CZ20002242A3 - Způsoby a meziprodukty pro výrobu 3(S)-[(5-chlor-1H-indol-2-karbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny - Google Patents
Způsoby a meziprodukty pro výrobu 3(S)-[(5-chlor-1H-indol-2-karbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002242A3 CZ20002242A3 CZ20002242A CZ20002242A CZ20002242A3 CZ 20002242 A3 CZ20002242 A3 CZ 20002242A3 CZ 20002242 A CZ20002242 A CZ 20002242A CZ 20002242 A CZ20002242 A CZ 20002242A CZ 20002242 A3 CZ20002242 A3 CZ 20002242A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloro
- indole
- amide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 86
- -1 5-chloro-1H-indole-2-carbonyl Chemical group 0.000 title claims description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 16
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 title description 2
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 42
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 15
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 15
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical group ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N indolyl-2-carboxylic acid Natural products C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- DVXQIHZTVBIXDY-NRFANRHFSA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-(4-hydroxyiminopiperidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1CC(=NO)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 DVXQIHZTVBIXDY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- LFVXINNUOAXXAV-NSHDSACASA-N (2S)-2-amino-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CC(O)C1)C1=CC=CC=C1 LFVXINNUOAXXAV-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetraiodothyroacetic acid Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- PITVZRMNFBGRFW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 PITVZRMNFBGRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJKMYENTBUQHNM-FQEVSTJZSA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-(3-hydroxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(=NO)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 DJKMYENTBUQHNM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- FTMFRKISBMECSW-SLFFLAALSA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-[(3r,4s)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 FTMFRKISBMECSW-SLFFLAALSA-N 0.000 claims 1
- JPXQQFCADYJMMN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-(1,1-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(=O)NCC(=O)N1CCS(=O)(=O)C1 JPXQQFCADYJMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWYFEHONZYASQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-oxo-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(=O)NCC(=O)N1CCSC1 TWYFEHONZYASQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AVGBKIPAXGXJQH-SYDPRGILSA-N 2-amino-1-[(3S,4R)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound NCC(=O)N1C[C@H](O)[C@H](O)C1 AVGBKIPAXGXJQH-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZILZCCGDNKAAV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 GZILZCCGDNKAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLOIWZUJAJGPU-IBGZPJMESA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 KLLOIWZUJAJGPU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- UITFJMQWNLKSHA-NSHDSACASA-N C([C@H](N)C(=O)N1CC(C1)=NO)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CC(C1)=NO)C1=CC=CC=C1 UITFJMQWNLKSHA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- LFXWVKBMGRCIJI-WFBUOHSLSA-N O=S1(CN(CC1)C(CNC(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Cl)=O)=O.C(C1=CC=CC=C1)[C@@H](C(=O)N1C[C@H]([C@H](C1)O)O)NC(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Cl Chemical compound O=S1(CN(CC1)C(CNC(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Cl)=O)=O.C(C1=CC=CC=C1)[C@@H](C(=O)N1C[C@H]([C@H](C1)O)O)NC(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Cl LFXWVKBMGRCIJI-WFBUOHSLSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Způsoby a meziprodukty pro výrobu 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenyl-máselné kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká nových způsobů výroby 3(S)—[(5— -chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny, kterou je možno dále nechat reagovat za vzniku sloučenin, které vykazují aktivitu inhibitorů glykogen fosforylasy. Dále se vynález týká nových meziproduktů, jichž se při tomto způsobu využívá. Tyto inhibitory glykogen fosforylasy jsou užitečné při léčení savců, zejména lidí, postižených chorobami závislými na glykogen fosforylase, jako je hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperinsulinemie, hyperlipidemie, hypertense, atherosklerosa, diabetes a ischemie myokardu.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodních patentových přihláškách PCT/IB95/ /00443, zveřejněné jako WO 96/39385, a PCT/IB95/00442, zveřejněné jako WO96/39384, jsou posány nové substituované N-(indol-2-karbonyl)amidy, jejich deriváty a meziprodukty, včetně 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny, způsoby výroby takových sloučenin nebo derivátů, farmaceutické kompozice, které takové sloučeniny nebo deriváty obsahují a způsoby léčení chorob nebo stavů závislých na glykogen fosforylase, jejichž podstata spočívá v podávání takových sloučenin nebo derivátů.
Podle těchto dokumentů je 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselnou kyselinu možno
připravit kopuiační reakcí chloridu kyseliny s aminokyselinou za vzniku esteru 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny a následnou deprotekcí tohoto esteru hydrolýzou vodnou alkálií za vzniku odpovídající kyseliny.
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny, který zahrnuje o dva stupně méně než způsoby podle dosavadního stavu techniky uvedené výše, a je tedy rychlejší, jednodušší a méně nákladný. Při tomto způsobu vznikají pouze dva meziprodukty, které není nutno izolovat, a izoluje se pouze 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselná kyselina. I tato sloučenina však nemusí být izolována, což lze například provést způsobem popsaným ve výše citované WO 96/39385 a/nebo WO 96/39384, za vzniku popsaných inhibitorů glykogen fosforylasy.
Všechny dokumenty, včetně výše uvedených, jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny.
Předmětem vynálezu jsou také nové meziprodukty, které při způsobu podle tohoto vynálezu, vznikají.
Podle prvního aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino] -2 (R)-hydroxy -4-fenylmáselné kyseliny, sloučeniny vzorce 6 • · · ·· ·· • · · · • · · · • · β « ό • · · · «· ··
(6) jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň výroby roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2
(2) při němž se postupně provedou tyto operace: sloučenina vzorce 1 o
Ί ΌΗ (1)
CH -NH
se přidá k aprotickému rozpouštědlu A, za míchání pod atmosférou inertního plynu se přidá množství katalytického aprotického rozpouštědla, a přidá se aktivační činidlo;
stupeň výroby sloučeniny vzorce 4
Ph
(4) kde M představuje jecinomocny katiunt odvozeny od sloučeniny vzorce 3
Ph
O
(3)
HoN^TOH
ÓH při němž se postupně provedou tyto operace: sloučenina vzorce 3 a báze se přidají ke směsi aprotického rozpouštědla B a protického rozpouštědla při teplotě asi -20°C až asi teplotě zpětného toku uvedené směsi a pH této směsi se udržuje na hodnotě asi 8 až asi 13;
stupeň výroby sloučeniny vzorce 5
(5) kopulací sloučeniny vzorce 2 a sloučeniny vzorce 4, při němž se postupně provedou tyto operace: pod atmosférou inertního plynu se přidá roztok vyrobený výše popsaným způsobem ke směsi vyrobené výše popsaným způsobem, přičemž se udržuje uvedená teplota, a po dokončení přídavku se teplota vzniklé směsi nechá vyrovnat s teplotou místnosti;
stupeň přidání organického rozpouštědla ke vzniklé směsi; a stupeň extrakce sloučeniny vzorce 6 do uvedeného organického rozpouštědla, při němž se postupně provedou tyto operace: oddělí se vodná vrstva A a organická vrstva A, na organickou vrstvu A se působí vodným roztokem kyseliny nebo ···· • ·· ···
voaným roztokem kyseliny λ vuuuU, od GryaiTickc vrstvy B se oddělí vodná vrstva B, a získá se organická vrstva B;
přičemž, když M+ představuje N-(alkyl)4 + s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ke směsi vyrobené výše popsaným způsobem se po přídavku báze přidá tetraalkylamoniumhalogenid s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
V přednostním provedení tohoto způsobu jsou aprotické rozpouštědlo A a aprotické rozpouštědlo B vždy nezávisle zvoleny z tetrahydrofuranu, toluenu a dichlormethanu. Aprotickým rozpouštědlem A a aprotickým rozpouštědlem B je přednostně toluen.
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu je katalytickým aprotickým rozpouštědlem dimethylformamid.
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu je inertním plynem dusík, N2·
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu je aktivačním činidlem oxalylchlorid nebo thionylchlorid.
Jako aktivačnímu činidlu se zvláštní přednost dává thionylchloridu. V případě, že je aktivačním činidlem thionylchlorid, je přídavek dokončen přednostně po asi 16 hodinách
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu M+ představuje Li+, Na+, K+, Cs+ nebo tetralkylamonium s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Ve zvláště přednostním provedení M+ představuje Na+, K+ nebo NBu4 +.
V ještě výhodnějším provedení M+ představuje K+. Zvláště přednostním tetraalkylamoniumhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí je TBAB.
• · · ·
- 6 V jiném přednostním provedení tohoto způsobu je bází hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, fosforečnan sodný, uhličitan draselný, dibázický fosforečnan draselný nebo tribázický fosforečnan draselný. Jako zvláště přednostní báze lze uvést hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a tribázický fosforečnan draselný. Zvláštní přednost se jako bázi dává tribázickému fosforečnanu draselnému. V přednostním provedení, když je bází uhličitan draselný, M+ představuje NBu4 +, a tetraalkylamoniumhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je TBAB. V přednostním provedení, když je bází hydrogenuhličitan sodný, M+ představuje Na+. V přednostním provedení, když je bází hydrogenuhličitan sodný a M+ představuje Na+, je aprotickým rozpouštědlem B tetrahydrofuran, protickým rozpouštědlem je voda a teplota je asi 65°C. V přednostním provedení, když je bází tribázický fosforečnan draselný, M+ představuje K+. V přednostním provedení, když je bází tribázický fosforečnan draselný a M+ představuje K+, je aprotickým rozpouštědlem B tetrahydrofuran, protickým rozpouštědlem je voda a teplota je asi -5°C.
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu je protickým rozpouštědlem voda nebo sloučenina vzorce ROH, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště přednostním protickým rozpouštědlem je voda a methanol. Přednostním protickým rozpouštědlem je zejména voda.
V j iném přednostním provedení tohoto způsobu se pH udržuje pomocí uvedené báze.
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu je pH asi 11 až asi 13.
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu je organickým rozpouštědlem ethylacetát nebo dichlormethan.
·«· ·
Zvláště přednostním organickým rozpouštědlem je dichlormethan .
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu je vodným roztokem kyseliny vodná kyselina chlorovodíková nebo vodná kyselina sírová. Zvláště přednostním vodným roztokem kyseliny je vodná kyselina chlorovodíková.
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu se získaná organická vrstva B zkoncentruje, vytěsňovacím postupem převede do hexanů nebo heptanů a v hexanech nebo heptanech pod atmosférou inertního plynu nechá po určitou dobu granulovat, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek (obsahující sloučeninu vzorce 6) se vysuší. Granulace se přednostně provádí přes noc. Přednostním inertním plynem je dusík.
V jiném přednostním provedení tohoto způsobu se sloučenina vzorce 2 před přidáním ke směsi izoluje, rozpustí v aprotickém rozpouštědle C, a ke směsi se přidá aprotické rozpouštědlo C obsahující sloučeninu vzorce 2. Izolace se přednostně provádí tak, že se postupně: k roztoku přidají hexany nebo heptany, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek se vysuší. Aprotickým rozpouštědlem C je přednostně tetrahydrofuran, toluen nebo dichlormethan, zvláště přednostně tetrahydrofuran.
Ve zvláště přednostním provedení tento způsob výroby sloučeniny vzorce 6 zahrnuje stupeň výroby roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2, při němž se postupně provedou následující operace: sloučenina vzorce 1 se přidá k toluenu, za míchání pod atmosférou dusíku se přidá množství dimethylformamidu, a přidá se thionylchlorid;
stupeň výroby sloučeniny vzorce 4, kde M1 představuje Na+, ze sloučeniny vzorce 3, při němž se postupně provedou následující operace: sloučenina vzorce 3 a hydrogenuhličitan sodný se při asi 65°C přidají ke směsi tetrahydrofuranu a vody;
stupeň výroby sloučeniny vzorce 5, kde M+ představuje Na+, kopulací sloučeniny vzorce 2 a sloučeniny vzorce .4, při němž se postupně provedou následující operace: pod atmosférou dusíku se přidá roztok vyrobený výše popsaným způsobem ke směsi vyrobené výše popsaným způsobem, přičemž se udržuje teplota asi 65 °C, a po dokončení přídavku se teplota vzniklé směsi nechá vyrovnat s teplotou místnosti;
stupeň přidání ethylacetátu ke vzniklé směsi;
stupeň extrakce sloučeniny vzorce 6 do ethylacetátu, při němž se postupně provedou následující operace: oddělí se vodná vrstva A a organická vrstva A, na organickou vrstvu A se působí vodným roztokem kyseliny, od organické vrstvy B se oddělí vodná vrstva B, a získá se organická vrstva B; a stupeň izolace sloučeniny vzorce 6, při němž se postupně provedou následující operace: zkoncentruje se získaná organická vrstva B, zkoncentrovaná organická vrstva B se vytěsňovacím postupem převede do hexanů nebo heptanů a v hexanech nebo heptanech pod atmosférou dusíku nechá přes noc granulovat, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek vysuší.
Ve zvláště přednostním provedení tento způsob výroby sloučeniny vzorce 6 zahrnuje
| - 9 - | « 4 4 • 4 4 4 4 | 44 « 4 4 * · | 4 4 4 | 4 W! 4 · 4 4 9 | 4 4 4 4 |
| 4 4 4 4 · | • 4 4 | ·· | 4 4 | • ·'· |
stupeň výroby roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2, při němž se postupně provedou následující operace: sloučenina vzorce 1 se přidá k toluenu, za míchání pod atmosférou dusíku se přidá množství dimethylformamidu, a přidá se thionylchlorid;
stupeň výroby sloučeniny vzorce 4, kde M+ představuje K+, ze sloučeniny vzorce 3, při němž se postupně provedou následující operace: sloučenina vzorce 3 a tribázický fosforečnan draselný se při asi -5°C přidají ke směsi tetrahydrofuranu a vody;
stupeň výroby sloučeniny vzorce 5, kde M+ představuje K+, kopulací sloučeniny vzorce 2 a sloučeniny vzorce 4, při němž se postupně provedou následující operace: pod atmosférou dusíku se přidá roztok vyrobený výše popsaným způsobem ke směsi vyrobené výše popsaným způsobem, přičemž se udržuje teplota asi -5°C, a po dokončení přídavku se teplota vzniklé směsi nechá vyrovnat s teplotou místnosti;
stupeň přidání dichlormethanu ke vzniklé směsi;
stupeň extrakce sloučeniny vzorce 6 do dichlormethanu, při němž se postupně provedou následující operace: oddělí se vodná vrstva A a organická vrstva A, na organickou vrstvu A se působí 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, od organické vrstvy B se oddělí vodná vrstva B, a získá se organická vrstva B; a stupeň izolace sloučeniny vzorce 6, při němž se postupně provedou následující operace: destilací se zkoncentruje získaná organická vrstva B, tato zkoncentrovaná organická vrstva B se vytěsňovacím postupem převede do heptanů nebo hexanů, dokud teplota par nedosáhne asi 95°C,
ochladí na teplotu okolí, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek se vysuší.
V dalším zvláště přednostním provedení tohoto způsobu se sloučenina vzorce 6 nechá dále reagovat za vzniku substituovaných N-(indol-2-karbonyl)amidů a derivátů popsaných ve výše citovaných WO 96/39385 a WO 96/39384 způsobem v nich uvedeným, například za použití postupu A (Peptidová kopulace za použití DEC).
Jak je například popsáno ve výše citované WO 96/39385, je sloučeninu vzorce 6, vyrobenou novými způsoby podle tohoto vynálezu, možno nechat dále reagovat například na [(IS)—((R)-hydroxydimethylkarbamoylmethyl)-2-fenylethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(IS) - [ (R)-hydroxy(methoxymethylkarbamoy1)methyl]-2-fenylethyl }amid 5,6-dichlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(IS)-[(R)-hydroxy(methoxymethylkarbamoyl)methyl]-2-fenylethyl }amid 5-chlor-lří-indol-2-karboxylové kyseliny, ((IS)—{(R)-hydroxy-[(2-hydroxyethylJmethylkarbamoyl]methyl}-2-fenylethyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(IS)—[(R)-hydroxy(methylpyridin-2-ylkarbamoyl)methyl]-2-fenylethyl}amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((IS)-{(R)-hydroxy-[(methyl-(2-pyridin-2-ylethyl)karbamoyl]methyl}-2-fenylethyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, hydrochlorid [ (lt>) -benzyl- ( 2k)-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]amidu 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyše líny, [ (1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-3-oxopropyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-isoxazolidin-2-yl-3-oxopropyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-[1,2]oxazinan-2-yl-3-oxopropyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-3-oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((3R, 4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny a ((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amid -5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
Jak je například popsáno ve výše citované WO 96/39384, je sloučeninu vzorce 6, vyrobenou novými způsoby podle tohoto vynálezu, možno nechat dále reagovat například na [(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminopyrrolidin-l-yl) -2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, φφφφ • φ
Φφ
[ 2- (cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid
5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ 2-( ( 3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid
5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl] amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ 2-(1,l-dioxothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, (2-oxo-2-thiazolidin-3-ylethyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ( (1S)-(4-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]ainid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-oxo-2-((lRS)-oxo-l-thiazolidin-3-yl)ethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-(2-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl] amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-2-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid
5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminoazetidin-l-yl)-2-oxoethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny nebo
·· · [ (1S)-benzyl-2-(4-hydroxyiminopiperidiii-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
Předmětem vynálezu jsou dále nové sloučeniny obecného vzorce 4
Ph (4)
H2hT
OH
O'M+ kde M+ představuje tetraalkylamonium s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. V přednostním provedení jsou předmětem vynálezu nové sloučeniny obecného vzorce 4a
HoN
(4a) 2 ÓH °NBU4
Předmětem vynálezu jsou také nové sloučeniny
kde M+ představuje tetraalkylamonium s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. V přednostním provedení jsou předmětem vynálezu nové sloučeniny obecného vzorce 5a
(5a) ftftftft ft e
| ft ftft | ftft · | ||
| • 4 | • ftft « | • » | 'ftft |
| • | • · · | ft— •.ft- | |
| • · | ··· | ft 'ft ft | |
| ··· | 'ft ft | ||
| ·· ft | • ftft ♦· | ftft | ·.· |
Do rozsahu vynálezu také spadá provádění nových způsobů podle vynálezu v průmyslovém meříku, což se týká množství jakékoliv ze sloučenin, které se používají nebo vznikají při takových způsobech, jako jsou výchozí látky, meziprodukty a konečné produkty. Například přikapání (přednostně za použití kapací nálevky) roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2 ke směsi obsahující sloučeninu vzorce 4 se může nahradit vhodným průmyslovým postupem.
Pojmy, kterých se používá v tomto popisu a připojených patentových nárocích, budou odborníku v tomto oboru zcela srozumitelné. Nicméně, pokud není uvedeno jinak, pojmy uvedené dále mají význam, jehož definice bezprostředně následuje.
Pod pojmem alkyl se rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, přičemž jako alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl a isohexyl, a jako alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl a terc.butyl.
Přívlastkem aprotické se označuje rozpouštědlo bez dostupného protonu.
Přívlastkem protické se označuje rozpouštědlo s dostupným protonem.
Pokud není uvedeno jinak, potom zkratky používané v tomto dokumentu a připojených nárocích mají následující významy: ACN představuje acetonitril, DEC představuje hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, DMF představuje dimethylformamíd, ekv. představuje ekvivalent nebo ekvivalenty, EtOAc představuje ethyláce15 • 0*0 0 0 00 ·* *
Φ 00 0 0 0 0 ·· » « · · · 0 · ·’ • 00 00 0 0 V0 0 • 00 0 ·0 0 0· • 0 '0,0.0 (000 ·· 00 ···' tát, HPLC představuje vysoce účinnou kapalinovou chromátografii, K3PO4 představuje tribázický fosforečnan draselný, MS představuje hmotnostní spektrum, NBu4 + nebo TBA představuje tetrabutylamonium, NMR představuje spektrum protonové nukleární magnetické resonance,
RP-HPLC představuje HPLC s obrácenými fázemi, TBAB představuje tetrabutylamoniumbromid, THF představuje tetrahydrofuran a\ UV představuje ultrafialový.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou nové způsoby výroby sloučeniny vzorce 6 ze sloučenin vzorce 1 a 3. Tyto výchozí látky jsou známými sloučeninami, které je možno připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Obě tyto sloučeniny jsou kromě toho dostupné na trhu, což je podrobněji popsáno dále v příkladech provedení.
Sloučeninu vzorce 2 je možno připravit tak, že se sloučenina vzorce 1 přidá k jakémukoliv aprotickému rozpouštědlu, přednostně toluenu, poté se přidá (přednostně přikape) jakékoliv aktivační činidlo vhodné pro výrobu chloridu kyseliny, přednostně thionylchlorid, SOC12, načež se přidá vhodné katalytické aprotické rozpouštědlo, přednostně dimethylformamid. Vzniklý roztok, který obsahuje sloučeninu vzorce 2 lze poté přidat přímo k roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 4. V alternativním a přednostním provedení je sloučeninu vzorce 2 nejprve možno izolovat tak, že se k roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 2 přidá jakékoliv vhodné nerozpouštědlo, přednostně hexany, roztok se zfiltruje a filtrační zbytek se vysuší. Izolovanou sloučeninu vzorce 2 je možno rozpustit v jakémkoliv vhodném aprotickém rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, a vzniklý roztok přidat k roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 4.
Sloučeninu vzorce 4 je možno připravit tak, že se sloučenina vzorce 3 a jakákoliv vhodná báze, přednostně tribázický fosforečnan draselný, K3PO4, při teplotě místnosti pod atmosférou jakéhokoliv vhodného inertního plynu, přednostně dusíku, přidá ke směsi jakéhokoliv vhodného aprotického rozpouštědla, přednostně tetrahydrofuranu, a jakéhokoliv vhodného protického rozpouštědla, přednostně vody a výslednou suspenzi je možno ochladit, přednostně ve směsi ledu a acetonu. Báze uvedená bezprostředně výše se přidává, aby se udrželo pH asi 8 až asi 13, přednostně asi 11 až asi 13.
Roztok obsahující sloučeninu vzorce 2 je poté možno přidat pod atmosférou jakéhokoliv inertního plynu, přednostně dusíku, během vhodné doby, přednostně 1 hodiny až 2 hodin, za chlazení během celého přídavku, přičemž v chlazení se pokračuje po jakoukoliv vhodnou dobu, přednostně po dobu asi 1 hodiny až asi 2 hodin, poté se teplota zvýší na teplotu místnosti, a je možno izolovat sloučeninu vzorce 5.
Sloučeninu vzorce 6 je možno připravovat ze sloučeniny vzorce 5 tak, že se přidá jakékoliv vhodné aprotické rozpouštědlo, přednostně dichlormethan, oddělí se vodná a organická vrstva, organická vrstva se promyje vodnou kyselinou, přednostně kyselinou chlorovodíkovou, přednostně 1M kyselinou chlorovodíkovou, promytá organická vrstva se zkoncentruje, přednostně destilací, zkoncentrovaná organická vrstva se vytěsňovacím postupem převede do jakékoliv organické kapaliny, přednostně do heptanů, během jakékoliv vhodné doby, například přes noc, ochladí na teplotu místnosti, výsledná suspenze se přefiltruje a odfiltrovaná pevná látka nebo filtrační zbytek, tj. sloučenina vzorce 6, se suší za vakua po jakoukoliv vhodnou dobu, například přes noc.
| ·#»· · | 9 99 | 00 _ * | |||
| 0 | :0'0 | 9 9 9 | • | 0' 0 | 0 0 |
| '0 | » 0 | 0 | 0 · | ||
| 0 | • '9 | 0 0 | 0 | 0 0 · | |
| 0 · | • 0. | 0 | • 0 | ||
| '·· | .0)0 · | 0 0 0 | 00 | •0 0. | .0 0 |
Odborník v tomto oboru je schopen snadno ověřit, zda byla způsobem podle tohoto vynálezu získána sloučenina vzorce 6. Přítomnosti sloučeniny vzorce 6 ve výsledné vysušené pevné látce, jakož i její relativní a absolutní čistotu je možno stanovit HPLC, zejména na základě procentického podílu plochy pod křivkou HPLC (UV) [HPLC UV plocha %] a porovnáním s vnějším standardem. Chemickou strukturu získané sloučeniny vzorce 6 lze potvrdit hmotnostní a NMR . spektroskopií.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že při nových způsobech podle tohoto vynálezu je možno použít jakýchkoliv vhodných množství kterékoliv z látek, kterých se při takových způsobech používá, v závislosti například na požadovaném množství 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny.
Konkrétněji však ve stupni výroby sloučeniny vzorce 2 jsou množství aprotického rozpouštědla A, katalytického aprotického rozpouštědla a aktivačního činidla vztažená na množství sloučeniny vzorce 1:
u aprotického rozpouštědla A - se dává přednost množství od asi 4 ml/g sloučeniny vzorce 1 do asi 30 ml/g sloučeniny vzorce 1, přičemž větší přednost se dává množství od asi 7 ml/g do asi 20 ml/g a největší přednost se dává množství 10 ml/g;
u katalytického aprotického rozpouštědla - se dává přednost množství od 0,0001 ml/g sloučeniny vzorce 1 do asi 0,25 ml/g sloučeniny vzorce, přičemž větší přednost se dává množství od asi 0,002 ml/g do asi 0,1 ml/g a největší přednost se dává množství 0,0004 ml/g;
| • t · » • ·♦ :e 9 | • <· 4 4 • 4 | «'» 4' ' 4 | 99 9 9 * · | 4 4 |
| '· · | 9 C | • | • · | |
| ·· «Ί·· | *.· · | 44 | • · | • 4 4 |
ss dává přednost množství od 0,95 mol/mol sloučeniny vzorce 1 do asi 2,0 mol/mol sloučeniny vzorce 1, přičemž větší přednost se dává množství od asi 1,1 mol/mol do asi 1,5 mol/mol a největší přednost se dává množství asi 1,3 mol/mol.
Podobně ve stupni výroby sloučeniny vzorce 4 jsou množství báze, aprotického rozpouštědla B a protického rozpouštědla vztažená na množství sloučeniny vzorce 3:
u báze - se dává přednost množství od asi 1,9 mol/mol sloučeniny vzorce 3 do asi 3,0 mol/mol sloučeniny vzorce 3, přičemž větší přednost se dává množství od asi 2,0 mol/mol do asi 2,3 mol/mol a největší přednost se dává množství asi 2,1 mol/mol;
u aprotického rozpouštědla B se dává přednost množství od asi 3 ml/g sloučeniny vzorce 3 do asi 30 ml/g sloučeniny vzorce 3, přičemž větší přednost se dává množství od asi 4 ml/g do asi 10 ml/g a největší přednost se dává množství asi 5 ml/g; a u protického rozpouštědla se dává přednost množství od asi 3 ml/g sloučeniny vzorce 3 do asi 30 ml/g sloučeniny vzorce 3, přičemž větší přednost se dává množství od asi 4 ml/g do asi 10 ml/g a největší přednost se dává množství asi 5 ml/g.
Ve stupni přidávání organického rozpouštědla je množství organického rozpouštědla vztažené na množství sloučeniny vzorce 3, od asi 3 ml/g sloučeniny vzorce 3 do asi 30 ml/g sloučeniny vzorce 3, přičemž větší přednost se dává množství od asi 4 ml/g do asi 10 ml/g a největší přednost se dává množství asi 5 ml/g.
| • | • 4« 4 | • • 4 4 4 9 | • 4 • 4 | • 4 4 4 • · | • 4 4 |
| • · | « | • 4 | 4 | • » | 4 |
| • 4 | ·’· · | · .· 4 | • 4 | 4 · | • 4« |
Jak již bylo uvedeno výše, při nových způsobech podle tohoto vynálezu vznikají nové meziprodukty. Nejdříve se ze sloučeniny vzorce 3 připravují nové meziprodukty obecného vzorce 4, kde M+ představuje tetraalkylamonium s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, a poté nové meziprodukty, které vznikají kopulací sloučeniny vzorce 4 a sloučeniny vzorce 2, tedy nové meziprodukty vzorce 5. Přednost se dává meziproduktům výše uvedených vzorců 4a a 5a, kde M+ představuje NBu4 + (například z TBAB).
Odborník v tomto oboru bude na základě tohoto popisu schopen nové sloučeniny vzorců 4, 4a, 5 a 5a snadno připravit za použití obvyklých syntetických postupů. Například sloučeninu vzorce 4a je možno připravit tak, že se sloučenina vzorce 3 a jakákoliv vhodná báze, přednostně tribázický fosforečnan draselný, K3PO4, přidají při teplotě místnosti pod atmosférou jakéhokoliv vhodného inertního plynu, přednostně dusíku, ke směsi jakéhokoliv vhodného aprotického rozpouštědla, přednostně tetrahydrofuranu, a jakéhokoliv vhodného protického rozpouštědla, přednostně vody a výslednou suspenzi je možno ochladit, přednostně ve směsi ledu a acetonu. Sloučeninu vzorce 2 připravenou výše popsaným způsobem lze poté přidat, jak je rověž popsáno výše, k tomuto roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 4a za vzniku sloučeniny vzorce 5a. Jak již bylo uvedeno výše u sloučenin vzorce 4 a 5, ani sloučeniny vzorce 4a a 5a není před stupněm jejich dalšího zpracování během způsobu podle tohoto vynálezu nutno izolovat, a přednostně se také neizolují.
Odborníku v tomto oboru bude na základě tohoto popisu zřejmé, že pokud se při nových způsobech podle vynálezu používá tepla, je ho možno aplikovat jakýmkoliv způsobem vhodným pro měřítko v jakém se takový způsob provádí. Obvykle je účelné použít topného pláště. Podobně je při způsobech podle tohoto vynálezu možno využít jakéhokoliv
| 99·· i c | • 99 fc | 9 09 · • fc | 99 ·' fc | 99 • · fc fc | fc · |
| • i | fc | • fc | fc | • fc | |
| • fc | 99 9 | ·* fc | • fc | • fc | • fc |
vhodného způsobu chlazení, například stání při teplotě místnosti, ledové lázně, chladicí komory nebo jednoduše odstavení zdroje tepla.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají všechny geometrické a optické isomery těchto nových meziproduktů a rovněž sloučeniny vzorců 4a a 5a značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami vzorce 4a a 5a až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo atomového čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 1SF a 36C1.
Bez vazby na platnost nějaké konkrétní teorie, bude odborníkům v tomto oboru zřejmé, že forma karboxylátové soli činí sloučeninu vzorce 3 rozpustnější v aprotickém rozpouštědle, v němž dochází ke kopulaci sloučeniny vzorce 2 se sloučeninou vzorce 3, a že tato zvýšená rozpustnost sloučeniny vzorce 3 podstatně eliminuje nežádoucí hydrolýzu sloučeniny vzorce 2 zpět na sloučeninu vzorce 1, která by jinak negativně ovlivnila výrobu sloučeniny vzorce 4, a tedy výtěžek 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny.
Ačkoli je sloučeninu vzorce 6 vyrobenou novými způsoby podle tohoto vynálezu možno nechat dále reagovat na sloučeniny a deriváty popsané ve výše citovaných WO 96/39385 a/nebo WO 96/39384, způsoby podle tohoto vynálezu díky vzniku karboxylátové soli sloučeniny vzorce 3 umožňují vypustit stupně ochrany a deprotekce karboxylátové skupiny popsané ve výše uvedených WO 96/39385 a/nebo WO 96/39384.
| >Φ·Φ • • | ΦΦ β | Φ ΦΦ | • Φ Φ | |||
| ΦΦ « Φ · | Φ • | Φ • | • Φ | ΦΦ • | ||
| > · | Φ | Φ Φ | Φ | Φ | Φ | • |
| ΦΦ | ΦΦΦ | Φ4Φ | ΦΦ | ΦΦ | ΦΦΦ |
Celkový menší počet stupňů a použití meziproduktů, které si udrží rozpustnost, nepodléhají znatelné autodimerizaci nebo hydrolýze před kopulací a není nutno je před jejich následnou kopulací izolovat, poskytuje výhody, které ze projevují zejména při výrobě v průmyslovém měřítku.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny vhodné způsoby výroby sloučenin vzorce 2 a 4 jako takové. Odborník v tomto oboru se na základě tohoto popisu může rozhodnout, kterou konkrétní funkční skupinu je třeba chránit, například aby se zabránilo interferenci s reakcemi na jiných místech molekuly nebo aby se ochránila integrita takové funkční skupiny, v jakémkoliv daném případě. Stanovení potřeby a druhu takové ochrany je v rozsahu odborné rutiny. Potřeba a druh takového chránění se může měnit v závislosti na povaze funkční skupiny a podmínkách použitých při přípravě. Potřebu takového chránění může odborník v tomto oboru snadno určit, viz například T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991. Pro jakoukoliv konkrétní funkční skupinu jsou vhodné chrániči skupiny, které v podstatě nejsou za reakčních podmínek popsaných pro nové způsoby podle tohoto vynálezu reaktivní a je možno je odstraňovat, aniž by došlo k podstatným chemickým změnám na jiných funkčních skupinách kterékoholiv daného meziproduktu. Chrániči skupiny je možno odstraňovat při kterémkoliv daném způsobu výroby podle potřeby, například v následném stupni.
Odborníku v tomto oboru bude na základě tohoto popisu a popisů výše uvedených WO 96/39385 a WO 96/39384 zřejmé, jak ze sloučeniny vzorce 6 za použití obvyklých syntetických způsobů, jako je například postup A, vyrobit sloučeniny uvedené ve WO 96/39385 a WO 96/39384.
Postup A (Peptidová kopulace za použití DEC)
Na 0,1 až 0,7M roztok primárního aminu (1,0 ekvivalentu hydrochloridu primárního aminu a 1,0 až 1,3 ekvivalentu triethylaminu na ekvivalent chlorovodíku) v dichlormethanu (nebo jiném vzodném rozpouštědle) se postupně působí při 25°C 0,95 až 1,2 ekvivalentu specifikované karboxylové kyseliny, 1,2 až 1,8 ekvivalentu hydrátu hydroxybenzotriazolu (obvykle 1,5 ekvivalentu, vztaženo na karboxylovou kyselinu) a 0,95 až 1,2 ekvivalentu (což v molárním poměru odpovídá karboxylové kyselině) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (DEC) a směs se míchá po dobu 14 až 20 hodin. [V případě kopulací prováděných ve větším měřítku, například s vyšším množstvím rozpouštědla než 50 ml, se v tomto okamžiku směs zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu.] Směs se zředí ethylacetátem, 2 až 3 x promyje 1 nebo 2M roztokem hydroxidu sodného, 2 až 3 x 1M nebo 2M HCI [pokud produkt obsahuje ionizovatelnou aminovou funkční skupinu, promývání kyselinou se vypustí], organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Vzniklý surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, triturací nebo překrystalováním za použití vhodných rozpouštědel. Přečištěné produkty se analyzují RP-HPLC. Reakce prováděné při až 0 až 25°C se provádějí tak, že se nádoba chladí v tepelně izolované lázni s ledem, a potom se nechá ohřát v průběhu několika hodin na teplotu místnosti. Modifikace postupu A, například v závislosti na tom, jaká konečná sloučenina se má ze sloučeniny vzorce 6 připravit, leží v rozsahu zkušeností běžného odborníka, a spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
V provedeních vynálezu lze provádět i jiné změny a modifi• · · · «· ·· kace, aniž by to znamenalo únik z rozsahu ochrany, který je vymezen především následujícími nároky. Odborník v tomto oboru bude bez provádění nadměrného množství experimentů schopen určit ekvivalenty ke konkrétním provedením vynálezu uvedeným v tomto textu. Použití takových ekvivalentů rovněž spadá do rozsahu tohoto vynálezu.
Totožnost a čistota produktů při nových způsobech podle tohoto vynálezu se stanoví pomocí RP-HPLC analýzy. RP-HPLC analýza se provádí za použití sloupce Waters (34 Maple Street, Milford, Massachusetts 01757, USA) Symmetry C8, 5 μιη, o délce 15 cm a vnitřním průměru 3,9 mm, při teplotě sloupce 40°C. Mobilní fáze A [deionizovaná voda, methanol a kyselina chloristá, 800 : 200 : 4 objemově] se připraví v objemu 1 litru tak, že se smísí 800 ml deionizované vody, 200 ml methanolu a 4 ml kyseliny chloristé a výsledná směs se odplyní za sníženého tlaku [přičemž objemy složek je vždy možno přizpůsobit tak, aby se získal požadovaný vhodný objem]. Mobilní fáze B [acetonitril a methanol, 800 : 200 objemově] se v objemu 1 litr připraví tak, že se smísí 800 ml acetonitrilu a 200 ml methanolu a výsledná směs se odplyní za sníženého tlaku [přičemž objemy složek je vždy možno přizpůsobit tak, aby se získal požadovaný vhodný objem]. Rozpouštědla se průběžně odplyňuj profukováním heliem nebo za použití odplyňovače zapojeného v sérii. Detekce se provádí při UV 220 nm, průtoku 2,0 ml/min, vstřikovaném objemu 20 μΐ, době stanovení 65 min [včetně reekvilibrace mezi nástřiky]. Retenční doba 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny je za těchto podmínek asi 15 minut.
Sloučenina vzorce 1, které bylo použito při postupech popsaných v příkladech provedení, pochází od firmy Merck SA (Zone Instrielle 45300, Tithivier, Francie).
Sloučenina vzorce 3, které bylo použito při postupech popsaných v příkladech provedení, pochází od firmy Nippon Kayaku (Fujimi Building, 11-2 Fujimi 1-Chone, Chiyoda-Ka 102, Japonsko)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba sloučeniny vzorce 2
A. za použití thionylchloridu jako aktivačního činidla
Sloučenina vzorce 1 (50,00 g, 255,6 mmol) se přidá k toluenu (500 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylformamid (0,02 ml, 0,2556 mmol, 0,001 ekv.). Výsledná suspenze se míchá pod atmosférou dusíku a přikape se k ní thionylchlorid (24,24 ml, 332,3 mmol, 1,30 ekv.). Vzniklá směs se zahřeje na 85eC a asi 18 hodin nechá reagovat. Výsledný roztok se ochladí na 40°C a zkoncentruje vakuovou destilací na objem asi 100 až 150 ml, kdy se vakuum zruší a ke koncentrátu se během asi 1 hodiny při 40°C přikapou hexany (250 ml). Vzniklá suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti, míchá, nechá granulovat, přefiltruje a produkt se vysuší. Získá se 51,98 g sloučeniny vzorce 2 ve formě pevné látky (95 %).
B. za použití oxalylchloridu jako aktivačního činidla
Oxalylchlorid (4,6 ml, 53,8 mmol, 1,05 ekv.) se přidá k suspenzi sloučeniny vzorce 1 (10,0 g, 51,3 mmol, 1,0 ekv.) v dichlormethanu (200 ml). K výsledné směsi se pomalu přidá několik kapek dimethylformamidu. Po ukončení vývoje plynu se ke směsi přidá další dimethylformamid (10 ml) a výsledná směs se míchá, dokud se nezíská úplný roztok.
Příklad 2
Výroba sloučeniny vzorce 4
A. v případě, že M+ představuje K+
Sloučenina vzorce 3 (5,00 g, 25,6 mmol) a tribázický fosforečnan draselný (11,42 g, 53,8 mmol, 2,10 ekv.) se při teplotě místnosti míchají v tetrahydrofuranu (25 ml) a vodě (25 ml). Výsledný roztok se ochladí na asi -5’C.
B. v případě, že M+ představuje Na+
Sloučenina vzorce 3 (75,00 g, 384,2 mmol) se míchá v tetrahydrofuranu (375 ml) a vodě (375 ml). Ke vzniklé směsi se přidá hydrogenuhličitan sodný (80,68 g, 960,5 mmol, 2,50 ekv). Výsledná suspenze se míchá a zahřívá na asi 65°C za vzniku čirého roztoku.
C. v případě, že M+ představuje tetrabutylamonium
1. Methanol (200 ml) se přidá ke sloučenině vzorce 3 (10,0 g, 51,3 mmol, 1,0 ekv.). Ke vzniklé směsi se přidá uhličitan draselný (7 g, 51,3 mmol, 1,0 ekv., jemně mletý) a poté tetrabutylamoniumbromid (17,0 g, 51,3 mmol, 1,0 ekv.). Vzniklá suspenze se míchá, dokud nezřídne, načež se k ní přidá dichlormethan (100 ml) a poté hydrogenuhličitan draselný (20,0 g, 20 mmol, 4 ekv., jemně mletý).
2. Ke sloučenině vzorce 3 (10,0 g, 51,3 mmol, 1,0 ekv.) se přidá voda (20 ml) a dichlormethan (200 ml). Ke vzniklé směsi se přidá uhličitan draselný (35 g, 256 mmol, 5,0 ekv.) a poté tetrabutylamoniumbromid (17,0 g, 51,3 mmol, 1,0 ekv.). Výsledná suspenze se míchá, dokud nezřídne.
Příklad 3
Kopulace, ukončení, izolace a analýzy
A. za použití sloučeniny získané podle příkladu 1A a sloučeniny získané podle příkladu 2A
1. Kopulace
Sloučenina získaná podle příkladu 1A (5,47 g, 25,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml). Tetrahydrofuranový roztok se během 80 minut při -5°C přidá k roztoku získanému podle příkladu 2A. Výsledná suspenze se míchá asi 2 hodiny při -5°C a poté nechá zahřát na teplotu místnosti.
2. Ukončení a izolace
Po dokončení reakce se k reakční směsi přidá dichlormethan (25 ml). Výsledná směs se 15 minut míchá a oddělí se vodná a organická vrstva. Organická vrstva se zpracuje 1M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), poté zkoncentruje destilací a převede do heptanů tak, že se k ní heptany přidávají postupně, dokud teplota par nedosáhne 95 °C, a ochladí na teplotu okolí. Vzniklá suspenze se přefiltruje a pevná látka se vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 9,16 g 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny ve formě pevné látky (96,0 %).
3. Analýzy
a) Podle HPLC UV plocha % pevný produkt vykazuje čistotu více než 99 %.
b) 1H NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-dg): δ 10,99 (s, 1H, NH), 7,61 (d, 1H, NH), 6,82 - 7,34 (m, 9H), 4,63 - 4,69 (m, 1H, C3H), 3,99 - 4,00 (m, 1H, C2H), 2,84 - 2,95 (m, 2H, C4H)
c) MS (M-l) = 371 pro C19H17C1N2O4
B. za použití sloučeniny získané podle příkladu IA a sloučeniny získané podle příkladu 2B
1. Kopulace
Sloučenina vzorce 2 získaná za použití způsobu popsaného v příkladu IA (82,24 g, 384,2 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (190 ml). Tetrahydrofuranový roztok se během 50 minut při 65°C přidá k roztoku získanému podle příkladu 2B. Výsledná suspenze se míchá asi 3,5 hodiny při 65°C a poté nechá zchladnout na teplotu místnosti.
2. Ukončení a izolace
Po dokončení reakce se k reakční směsi přidá ethylacetát (375 ml). Vzniklá směs se míchá a nechá usadit.
Oddělí se vodná a organická vrstva. Organická vrstva se zpracuje IM kyselinou chlorovodíkovou (375 ml) a vodou (375 ml). Vodná a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se zkoncentruje destilací. Směs ethylacetátu a tetrahydrofuranu se při destilaci nahrazuje heptany (375 ml). Výsledná suspenze se nechá granulovat, přefiltruje a produkt se vysuší ve vakuové sušárně. Získá áe 132,34 g 3(S)—[(5— -chlor-ΙΗ-indol-2-karbony1)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny ve formě pevné látky (92,4 %).
3. Analýzy
Pevná látka je podle HPLC UV plocha % čistá a vykazuje stejná data NMR a MS jako produkt vyrobený podle příkladu 3A.
• · · · · <· β · » ** ·· · · • · * · · • « φ φ φ ·
ΦΦΦ 4 9 4
4 9 4 449 4-4
C. za použití sloučeniny získané podle příkladu IB a sloučeniny získané podle příkladu 2C1
1. Kopulace
Roztok vyrobený podle příkladu IB se za použití kapací nálevky během 2 hodin přikape k roztoku získanému podle příkladu 2C1. Po přidání 1/4 roztoku sloučeniny vzorce 2 se přidá uhličitan draselný (7,0 g, 51,3 mmol, 1,0 ekv., jemně mletý). Po přidání 3/4 roztoku sloučeniny vzorce 2 se přidá další dávka uhličitanu draselného (7,0 g, 51,3 mmol, 1,0 ekv., jemně mletého). Hodnota pH reakční směsi se stanoví před přídavkem sloučeniny vzorce 2 (pH 11) a na závěr tohoto přídavku (pH 9) tak, že se indikátorový proužek pro měření pH ponoří přímo do reakční směsi.
2. Ukončení a izolace
Po dokončení kopulační reakce se reakční směs přefiltruje, aby se odstranily anorganické soli (koláč se proplachuje methanolem, dokud podle HPLC není přítomen žádný produkt), zředí ethylacetátem a za sníženého tlaku se odstraní těkavé látky. Ethylacetátová vrstva (asi 500 ml) se promyje třikrát 1M kyselinou sírovou (100 ml, ledově chladnou). Aby se zajitilo, že TBA soli byly odstraněny, odpaří se alikvot a analyzuje pomocí NMR. Směs se poté dvakrát promyje vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Obsah ethylacetátu se zkoncentrováním sníží na asi 100 ml a po přídavku hexanů (asi 100 ml) se vysráží produkt. Výsledná suspenze se míchá přes noc a poté přefiltruje. Získá se 16,62 g 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny ve formě pevné látky (87 %).
3. Analýzy
Čistota pevné látky je podle HPLC UV plocha % více než 99,5 % a produkt vykazuje stejná data NMR a MS jako produkt vyrobený podle příkladu 3A.
D. za použití sloučeniny získané podle příkladu IB a sloučeniny získané podle příkladu 2C2
1. Kopulace
Roztok vyrobený podle příkladu IB se za použití kapací nálevky během 2 hodin přikape ke směsi získané podle příkladu 2C2. Hodnota pH suspenze byla průběžně 11 (stanovení se tak, že se indikátorový proužek pro měření pH ponoří přímo do reakční směsi). Reakční směs se zředí methanolem a dichlormethan se odstraní za sníženého tlaku.
Za použití 1M hydroxidu sodného se pH nastaví na 13 až 14 a výsledná směs se míchá přes noc.
2. Ukončení a izolace
Reakční směs se zředí ethylacetátem a za sníženého tlaku se z ní odstraní těkavé látky. Hodnota pH směsi (obsahující asi 500 ml ethylacetátu) se za použití 6M kyseliny chlorovodíkové nastaví na 1. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje dvakrát 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté dvakrát vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Obsah ethylacetátu se zkoncentrováním sníží na asi 100 ml a po přídavku hexanů (asi 100 ml) se vysráží produkt. Výsledná suspenze se míchá přes noc a poté přefiltruje. Získá se 16,59 g 3(S)-[(5-chlor-lH-indol-2-karbonyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny ve formě pevné látky (87 %).
3. Analýzy
Čistota pevné látky je podle HPLC UV plocha % více než 98 % a produkt vykazuje stejná data NMR a-MS jako produkt vyrobený podle příkladu 3A.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby sloučeniny vzorce 6 (6) vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň výroby roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2Cl (2) při němž se postupně provedou tyto operace: sloučenina vzorce 1 (1) se přidá k aprotickému rozpouštědlu A, za míchání pod atmosférou inertního plynu se přidá množství katalytického aprotického rozpouštědla, a přidá se aktivační činidlo;stupeň výroby sloučeniny vzorce 4H2NO'M+ (4) při němž se postupně provedou tyto operace: sloučenina vzorce 3 h2nPhOÓHOH4 4 β• 44 (3) a báze se přidají ke směsi aprotického rozpouštědla B a protického rozpouštědla při teplotě asi -20°C až asi teplotě zpětného toku uvedené směsi a pH této směsi se udržuje na hodnotě asi 8 až asi 13;stupeň výroby sloučeniny vzorce 5 (5) při němž se postupně provedou tyto operace: pod atmosférou inertního plynu se přidá roztok vyrobený výše popsaným způsobem ke směsi vyrobené výše popsaným způsobem, přičemž se udržuje uvedená teplota, a po dokončení přídavku se teplota vzniklé směsi nechá vyrovnat s teplotou místnosti;stupeň přidání organického rozpouštědla ke vzniklé směsi; a stupeň extrakce sloučeniny vzorce 6 do uvedeného organického rozpouštědla, při němž se postupně provedou tyto operace: oddělí se vodná vrstva A a organická vrstva A, na organickou vrstvu A se působí vodným roztokem kyseliny nebo vodným roztokem kyseliny a vodou, od organické vrstvy B se oddělí vodná vrstva B, a získá se organická vrstva B;··» 0 0···· tt ··· ·9· ·· ·· ··· přičemž, M+ představuje jakýkoliv jednomocný kationt, a když M+ představuje N-(alkyl)4 + s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ke směsi vyrobené výše popsaným způsobem se po bázi přidá tetraC^-Cgamoniumhalogenid.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že aprotické rozpouštědlo A a aprotické rozpouštědlo B vždy nezávisle zvoleny z tetrahydrofuranu, toluenu a dichlormethanu.
- 3 . Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že katalytickým aprotickým rozpouštědlem je dimethylformamid.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že inertním plynem je dusík.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m , že aktivačním činidlem je oxalylchlorid nebo thionylchlorid.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že M+ představuje Li+, Na+, K+, Cs+ nebo tetralkylamonium s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t i m , že M+ představuje Na+, K+ nebo NBu4 +.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že bází je hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, fosforečnan sodný, uhličitan draselný, dibázický fosforečnan draselný nebo tribázický fosforečnan draselný.·· *
- 9 9 9 9 • · * · ® • 9 9 99 99 9 99. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že bází je hydrogenuhličitan sodný, M+ představuje Na+, aprotickým rozpouštědlem B je tetrahydrofuran, protickým rozpouštědlem je voda a teplota je asi 65 °C.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že bází je uhličitan draselný, M+ představuje NBu4 +, a tetraalkylamoniumhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je TBAB.
- 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že M+ představuje K+, aprotickým rozpouštědlem B je tetrahydrofuran, protickým rozpouštědlem je voda a teplota je asi -5°C.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že protickým rozpouštědlem je voda nebo sloučenina vzorce ROH, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující tím , že se pH udržuje pomocí uvedené báze.tímZpůsob podle nároku 13, , že pH je asi 11 až asi vyznačuj ící 13.
- 15. Způsob podle nároku 1, vy tím, že organickým rozpouštědlem značuj ící je ethylacetát nebo dichlormethan.
- 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že vodným roztokem kyseliny je vodná kyselina chlorovodíková nebo vodná kyselina sírová.4 444 · ·' 4 4' ♦* * «, '·'« 44 4 » 4 « 444 4 · 4 · 4 4·4 4 4 4 4 4 · '4 4 44 4 4 » 4. 4 '4 4· 4 • · ··· 444 '♦· ·* 4*4
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se získaná organická vrstva B zkoncentruje, vytěsňovacím postupem převede do hexanů nebo heptanů a v hexanech nebo heptanech pod atmosférou inertního plynu nechá po určitou dobu granulovat, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek obsahující sloučeninu vzorce 6 se vysuší.
- 18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se sloučenina vzorce 2 před přidáním ke směsi izoluje, rozpustí v aprotickém rozpouštědle C, a ke směsi se přidá aprotické rozpouštědlo C obsahující sloučeninu vzorce 2.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t i m , že se izolace provádí tak, že se postupně provedou následující operace: k roztoku se přidají hexany nebo heptany, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek se vysuší.
- 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t i m , že aprotickým rozpouštědlem C je přednostně tetrahydrofuran, toluen nebo dichlormethan.
- 21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že zahrnuje stupeň výroby roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2, při němž se postupně provedou následující operace: sloučenina vzorce 1 se přidá k toluenu, za míchání pod atmosférou dusíku se přidá množství dimethylformamidu, a přidá se thionylchlorid;stupeň výroby sloučeniny vzorce 4, kde M+ představuje Na+, ze sloučeniny vzorce 3, při němž se postupně provedou následující operace: sloučenina vzorce 3 a hydrogen36
• « · · • • • ·· • ·· * o © • β ·· * « • · • · 9 9 • • · • • 9 • • « • >· ··· ··· ·· 9 9 9 uhličitan sodný se při asi 65°C přidají ke směsi tetrahydrofuranu a vody;stupeň výroby sloučeniny vzorce 5, kde M+ představuje Na+, kopulací sloučeniny vzorce 2 a sloučeniny vzorce 4, při němž se postupně provedou následující operace: pod atmosférou dusíku se přidá roztok vyrobený výše popsaným způsobem ke směsi vyrobené výše popsaným způsobem, přičemž se udržuje teplota asi 65°C, a po dokončení přídavku se teplota vzniklé směsi nechá vyrovnat s teplotou místnosti;stupeň přidání ethylacetátu ke vzniklé směsi;stupeň extrakce sloučeniny vzorce 6 do ethylacetátu, při němž se postupně provedou následující operace: oddělí se vodná vrstva A a organická vrstva A, na organickou vrstvu A se působí vodným roztokem kyseliny, od organické vrstvy B se oddělí vodná vrstva B, a získá se organická vrstva B; a stupeň izolace sloučeniny vzorce 6, při němž se postupně provedou následující operace: zkoncentruje se získaná organická vrstva B·, zkoncentrovaná organická vrstva B se vytěsňovacím postupem převede do hexanů nebo heptanů a v hexanech nebo heptanech pod atmosférou dusíku nechá přes noc granulovat, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek vysuší. - 22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že zahrnuje stupeň výroby roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2, při němž se postupně provedou následující operace: sloučenina vzorce 1 se přidá k toluenu, za míchání pod atmo• 4 ·· *4 4 4 '4 44 4 4 4 • 444 44 4 4 '4 4 94 94 9 4 4 4 4444 44 44 44 sférou dusíku se přidá množství dimethylformamidu, a přidá se thionylchlorid;stupeň výroby sloučeniny vzorce 4, kde M+ představuje K+, ze sloučeniny vzorce 3, při němž se postupně provedou následující operace: sloučenina vzorce 3 a tribázický fosforečnan draselný se při asi -5’C přidají ke směsi tetrahydrofuranu a vody;stupeň výroby sloučeniny vzorce 5, kde M+ představuje K+, kopulací sloučeniny vzorce 2 a sloučeniny vzorce 4, při němž se postupně provedou následující operace: pod atmosférou dusíku se přidá roztok vyrobený výše popsaným způsobem ke směsi vyrobené výše popsaným způsobem, přičemž se udržuje teplota asi -5’C, a po dokončení přídavku se teplota vzniklé směsi nechá vyrovnat s teplotou místnosti;stupeň přidání dichlormethanu ke vzniklé směsi;stupeň extrakce sloučeniny vzorce 6 do dichlormethanu, při němž se postupně provedou následující operace: oddělí se vodná vrstva A a organická vrstva A, na organickou vrstvu A se působí ÍM vodnou kyselinou chlorovodíkovou, od organické vrstvy B se oddělí vodná vrstva B, a získá se organická vrstva B; a stupeň izolace sloučeniny vzorce 6, při němž se postupně provedou následující operace: destilací se zkoncentruje získaná organická vrstva B, tato zkoncentrovaná organická vrstva B se vytěsňovacím postupem převede do heptanů nebo hexanů, dokud teplota par nedosáhne asi 95 °C, ochladí na teplotu okolí, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační zbytek se vysuší.
00«· 0 e e 0 0 0 0 0 0 00 0 0 · '· • 0 9, 0 · 0 • · · »« >0 0 0 00 0 0 0 0 0 -.0«· - 23. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina vzorce 6 nechá dále reagovat za vzniku substituovaných N-(indol-2-karbonyl)amidů a derivátů popsaných ve výše citovaných WO 96/39385 a WO 96/39384.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se t i m , že substituovaným N-(indol-2-karbonyl)amidem nebo derivátem je [(IS)-((R)-hydroxydimethylkarbamoyImethyl)-2-fenylethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylove kyseliny, {(lS)-[(R)-hydroxy(methoxymethylkarbamoy1)methy1]-2-fenylethyl }amid 5,6-dichlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, { (IS)-[(R)-hydroxy(methoxymethylkarbamoyl)methyl]-2-fenylethyljamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((IS)-{(R)-hydroxy-[(2-hydroxyethyl)methylkarbamoy1]methyl}-2-fenylethyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(lS)-[(R)-hydroxy(methylpyridin-2-ylkarbamoyl)methyl]-2fenylethyl}amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((IS)-{(R)-hydroxy-[(methyl-(2-pyridin-2-ylethyl)karbamoy1]methyl}-2-fenylethyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;hydrochlorid [(lS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amidu 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (IS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-3-oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ·««« 0 0 0® ··0 *0 000 ® 0 0®0 O »»0000 ® · 0*000 0® Ί0 0 0 .«0 0 0 0 0. · · ((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-isoxazolidin-2-yl-3-oxopropyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-[1,2]oxazinan-2-yl-3-oxopropyl) amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-3-oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)hydroxy-3-oxopropy1]amid 5-chlor-1H-indo1-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amid5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminopyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2—((3 S,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl] amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(1,l-dioxothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, (·
··»· · • «β • e · • • · • 4 ♦ • • · ·· e • » • • · • • · • · • ♦ · < • * • « « • • · ·· « · · ·· • 4 ·* (2-oxo-2-thiazolidin-3-ylethyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-(4-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyl] amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-OXO-2-((1RS)-oxo-l-thiazolidin-3-yl)ethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-(2-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-oxoethyl] amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl ]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminoazetidin-l-yl)-2-oxoethyl] amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny nebo [(1S)-benzyl-2-(4-hydroxyiminopiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. - 25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se t i m , že další reakce se provádí podle postupu A.
- 26. Sloučeniny obecného vzorce 4 (4) kde M+ představuje tetraalkylamonium s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
·«·· v ββ • ·· «· · · • · • « β e · 9 9 • · • • · · 9 · ·· «·· 1»· 4· ·· - 27. Sloučeniny podle nároku 26, kde M+ představujNBu4 +.
- 28. Sloučeniny obecného vzorce 5OM (5) kde M+ představuje tetraalkylamonium s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
- 29. Sloučeniny podle nároku 28, kde M+ představujNBu4 +.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13999799P | 1999-06-18 | 1999-06-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002242A3 true CZ20002242A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=22489263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002242A CZ20002242A3 (cs) | 1999-06-18 | 2000-06-16 | Způsoby a meziprodukty pro výrobu 3(S)-[(5-chlor-1H-indol-2-karbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6410750B1 (cs) |
| EP (1) | EP1061074A1 (cs) |
| JP (1) | JP3342471B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010049559A (cs) |
| CN (1) | CN1283615A (cs) |
| AU (1) | AU4089200A (cs) |
| BR (1) | BR0002686A (cs) |
| CA (1) | CA2311872A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20002242A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0002285A3 (cs) |
| ID (1) | ID26385A (cs) |
| IL (1) | IL136726A0 (cs) |
| IN (1) | IN188853B (cs) |
| PL (1) | PL340866A1 (cs) |
| RU (1) | RU2195450C2 (cs) |
| TR (1) | TR200001781A2 (cs) |
| YU (1) | YU38000A (cs) |
| ZA (1) | ZA200002987B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG158857A1 (en) * | 2005-01-06 | 2010-02-26 | Schering Corp | Preparation of ketone amides |
| JP5959075B2 (ja) * | 2011-05-31 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2161291T3 (es) | 1995-06-06 | 2001-12-01 | Pfizer | N-(indol-2-carbonil)amidas y derivados como inhibidores de la glucogeno fosforilasa. |
| DE69523182T2 (de) | 1995-06-06 | 2002-02-07 | Pfizer | Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-glycinamide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren |
-
2000
- 2000-05-05 US US09/565,523 patent/US6410750B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-12 IL IL13672600A patent/IL136726A0/xx unknown
- 2000-06-14 ZA ZA200002987A patent/ZA200002987B/xx unknown
- 2000-06-14 EP EP00305048A patent/EP1061074A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-14 IN IN552MU2000 patent/IN188853B/en unknown
- 2000-06-15 JP JP2000179880A patent/JP3342471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-16 KR KR1020000033140A patent/KR20010049559A/ko not_active Ceased
- 2000-06-16 HU HU0002285A patent/HUP0002285A3/hu unknown
- 2000-06-16 RU RU2000115273/04A patent/RU2195450C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 CA CA002311872A patent/CA2311872A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 CN CN00118397A patent/CN1283615A/zh active Pending
- 2000-06-16 CZ CZ20002242A patent/CZ20002242A3/cs unknown
- 2000-06-16 TR TR2000/01781A patent/TR200001781A2/xx unknown
- 2000-06-16 ID IDP20000495D patent/ID26385A/id unknown
- 2000-06-16 AU AU40892/00A patent/AU4089200A/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 YU YU38000A patent/YU38000A/sh unknown
- 2000-06-19 PL PL00340866A patent/PL340866A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-19 BR BR0002686-7A patent/BR0002686A/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200002987B (en) | 2001-12-14 |
| AU4089200A (en) | 2000-12-21 |
| US6410750B1 (en) | 2002-06-25 |
| JP3342471B2 (ja) | 2002-11-11 |
| IN188853B (cs) | 2002-11-16 |
| KR20010049559A (ko) | 2001-06-15 |
| BR0002686A (pt) | 2001-08-21 |
| EP1061074A1 (en) | 2000-12-20 |
| YU38000A (sh) | 2003-02-28 |
| HU0002285D0 (en) | 2000-08-28 |
| ID26385A (id) | 2000-12-21 |
| CN1283615A (zh) | 2001-02-14 |
| IL136726A0 (en) | 2001-06-14 |
| JP2001039949A (ja) | 2001-02-13 |
| CA2311872A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL340866A1 (en) | 2001-01-02 |
| TR200001781A2 (tr) | 2001-01-22 |
| HUP0002285A3 (en) | 2002-09-30 |
| HUP0002285A2 (en) | 2001-03-28 |
| RU2195450C2 (ru) | 2002-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8299060B2 (en) | Trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl] (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1H-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid | |
| CN102639506B (zh) | 作为hdl胆固醇升高剂的5-(3，4-二氯-苯基)-n-(2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺及其盐 | |
| TWI770841B (zh) | 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物 | |
| CN115667224A (zh) | 具有抗炎活性的scl15a4小分子的抑制剂 | |
| CA2550958A1 (en) | Ornithine derivatives as prostaglandin e2 agonists or antagonists | |
| Biasotti et al. | Synthesis of photoactivable inhibitors of osteoclast vacuolar ATPase | |
| WO2006042103A2 (en) | Reversible inhibitors of cathepsin b | |
| US8501772B2 (en) | 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative | |
| CZ20002242A3 (cs) | Způsoby a meziprodukty pro výrobu 3(S)-[(5-chlor-1H-indol-2-karbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny | |
| JP5199087B2 (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
| CN114478359A (zh) | 氨基甲酸酯类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及其制备方法和应用 | |
| CN100422170C (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 | |
| WO2007148775A1 (ja) | 鎖状アミン化合物 | |
| EP1870396A1 (en) | Benzyloxypropylamine derivative | |
| MXPA00006046A (en) | Novel process and intermediates | |
| WO2022270628A1 (ja) | Ｒｓウイルス感染症の処置および／または予防用医薬としてのヘテロシクロアルキル置換ポリヘテロアゾール誘導体 | |
| WO2007067906A2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| HK1033462A (en) | Novel processes and intermediates | |
| JPWO1999040063A1 (ja) | 新規なアザペプチド型ヒドロキサム酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |