的使用量相对于1摩尔的化合物(1-x)优选为1-10摩尔。
作为本反应的反应温度:
可以采用室温~溶剂沸点的范围,但优选室温~100℃左右,更优选40-80℃。反应时间通常是在2-50小时左右结束。
[步骤d2]是将作为C1-C6烷基酯或苯基酯的化合物(1-3)水解来制备化合物(1-c)的步骤。
水解优选碱水解,优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属的氢氧化物,特别优选氢氧化锂。
优选将化合物(1-3)水解结束后再用盐酸进行处理,使其转变成下述式(1-c-hcl)。
[化学式32]
而且,如下述方案F所示,不用分离化合物(1-3),通过进行水解还可一举制备化合物(1-c)。
如下述的方案F所示,化合物(1-c)或其盐和化合物(5)、其盐或者它们的水合物通过公知的缩合反应来制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物。
方案F
[化学式33]
[步骤f]例如只要采用国际公开第2007/032498号小册子中记载的方法即可,例如,使用乙腈等作为溶剂,在三乙胺等叔胺的存在下,将化合物(1-c)、其盐或者它们的水合物和化合物(5)、其盐或者它们的水合物用作为缩合剂的例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐进行处理,以制备化合物(X)。另外,可以在反应中添加1-羟基苯并三唑作为反应促进剂。这里,将已制备的化合物(X)在含水乙醇中用市售的对甲苯磺酸一水合物进行处理,即可制备化合物(X-a)。
本发明还提供下述方案G的制备方法。
方案G
[化学式34]
(式中,R3表示C1-C6烷基、苯基或者2,4,6-三氯苯基。)
[步骤g1]是指下述方法:在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下,将化合物(1-br)用下述的(B-3)进行处理,来制备化合物(1-3)。
(B-3)
(i) 在一氧化碳气氛下,C1-C6醇、苯酚或2,4,6-三氯苯酚;或者
(ii) 甲酸苯酯或甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯
在[步骤g1]的溶剂中,碱、(A)钯催化剂(包含膦配体)与上述[步骤d1]一样,作为钯催化剂,优选Pd(OAc)2,而作为膦配体,优选xantphos。
相对于1摩尔的作为基质的化合物(1-br),钯催化剂和膦配体的使用量分别优选0.1-5%摩尔和0.2-10%摩尔。另外,作为钯催化剂和膦配体的使用比,优选钯催化剂:膦配体=1:2左右。
作为[步骤g1]的反应溶剂优选:乙腈等C1-C3腈溶剂;苯、甲苯、氯苯等芳族烃溶剂。
作为[步骤g1]中使用的碱,是指与上述[步骤a]相同的碱,优选叔胺。作为叔胺,优选:三乙胺等三(C1-C4)胺;二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉等、或者4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶等吡啶类。
在[步骤g1]中,由于在起始物质中使用了化合物(1-br),所以相对于1摩尔的化合物(1-br),叔胺的使用量优选2-10摩尔。
[步骤g2]是指下述方法:在溶剂中将化合物(1-br)和叔胺、乙酸酐、甲酸类以及钯催化剂(包含膦配体)混合,来制备化合物(1-c)。
[步骤g2]中使用的试剂、试剂量、溶剂只要采用[步骤e]中记载的内容即可,甲酸类是指甲酸、甲酸碱金属盐或甲酸铵,优选甲酸碱金属盐。
作为甲酸碱金属盐,优选甲酸钠和甲酸钾,作为钯催化剂,优选Pd(OAc)2,作为膦配体,优选xantphos。
相对于1摩尔的作为基质的化合物(1-br),钯催化剂和膦配体的使用量分别更优选0.1-5%摩尔和0.2-10%摩尔。另外,作为钯催化剂和膦配体的使用比,优选钯催化剂:膦配体=1:2左右。
化合物(1-c)优选用盐酸进行处理而形成作为盐酸盐的化合物(1-c-hcl)。
实施例
接下来,列举实施例以详细说明本发明,但本发明并不受该实施例的任何限定。
作为核磁共振图谱(NMR)中的内标物质,使用了四甲基硅烷,表示多重度的简称如下所示:s=单峰、d=双峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、以及br s=宽单峰。
需要说明的是,使用了以下列举的简称。
2-PrOH:2-丙醇;
MeOH:甲醇;
Et3N:三乙胺;
MeCN:乙腈;
DMF:N,N-二甲基甲酰胺;
DME:二甲氧基乙烷;
IPA:异丙醇;
Pd(OAc)2:乙酸钯(II);
Xantphos:4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽;
NaOH:氢氧化钠;
HCl:盐酸;
HCOOK:甲酸钾;
Ac2O:乙酸酐;
DIPEA:二异丙基乙胺;
THF:四氢呋喃;
LiOH:氢氧化锂;
H2O:水;
K3PO4:磷酸三钾;
IPE:异丙醚。
<采用了HPLC的分析条件>
HPLC分析条件[1]
柱:YMC Pack Pro C18 4.6×100 (3μm);
流动相:MeCN:10mM的NH4OAc aq.=20:80-80:20;
温度:40℃、流量:1mL/分钟、检测波长:210nm;
梯度条件:0-5分钟:MeCN 20%;5-15分钟:MeCN 20→80%;15-22分钟:MeCN 80%;
保留时间:TPCA-ME 4.4分钟、TPB 8.8分钟、TPCA-PE 13.9分钟。
HPLC分析条件[2]
柱:Inertsil ODS-3 4.6×250 (5μm);
流动相:MeCN:磷酸缓冲液(pH7) = 20:80 (10mM的十二烷基三甲基氯化铵);
温度:40℃, 流量:1mL/分钟, 检测波长:210nm;
保留时间:TPCA 14.0分钟、TPB 16.7分钟。
HPLC分析条件[3]
柱:YMC Pack Pro C18 4.6×100 (3μm);
流动相:MeCN:10mM的NH4OAc aq.=20:80-90:10;
温度:40℃, 流量:1mL/分钟, 检测波长:210nm;
梯度条件:0-5分钟:MeCN 20%, 5-20分钟:MeCN 20→90%, 20-25分钟:MeCN 90%;
保留时间:TPB 7.0分钟、DU-176 14.0分钟。
(参考例1) 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(1-n) (国际公开第2005/047296号小册子中记载的方法)
[化学式35]
向已加热至50℃的180.0g 1-甲基-4-哌啶酮的1.44L 2-PrOH溶液中添加67.0g氰胺的360mL 2-PrOH溶液和51.0g硫粉。在反应混合物中加入13.3mL吡咯烷,在50℃下搅拌2小时,之后放置冷却至室温,搅拌了一夜。
将反应混合液在冰水浴中冷却至10℃以下,在相同温度下搅拌了1小时。过滤已析出的晶体,用540mL 2-PrOH清洗,之后在40℃下减压干燥,得到了209.9g标题化合物(78%)。
元素分析:以C7H11N3S计
理论值:C, 49.68;H, 6.55;N, 24.83;S, 18.95;
实测值:C, 49.70;H, 6.39;N, 24.91;S, 19.00.
(参考例2) 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶二氢溴酸盐(1-n-hbr) (国际公开第2005/047296号小册子中记载的方法)
[化学式36]
在室温下将100.0g 1-甲基-4-哌啶酮溶解于800mL 2-PrOH中,之后用热水浴进行加热,升温至内温50℃。
在50℃下添加了37.16g氰胺的200mL 2-PrOH溶液和28.34g硫粉。再添加7.4mL催化剂量的吡咯烷,在50-64℃下搅拌了1小时,之后恢复至室温。
在30-40℃下向反应液中滴加358.0g 48%的氢溴酸,之后在冰水浴中冷却至10℃以下,在相同温度下搅拌了1小时30分钟。过滤已析出的晶体,用500mL 2-PrOH清洗,在40℃下减压干燥,得到了258.2g标题化合物(88%)。
元素分析:以C7H13Br2N3S计
理论值:C, 25.39;H, 3.96;Br, 48.27;N, 12.69;S, 9.69;
实测值:C, 25.54;H, 3.93;Br, 48.09;N, 12.62;S, 9.72.
(参考例3) 2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(1-br) (国际公开第2005/047296号小册子中记载的方法)
[化学式37]
将600.0g化合物(1-n)悬浮于6.0L水中,之后在5-15℃下滴加4.2L 48%的氢溴酸。
在0-5℃下用1小时30分钟向反应混合物中滴加将367.2g亚硝酸钠溶解于1.8L水中而得到的溶液,之后在30℃下搅拌了24小时。
向反应混合物中加入6.0L 5当量的NaOH水溶液使呈强碱性(pH12.5左右),之后将水层用甲苯提取了2次(12.0L和6.0L)。在提取液中加入1202.0g无水硫酸钠进行干燥,之后滤去不溶物,然后在40℃下减压下浓缩,得到了557.6g标题化合物。
(参考例4) 2-溴-5-甲基-4,5,6.7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶对甲苯磺酸盐(1-br- ts) (国际公开第2005/047296号小册子中记载的方法)
[化学式38]
将557.6g化合物(1-br)溶解于3.9L MeOH中。在30℃下向该溶液中滴加市售的500.0g对甲苯磺酸一水合物的1.7L MeOH溶液,之后在相同温度下搅拌1小时、在10℃以下搅拌2小时。过滤析出的晶体,用1.1L MeOH清洗,之后在40℃下减压干燥,得到了851.9g标题化合物。
元素分析:以C14H17BrN2O3S2计
理论值:C, 41.48;H, 4.23;Br, 19.71;N, 6.91;S, 15.82;
实测值:C, 41.52;H, 4.33;Br, 19.80;N, 6.99;S, 15.90.
(参考例5) 2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶对甲苯磺酸盐(1-br-ts) (国际公开第2005/047296号小册子中记载的方法)
在室温下向250mL水和175mL 48%的氢溴酸的混合液中添加50.01g化合物(1-n-hbr)使其悬浮。将该悬浮液保持在内温10℃以下,用1小时30分钟滴加将15.63g亚硝酸钠溶解于75mL水中而得到的溶液。
将反应混合物在10℃以下搅拌20小时,之后保持在20℃以下,同时滴加175mL 10当量的NaOH水溶液使呈碱性(pH为13.1)。用甲苯提取2次(375mL和250mL),使用提取液的1/4容量份进行了以下的操作。
减压浓缩甲苯层,在浓缩残余物中加入43.8mL MeOH进行溶解。在室温下向该溶液中滴加将5.03g对甲苯磺酸一水合物溶解于18.8mL MeOH中而得到的溶液,之后保持在10℃以下,搅拌了1小时30分钟。过滤析出的晶体,用18.8mL MeOH清洗,之后在40℃下减压干燥,得到了9.05g标题化合物。
元素分析:以C14H17BrN2O3S2计
理论值:C, 41.48;H, 4.23;Br, 19.71;N, 6.91;S, 15.82;
实测值:C, 41.54;H, 4.18;Br, 19.83;N, 7.03;S, 16.02.
(参考例6) 5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐(1-c-hcl) (国际公开第2005/047296号小册子中记载的方法)
[化学式39]
将40.00g化合物(1-br-ts)和200mL 1当量的NaOH水溶液在室温下混合,搅拌30分钟后,用甲苯提取了2次(400mL×2)。提取液用200mL 5%的食盐水清洗,之后在外温50℃以下、减压下浓缩至80mL (浓缩后溶液重量为91.03g)。由浓缩液采集水分测定用的样品(采样后溶液重量为87.68g)。
使用卡尔费歇尔水分计(Karl Fischer moisture)测定所采集的浓缩液的水分时,水分为0.0231% (重量比)。
将采样后的浓缩液溶解于231mL无水THF中,将该溶液的烧瓶内形成氩气氛。将溶液的内温冷却至-30℃以下,之后将内温保持在-30℃以下,同时滴加正丁基锂(61.7mL1.59mol/L的正己烷溶液),再于相同温度下搅拌了1小时。
将内温保持在-30℃以下,同时使吸收二氧化碳,再于二氧化碳气氛下搅拌了1小时。
将内温升至15℃后,添加193mL MeOH,溶解已析出的固体。
将内温保持在20℃以下,同时滴加了19.3mL浓盐酸。
将内温冷却至10℃以下,之后在相同温度下搅拌了1小时。过滤析出的晶体,用58mL MeOH清洗后,在室温下减压干燥,得到了21.20g标题化合物。
元素分析:以C8H11ClN2O2S计
理论值:C, 40.94;H, 4.72;Cl, 15.11;N, 11.94;S, 13.66;
实测值:C, 40.83;H, 4.56;Cl, 14.81;N, 11.91;S, 13.87.
(参考例7) 叔丁基[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)- 5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸酯(5-boc) (国际公开第2007/032498号小册子中记载的方法)
[化学式40]
将100.1g叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸草酸酯悬浮于550mL Me3CN中,在60℃下加入169mL Et3N。在相同温度下向混合物中添加84.2g[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸乙酯盐酸盐,搅拌了6小时。
之后,将反应混合物恢复至室温,搅拌了16小时。向反应混合物中加入水,在10℃下搅拌了1.5小时。过滤析出的晶体,进行干燥,得到了106.6g标题化合物。
(参考例8) N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-2-氨基-4-(N,N-二甲基氨基甲 酰基)-环己基]乙烷二酰胺甲磺酸盐(5-ms) (参考国际公开第2007/032498号小册子中记载的方法进行制备)
[化学式41]
将95.1g化合物(5-boc) (参考例7的化合物)悬浮于1900mL Me3CN中,在室温下加入66mL甲磺酸,在相同温度下搅拌了2小时。减压浓缩反应液,使用浓缩残余物作为标记化合物。
(实施例1) 5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸苯酯(1-p1)
[化学式42]
向25mL烧瓶中添加500mg (1.234mmol)化合物(1-br-ts)、5.5mg (0.025mmol) Pd(OAc)2、28.6mg (0.049mmol) xantphos。
在氮气流下的手套箱中加入包含174mg (1.851mmol)苯酚、0.43mL (3.085mmol)Et3N的5mL脱气Me3CN溶液(脱气是通过反复进行3次减压和氮置换来进行的),反复进行3次减压和一氧化碳置换(气球),在一氧化碳气氛下、在60℃下搅拌了24小时。采用HPLC条件[1]对所得反应液定量分析了标题化合物的生成(363.3mg, 94.7%)。
(实施例2) 5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸甲酯(1-m)
[化学式43]
向50mL烧瓶中添加500mg (1.234mmol)化合物(1-br-ts)、5.5mg (0.025mmol) Pd(OAc)2、28.6mg (0.049mmol) xantphos。在氮气流下的手套箱中加入包含0.43mL(3.085mmol) Et3N的5mL脱气MeOH溶液(脱气是通过反复进行3次减压和氮置换来进行的),反复进行3次减压和一氧化碳置换(气球),在一氧化碳气氛下、在60℃下搅拌了26小时。在HPLC条件[1]下对所得反应液进行分析、定量(228.7mg, 87.3%)。
浓缩反应液,之后加入5mL氯仿进行过滤,浓缩滤液后,将残余物通过薄层色谱法(SiO2, EtOAc)进行纯化,得到了171.5mg标题化合物(65.5%)。
(实施例3) 5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸苯酯(1-p1)
向100mL的高压釜中添加5.0g (12.34mmol)化合物(1-br-ts)、2.8mg (0.0123mmol)Pd(OAc)2 、14.3mg (0.0247mmol) xantphos。在氮气流下的手套箱中加入包含2.26g(18.50mmol)甲酸苯酯、4.3mL (30.85mmol) Et3N的20mL脱气Me3CN溶液(脱气是通过反复进行3次减压和氮置换来进行的),封管,在60℃下搅拌了23小时。
冷却反应液,之后加入50mL甲苯,用50mL 0.5 Maq. NaOH和25mL 20%的食盐水清洗,减压浓缩至10mL。向残余物中加入50mL IPA和1.5g c-HCl (1.2当量),减压浓缩至20mL,再加入10mL IPA。将所得浆液在室温下搅拌1小时、在冰冷下搅拌1小时,进行过滤。所得晶体用5mL 0-5℃的IPA清洗,减压干燥,得到了3.45g标题化合物(89.8%)。
(实施例4) 5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸苯酯(1-p1)
在实施例3中,相对于1摩尔的化合物(1-br-ts)使用了1.5当量的甲酸苯酯、0.1mol%的催化剂Pd(OAc)2和0.2mol%的xantphos,相对于此,这里是使用了2当量的甲酸苯酯、0.1mol%的Pd(OAc)2和0.2mol%的xantphos,除此以外与实施例3相同进行了21小时的处理,采用HPLC条件[1]对产物定量分析了标题化合物的生成(98%)。
(实施例5) 5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸2,4,6-三氯 苯基酯(1-p2)
[化学式44]
向50mL的两颈茄形烧瓶中添加2.0g (4.93mmol)化合物(1-br-ts)、33mg (0.148mmol)Pd(OAc)2、128mg (0.222mmol) xantphos、1.67g (7.40mmol)甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯。
氮置换后,加入15mL脱气甲苯(反复进行了3次减压和氮置换),加热至55℃。用10分钟向反应液中滴加1.6mL 2.5当量的Et3N (产生一氧化碳。注意不要泄露到系统外)。
将反应液在55℃下搅拌15小时后冷却,加入10mL H2O进行分液,用10mL甲苯从水层进行提取。混合的有机层依次用20mL 0.25 M-aq. NaOH清洗3次、再用20mL H2O清洗,减压条件下浓缩馏去溶剂。在残余物中加入20mL IPE,所得浆液在室温下搅拌1小时,进行过滤。
将所得晶体减压干燥,得到了1.51g标题化合物(76.8%) (按照HPLC分析条件[1],确认了母液中的提取损失为16.0%)。
(实施例6) 5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸2,4,6-三氯 苯基酯(1-p2)
在实施例5中,相对于1摩尔的化合物(1-br-ts)使用了3mol%的催化剂Pd(OAc)2和4.5mol%的xantphos,相对于此,这里是使用了1.0mol%的Pd(OAc)2和1.5mol%的xantphos,除此以外与实施例5相同进行了24小时的处理,采用HPLC条件[1]对产物定量分析了标题化合物的生成(90%)。
(实施例7) 5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1-c)
[化学式45]
向50mL的烧瓶中添加500mg (1.234mmol)化合物(1-br-ts)、512mg (3.702mmol)HCOOK、5.5mg (0.025mmol) Pd(OAc)2、28.6mg (0.049mmol) xantphos。在氮气流下的手套箱中加入包含128μL (1.357mmol) Ac2O、0.53mL (3.085mmol) DIPEA的5mL脱气DME溶液(脱气是通过反复进行3次减压和氮置换来进行的),在氮气氛下、在60℃下搅拌了24小时。采用HPLC条件[2]对所得反应液定量了标题化合物(199.6mg, 68.9%)。
(实施例8) 5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐(1-c-hcl)
[化学式46]
向100mL的高压釜中添加5.0g (12.34mmol)化合物(1-br-ts)、2.8mg (0.0123mmol)Pd(OAc)2、14.3mg (0.0247mmol) xantphos。在氮气流下的手套箱中加入包含2.26g(18.50mmol)甲酸苯酯、5.1mL (36.99mmol) Et3N的20mL脱气Me3CN溶液(脱气是通过反复进行3次减压和氮置换来进行的),封管,在60℃下搅拌了39小时。冷却反应液,之后加入50mL甲苯,用50mL 1%的NaOH和25mL 20%的食盐水清洗,减压浓缩至10mL。
在残余物中加入20mL THF、2mL H2O和1.04g 2.0当量的LiOH·H2O,在室温下搅拌了2小时。向反应液中加入3.86g 3.5当量的c-HCl和50mL MeOH,将浆液在室温下搅拌1小时、在冰冷下搅拌1小时,进行过滤。所得晶体用10mL 0-5℃的MeOH清洗,减压干燥,得到了2.51g为白色晶体的标题化合物(86.5%)。
(实施例9) N 1 -(5-氯吡啶-2-基)-N 2 -[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2- {[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙烷二酰胺 (X)
[化学式47]
向50mL烧瓶中添加2.0g (4.93mmol)化合物(1-br-ts)、2.52g (5.43mmol)化合物(5-ms) (参考例8的化合物)、33mg (0.148mmol) Pd(OAc)2 、171mg (0.296mmol) xantphos。在氮气流下的手套箱中加入包含2.4mL (17.26mmol) Et3N的20mL脱气DMF溶液(脱气是通过反复进行3次减压和氮置换来进行的),对反应系统反复进行3次减压和一氧化碳置换使形成一氧化碳气氛,之后在60℃下搅拌17小时。采用HPLC条件[3]对所得反应液定量了标题化合物的生成(1.37g, 50.7%)。
(实施例10) N 1 -(5-氯吡啶-2-基)-N 2 -[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2- {[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙烷二酰胺 (X)[经由了化合物(1-p1)的制备方法]
在50mL烧瓶中加入1.0g (2.16mmol)化合物(5-ms) (参考例8的化合物)、1.18g(4.31mmol)化合物(1-p1)、1.83g (8.64mmol) K3PO4和10mL DMF,在室温下搅拌了3天。向反应液中加入20mL H2O,所得浆液在室温下搅拌1小时,之后冷却至0-5℃,再搅拌1小时,过滤固体。所得固体用10mL H2O清洗,减压干燥,得到了0.99g为白色固体的标题化合物(83.9%)。
(实施例11) N 1 -(5-氯吡啶-2-基)-N 2 -[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2- {[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙烷二酰胺 (X)[经由了化合物(1-p2)的制备方法]
向10mL的试管中加入100mg (0.216mmol)化合物(5-ms) (参考例8的化合物)、81.4mg(0.216mmol)化合物(1-p2)、91.7mg (0.432mmol) K3PO4和1mL DMF,在室温条件下搅拌了3小时。向反应液中加入2mL H2O,所得浆液在室温下搅拌一夜,过滤固体。所得固体用1mL H2O清洗,减压干燥,得到了110.0mg为固体的标题化合物(92.9%)。
Claims (20)
1.化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法,该方法包括:
[化学式1]
在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下,在下述(B-1)的任一种条件下混合式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物,从而制备式(1-1)所表示的化合物或其盐,
[化学式2]
式(1-x)中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基,其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基,
(B-1):
(i) 在一氧化碳气氛下,式(3-a)所表示的化合物:R1-OH (3-a),式中R1表示可具有取代基的苯基;或者
(ii) 式(4-a)所表示的化合物:R1-O-CHO (4-a),式中R1与上述同义,
[化学式3]
式(1-1)中,R1与上述同义,
然后,在磷酸(三)碱金属盐或者碳酸碱金属盐的存在下,将式(1-1)所表示的化合物与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合,从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物,
[化学式4]
。
2.化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法,该方法包括:
[化学式5]
在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下,在一氧化碳气氛下将式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物与下述化合物(5)或其盐混合,从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物,
[化学式6]
式(1-x)中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基,其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基,
[化学式7]
。
3.化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法,该方法包括:
[化学式8]
在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下,在下述(B-2)的任一种条件下混合式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物,从而制备式(1-3)所表示的化合物或其盐,
[化学式9]
式中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基,其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基,
(B-2):
(i) 在一氧化碳气氛下,式(3-b)所表示的化合物:R3-OH (3-b),式中R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基;或者
(ii) 式(4-b)所表示的化合物:R3-O-CHO (4-b),式中R3表示可具有取代基的苯基,
[化学式10]
式中,R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基,
然后,将式(1-3)所表示的化合物进行碱水解,以制备化合物(1-c)或其盐,
[化学式11]
然后,在碱和缩合剂的存在下,将式(1-c)所表示的化合物与化合物(5)或其盐混合,从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物,
[化学式12]
。
4.化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法,该方法包括:
[化学式13]
在溶剂中、在碱、乙酸酐、甲酸类和包含膦配体的钯催化剂的存在下,混合式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物,从而制备化合物(1-c)或其盐,
[化学式14]
式中,X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基,其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基,
[化学式15]
然后,在叔胺和缩合剂的存在下,将化合物(1-c)或其盐与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合,从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物,
[化学式16]
。
5.权利要求4所述的制备方法,其中,甲酸类为甲酸钾或甲酸钠。
6.权利要求1-5中任一项所述的制备方法,其中,包含膦配体的钯催化剂含有乙酸钯(II)。
7.权利要求1-6中任一项所述的制备方法,其中,包含膦配体的钯催化剂的膦配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽、简称为xantphos。
8.权利要求1-7中任一项所述的制备方法,其中,碱为叔胺、碱金属碳酸盐或磷酸碱金属盐。
9.权利要求8所述的制备方法,其中,叔胺为三(C1-C4)胺、二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶。
10.权利要求1-9中任一项所述的制备方法,其中,溶剂为C1-C3腈溶剂、醚溶剂、C1-C6饱和烃溶剂、芳族烃溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、苯酚溶剂或醇溶剂,所述苯酚的苯环上可具有选自C1-C6烷基、硝基和卤原子的1-3个基团作为取代基。
11.权利要求1-10中任一项所述的制备方法,其中,化合物(X)为化合物(X-a)所表示的化合物(X)的对甲苯磺酸一水合物,
[化学式17]
。
12.式(1-3)所表示的化合物或其盐的制备方法,该方法包括:
通过在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下,在下述(B-3)的任一种条件下混合式(1-br)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物来进行制备,
[化学式18]
(B-3):
(i) 在一氧化碳气氛下,C1-C6醇、苯酚或2,4,6-三氯苯酚;或者
(ii) 甲酸苯酯或甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯,
[化学式19]
式中,R3表示C1-C6烷基、苯基或2,4,6-三氯苯基。
13.式(1-c)所表示的化合物或其盐的制备方法,该方法包括:
通过在溶剂中、在碱、乙酸酐、甲酸类和包含膦配体的钯催化剂的存在下混合式(1-br)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物来进行制备,
[化学式20]
[化学式21]
。
14.权利要求12或13所述的制备方法,其中,包含膦配体的钯催化剂含有乙酸钯(II)。
15.权利要求12-14中任一项所述的制备方法,其中,包含膦配体的钯催化剂的膦配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽、简称为xantphos。
16.权利要求12-15中任一项所述的制备方法,其中,碱为叔胺、碱金属碳酸盐或磷酸碱金属盐。
17.权利要求16所述的制备方法,其中,叔胺为三(C1-C4)胺、二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶。
18.权利要求12-17中任一项所述的制备方法,其中,溶剂为C1-C3腈溶剂、醚溶剂、C1-C6饱和烃溶剂、芳族烃溶剂、酰胺溶剂、苯酚溶剂或醇溶剂,所述苯酚的苯环上可具有选自C1-C6烷基、硝基和卤原子的1-3个基团作为取代基。
19.式(1-3)所表示的化合物或其盐:
[化学式22]
式中,R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基。
20.权利要求19所述的化合物或其盐,其中,R3为苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、2,4,6-三氯苯基或4-(三氟甲基)苯基。
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