WO2007148775A1 - 鎖状アミン化合物 - Google Patents

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WO2007148775A1
WO2007148775A1 PCT/JP2007/062564 JP2007062564W WO2007148775A1 WO 2007148775 A1 WO2007148775 A1 WO 2007148775A1 JP 2007062564 W JP2007062564 W JP 2007062564W WO 2007148775 A1 WO2007148775 A1 WO 2007148775A1
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Shojiro Miyazaki
Yuji Nakamura
Takahiro Nagayama
Taro Tokui
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/06—Compounds containing sulfur atoms only bound to two nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel chain amine compound having excellent renin inhibitory activity and useful as a medicament [particularly, a medicament for treating or preventing (preferably treating) hypertension]
  • a pharmacologically acceptable salt ;
  • a renin inhibitor comprising a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof; a pharmaceutical composition comprising a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, preferably for treating hypertension or A pharmaceutical composition for prevention;
  • a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases;
  • a disease by administering a pharmacologically effective amount of a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof to a warm-blooded animal (particularly a human), preferably a method for the treatment or prevention of the disease; and ,
  • the present invention relates to a method for producing a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Hypertension is defined in the WHO / ISH guidelines and symptoms with a systolic blood pressure of 140 mmHg or higher, a certain blood pressure of 90 mmHg or higher.
  • 40 million people in the world has been reported to be present about 10 million people (Dicision Res ources, Inc.) 0 when the state of hypertension continues, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, aortic aneurysm, renal sclerosis, myocardial infarction, Or it develops heart failure and eventually death.
  • the administration of antihypertensive drugs to suppress these diseases has been shown in large-scale clinical trials.
  • active administration of antihypertensive drugs, exercise, and improvement of dietary habits have made active efforts to control blood pressure. Efforts are being made to lower the blood pressure, but more adequate blood pressure control is desired
  • RA system renin-angiotensin system
  • the RA system circulates by storing sodium (salt) in the body. This is a typical boosting system of a living body that increases blood pressure by increasing the ring blood volume or contracting vascular smooth muscle.
  • angiotensinogen is converted to angiotensin I by renin
  • angiotensin II is converted to angiotensin II by angiotensin converting enzyme (hereinafter also referred to as ACE).
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the Angiotensin II acts on the angiotensin type 1 receptor (hereinafter also referred to as ATI) to cause vasoconstriction, cell proliferation, or collagen production, and to cause hypertension followed by organ damage. Is done.
  • ATI angiotensin type 1 receptor
  • ACEI angiotensin ⁇
  • ARB angiotensin receptor antagonists that suppress the stimulation of ATI
  • Renin is an aspartate protease that converts angiotensinogen to angiotensin I, and is considered to be a rate-limiting enzyme of the R-A system. Therefore, renin inhibitors are thought to efficiently inhibit the R-A system and are expected to have a blood pressure lowering effect equivalent to ACEI and ARB (Circulation, 2005, 112th page, p.1012- 18).
  • a compound in which a 7-position carbon atom is substituted with a nitrogen atom in a ⁇ -amino- ⁇ -hydroxy-1- ⁇ -alkanoic acid amide compound has not been known so far.
  • the compound of the present invention differs greatly in structure from the above known compounds in that the carbon atom at the 7-position is substituted with a nitrogen atom.
  • Patent Document 1 U.S. Pat.No. 5,559,111
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 3240322
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005/070870 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2005/090304 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 2005/051895 Pamphlet Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied novel chain amine compounds aiming at the development of excellent antihypertensive drugs, and the chain amine compounds having a specific structure or pharmacologically acceptable salts thereof are Renin inhibitory activity, solubility, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transfer, bioavailability (hereinafter also referred to as BA), in vitro activity, in vivo activity, rapid onset of drug efficacy, As a drug [especially a drug for the treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension], it has excellent properties in terms of long-lasting drug efficacy, physical stability, drug interaction, toxicity, etc. I found it useful. Based on the above knowledge, the present invention has been completed.
  • the present invention is a novel chain amine compound having excellent renin inhibitory activity and useful as a medicament [particularly, a medicament for treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension] or its A pharmacologically acceptable salt;
  • a renin inhibitor comprising a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof; a pharmaceutical composition comprising a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, preferably for treating hypertension or A pharmaceutical composition for prevention;
  • a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases;
  • a disease by administering a pharmacologically effective amount of a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof to a warm-blooded animal (particularly a human), preferably a method for the treatment or prevention of the disease; and ,
  • a method for producing a chain amine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the present invention provides:
  • R is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, a C_C
  • substituted di (c-calkyl) amino groups may be the same or different.
  • the substituent of the cyclic hydrocarbon group and heterocyclyl group in R 1 which may form a alkylene group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ force;
  • R 2 is a hydrogen atom, CC alkyl group, substituted CC alkyl group, CC alkenyl
  • C represents a cycloalkyl group, each of R 2
  • the substituent of the group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group or e force, and R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are 3 to 10
  • a nitrogen-containing heterocyclyl group or a substituted 3- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group may have the same or different 1 to 3 substituents selected from the substituent group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, C_C alkenyl
  • 1 6 1 6 1 6 represents an alkylthio group, and the substituent of each group in R 3 represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ;
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, C _C alkenyl
  • 1 6 1 6 1 6 represents an alkylthio group
  • the substituent of each group in R 4 represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group, R 3 and R 4 together C-C Archi
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group, substituted C 1 -C alkyl group, C—C cycloal
  • Kill group substituted c-c cycloalkyl group, hydroxyl group, c-c alkoxy group, substitution
  • a di (c 1 -c alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different), or
  • R 5 represents a substituted di (C—C alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different);
  • the substituents of each group in are the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ force;
  • R 6 is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group, substituted C 1 -C alkyl group, C—C cycloalkyl
  • Kill group substituted c-c cycloalkyl group, hydroxyl group, c-c alkoxy group, substitution
  • a di (c 1 -c alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different), or
  • R 6 represents a substituted di (C 1 -C alkyl) amino group (the alkyl groups may be the same or different);
  • the substituents of each group in are the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group;
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, a C—C cycloanol
  • Kill group substituted c-c cycloalkyl group, hydroxyl group, c _c alkoxy group, substitution C—C alkoxy group, amino group, C—C alkynoleamino group, substituted C—C alkylamino
  • alkyl 1 6 1 C alkyl amino group (the alkyl groups are the same or different), formyl group, (C C
  • the substituents of the group represent the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group;
  • Y represents a single bond, a C—C alkylene group, a substituted C 1 -C alkylene group, a C 2 -C alkenile
  • R 9 represents a C—C alkyl group
  • a and b independently represent an integer of 0 to 5, the sum of a and b is from 0 to 5, and the substitution of each group in Y
  • the group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ;
  • R 8 is represented by the formula (II)
  • A is a C 1 -C cyclic hydrocarbon group, a substituted C 2 -C cyclic hydrocarbon group, 3 to 10
  • R 10 is a CC alkyl group, substituted. C alkyl group, CC alkenyl group, substitution.
  • the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ , or
  • B and D each represent a 5- to 6-membered monocyclic group, and B and D are condensed to form a 9- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group.
  • a substituted 9 to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group, and the substituent of the nitrogen-containing heterocyclyl group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ force,
  • R 12 represents a group having the same meaning as R 1Q ];
  • Substituent groups include C 1 -C alkyl group, halogeno C 1 -C alkyl group, hydroxyl group,
  • c-canolenoquinamino group di (c-calkyl) amino group (the alkyl group is the same or
  • the alkyl groups may be the same or different), cyan groups, nitro groups, halogeno groups, and oxo groups;
  • Substituent group i3 is a c -c cycloalkyl group, a substituted c -c cycloalkyl group, c -c
  • Substituent group ⁇ is a C-C alkyl group, hydroxyl group, halogeno group, oxo group, hydroxy group.
  • Substituent group ⁇ includes hydroxyl group, C—C alkoxy group, mercapto group, C—C alkyl group.
  • alkyl groups may be the same or different
  • Minosulfonylamino group (C—C alkylamino) sulfonylamino group, and di (C-
  • alkyl aminosulfonylamino group (the alkyl groups may be the same or different)
  • R 1 is a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group, a C _C alkenyl group,
  • the substituent of each group other than the cyclic hydrocarbon group and the heterocyclyl group in R 1 is the same or selected from the substituent group ⁇ 1 or ⁇ 1 1 to 3 different groups
  • the substituents of the cyclic hydrocarbon group and the heterocyclyl group in R 1 are the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1.
  • 1 is a C 1 -C alkyl group, a halogeno C 1 -C alkyl group, a hydroxyl group,
  • aminocarbonyl group (the alkyl groups may be the same or different) and a halogeno group;
  • Substituent group / 3 1 is a C 1 -C cycloalkyl group, a C 2 -C aryl group, and 3 to 10
  • R 1 is a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is a substituent group)
  • a represents the same or different 1 to 3 groups selected from a 2 or ⁇ 2), C—C cyclic
  • 1 6 1 6 represents a group consisting of a nocarbonyl group (the alkyl groups are the same or different),
  • Substituent group / 3 2 is a group consisting of a C 1 -C cycloalkyl group and a C 2 -C aryl group.
  • R 1 is a C 1 -C alkyl group, a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is a substituent group)
  • Substituent group 3 is a compound described in (1), which represents a group consisting of a hydroxy nole group and a force rubamoyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, or a C—C cycloalkyl group,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded, may form a terocyclyl group into a 3 to 10-membered nitrogen-containing compound, (1) to (4) ,
  • R 3 is a C—C alkyl group, a C—C cycloalkyl group, or a C—C alkoxy group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, or a C—C cycloalkyl group, R 3
  • R 4 together may form a C—C alkylene group (1) to (6)
  • R 3 is a CC alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, or a C—C cycloalkyl group,
  • R 6 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or a C 1 -C cycloalkyl group (1)
  • R 7 is a C 1 -C alkyl group or C 1 -C cycloalkyl group (1) to ( 10) the compound described in any of the above,
  • the substituent is a substituent group ⁇ force is the same or different 1 to 3 groups selected), and the compound according to any one of (1) to (12),
  • R 8 is the formula (Ila)
  • a a is a C 1 -C cycloalkyl group, a substituted C 1 -C cycloalkyl group, C 1 -C 6
  • X 2a represents a group having the formula 1 NH—O— or 1 S;
  • R 10a is a C—C alkyl group, a substituted C—C alkyl group, a C—C alkenyl group, a substituted
  • 1 6 1 6 2 6 Indicates a c-c alkenyl group, a C—C alkynyl group, or a substituted c-c alkynyl group.
  • each group in R 1Qa represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1], or
  • B a and D a each represent a 5- to 6-membered monocyclic group, and B a and D a are condensed together to form a 9- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group.
  • Group or a substituted 9 to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group, and the substituent of the nitrogen-containing heterocyclyl group is The same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1;
  • R 12a is a group having the same meaning as R 1Qa ],
  • Substituent group ⁇ 1 is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, a C 1 -C alkylthio group, C
  • R 8 is the expression (lib)
  • a b represents a substituted C 1 -C aryl group or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl.
  • each group in A b represent the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group 1;
  • X 2b represents a group having the formula
  • R 10b is a CC alkyl group, a substituted CC alkyl group, a substituted CC alkenyl group,
  • B ° and D D each represent a 5- to 6-membered monocyclic group, and B ° and D D are condensed to form a 9- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl together.
  • R 12b is a group having the same meaning as R 1Qb ],
  • Substituent group ⁇ 2 is a hydroxyl group, C—C alkoxy group, C 1 -C alkylthio group, C
  • R 8 is the formula (lie)
  • a e represents a substituted phenyl group (the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 4);
  • X 2e represents a group having the formula 10_
  • R 1Qe is a substituted C 1 -C alkyl group (the substituent is the same selected from the substituent group ⁇ 3)
  • Substituent group 4 includes a C_C alkyl group, a halogeno C-C alkyl group, a C_C alcohol
  • Substituent group ⁇ 3 is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, and a C—C alkyl group.
  • R 1 selected from (2) to (4) above, R 2 selected from (5) or (6), R 3 and R 4 selected from (7) or (8), (9 ) or (R 5 and R 6 selected from 10), (11) or (R 7 selected from 12), Y selected from (13) or (14), and, from (15) ( Any combination of R 8 selected from 17) is preferred, for example, the following combinations are preferred.
  • R 1 (4); R 2 : (6); R 3 , R 4 : (8); R 5 , R 6 : (10); R 7 : (12); Y: (14); R 8 : (17).
  • the present invention also provides:
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (20) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • the “C C alkyl group” has 1 to 8 carbon atoms.
  • Straight chain or branched chain alkyl groups such as methyl group, ethyl group, 1 propyl group, 2-propyl group, 1 butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1 propyl group, 2-methyl-2-propyl group Group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl- 1 propyl group, 1 monohexyl group, 2-hexyl group, 3 hexyl group, 2-methyl-1 pentyl group, 3-methyl-1 pentyl group, 3_methyl _2_pentyl group, 2_ethyl _1_butyl Group, 2,2-dimethyl-1-butyl, 2,3_dimethyl_1_butyl, 1_heptyl, 1_heptyl, or 1-octyl, suitable Is
  • C 1 -C alkyl group more preferably 1_propyl group, 2_propyl group, 1-butyl group
  • the "C_C alkenyl group” is a straight chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • a chain or branched alkenyl group which may have one or more carbon-carbon double bonds, for example, a bier group, a 2-propenyl group (an aryl group), a 2-butenyl group 2 pentenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2 hexenyl group, or 3-methylol 2 _pentyl group.
  • the “c 1 -C alkenyl group” for R 1 is preferably
  • a C 1 -C alkenyl group more preferably a C 1 -C alkenyl group.
  • C 1 -C alkenyl group in R 4 is preferably a C 1 -C alkenyl group
  • the “2 3 2 6 group” is preferably a C—C alkenyl group, and more preferably a C—C alkenylol group.
  • C_C alkynyl group is a straight chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • a chain or branched alkynyl group which may have one or more carbon-carbon triple bonds, for example, an ethur group, 1_propynyl group, 2_propynyl group, 1-butynyl group , 2-butul group, 1-pentur group, 2-pentur group, or 1-hexynyl group.
  • the “C 1 -C alkynyl group” in R 1 is preferably C 1 -C 6
  • the “C C alkynyl group” in this case is preferably a C C alkynyl group, more preferably
  • C -C alkynyl group is preferably
  • a C C alkynyl group Preitably a C C alkynyl group, more preferably a C C alkynyl group.
  • C C alkoxy group means one C C alkyl group shown below.
  • Substituted hydroxyl group for example, methoxy group, ethoxy group, 1 propoxy group, 2-propoxy group, 1 butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1 propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group 1_pentyloxy group, 2_pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2_methyl _2_butoxy group, 3_methyl _2_butoxy group, 1-hexyloxy group, 2_hexyloxy group, 3_hexyloxy group Group, 2_methyl_1_pentyloxy group, 3_methyl_1_pentyloxy group, 2_ethyl_1_butoxy group, 2,2-dimethyl- 1_butoxy group, or 2,3-dimethyl- 1_ It can be a butoxy group.
  • the “C 1 -C alkoxy group” in R 1 is preferably a C 1 -C alkoxy group, more preferably
  • C—C alkoxy group for R 3 , R 4 and R 7 Is preferably a c -c alkoxy group, more preferably a c -c alkoxy group.
  • the “C 1 -C alkoxy group” in R 5 , R 6 and substituent group ⁇ is preferably C 1 -C
  • 1 6 1 4 is an alkoxy group, and more preferably a c 1 -c alkoxy group.
  • substituent group ⁇ is an alkoxy group, and more preferably a c 1 -c alkoxy group.
  • the “C—C alkoxy group” is preferably a C—C alkoxy group, more preferably
  • a C 1 -C alkoxy group most preferably a methoxy group.
  • C—C alkylthio group means one of the following C—C alkyl groups:
  • methylthio group, ethylthio group, ⁇ _propinoretio group, 2-propylthio group, 1-butylthio group, 2-butylthio group, 2-methyl-1_propylthio group, 2_methyl_2 —Propylthio group, 1_pentylthio group, 2_pentylthio group, 3_pentylthio group, 2_methyl _2—butylthio group, 3_methyl _2 —butylthio group, 1_hexylthio group, 2_hexylthio group, 3 _ Hexylthio group, 2-methyl-1_pentylthio group, 3_methyl_1_pentylthio group, 2_ethyl_1-butylthio group, 2,2-dimethyl-1-butylthio group, or 2,3 dimethyl-1 butylthio group obtain.
  • the “C—C alkylthio group” for R 1 is
  • a C alkylthio group more preferably a C 1 -C alkylthio group.
  • the “C C alkylthio group” in is preferably a C C alkylthio group, and more
  • the “o group” is preferably a C C alkylthio group, and more preferably a C C alkyl group.
  • the “c c alkylthio group” in the substituent group ⁇ is preferably c c
  • C 1 -C alkylamino group means one of the following C 1 -C alkyl groups:
  • the “C 1 -C alkylamino group” in R 1 is
  • R 5 , R 6 and the C alkylamino group in the substituent group ⁇ are preferably
  • the “c-c alkylamino group” in is preferably a c-c alkylamino group
  • the ⁇ 2 3 1 6 amino group '' is preferably a c-canolenoquinolamino group, more preferably a c-c alkyl group.
  • amino group substituted with a c-c alkyl group for example, a dimethylolamino group, methyl
  • a di (C C alcoholol) amino group Preferably a di (C C alkyl).
  • the “di (C—C alkyl) amino group” in R 7 is preferably di (C—C
  • a “di (c-calkyl) amino group” in group ⁇ is preferably a di (c-calkyl) amino group.
  • Group more preferably a di (C—C alkyl) amino group.
  • (C 1 -C alkyl) carbonyl group means one C
  • Tylcarbonyl group 1_propylcarbonyl group, 2_propylcarbonyl group, 1-butylanolcarbonyl group, 2_butylcarbonyl group, 2_methyl_1_propylcarbonyl group, 2_methyl_2_propylcarbonyl group, 1_pentyl Carbonyl group, 2_pentylcanolenyl group, 3_pentylcarbonyl group, 2_methyl_2_butylcarbonyl group, 3_methyl_2_butylcarbonyl group, 1_hexylcarbonyl group, 2_hexylcarbo group Nyl group, 3-hexylcarbonyl group, 2-methyl-1-pentylcarbonyl group, 3-methyl-1-pentylcarbonyl group, 2-ethyl-1-butylcarbonyl group, 2,2-dimethyl-1-butylcarbonyl group, or 2,3 It can be a dimethyl-1-butylcarbonyl group.
  • the “(c-c alkyl) carbonyl group” in the substituent group preferably represents (c-c al
  • the ⁇ (c-c alkyl) carbonyl group '' in the above is preferably (c-c alkyl) carbo
  • Carbonyl group substituted with 1 6 1 6 alkoxy group for example, methoxycarbonyl group, ethoxycananolboninole group, 1_propoxycanonboninole group, 2_propoxycanonbononole group, 1-butoxycarbonyl group, 2— Butoxycarbonyl group, 2-methyl-1 propoxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxycarbonyl group, 1 pentyloxycarbonyl group, 2 pentyloxycarbonyl group, 3 pentyloxycarbonyl group, 2-methylolene 2 butoxycarbonyl group 3-methyl-2-butoxycarbonyl group, 1-hexyloxycarbonylcarbonyl group, 2-hexyloxycarbonyl group, 3-hexyloxycarbonyl group, 2-methyl-1-pentyloxycarbonyl group, 3-methyl-1-pentylo Xoxycarbonyl group, 2-ethyl-1-butoxycarbonyl group 2,2-dimethyl -1-Bed butoxycarbonyl group,
  • the “(C 1 -C alkoxy) carbonyl group” in R 1 is preferably (C 1 -C alkoxy) force
  • a rubonyl group more preferably a (c-calkoxy) carbonyl group.
  • the “(c-calkoxy) carbonyl group” in the group is preferably (c-calkoxy)
  • 1 6 1 4 is a carbonyl group, and more preferably a (C 1 -C alkoxy) carbonyl group.
  • the “(c-calkoxy) carbonyl group” is preferably (c-calkoxy) carbonyl.
  • the "C-C cyclic hydrocarbon group” has 3 to 10 carbon atoms.
  • cyclopropyl group cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, bicyclo [2, 2, 1] heptyl group (norbornyl group), bicyclo [4 , 2,0] octyl group, bicyclo [3,2,1] octyl group, bicyclo [4,3,0] nonyl group, bicyclo [4,2,1] nonyl group, bicyclo [3,3,1] nonyl It can be a group (adamantyl group), a bicyclo [5,3,0] octyl group, or a bicyclo [4,4,0] octyl group (perhydronaphthyl group).
  • C -C partially unsaturated cyclic hydrocarbon group C -C partially unsaturated cyclic hydrocarbon group
  • C is a group in which a saturated cyclic hydrocarbon group is partially oxidized, such as cyclopropenyl
  • cyclobuturyl group cyclopenturyl group, cyclopentanegenyl group, cyclohexenyl group, cyclohexanegenyl group, cycloheptulyl group, cycloheptanegenyl group, cyclooctane group, cyclooctanegenyl group, cyclooctanetril It may be an enyl group, a cyclononenyl group, a cyclodecenyl group, an indanyl group, or an indul group.
  • the 6 C aromatic hydrocarbon group can be, for example, a phenyl group or a naphthyl group.
  • the “C C cyclic hydrocarbon group” in is preferably a C C cyclic hydrocarbon group
  • it is a C C cycloalkyl group or a phenyl group, and more preferably
  • C 1 -C cycloalkyl group and most preferably C 1 -C cycloalkyl group.
  • the “C C cyclic hydrocarbon group” in is preferably a C C cycloalkyl group
  • the “3- to 10-membered heterocyclyl group” is a monocyclic group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a bicyclic 3- to 10-membered heterocyclic group which includes a 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group, a 3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group, and a 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group.
  • the 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group includes, for example, an aziridinyl group, azetiduyl group, pi-lidinino group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexahydropyrimidinyl group, morpholinyl group , Thiomonoreforinole group, nohydroazepininole group, homopiperagenore group, homomorpho It can be a linyl group or a decahydroquinolinyl group.
  • the 3- to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group is a group in which the 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group is partially oxidized, or the 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group described below is partially reduced.
  • pyrrolinyl group imidazolinyl group, biazolinyl group, oxazolinyl group, thiazolininole group, dihydropyridinole group, tetrahydropyridyl group, dihydroindolyl group, dihydrobenzofuranyl group, dihydrobenzozenyl group ,
  • 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl groups include, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , Pyranyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimigenole group, pyrajur group, azepinyl group, azosinyl group, azoninyl group, indolinole group, benzofuranyl group, benzochelyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group , Benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, or quinazolinyl group.
  • the “3- to 10-membered heterocyclyl group” in R 1 and the substituent group is preferably a 3- to 8-membered heterocyclyl group, more preferably a 3- to 8-membered saturated heterocyclyl group, or A 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group, more preferably a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl group.
  • the “3- to 10-membered heterocyclyl group” in A is preferably a 3- to 10-membered saturated heterocyclyl group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group, more preferably 5- to 10-membered.
  • the “C—C alkyl group” is preferably a C—C alkyl group, more preferably C—C.
  • 1 6 1 4 2 is an alkyl group, most preferably a 2_propyl group.
  • C alkyl group is preferably C—C alkyl group, more preferably C—C
  • Noreki group more preferably a C—C alkyl group, most preferably 1-pro
  • the “C_C cycloalkyl group” has 3 to 8 carbon atoms.
  • a cyclic alkyl group for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group, preferably a CC cycloalkyl group, More preferably, a CC cycloalkyl group
  • the "3- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group” is a group containing at least one nitrogen atom in the 3- to 10-membered heterocyclyl group, and preferably A 3- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group or a 5- to 10-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclyl group, more preferably a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclyl group.
  • C C alkylene group is a straight chain having 1 to 5 carbon atoms.
  • a chain or branched chain alkylene group such as a methylene group, an ethylene group [(CH 3)
  • Tylene group [—CH (Me) CH CH—, 1 CH CH (Me) CH— or 1 CH CH CH (Me) —],
  • it may be a pentamethylene group [_ (CH 2) —], preferably a C 2 -C alkylene group.
  • More preferred is a C-Canololylene group.
  • the "C-C alkylene group” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a chain or branched chain alkylene group for example, methylene group, ethylene group [_ (CH) —]
  • It may be a pentamethylene group [(CH 3) or a hexamethylene group [(CH 2)],
  • a C—C alkylene group more preferably a C—C alkylene group, most preferably
  • Preferred is a methylene group.
  • the “C 1 -C alkenylene group” has 2 to 6 carbon atoms.
  • the “C C alkynylene group” has 2 to 6 carbon atoms.
  • Linear or branched alkynylene groups which may have one or more carbon-carbon triple bonds, for example, ethynylene group [-c ⁇ c, propynylene group [-c ⁇ c
  • “9 to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group” is a 9 to 10-membered group containing at least one nitrogen atom in the 3 to 10-membered heterocyclyl group.
  • the “9 to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group” is preferably a 9 to 10-membered partially unsaturated heterocyclyl group and a 9 to 10-membered aromatic heterocyclyl group, more preferably 9 to 10-membered. It is a partially unsaturated heterocyclyl group, and more preferably a 2,3-dihydroindole group or a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group.
  • halogeno C 1 -C alkyl group means 1 to 7 of the following halogeno groups
  • Methinore group dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifunoleolomethinole group, trichloromethinore group Group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, trichloroethyl group, penta It may be a fluorethyl group, a 3-fluoropropyl group, a 3-chloropropyl group, a 4-fluorobutyl group, a 5_fluoropentyl group, or a 6_fluorohexyl group, preferably a halogeno C 1 -C alkyl More preferably a halogeno C 1 -C alkyl
  • the halogeno group is 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a black mouth group).
  • halogeno (C 1 -C alkoxy) group means 1 to 7
  • Fluoromethoxy group dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2_fluoroethoxy group, 2_bromoethoxy group, 2_black ethoxy group, 2-iodoethoxy group, 2,2-difur Fluoroethoxy group, 2, 2,2_trifluoroethoxy group, trichloro-ethoxy group, pentafluoroethoxy group, 3-fluoropropoxy group, 3-chloropropoxy group, 4-fluorobutoxy group, 5- It can be a fluoropentyloxy group or a 6-fluorohexoxy group, preferably a halogeno (CC alkoxy) group
  • halogeno (C—C alkoxy) group More preferably, a halogeno (C—C alkoxy) group (the halogeno group is a fluoro group and
  • a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group is more preferable.
  • An amino group substituted with a (C C alkyl) carbonyl group for example, methyl
  • Bonylamino group ethylcarbonylamino group, 1-propylcarbonylamino group, 2-propylcarbonylamino group, 1_butylcarbonylamino group, 2_butylcarbonylamino group, 2_methyl_1_propyl Carbonylamino group, 2_methyl_2_propylcarboninoleamino group, 1_pentylcarbonylamino group, 2_pentylcarbonylamino group, 3-pentylcarbonylamino group, 2_methyl_2-butylcarbonylamino Group, 3 methylol-2-butylcarbonylamino group, 1_hexylcarbonylamino group, 2_hexylcarbonylamino group, 3_hexylcarbonylamino group, 2_methyl_ 1_pentylcananolamino group 3_methyl_1_pentylcarbonylamino group, 2_ethyl_1-butyl It
  • ⁇ 14 is a carbonylamino group, more preferably a (C C alkyl) carbonylamino group.
  • 1 6 1 is a carbonyl group substituted with an alkylamino group, for example, methylaminocarbonyl
  • di (C C alkyl) aminocarbonyl group means one di (C
  • a carbonyl group substituted with a (C alkyl) amino group for example, dimethylamino force
  • (C 1 -C alkylamino) sulfonyl group means one of the above C 1 -C 4
  • a sulfonyl group substituted with an alkylamino group (_s 0 1), for example, (methinoreamino
  • Sulfonyl group (ethylamino) sulfonyl group, (1-propylamino) sulfonyl group, (2- Propylamino) sulfonyl group, (1-butylamino) sulfonyl group, (2-butylamino) sulfonyl group, (2-methyl-1-propylamino) sulfonyl group, (2-methyl-2-propylamino) sulfonyl group, (1 pentylamino) sulfonyl group, (2-pentylamino) sulfonyl group, (3-pentylamino) sulfonyl group, (1-hexylamino) sulfonyl group, (2_hexylamino) sulfonyl group, or (3-hexylamino) sulfonyl group, preferably Is a (C 1 -C
  • the "di (C 1 -C alkyl) aminosulfonyl group” has one sulfur atom.
  • a sulfonyl group (_so-) substituted with the above di (c-c alkyl) amino group for example
  • (dimethylamino) sulfonyl group (methylethylamino) sulfonyl group, (methylpropylamino) sulfonyl group [eg, [N methyl _N_ (1_propyl) amino] sulfonyl group etc.], (methylbutylamino) ) Sulfonyl group [for example, [N_ (l-butyl) -N methylamino] sulfonyl group, etc.], (methylpentylamino) sulfonyl group, (methylhexylamino) sulphonyl group, (jetylamino) sulfonyl group, (ethyl) Propylamino) sulfonyl group [for example, [N ethyl-N (l propyl) amino] sulfonyl group, etc.], (ethylbutylamino) sulfony
  • the "halogeno group” may be a fluoro group, a chloro group, a bromo group, or a odo group, and is preferably a fluor group, a chloro group, or a bromo group. Group, more preferably a fluoro group or a black mouth group.
  • the “C 1 -C aryl group” is a 6 to 10 membered aromatic hydrocarbon group.
  • it can be a phenyl group or a naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
  • a hydroxyimino group ( N_ ⁇ H) substituted with a C alkyl group, for example, methoxy
  • Mino group ethoxyimino group, 1_propoxymino group, 2_propoxymino group, 1_butoxyimino group, 1_pentyloxymino group, or 1_hexenoreoxyimino group
  • Preferred is a (c C alkoxy) imino group, and more preferred is (C—C alkoxy) imino.
  • C-C alkyl sulfier group means one of the above C 1 -C alkyl groups.
  • Ethyl sulfinyl group 1_propyl sulfiel group, 2 _propyl sulfiel group, 1-butyl sulfinyl group, 2-butyl sulfiel group, 2_methyl _1_propyl sulrefiel group, 2 _methyl _2 propyl sulfinyl group Group, 1_pentylsulfinyl group, 2_pentylsulfinyl group, 3_pentylsulfiel group, 2_methyl_2-butynolesulfiel group, 3_methyl_2-butylsulfinyl group, 1_hexylsulfinyl group 2_hexylsulfinyl group, 3_hexylsulfier group, 2_methyl_1_pentylsulfier group, 3_methyl_1_pentylsulfier group, 2-ethynole _1
  • C C alkylsulfonyl group means one of the above C C alkyl alkyls.
  • Sulfonyl group 1 propanesulfonyl group, 2-propanesulfonyl group, 1 butanesulfonyl group, 2-butanesulfonyl group, 2-methyl-1 propanesulfonyl group, 2-methyl-2-propanesulfonyl group, 1-pentanesulfonyl group, 2 —Pentansnorphonyl group, 3 pentanesulfonyl group, 2-methyl-2-butanesulfonyl group, 3-methylol-2-butanesulfonyl group, 1-hexanesulfonyl group, 2-hexanesulfonyl group, 3-hexanesulfonyl group, 2 _Methyl _1_Pentanesulfonyl group, 3-methylolene 1 —Pentanesulfonyl group, 2 _Ethyl _1_Butanesulfonyl group, 2,2-Dimethyl _1 —Butanesul
  • 1 6 1 6 is an amino group substituted with an alkylsulfonyl group, such as a methanesulfonylamino group.
  • Ethanesulfonylamino group 1 propanesulfonylamino group, 2-propanesulfonanolamino group, 1 butanesulfonylamino group, 2-butanesulfonylamino group, 2-methyl-1-propanesulfonylamino group, 2 —Methyl 2-propanesulfonylamino group, 1 —pentanesulfonylamino group, 2 _pentanesulfonylamino group, 3 _pentanesulfo ninoleamino group, 2_methyl _2_butanesulfonylamino group, 3_methyl _ 2 _Butanesulfonylamino group, 1-hexanesulfonylamino group, 2-hexanesulf
  • More preferred is a (c-c alkyl) sulfonylamino group.
  • di (C 1 -C alkyl) aminocarbonylamino group is one or more.
  • amino group substituted with a di (c-c alkyl) aminocarbonyl group for example,
  • (Tylamino) carbonylamino group (methylethylamino) carbonylamino group, (methylpropylamino) carbonylamino group [for example, [N-methyl_N_ (1_propyl) amino] carbonylamino group, etc.], (Methylbutylamino) carbonylamino group [for example, [N_ (l-petitanol) -Nmethylamino] carbonylamino group etc.], (methylpentylamino) carbonylamino Group, (methylhexylamino) carbonylamino group, (jetylamino) carbonylamino group, (ethylpropylamino) carbonylamino group [for example, [N ethynole N (l propynole) amino] carbonylamino group Etc.], (ethylbutylamino) carbonylamino group, (dipropylamino) carbonylamino group, (prop
  • amino group more preferably a di (c-c alkyl) aminocarbonylamino group.
  • the "(C_C alkylamino) sulfonylamino group” has a sulfur atom.
  • di (C C alkyl) aminosulfonylamino group means a sulfur atom.
  • H for example, (dimethylamino) sulfonylamino group, (methylethylamino) sulfoninoreamino group, (methylpropylamino) sulfonylamino group [for example, [N-methylolene N_ (1 _propyl) Amino] sulfonylamino group, etc.], (methylbutylamino) sulfonylamino group [for example, [N_ (l-butyl) -N methylamino] sulfonylamino group, etc.], (methylpentylamino) sulfonylamino group, ( Methylhexylamino) sulfonylamino group, (jetylamino) sulfonylamino group, (ethylpropylamino) sulfonylamino group [for example, [N-ethyl-N_ (l_prop
  • a and b are independently preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2, and most preferably 0. Or 1.
  • the compounds represented by the general formula (I) of the present invention can form acid addition salts, and these acid addition salts are included in the present invention.
  • These acid addition salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, L-apple.
  • Acid D-malic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, phthalate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2,4 dimethylbenzenesulfonate, It can be 2,4,6 trimethylbenzenesulfonate, 4-ethylbenzenesulfonate or naphthalenesulfonate.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can form an acid addition salt with an arbitrary ratio of an acid, and each acid addition salt (for example, monoacid salt, diacid salt, 1/2 acid salt) or a mixture thereof is included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can form a hydrate or a solvate, and each or a mixture thereof is Included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is at least
  • hypertension includes hypertension in a known manner, for example, essential hypertension; and renal hypertension, endocrine hypertension, neurological hypertension. Including secondary hypertension.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is a renin inhibitory activity, solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, It has excellent properties in terms of tissue transferability, bioavailability, in vitro activity, in vivo activity, rapid onset of drug efficacy, sustainability of drug efficacy, physical stability, drug interaction, toxicity, etc. [In particular, it is useful as a medicament for the treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension].
  • a suitable compound may be a compound shown in Table 1 or 2 below.
  • the compound of the present invention is not limited to these compounds.
  • Thp Tetrahydroviranyl
  • R 8a 3-0 (CH; OMe 4- -CI- -127 (s: Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH: SMe 4- OMe- -128 (s: Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH: SMe 4- CI- -129 (s: Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH: SO Me 4 -OMe- 130 (s:) Bu- -Me iPr CH.
  • R 8a 3-0 (CH:) SO Me 4 -CI- -131 (s:) Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH;) NHCOMe 4- OMe- -132 (s:) Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 ( CH,) NHCOMe 4-OEt- -133 (s,) Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH,) NHCOMe 4-OCHF- -134 (S) Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH) NHCOMe 4-F- -135 (S) Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH) NHCOMe 4- CI- -136 (S) Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH ) NHSO Me 4- OMe- -137 (S) Bu- -Me iPr CH R 8a 3- 0 (CH) NHSO Me 4-OEt-
  • R 8a 3-0 (CH) NHCONH 4- OMe- -142 (s) Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH) NHCONH 4- CI- -143 (s) Bu- -Me iPr CH R 8a 3-0 (CH) NHSO NH 4 -OMe- -144 (s) Bu- -Me iPr CH.
  • R 8c (CH) OMe- -155 (s: Bu- -Me iPr CH R 8c (CH) OMe 5- -Me- -156 (s: Bu- -Me iPr CH R 8c (CH) OMe 5- -OMe- -157 (s: Bu --Me iPr CH R 8c (CH) OMe 5- -F- -158 (s:) Bu- -Me iPr CH R 8c (CH) OMe 5- -CI- -159 (s:) Bu- -Me iPr CH R 8d (CH) OMe
  • R 8d (CH) NHSO Me--170 (s) Bu- -Me iPr CH R 8d (CH) NHSO Me 5- Me- -171 (s) Bu- -Me iPr CH R 8d (CH) NHSO Me 5 -OMe- -172 (s) Bu- -Me iPr CH.
  • R 8d (CH) NHSO Me 5-F- -173 (s) Bu- -Me iPr CH R 8d (CH) NHSO Me 5-C1 -174 (S) Bu- -Me iPr CH R 8e (CH: OMe
  • Suitable compounds among the compounds shown in Table 1 or 2 are exemplified compound numbers 1-14, 1-108, 1-124, 215, 216, 1-218, 1-228, 1-360, 1 —361, 1-362, 1-365, 1-390, 1-401, 1-446, 1-447, 1-449, 1-450, or 1-503,
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following methods A to C.
  • X a represents a black mouth group, a bromo group, or a iodide group
  • x b together with the hydrogen atom to which it is bonded, , it indicates which acid such hydrobromic acid
  • X e is wherein one NH- in X 2, _NR U _, a group of organic _0_ or single S- and, x d is black port group, bromo group , Iodine group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group
  • Bn represents benzyl group
  • Boc represents tert-butoxycarbonyl.
  • Ns represents o-nitrobenzenesulfonyl group.
  • the compound serving as a reaction substrate has a group that inhibits the desired reaction, such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group, in the reaction of each step of the following methods A to C, as necessary
  • introduction of a protecting group into these groups and removal of the introduced protecting group may be carried out.
  • a protecting group is not particularly limited as long as it is a commonly used protecting group.
  • TW ureene, P. u. Wuts, Protective uroups in Organic Syntnesis. Third Edition, 199 9, John Wiley & Sons, Inc. Can be the protecting groups described in.
  • the reaction for introducing and removing these protecting groups can be carried out according to a conventional method such as the method described in the above-mentioned literature.
  • the solvent used in the reaction in each step of the following methods A to C is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can partially dissolve the starting material.
  • Solvents include fats such as hexane, pentane, petroleum ether, and cyclohexane.
  • Aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, and dichlorobenzene; Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone; ethyl acetate, propyl acetate, acetic acid Esters such as butyl; nitriles such as acetonitrile, propionitryl, butyronitrile, isobutyronitrile; carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; methanol, ethanol, 1_propanol, 2
  • the acid used in the reaction in each step of the following methods A to C is selected from the following acid group without particular limitation as long as it does not inhibit the reaction.
  • the acid group includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, pentafluoropropionic acid, and Organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid.
  • Base groups include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, and potassium bicarbonate; lithium hydroxide, hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal hydrogens such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide Alkylamides such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium; methylmag
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, etc.
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, etc. .
  • the target compound in each step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound can be obtained, for example, by (i) filtering off insoluble matters such as a catalyst, if necessary, And (iii) the organic layer is washed with water and dried using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and (iv) the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or silica gel column chromatography, if necessary.
  • the target compound in each step can be used in the next reaction as it is without being purified.
  • optical isomers can be separated by fractional recrystallization using an optically active amine such as dehydroabiethylamine or separation using an optically active column.
  • optically active amine such as dehydroabiethylamine
  • Method A consists of Method A 1 and Method A 2 and is a method for producing a compound having the formula (la) included in the formula (I).
  • Step A_1 is a step of reacting compound (1) with compound (2) in the presence of a base.
  • Compound (1) can be produced according to the method described in Tetrahedron Lett., 1989, Vol. 28, p.6497.
  • Compound (2) is known or can be easily obtained.
  • the base used is preferably an alkali metal hydrogen carbonate, an alkali metal hydroxide, an alkali metal hydride, an alkali metal amide, an alkali metal alkoxide, lithium alkynoleamide, silinoleamide, an alkyl lithium, an alkyl halide.
  • Magnesium or organic amine more preferably halogenated alkylmagnesium or organic amine, most preferably brominated tilmagnesium, triethylamine, 4- ( ⁇ , ⁇ dimethylamino) pyridine, Or a combination thereof.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, or esters, more preferably ethers, or Are halogenated hydrocarbons, and most preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably 78 to 150 ° C, and more preferably 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 15 minutes to 48 hours.
  • Step A-2 is a step of treating compound (3) obtained in step A_1 with a silylating reagent and a base.
  • the silylation reagent used is, for example, chlorosilanes such as chlorotrimethylsilane, chlorotriethylsilane, t-butyldimethylchlorosilane, or trimethylsilyltrifura Silyltriflates such as tartyl, triethyllinoletriflate and t-butyldimethylsilyltriflate, preferably chlorosilanes, most preferably chlorotrimethylsilane.
  • chlorosilanes such as chlorotrimethylsilane, chlorotriethylsilane, t-butyldimethylchlorosilane, or trimethylsilyltrifura
  • Silyltriflates such as tartyl, triethyllinoletriflate and t-butyldimethylsilyltriflate, preferably chlorosilanes, most preferably chlorotrimethylsilane.
  • the base used is preferably lithium alkylamide, silinoreamide, or alkynolelithium, more preferably lithium alkylamide, and most preferably lithium diisopropylamide.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, or an ether, more preferably an ether, and most preferably tetrahydrofuran. is there.
  • the reaction temperature is preferably -78 to 100 ° C, more preferably -78 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 96 hours, and more preferably 1 to 24 hours.
  • Step A-3a A—Step of reacting compound (4) obtained in Step 2 with a halogenated reagent
  • Step A-3b The step comprises reacting the compound obtained in Step A-3a with dimethylamine in the presence of a base.
  • the halogenating agent used is, for example, thionyl chloride; phosphorus halides such as phosphorus trichloride, phosphorus oxytrichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide; salt oxalyl; or , Carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, hexachloroethane, N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinic acid and a combination of triphenylphosphine, and preferably Thionyl chloride or chlorooxalyl is the most preferable salt.
  • a combination of the halogenating reagent and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide is more preferable.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogens. Hydrocarbons, ethers, esters, or nitriles, more preferably aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, and most preferably methylene chloride. This step can also be performed in the absence of a solvent.
  • the reaction temperature is preferably -78 to 150 ° C, more preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 96 hours, more preferably 60 minutes to 6 hours.
  • the base used is preferably an alkali metal bicarbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, lithium alkylamide, silinoreamide, alkyllithium or organic amine. More preferred are organic amines, and most preferred is dimethylamine.
  • an alcohol solution or an aqueous solution of dimethylamine is preferably used, and an aqueous solution of dimethylamine is more preferably used.
  • the reaction temperature is preferably 78 to 150 ° C, and more preferably 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 5 minutes to 24 hours.
  • step A-3 compound (4) is reacted with dimethylamine in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent used is not particularly limited as long as it is used in an amidation reaction.
  • LarocK Comprehensive Organic ⁇ ransformations. Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Can be the condensing agents described in 1).
  • the condensing agent used is, for example,
  • carbodiimides such as l, 3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl_3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC); the carbopositimides and the bases A combination of the above carposimides and N-hydroxy A combination of N hydroxy compounds such as succinimide; or
  • Step IV-4 is a step of treating compound (5) obtained in Step IV-3 with a halogenating reagent.
  • Halogenated reagents include halogens such as chlorine, bromine and iodine; ⁇ _Cro-succinic imide, ⁇ _Bromo-succinimide, ⁇ _Sodo-succinimide, 1,3-dib , 5—Dimethylhydantoin ⁇ Halogenoamides; 5,5 _Dibromomerdramic acid-like halohaloketones, preferably ⁇ ⁇ halogenoamides, most preferably ⁇ — Bromosuccinimide.
  • the halogenating reagent is preferably a brominating reagent.
  • additives can be appropriately used as necessary.
  • the additive used is preferably acetic acid or sodium dihydrogen phosphate, most preferably acetic acid.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitriles, amides, water, or these It is a mixture, more preferably a mixture of ethers and water, and most preferably a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • the reaction temperature is preferably 78 to 150 ° C, and more preferably 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step A_5 is a step of treating compound (6) obtained in step A_4 with an azido reagent.
  • the azidation reagent used is, for example, a metal azide such as lithium azide or sodium azide; an azide ammonium such as tetra-n-butylammonium azide; or a trimethylsilyl azide. It can be silyl azide, preferably a metal azide, Azido sodium is also preferred.
  • the above-mentioned azide reagent and additive can be used in combination as appropriate, if necessary.
  • the additive used is preferably tetra-n-butylammonium bromide, benzyltriethyl ammonium chloride, Aliquat3 36 (registered trademark), 15 crown _ 5_ ether, 18 crown _ 6 _ ether Is a phase transfer catalyst.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, ester, nitrile, amide, sulfoxide, water, or These are mixtures of these, more preferably amides, sulfoxides, or aromatic hydrocarbons and water, and most preferably ⁇ , ⁇ ′-dimethylpropylene urea.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C, more preferably 20 to 100 ° C, and most preferably 40 to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 7 days, and more preferably 30 minutes to 96 hours.
  • Step A-6 is a step of reducing compound (7) obtained in step A-5.
  • This step is preferably performed by a catalytic reduction method.
  • the catalyst used in the catalytic reduction method is, for example, palladium such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, palladium-barium sulfate; platinum such as platinum oxide or platinum black; aluminum rhodium oxide, trif Enylphosphine—Rhodiums such as rhodium chloride; or Nickenoles such as Raney Nickenore, preferably palladiums, most preferably palladium on carbon.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction method is preferably 1 to 10 atm, and more preferably 1 atm.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, ester, nitrile, alcohol, amide, water, or Or a mixture thereof, more preferably ethers or alcohols, and most preferably ethanol.
  • an acid is appropriately used as necessary. be able to.
  • the acid used can be, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, most preferably hydrochloric acid.
  • the reaction temperature is preferably -20 to 200 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 15 minutes to 24 hours.
  • Step A-7 Compound (8) obtained in Step A-6 is obtained in the presence of a base. _This is the process of reacting with nitrobenzenesulfuryl chloride.
  • the base to be used is preferably an alkali metal hydrogen carbonate, an alkali metal hydroxide, a metal alkoxide, or an organic amine, more preferably an organic amine, most preferably , Triethylamine.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, ester, nitrile, alcohol, amide, water, or Or a mixture of these, more preferably a mixture of ethers and water, and most preferably a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • the reaction temperature is preferably 78 to 150 ° C, more preferably 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 5 minutes to 24 hours.
  • Step A_8 is a step of treating the compound (9) obtained in Step A_7 with a dehydrating condensing agent.
  • the dehydrating condensing agent used is preferably an azodicarboxylic acid compound such as jetyl diazoate, diisopropyl azodicarboxylate, dimethylamide azodicarboxylate, dipiperidineamide azodicarboxylate, and triphenylphosphine, diphenylphosphinopolystyrene carrier.
  • azodicarboxylic acid compound such as jetyl diazoate, diisopropyl azodicarboxylate, dimethylamide azodicarboxylate, dipiperidineamide azodicarboxylate, and triphenylphosphine, diphenylphosphinopolystyrene carrier.
  • phosphines such as, azodi force, a combination of decyl rubonate and triphenylphosphine.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, a nitrile, or an amide, and more preferably. Suitable are aromatic hydrocarbons or ethers, and most preferred is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably -78 to 150 ° C, more preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 24 hours, and more preferably 1 minute to 1 hour.
  • Step A-9 is a step of reacting compound (10) obtained in step A-8 with compound (11).
  • Compound (11) can be easily obtained from a known force ⁇ known compound or can be obtained by Method B or Method C.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, a nitrile, or an amide, and more preferably.
  • Aromatic hydrocarbons or ethers are suitable, and toluene is most preferred.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 15 minutes to 24 hours.
  • Step A-10a Step of treating the compound (12) obtained in Step A-9 with a deprotection reagent in the presence of a base;
  • Step A-10b The step comprises reacting the compound obtained in Step A-10a with di-tert-butyl monodicarbonate in the presence of a base.
  • deprotecting reagents used include methylamine, dimethylamine, ethylamine, dimethylamine, n-propylamine, n-butylamine, pyrrole, piperidine, morpholine, piperazine, N-methylpiperazine, hydrazine, N, N _ Like dimethylhydrazine Primary or secondary amines; or thiols such as methanethiol, ethanethiol, n-propanethiol, n-butanethiol, thiophenol, thioglycolic acid, preferably thiols, most preferred Is thiophenol.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, a nitrile, an amide, or a mixture thereof, and more Preferred are nitriles and amides, and most preferred is ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • organic amines can also be used as a solvent.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, lithium alkylamide, silinoreamide, alkyllithium, or organic Amine, more preferably an alkali metal carbonate, and most preferably cesium carbonate.
  • the reaction temperature is preferably -78 to 200 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 15 minutes to 24 hours.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal hydride, metal alkoxide or organic amine, more preferably an organic amine, most preferred. Is triethylamine.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, a nitrile, an amide, water; a mixture thereof, and more Preferred are halogenated hydrocarbons, and most preferred is methylene chloride.
  • an organic amine can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature is preferably -78 to 150 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • protecting group for an amino group it is generally used in the field of synthetic organic chemistry.
  • Known protecting groups can be used (eg, TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
  • Step A-1 1 a Step of reacting the compound (13) obtained in Step A-10 with a compound having the formula I ⁇ R 2 NH in the presence of a reagent;
  • Step A-l ib A step consisting of removing the tert-butoxycarbonyl group of the compound obtained in step A-11a in the presence of an acid.
  • the A—1 1 a process can generally be performed according to a well-known method in the field of synthetic organic chemistry (for example, comprehensive organic transformations, second edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. , p.1973—1976).
  • cyanogen compounds such as sodium cyanide, potassium potassium cyanide, tetra-n-butylammonium cyanide; organic aluminum compounds such as trimethylaluminum; methylmagnesium bromide, methyl iodide
  • Halogenated organomagnesium compounds such as magnesium, acetyl bromomagnesium, isopropylmagnesium chloride; organic acids such as acetic acid; or organic amphoteric compounds such as 2-hydroxypyridine, preferably organic amphoteric A compound, most preferably 2-hydroxypyridine.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an amide, or a mixture thereof.
  • the solvent used in this step is more preferably an organic amine, and most preferably triethylamine. This step can also be performed in the absence of a solvent using an excess amount of compound (13).
  • the reaction temperature is preferably -78 to 200 ° C, more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the acid used is preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid
  • Trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, more preferably hydrochloric acid (especially hydrochloric acid_1,4_dioxane) or trifluoroacetic acid, most preferably trifluoroacetic acid .
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, an alcohol, or an amide, and more preferably a halogenated hydrocarbon. And most preferred is methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably 78 to 150 ° C, more preferably 30 to 80 ° C, and still more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 5 minutes to 12 hours.
  • racemic compound (la) can be produced by using racemic compound (1) as a starting material.
  • a compound having the formula R 3 R 4 CCOX a as the compound (2) may be prepared compounds with R 3 and R 4 a (I).
  • Amino The introduction of R 5 and R 6 into the base is generally known in the field of synthetic organic chemistry, and it is a well-known method. “The power of X row” (column f is Comprehensive Organic Transformations, Second Edition , 1999, John Wiley & Sons, Inc.,).
  • Method B is a method for producing compound (20) included in compound (11) used in step A_9.
  • Step B_l is a step of reacting compound (14) with compound (15) in the presence of a base.
  • Compounds (14) and (15) are known or can be easily obtained from known compounds.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal hydride, anolelic metal amide, alkali metal alkoxide, lithium alkynoleamide, silinoreamide, alkyllithium, or organic Amine, more preferably an alkali metal carbonate, and most preferably potassium carbonate.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, a ketone, an ester, a nitrile, or an amide, and more preferably. Is nitriles or amides, most preferably acetonitrile or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably -78 to 200 ° C, more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 15 minutes to 24 hours.
  • Step B-2 is a step of treating the compound (16) obtained in Step B-1 with a halogenating reagent.
  • the norogen reagent used is, for example, a blackening reagent described in Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p616, or Can be a brominating reagent, preferably N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide.
  • a radical initiator can be appropriately used as necessary.
  • the radical initiator is preferably azobisisobutyronitrile (AIBN) or peroxybenzoyl, and most preferably azobisisobutyronitrile.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, or an amide, more preferably a halogenated hydrocarbon, Preferred is carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 15 minutes to 12 hours.
  • Step B_3 is a step of treating the compound (17) obtained in Step B_2 with an oxidizing agent.
  • This step can also be generally performed according to a well-known method in the field of synthetic organic chemistry (column f is Comprehensive Organic Transformations, econd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp.1222-1224). .
  • the oxidizing agent used is preferably a combination of dimethyl sulfoxide and the following base.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, alkali metal alkoxide, or organic amine, more preferably an alkali metal bicarbonate. Most preferred is sodium bicarbonate.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, a ketone, an ester, a nitrile, an amide, a sulfoxide, water, or these More preferred are sulfoxides, and most preferred is dimethyl sulphoxide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 5 minutes to 24 hours.
  • Step B-4 Compound (18) obtained in Step B-3 is converted to Compound (18) in the presence of a reducing agent.
  • This is a step of reacting with 19).
  • This step can also be performed according to a method generally known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 835-846).

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Description

明 細 書
鎖状アミン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬 [特に、高血圧症の治療もしくは予 防 (好適には、治療）のための医薬]として有用な新規な鎖状アミン化合物またはその 薬理上許容される塩；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤； 鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬 組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造 のための鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物（ 特に、ヒト）に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のため の方法；および、
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。 背景技術
[0002] 高血圧症は、最高血圧が 140mmHg以上、あるレ、は、最低血圧が 90mmHg以上であ る症状と WHO/ISHのガイドラインにおいて定義されており、高血圧症患者は、現在、 日本では、約 4000万人、世界には約 10億人存在すると報告されている（Dicision Res ources, Inc.)0高血圧症の状態が続くと、脳出血、脳梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心 筋梗塞、または、心不全などを発症し、最終的には死に至る。高血圧症治療薬の投 与によりこれらの疾患が抑制されることは、大規模臨床試験により示されており、現在 、高血圧症治療薬の投与、運動、食生活の改善などにより、積極的に血圧を下げる ための努力が行なわれているが、さらなる十分な血圧のコントロールが望まれている
[0003] 高血圧の主なメカニズムの一つとして、レニン一アンジォテンシン系（以下、 R-A系 ともいう）の活性化が挙げられる。 R-A系は、ナトリウム (塩分）を体内に貯留させて循 環血液量を増加させること、または、血管平滑筋を収縮させること、により血圧を上昇 させる生体の代表的な昇圧系である。 R-A系では、レニンにより、アンジォテンシノー ゲンがアンジォテンシン Iへ変換され、さらに、アンジォテンシン変換酵素（以下、 ACE ともレヽう）により、アンジォテンシン Iがアンジォテンシン IIへ変換される。アンジォテン シン IIは、アンジォテンシンタイプ 1受容体（以下、 ATIともいう）に作用して、血管収 縮、細胞増殖、または、コラーゲン産生を引き起こし、高血圧症、それに引き続いて、 臓器障害を引き起こすとされる。現在、アンジォテンシン Πの産生を抑制する ACE阻 害剤（以下、 ACEIともいう）、および、 ATIへの刺激を抑制するアンジォテンシン受容 体拮抗剤（以下、 ARBともいう）が、高血圧症治療薬として使用され、これらの薬剤は 顕著な血圧降下作用および臓器保護作用を有することが知られている。
[0004] レニンは、アンジォテンシノーゲンをアンジォテンシン Iへ変換するァスパラギン酸プ 口テアーゼであり、 R-A系の律速酵素であるとされる。したがって、レニン阻害剤は、 R -A系を効率良く阻害すると考えられ、 ACEIおよび ARBと同等の血圧降下作用を有す ると期待される（Circulation, 2005年，第 112卷， p.1012-18)。
[0005] レニン阻害活性を有するいくつかの S アミノー γ—ヒドロキシー ω アルカン酸 アミド化合物が知られている（例えば、特許文献 1または 2参照）。また、 δ アミノー γ—ヒドロキシー ω アルキルアルカン酸アミド化合物において、 2位（ α位）の炭素 原子が窒素原子に置換された化合物（例えば、特許文献 3または 4参照）、または、 8 位の炭素原子が窒素原子に置換された化合物 (例えば、特許文献 5参照）が知られ ている。しかしながら、 δ—アミノー γ ヒドロキシ一 ω—アルキルアルカン酸アミド化 合物において、 7位の炭素原子が窒素原子に置換された化合物は、これまで知られ ていない。本発明の化合物は、 7位の炭素原子が窒素原子に置換されている点にお いて、上記の公知化合物と構造が大きく異なる。
特許文献 1 :米国特許第 5559111号明細書
特許文献 2：特許第 3240322号公報
特許文献 3：国際公開第 2005/070870号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 2005/090304号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2005/051895号パンフレット 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発を目指して新規な鎖状アミン化合物 の研究を行い、特定の構造を有する鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される 塩が、レニン阻害活性、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性 、バイオアベイラビリティ一（bioavailability ;以下 BAともいう）、 in vitro活性、 in vivo活 性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で 優れた性質を有し、医薬 [特に、高血圧症の治療もしくは予防 (好適には、治療）のた めの医薬]として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成され た。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬 [特に、高血圧症の治療もしくは予 防 (好適には、治療）のための医薬]として有用な新規な鎖状アミン化合物またはその 薬理上許容される塩；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤； 鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬 組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造 のための鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物（ 特に、ヒト）に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のため の方法；および、
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
[0008] 本発明は、
(1)一般式 (I)
[0009] [化 1] ( I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C - Cアルキル基、 C _ Cァ
1 8 1 8 2 6 ルケニル基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキ
2 6 2 6 2 6 ニル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキルチオ基、置換 c -cアルキルチオ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置
1 6 1 6 換 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一ま
1 6 1 6
たは異なる）、置換ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異な
1 6
る）、ホルミル基、 (C Cアルキル)カルボニル基、置換 (C Cアルキル)カルボ二
1 6 1 6 ル基、（C Cアルコキシ)カルボニル基、置換 (C Cアルコキシ)カルボニル基、 C
1 6 1 6 3 C 環状炭化水素基、置換 C C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基
10 3 10
、または、置換 3乃至 10員へテロシクリル基を示し、 R1における環状炭化水素基およ びへテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群 αまたは βから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 2個の当該置換基が一緒となって、 C Cァ
1 5 ルキレン基を形成してもよぐ R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル基の 置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R2は、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基、 C Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
- Cシクロアルキル基、または、置換。 Cシクロアルキル基を示し、 R2における各
8 3 8
基の置換基は、置換基群ひまたは e力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の 基を示し、 R1および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含 窒素へテロシクリル基または置換 3乃至 10員含窒素へテロシクリル基を形成してもよ ぐ当該含窒素へテロシクリル基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または 異なる 1乃至 3個の基を示し；
R3は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _ Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 C Cアルケニル基、 C Cアルキニル基、置換 C Cアルキニル基、 C Cシクロアルキル基、置換 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R3における各基の置換基は、置換基群 αから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R4は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R4における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 R3および R4は、一緒となって、 C -Cアルキ
1 5 レン基または置換 c -cアルキレン基を形成してもよぐ当該アルキレン基の置換基
1 5
は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R5は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアル
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシノレ基、 c -cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキノレアミノ基、置換 C— Cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、
1 6
置換ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、 R5
1 6
における各基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個 の基を示し；
R6は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアル
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシノレ基、 c -cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
c -cアルコキシ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置換 c -cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、
1 6
置換ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、 R6
1 6
における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個 の基を示し；
R7は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアノレ
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c _cアルコキシ基、置換 C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキノレアミノ基、置換 C— Cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ (C
1 6 1 Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、（C C
6 1 アルキル)カルボニル基、置換 (C— Cアルキル)カルボニル基、（C— Cアルコキシ）
6 1 6 1 6
カルボニル基、または、置換 (C— Cアルコキシ)カルボ二ル基を示し、 R7における各
1 6
基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し； Yは、単結合、 C—Cアルキレン基、置換 C -Cアルキレン基、 C -Cアルケニレ
1 6 1 6 2 6 ン基、置換 c -cアルケニレン基、
2 6 c 2 _cアルキニレン基、置換
6 c 2 -cアルキニレ
6
ン基、または、式 _(CH ) -X'-CCH ) - [式中、 X1は、式—NH― -NR9- (式
2 a 2 b
中、 R9は、 C— Cアルキル基を示す）、一〇一 一 S―、 一SO—もしくは一 S〇一を
1 6 2 有する基を示し、 aおよび bは、独立して 0乃至 5の整数を示し、 aおよび bの和は、 0乃 至 5である]を有する基を示し、 Yにおける各基の置換基は、置換基群 γから選択さ れる同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R8は、式 (II)
[0011] [化 2] i Α 1 R1 II )
[0012] [式中、 Aは、 C -C 環状炭化水素基、置換 C -C 環状炭化水素基、 3乃至 10
3 10 3 10
員へテロシクリル基、または、置換 3乃至 10員へテロシクリル基を示し、 Aにおける各 基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 X2は、式— ΝΗ— -NR11- (式中、 R11は、 C― Cアルキル基を示す）、― Ο—
1 6
― S so—もしくは一 so—を有する基を示し、
2
R10は、 C Cアルキル基、置換。 Cアルキル基、 C Cアルケニル基、置換。
1 6 1 6 2 6
― Cアルケニル基、 C― Cアルキニル基、置換 C― Cアルキニル基、 C― Cシク
2 6 2 6 2 6 3 8 口アルキル基、または、置換 C― Cシクロアルキル基を示し、 R1Gにおける各基の置
3 8
換基は、置換基群 δから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有す る基、または、
式 (ΠΙ)もしくは (IV) [0013] [化 3]
Figure imgf000009_0001
[0014] [式中、 Bおよび Dは、それぞれ 5乃至 6員の単環性環状基を示し、 Bおよび Dは、 縮環して、一緒となって、 9乃至 10員含窒素へテロシクリル基、または、置換 9乃至 1 0員含窒素へテロシクリル基を示し、当該含窒素へテロシクリル基の置換基は、置換 基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
R12は、 R1Qと同意義を示す]を有する基を示し；
置換基群ひは、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、
1 6 1 6
c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 c—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、
1 6 1 6
c -cァノレキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一また
1 6 1 6
は異なる）、ホルミルアミノ基、（c—Cアルキル)カルボニルァミノ基、ホルミル基、（C
1 6 1
-Cアルキル)カルボニル基、カルボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボニル基、
6 1 6
力ルバモイル基、 (C -cアルキルァミノ)カルボニル基、ジ (c -cアルキル)アミノカ
1 6 1 6
ルポニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、（c -cァ
1 6 ルキルァミノ)スルホニル基、および、ジ (c -cアルキル)アミノスルホニル基（当該ァ
1 6
ルキル基は、同一または異なる）、シァノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、ォキソ基 力 なる群を示し；
置換基群 i3は、 c -cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、 c -c
3 8 3 8 6 10 ァリーノレ基、置換 C -C ァリーノレ基、 3乃至 10員へテロシクリル基、および、置換 3
6 10
乃至 10員へテロシクリル基からなる群を示し、置換基群 i3における各基の置換基は 、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
置換基群 γは、 C— Cアルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、ォキソ基、ヒドロキ
1 6
シィミノ基、および、（C— Cアルコキシ)ィミノ基からなる群を示し；
1 6
置換基群 δは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、メルカプト基、 C— Cアルキ
1 6 1 6 ルチオ基、 C— Cアルキルスルフィエル基、 C— Cアルキルスルホニル基、アミノ基
1 6 1 6
、 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一ま たは異なる）、（c -cアルキル)カルボニルァミノ基、（C—Cアルキル)スルホニルァ
1 6 1 6
ミノ基、ァミノカルボニルァミノ基、（C Cアルキルァミノ)カルボニルァミノ基、ジ (C
1 6 1
-Cアルキル)ァミノカルボニルァミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ァ
6
ミノスルホニルァミノ基、（C—Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基、および、ジ (C -
1 6 1
Cアルキル)アミノスルホニルァミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）力、らな
6
る群を示す。 ]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩を提供する。
一般式 (I)を有する化合物にぉレ、て好適な化合物は、
(2) R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル基、置
1 8 1 8 2 6
換 c _cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c—C
2 6 2 6 2 6 3 10 環状炭化水素基、置換 C -C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基、また
3 10
は、置換 3乃至 10員へテロシクリル基であり、 R1における環状炭化水素基およびへテ ロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群 α 1または β 1から選択される同一ま たは異なる 1乃至 3個の基を示し、 R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル 基の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し 置換基群 α 1は、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、
1 6 1 6
c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、
1 6 1 6
c -cアルキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一また
1 6 1 6
は異なる）、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)カルボニル基、ジ (C Cアル
1 6 1 6 キル)ァミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ 基からなる群を示し、
置換基群 /3 1は、 C -Cシクロアルキル基、 C -C ァリール基、および、 3乃至 10
3 8 6 10
員へテロシクリル基からなる群を示す（1)に記載された化合物、
(3) R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、置換基群
1 6 1 6
a 2または β 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、 C—C環状
3 8 炭化水素基、または、置換 C -C環状炭化水素基（当該置換基は、置換基群ひ 2か ら選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）であり、 置換基群ひ 2は、 C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6 バモイル基、（C Cアルキルァミノ)カルボニル基、および、ジ (C Cアルキル)アミ
1 6 1 6 ノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し、
置換基群 /3 2は、 C -Cシクロアルキル基、および、 C -C ァリール基からなる群
3 8 6 10 を示す（1)に記載された化合物、
(4) R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、置換基群
2 7 2 7
ひ 3から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、または、 C -Cシクロ
4 7 アルキル基であり、
置換基群ひ 3は、ヒドロキシノレ基、および、力ルバモイル基からなる群を示す（1)に 記載された化合物、
(5) R2が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R1および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含窒素へテ ロシクリル基を形成してもよい（1)乃至 (4)のいずれかに記載された化合物、
(6) R2が、水素原子である（1)乃至 (4)のいずれかに記載された化合物、
(7) R3が、 C— Cアルキル基、 C— Cシクロアルキル基、または、 C— Cアルコキ
1 6 3 8 1 6 シ基であり、
R4が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R3
1 6 3 8
および R4は、一緒となって、 C— Cアルキレン基を形成してもよい（1)乃至（6)のい
1 5
ずれかに記載された化合物、
(8) R3が、 C Cアルキル基であり、
1 6
R4が、水素原子である（1)乃至（6)のいずれかに記載された化合物、
(9) R5が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R6が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C -Cシクロアルキル基である（1)
1 6 3 8
乃至（8)のレ、ずれかに記載された化合物、
(10) R5および R6力 水素原子である（1)乃至（8)のいずれかに記載された化合物
(11) R7が、 C -Cアルキル基、または、 C -Cシクロアルキル基である（1)乃至（ 10)のいずれかに記載された化合物、
(12) R7が、 C Cアルキル基である（1)乃至（10)のいずれかに記載された化合
1 6
物、
(13) Y力 単結合、 C—Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該
1 6 1 6
置換基は、置換基群 γ力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）であ る（1)乃至（12)のいずれかに記載された化合物、
(14) Υ力 C -Cアルキレン基である（1)乃至（12)のいずれかに記載された化合
1 2
物、
(15) R8が、式 (Ila)
[0016] [化 4]
Figure imgf000012_0001
[0017] [式中、 Aaは、 C -C シクロアルキル基、置換 C -C シクロアルキル基、 C -C
3 10 3 10 6 10 ァリーノレ基、または、置換 C -C ァリーノレ基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、
6 10
または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基を示し、 Aaにおける各基の置換基 は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
X2aは、式一 NH― O—もしくは一 S を有する基を示し、
R10aは、 C— Cアルキル基、置換 C— Cアルキル基、 C— Cアルケニル基、置換
1 6 1 6 2 6 c - cアルケニル基、 C—Cアルキニル基、または、置換 c - cアルキニル基を示
2 6 2 6 2 6
し、 R1Qaにおける各基の置換基は、置換基群 δ 1から選択される同一または異なる 1 乃至 3個の基を示す]を有する基、または、
式（Ilia)もしくは（IVa)
[0018] [化 5]
Figure imgf000012_0002
[式中、 Baおよび Daは、それぞれ 5乃至 6員の単環性環状基を示し、 Baおよび Daは 、縮環して、一緒となって、 9乃至 10員含窒素へテロシクリル基、または、置換 9乃至 10員含窒素へテロシクリル基を示し、当該含窒素へテロシクリル基の置換基は、置 換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
R12aは、 R1Qaと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群 δ 1は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C -Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cアルキルスルフィエル基、 c—Cアルキルスルホニル基、 c—Cアルキルアミ
1 6 1 6 1 6
ノ基、および、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）
1 6
からなる群を示す（1)乃至（14)のレ、ずれかに記載された化合物、
(16) R8が、式 (lib)
[0020] [化 6]
Figure imgf000013_0001
[0021] [式中、 Abは、置換 C -C ァリール基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリ
6 10
ル基を示し、 Abにおける各基の置換基は、置換基群ひ 1から選択される同一または 異なる 1乃至 3個の基を示し、
X2bは、式 _〇一を有する基を示し、
R10bは、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基、置換 C Cアルケニル基、
1 6 1 6 2 6
または、置換 C Cアルキニル基を示し、 R1Qbにおける各基の置換基は、置換基群
2 6
5 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有する基、または、 式（Illb)
[0022] [化 7]
Figure imgf000013_0002
[式中、 B°および DDは、それぞれ 5乃至 6員の単環性環状基を示し、 B°および DDは 、縮環して、一緒となって、 9乃至 10員含窒素へテロシクリル基を示し、
R12bは、 R1Qbと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群 δ 2は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C -Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
- cアルキノレアミノ基、および、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同
1 6 1 6
一または異なる）からなる群を示す（1)乃至（14)のいずれかに記載された化合物、ま たは、 (17) R8が、式 (lie)
[0024] [化 8] f A0) (Me)
[0025] [式中、 Aeは、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 α 4から選択される同一ま たは異なる 1乃至 3個の基を示す）を示し、
X2eは、式一〇_を有する基を示し、
R1Qeは、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 δ 3から選択される同一
1 6
または異なる 1乃至 3個の基を示す）を示す]を有する基であり、
置換基群ひ 4は、 C _Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、 C _Cアルコ
1 6 1 6 1 6 キシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— C
1 6 1 6 1 6 アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基から なる群を示し、
置換基群 δ 3は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、および、 C—Cアルキル
1 6 1 6 チォ基からなる群を示す（1)乃至（14)のレ、ずれかに記載された化合物である。
[0026] 上記（2)から (4)より選択された R1 (5)または（6)より選択された R2、 (7)または（8 )より選択された R3および R4、（9)または（10)より選択された R5および R6、（11)また は（12)より選択された R7、 （13)または（14)より選択された Y、および、 (15)から（17 )より選択された R8の任意の組合せは好適であり、例えば、下記の組合せは好適であ る。
(18) R1: (2)； R2: (5)； R3、 R4: (7)； R5、 R6: (9)； R7: (11)； Y: (13)； R8: (15)；
(19) R1: (3)； R2: (6)； R3、 R4: (8)； R5、 R6: (10)； R7: (12)； Y: (14)； R8: (16)；ま たは、
(20) R1: (4)； R2: (6)； R3、 R4: (8)； R5、 R6: (10)； R7: (12)； Y: (14)； R8: (17)。
[0027] また、本発明は、
(21) (1)乃至（20)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容され る塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(22) レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防の ための（21)に記載された医薬組成物、
(23) 高血圧症の治療または予防のための（21)に記載された医薬組成物、
(24) 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための（1)乃至（20)のレ、ず れかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用、
(25) 疾患が、高血圧症である（23)に記載された使用、
(26) (1)乃至（20)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容され る塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する 方法、
(27) 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である（26) に記載された方法、
(28) 疾患が、高血圧症である（26)に記載された方法、または、
(29) 温血動物が、ヒトである（26)乃至（28)のレ、ずれかに記載された方法 を提供する。
[0028]
本発明の一般式 (I)において、「C Cアルキル基」は、 1乃至 8個の炭素原子を有
1 8
する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル 基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2— メチルー 2 プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 3—メ チルー 1 ブチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メ チルー 2—ブチル基、 2,2—ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2—へキシ ル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 3_メチル _2_ペンチル基、 2_ェチル _1_ブチル基、 2, 2—ジメチル— 1—ブチ ル基、 2，3_ジメチル_1_ブチル基、 1_ヘプチル基、または、 1_ヘプチル基、ま たは、 1—ォクチル基であり得、好適には、 C -Cアルキル基であり、より好適には、
2 7
C -Cアルキル基であり、さらに好適には、 1_プロピル基、 2_プロピル基、 1—ブ
3 6
チル基、 2_メチル _1_プロピル基、 2_メチル _1_ブチル基、 2，2—ジメチル— 1 —プロピル基、または、 3_メチル _2_ペンチル基である。
[0029] 一般式 (I)において、「C _Cアルケニル基」は、 2乃至 6個の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖アルケニル基であり、 1個または 2個以上の炭素 炭素二重結合を 有していてもよぐ例えば、ビエル基、 2—プロぺニル基（ァリル基）、 2—ブテニル基、 2 ペンテニル基、 3—メチルー 2 ブテニル基、 2 へキセニル基、または、 3—メチ ノレ _2_ペンテュル基であり得る。 R1における「c -Cアルケニル基」は、好適には、
2 6
C -Cアルケニル基であり、より好適には、 C -Cアルケニル基である。 R2、 R3、お
3 6 4 6
よび、 R4における「C -Cアルケニル基」は、好適には、 C -Cアルケニル基であり、
2 6 2 4
より好適には、 C -Cアルケニル基である。 R1Qおよび R12における「C -Cアルケニ
2 3 2 6 ル基」は、好適には、 C— Cアルケニル基であり、より好適には、 C— Cアルケニノレ
2 4 3 4
基である。
[0030] 一般式 (I)において、「C _Cアルキニル基」は、 2乃至 6個の炭素原子を有する直
2 6
鎖または分枝鎖アルキニル基であり、 1個または 2個以上の炭素一炭素三重結合を 有していてもよぐ例えば、ェチュル基、 1_プロピニル基、 2_プロピニル基、 1—ブ チニル基、 2—ブチュル基、 1 ペンチュル基、 2—ペンチュル基、または、 1一へキ シニル基であり得る。 R1における「C -Cアルキニル基」は、好適には、 C -Cアル
2 6 3 6 キニル基であり、より好適には、 C -Cアルキニル基である。 R2、 R3、および、 R4にお
4 6
ける「C Cアルキニル基」は、好適には、 C Cアルキニル基であり、より好適には
2 6 2 4
、 C -Cアルキニル基である。 R1Qおよび R12における「C -Cアルキニル基」は、好
2 3 2 6
適には、 C Cアルキニル基であり、より好適には、 C Cアルキニル基である。
2 4 3 4
[0031] 一般式（I)において、「C Cアルコキシ基」は、 1個の下記 C Cアルキル基で
1 6 1 6
置換されたヒドロキシノレ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2 —メチル— 2_プロポキシ基、 1_ペンチルォキシ基、 2_ペンチルォキシ基、 3—ぺ ンチルォキシ基、 2_メチル _2_ブトキシ基、 3_メチル _2_ブトキシ基、 1—へキ シルォキシ基、 2 _へキシルォキシ基、 3 _へキシルォキシ基、 2_メチル_1_ぺン チルォキシ基、 3 _メチル _1_ペンチルォキシ基、 2_ェチル _1_ブトキシ基、 2, 2—ジメチル— 1_ブトキシ基、または、 2, 3—ジメチル— 1_ブトキシ基であり得る。 R 1における「C -Cアルコキシ基」は、好適には、 C -Cアルコキシ基であり、より好適
1 6 3 6
には、 C— Cアルコキシ基である。 R3、 R4および R7における「C— Cアルコキシ基」 は、好適には、 c -cアルコキシ基であり、より好適には、 c -cアルコキシ基であ
2 4 2 3
る。 R5、 R6および置換基群 αにおける「C -Cアルコキシ基」は、好適には、 C -C
1 6 1 4 アルコキシ基であり、より好適には、 c -cアルコキシ基である。置換基群 δにおけ
1 2
る「C— Cアルコキシ基」は、好適には、 C— Cアルコキシ基であり、より好適には、
1 6 1 4
C -Cアルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
1 2
[0032] 一般式（I)において、「C— Cアルキルチオ基」は、 1個の下記 C— Cアルキル基
1 6 1 6
で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 ι_プロピ ノレチォ基、 2—プロピルチオ基、 1ーブチルチオ基、 2—ブチルチオ基、 2—メチルー 1_プロピルチオ基、 2_メチル _ 2—プロピルチオ基、 1_ペンチルチオ基、 2_ぺ ンチルチオ基、 3_ペンチルチオ基、 2_メチル _2—ブチルチオ基、 3_メチル _2 —ブチルチオ基、 1_へキシルチオ基、 2 _へキシルチオ基、 3 _へキシルチオ基、 2 —メチル— 1_ペンチルチオ基、 3_メチル_1_ぺンチルチォ基、 2_ェチル _1 ーブチルチオ基、 2,2—ジメチルー 1ーブチルチオ基、または、 2,3 ジメチルー 1 プチルチオ基であり得る。 R1における「C— Cアルキルチオ基」は、好適には、 C -
1 6 3
Cアルキルチオ基であり、より好適には、 C -Cアルキルチオ基である。 R3および R4
6 4 6
における「C Cアルキルチオ基」は、好適には、 C Cアルキルチオ基であり、より
1 6 2 4
好適には、 C Cアルキルチオ基である。置換基群 αにおける「C Cアルキルチ
2 3 1 6
ォ基」は、好適には、 C Cアルキルチオ基であり、より好適には、 C Cアルキル
1 4 1 2 チォ基である。置換基群 δにおける「c cアルキルチオ基」は、好適には、 c c
1 6 1 4 アルキルチオ基であり、より好適には、 C Cアルキルチオ基であり、最も好適には
1 2
、メチルチオ基である。
[0033] 一般式（I)において、「C -Cアルキルアミノ基」は、 1個の下記 C -Cアルキル基
1 6 1 6
で置換されたァミノ基であり、例えば、メチノレアミノ基、ェチノレアミノ基、 1_プロピルァ ミノ基、 2_プロピルアミノ基、 1—ブチノレアミノ基、 2—ブチノレアミノ基、 2_メチル _1 —プロピルアミノ基、 2_メチル _2_プロピルアミノ基、 1_ペンチルァミノ基、 2—ぺ ンチルァミノ基、 3 _ペンチルァミノ基、 1—へキシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 または、 3—へキシルァミノ基であり得る。 R1における「C -Cアルキルアミノ基」は、
1 6
好適には、 c -cアルキルアミノ基であり、より好適には、 c -cアルキルアミノ基で ある。 R5、 R6、および、置換基群 αにおける Cアルキルアミノ基」は、好適には
1 6
、 C -Cアルキルアミノ基であり、より好適には、 C -Cアルキルアミノ基である。 R7
1 4 1 2
における「c -cアルキルアミノ基」は、好適には、 c -cアルキルアミノ基であり、よ
1 6 2 4
り好適には、 c -cアルキルアミノ基である。置換基群 δにおける「c -cアルキル
2 3 1 6 アミノ基」は、好適には、 c -cァノレキノレアミノ基であり、より好適には、 c -cアルキ
1 4 1 2 ルァミノ基である。
[0034] 一般式（I)において、「ジ (C -Cアルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の下
1 6
記 c -cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチノレアミノ基、メチル
1 6
ェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N メチル _N_(1_プロピル)アミ ノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N_(l—プチル)一 N メチルァミノ基等]、 メチルペンチルァミノ基、メチルへキシルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルプロピル アミノ基 [例えば、 N_ェチル _N_(1_プロピル)アミノ基等]、ェチルブチルァミノ基 、ジプロピルアミノ基、プロピルブチルァミノ基、ジブチルァミノ基、ジペンチルァミノ基 、または、ジへキシルァミノ基であり得る。 R1における「ジ (C -Cアルキル)アミノ基」
1 6
は、好適には、ジ (C Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ (C Cアルキル
3 6 4 6
)ァミノ基である。 R5、 R6および置換基群 αにおける「ジ (C— Cアルキル)アミノ基」は
1 6
、好適には、ジ (C Cァノレキル)アミノ基であり、より好適には、ジ (C Cアルキル）
1 4 1 2 アミノ基である。 R7における「ジ (C— Cアルキル)アミノ基」は、好適には、ジ (C— C
1 6 2 4 アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基である。置換基
2 3
群 δにおける「ジ (c -cアルキル)アミノ基」は、好適には、ジ (c -cアルキル)アミ
1 6 1 4
ノ基であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基である。
1 2
[0035] 本発明の一般式（I)において、「(C -Cアルキル)カルボニル基」は、 1個の下記 C
1 6 1
-Cアルキル基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルカルボニル基、ェ
6
チルカルボニル基、 1_プロピルカルボニル基、 2_プロピルカルボニル基、 1—ブチ ノレカルボニル基、 2_ブチルカルボニル基、 2_メチル _1_プロピルカルボニル基、 2_メチル _2_プロピルカルボニル基、 1_ペンチルカルボニル基、 2_ペンチルカ ノレボニル基、 3 _ペンチルカルボニル基、 2 _メチル _ 2 _ブチルカルボニル基、 3_ メチル _ 2 _ブチルカルボニル基、 1_へキシルカルボニル基、 2_へキシルカルボ ニル基、 3 へキシルカルボニル基、 2—メチルー 1 ペンチルカルボニル基、 3—メ チルー 1 ペンチルカルボニル基、 2—ェチルー 1 ブチルカルボニル基、 2, 2—ジ メチルー 1 ブチルカルボニル基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブチルカルボニル 基であり得る。 R1における「(C -Cアルキル)カルボニル基」は、好適には、 (C -C
1 6 3 6 アルキル)カルボニル基であり、より好適には、（c - cアルキル)カルボニル基である
4 6
。置換基群ひにおける「(c - cアルキル)カルボニル基」は、好適には、 (c - cアル
1 6 1 4 キル)カルボニル基であり、より好適には、（C -Cアルキル)カルボニル基である。 R7
1 2
における「(c - cアルキル)カルボニル基」は、好適には、 (c - cアルキル)カルボ
1 6 2 4
ニル基であり、より好適には、（c - cアルキル)カルボニル基である。
2 3
[0036] 一般式（I)において、「(C -Cアルコキシ)カルボニル基」は、 1個の上記 C—Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、ェトキ シカノレボニノレ基、 1 _プロポキシカノレボニノレ基、 2 _プロポキシカノレボニノレ基、 1—ブ トキシカルボニル基、 2—ブトキシカルボニル基、 2—メチルー 1 プロポキシカルボ ニル基、 2—メチルー 2—プロポキシカルボニル基、 1 ペンチルォキシカルボニル 基、 2 ペンチルォキシカルボニル基、 3 ペンチルォキシカルボニル基、 2—メチノレ 2 ブトキシカルボニル基、 3—メチルー 2 ブトキシカルボニル基、 1一へキシノレ ォキシカルボニル基、 2 へキシルォキシカルボニル基、 3 へキシルォキシカルボ ニル基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシカルボニル基、 3—メチルー 1 ペンチルォ キシカルボニル基、 2—ェチルー 1 ブトキシカルボニル基、 2,2—ジメチルー 1ーブ トキシカルボニル基、または、 2,3—ジメチルー 1 ブトキシカルボニル基であり得る。
R1における「(C -Cアルコキシ)カルボニル基」は、好適には、（C -Cアルコキシ)力
1 6 3 6
ルボニル基であり、より好適には、（c - cアルコキシ)カルボニル基である。置換基
4 6
群ひにおける「(c - cアルコキシ)カルボニル基」は、好適には、（c - cアルコキシ)
1 6 1 4 カルボニル基であり、より好適には、（C -Cアルコキシ)カルボニル基である。 R7にお
1 2
ける「(c - cアルコキシ)カルボニル基」は、好適には、（c - cアルコキシ)カルボ二
1 6 2 4
ル基であり、より好適には、（c - cアルコキシ)カルボニル基である。
2 3
[0037] 一般式 (I)において、「C -C 環状炭化水素基」は、 3乃至 10個の炭素原子を有
3 10
する単環性もしくは二環性の環状炭化水素基であり、 C 一 C 飽和環状炭化水素基（ C C シクロアルキル基）、 C C 部分不飽和環状炭化水素基、および、 C C
3 10 3 10 6 10 芳香族炭化水素基 (C C ァリール基)を含む。 C C 飽和環状炭化水素基は、
6 10 3 10
例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シ クロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロ [2, 2, 1] ヘプチル基 (ノルボルニル基)、ビシクロ [4,2,0]ォクチル基、ビシクロ [3，2，1]ォクチル 基、ビシクロ [4，3，0]ノニル基、ビシクロ [4, 2, 1]ノニル基、ビシクロ [3,3, 1]ノニル基（ァ ダマンチル基）、ビシクロ [5,3,0]ォクチル基、または、ビシクロ [4，4，0]ォクチル基（パ ーヒドロナフチル基）であり得る。 C -C 部分不飽和環状炭化水素基は、上記 C -
3 10 3
C 飽和環状炭化水素基が部分的に酸化された基であり、例えば、シクロプロぺニル
10
基、シクロブテュル基、シクロペンテュル基、シクロペンタンジェニル基、シクロへキセ ニル基、シクロへキサンジェニル基、シクロヘプテュル基、シクロヘプタンジェニル基 、シクロオタテュル基、シクロオクタンジェニル基、シクロオクタントリェニル基、シクロ ノネニル基、シクロデセニル基、インダニル基、または、インデュル基であり得る。 C
6 C 芳香族炭化水素基は、例えば、フエ二ル基、または、ナフチル基であり得る。 R1
10
における「C C 環状炭化水素基」は、好適には、 C C環状炭化水素基であり、
3 10 3 8
より好適には、 C Cシクロアルキル基、または、フエニル基であり、さらに好適には
3 8
、 C -Cシクロアルキル基であり、最も好適には、 C -Cシクロアルキル基である。 A
4 7 5 6
における「C C 環状炭化水素基」は、好適には、 C C シクロアルキル基、また
3 10 3 10
は、 c - c ァリール基であり、より好適には、 c - c ァリール基であり、最も好適に
6 10 6 10
は、フエニル基である。
一般式 (I)において、「3乃至 10員へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子、およ び、硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する単環性もしくは 二環性の 3乃至 10員複素環基であり、 3乃至 10員飽和へテロシクリル基、 3乃至 10 員部分不飽和へテロシクリル基、および、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基を含む 。 3乃至 10員飽和へテロシクリル基は、例えば、アジリジニル基、ァゼチジュル基、ピ 口リジニノレ基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジ ニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、へキサヒドロピリミジニル基、モルホリニル 基、チォモノレホリニノレ基、ノ ーヒドロアゼピニノレ基、ホモピぺラジュノレ基、ホモモルホ リニル基、または、デカヒドロキノリニル基であり得る。 3乃至 10員部分不飽和へテロ シクリル基は、上記 3乃至 10員飽和へテロシクリル基が部分的に酸化された基、また は、下記 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基が部分的に還元された基であり、例え ば、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリニル基、ォキサゾリニル基、チアゾリ二ノレ 基、ジヒドロピリジノレ基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロべンゾフ ラニル基、ジヒドロべンゾチェニル基、ジヒドロべンゾイミダゾリル基、ジヒドロべンゾォ キサゾリル基、ジヒドロべンゾチアゾリル基、ジヒドロキノリノレ基、テトラヒドロキノリノレ基、 ジヒドロキナゾリニル基、または、テトラヒドロキナゾリニル基であり得る。 5乃至 10員芳 香族へテロシクリル基は、例えば、ピロリル基、フリル基、チェニル基、ピラゾリル基、 イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ト リアゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダ ジニル基、ピリミジェノレ基、ピラジュル基、ァゼピニル基、ァゾシニル基、ァゾニニル 基、インドリノレ基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベン ゾォキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリ ル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得 る。 R1および置換基群 における「3乃至 10員へテロシクリル基」は、好適には、 3乃 至 8員へテロシクリル基であり、より好適には、 3乃至 8員飽和へテロシクリル基、また は、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基であり、さらに好適には、 4乃至 7員飽和へテロ シクリル基である。 Aにおける「3乃至 10員へテロシクリル基」は、好適には、 3乃至 10 員飽和へテロシクリル基、または、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基であり、より好 適には、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基であり、さらにより好適には、 5乃至 6員 芳香族へテロシクリル基である。
一般式（I)におレ、て、「C _ Cアルキル基」および各置換基の「C _ Cアルキル」部
1 6 1 6
分は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、 メチノレ基、ェチル基、 1 _プロピル基、 2 _プロピル基、 1 _ブチル基、 2 _ブチル基、 2_メチル _ 1 _プロピル基、 2_メチル _ 2_プロピル基、 1 _ペンチル基、 2_ペン チノレ基、 3 _ペンチル基、 2_メチル _ 2_ブチル基、 3 _メチル _ 2_ブチル基、 1 キシル基、 2_へキシル基、 3_へキシル基、 2_メチル _ 1 _ペンチル基、 3 _ メチルー 1 ペンチル基、 2—ェチルー 1 ブチル基、 2, 2—ジメチルー 1ーブチノレ 基、または、 2,3 ジメチルー 1—ブチル基であり得る。 R2 R5 R6 R9 RU、置換基 群 α、および置換基群 γにおける「C— Cアルキル基」は、好適には、 C— Cアル
1 4 キル基であり、より好適には、 C および、 R7における
Figure imgf000022_0001
「C— Cアルキル基」は、好適には、 C— Cアルキル基であり、より好適には、 C— C
1 6 1 4 2 アルキル基であり、最も好適には、 2 _プロピル基である。 R1Qおよび R12における「C
3 1
— Cアルキル基」は、好適には、 C— Cアルキル基であり、より好適には、 C— Cァ
6 2 6 2 4 ノレキル基であり、さらに好適には、 C— Cアルキル基であり、最も好適には、 1—プロ
3 4
ピル基である。
[0040] 一般式（I)において、「C _ Cシクロアルキル基」は、 3乃至 8個の炭素原子を有す
3 8
る環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ ル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、または、シクロォクチル基であり得、好 適には、 C Cシクロアルキル基であり、より好適には、 C Cシクロアルキル基で
3 6 3 4 ある。
[0041] 一般式 (I)において、「3乃至 10員含窒素へテロシクリル基」は、上記 3乃至 10員へ テロシクリル基において、少なくとも 1個の窒素原子を含有する基であり、好適には、 3 乃至 10員含窒素飽和へテロシクリル基、または、 5乃至 10員含窒素芳香族へテロシ クリル基であり、より好適には、 5乃至 6員含窒素飽和へテロシクリル基である。
[0042] 一般式 (I)において、「C Cアルキレン基」は、 1乃至 5個の炭素原子を有する直
1 5
鎖または分枝鎖アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基 [ (CH )
2 2 メチルメチレン基 [― CH(Me)―]、トリメチレン基 [ (CH )―]、メチルエチレン基 [―
2 3
CH(Me)CH—または一 CH CH(Me)―]、テトラメチレン基 [ (CH )―]、メチルトリメ
2 2 2 4
チレン基 [― CH(Me)CH CH―、一 CH CH(Me)CH—または一 CH CH CH(Me)―]、
2 2 2 2 2 2
または、ペンタメチレン基 [ _ (CH )―]であり得、好適には、 C - Cアルキレン基で
2 5 2 4
あり、より好適には、 C― Cァノレキレン基である。
3 4
[0043] 一般式 (I)において、「C - Cアルキレン基」は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直
1 6
鎖または分枝鎖アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基 [ _(CH )―]
2 2 メチルメチレン基 [― CH(Me)―]、トリメチレン基 [ (CH )―]、メチルエチレン基 [― CH(Me)CH—または一 CH CH(Me)―]、テトラメチレン基 [ (CH )―]、メチルトリメ
2 2 2 4 チレン基 [― CH(Me)CH CH―、 一 CH CH(Me)CH—または一 CH CH CH(Me)―]、
2 2 2 2 2 2
ペンタメチレン基 [ (CH ) 、または、へキサメチレン基 [ (CH ) ]であり得、好
2 5 2 6
適には、 C― Cアルキレン基であり、より好適には、 C― Cアルキレン基であり、最も
1 4 1 2
好適には、メチレン基である。
[0044] 一般式 (I)において、「C -Cアルケニレン基」は、 2乃至 6個の炭素原子を有する
2 6
直鎖または分枝鎖ァルケ二レン基であり、 1個または 2個以上の炭素一炭素二重結 合を有していてもよぐ例えば、ビニレン基 [ _CH = CH―]、プロぺニレン基（ァリレン 基） [― CH = CH— (CH )—または一 (CH )— CH = CH―]、 1—メチルビ二レン基、 2
2 2
—メチルビ二レン基、ブテニレン基、 1 _メチル_ 1 _プロぺニレン基、 2_メチル _ 1 —プロべ二レン基、 3_メチル_ 1 _プロぺニレン基、ペンテ二レン基、または、へキ セニレン基であり得、好適には、 C -Cアルケニレン基であり、より好適には、 C -C
2 4 2 3 ァノレケニレン基である。
[0045] 一般式（I)において、「C Cアルキニレン基」は、 2乃至 6個の炭素原子を有する
2 6
直鎖または分枝鎖アルキニレン基であり、 1個または 2個以上の炭素 炭素三重結 合を有していてもよぐ例えば、ェチニレン基 [― c≡c 、プロピニレン基 [― c≡c
— (CH )—または (CH )— C≡C ]、ブチニレン基、 3—メチルプロピニレン基、ぺ
2 2
ンチニレン基、または、へキシニレン基であり得、好適には、 c - cアルキニレン基
2 4
であり、より好適には、 c ルキニレン基である。
2 -cア
3
[0046] 一般式 (I)において、「9乃至 10員含窒素へテロシクリル基」は、上記 3乃至 10員へ テロシクリル基において、少なくとも 1個の窒素原子を含有する 9乃至 10員の基であ る。「9乃至 10員含窒素へテロシクリル基」は、好適には、 9乃至 10員部分不飽和へ テロシクリル基、および、 9乃至 10員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、 9 乃至 10員部分不飽和へテロシクリル基であり、さらに好適には、 2，3—ジヒドロインド ール基、または、 1,2,3,4—テトラヒドロキノリル基である。
[0047] 一般式（I)において、「ハロゲノ C -Cアルキル基」は、 1乃至 7個の下記ハロゲノ基
1 6
で置換された上記 c - cアルキル基であり、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロ
1 6
メチノレ基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフノレオロメチノレ基、トリクロロメチノレ 基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチ ル基、 2,2—ジフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、トリクロ口ェチル基 、ペンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 4 フル ォロブチル基、 5 _フルォロペンチル基、または、 6 _フルォ口へキシル基であり得、 好適には、ハロゲノ C -Cアルキル基であり、より好適には、ハロゲノ C -Cアルキ
1 4 1 2 ル基（当該ハロゲノ基は、フルォロ基およびクロ口基からなる群より選択される 1乃至 5 個の基である）である。
[0048] 一般式（I)において、「ハロゲノ (C -Cアルコキシ)基」は、 1乃至 7個の下記ハロゲ
1 6
ノ基で置換された上記 c - cアルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジフ
1 6
ルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリ クロロメトキシ基、 2_フルォロエトキシ基、 2_ブロモエトキシ基、 2_クロ口エトキシ基 、 2—ョードエトキシ基、 2，2—ジフルォロエトキシ基、 2, 2，2_トリフルォロエトキシ基、 トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3—フルォロプロポキシ基、 3—クロ口 プロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、 5—フルォロペンチルォキシ基、または、 6— フルォ口へキシルォキシ基であり得、好適には、ハロゲノ (C Cアルコキシ)基であり
1 4
、より好適には、ハロゲノ (C— Cアルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルォロ基およ
1 2
びクロ口基からなる群より選択される 1乃至 5個の基である）であり、さらに好適には、 ジフルォロメトキシ基、または、トリフルォロメトキシ基である。
[0049] 本発明の一般式（I)において、「(C -Cアルキル)カルボニルァミノ基」は、 1個の上
1 6
記 (C Cアルキル)カルボニル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルカル
1 6
ボニルァミノ基、ェチルカルボニルァミノ基、 1 プロピルカルボニルァミノ基、 2—プ 口ピルカルボニルァミノ基、 1 _ブチルカルボニルァミノ基、 2 _ブチルカルボニルアミ ノ基、 2_メチル _ 1 _プロピルカルボニルァミノ基、 2 _メチル _ 2 _プロピルカルボ ニノレアミノ基、 1 _ペンチルカルボニルァミノ基、 2 _ペンチルカルボニルァミノ基、 3 —ペンチルカルボニルァミノ基、 2_メチル _ 2_ブチルカルボニルァミノ基、 3 メチ ノレ _ 2 _ブチルカルボニルァミノ基、 1 _へキシルカルボニルァミノ基、 2 _へキシル カルボニルァミノ基、 3 _へキシルカルボニルァミノ基、 2_メチル _ 1 _ペンチルカ ノレボニルァミノ基、 3 _メチル _ 1 _ペンチルカルボニルァミノ基、 2_ェチル _ 1—ブ チルカルボニルァミノ基、 2, 2—ジメチルー 1 ブチルカルボニルァミノ基、または、 2， 3—ジメチルー 1 ブチルカルボニルァミノ基であり得、好適には、 (C Cアルキル）
1 4 カルボニルァミノ基であり、より好適には、（C Cアルキル)カルボニルァミノ基である
1 2
[0050] 一般式（I)において、「(C -Cアルキルァミノ)カルボニル基」は、 1個の上記 C -C
1 6 1 アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルァミノカルボニル
6
基、ェチルァミノカルボニル基、 1 _プロピルアミノカルボニル基、 2_プロピルアミノ カルボニル基、 1—ブチルァミノカルボニル基、 2—ブチルァミノカルボニル基、 2—メ チル _ 1 _プロピルアミノカルボニル基、 2_メチル _ 2_プロピルアミノカルボニル基 、 1 _ペンチルァミノカルボニル基、 2 _ペンチルァミノカルボニル基、 3 _ペンチルァ ミノカルボニル基、 1—へキシルァミノカルボニル基、 2—へキシルァミノカルボニル基 、または、 3—へキシルァミノカルボニル基であり得、好適には、（C—Cアルキルアミ
1 4
ノ)カルボニル基であり、より好適には、（c -cアルキルァミノ)カルボニル基である。
1 2
[0051] 一般式（I)において、「ジ (C Cアルキル)ァミノカルボニル基」は、 1個の上記ジ (C
1 6
Cアルキル)ァミノ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、ジメチルァミノ力
1 6
ノレボニル基、メチルェチルァミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基 [ 例えば、 N メチルー N (l プロピル)ァミノカルボニル基等]、メチルブチルァミノ カルボニル基 [例えば、 N— (1—ブチル)— N メチルァミノカルボニル基等]、メチル ペンチルァミノカルボニル基、メチルへキシルァミノカルボニル基、ジェチルァミノ力 ルボニル基、ェチルプロピルアミノカルボニル基 [例えば、 N ェチルー N—（1 プロ ピル)ァミノカルボニル基等]、ェチルブチルァミノカルボニル基、ジプロピルアミノカル ボニル基、プロピルブチルァミノカルボニル基、ジブチルァミノカルボニル基、ジペン チルァミノカルボニル基、または、ジへキシルァミノカルボニル基であり得、好適には 、ジ (C -Cアルキル)ァミノカルボニル基であり、より好適には、ジ (C -Cアルキル）
1 4 1 2 ァミノカルボニル基である。
[0052] 一般式（I)において、「(C -Cアルキルァミノ)スルホニル基」は、 1個の上記 C -C
1 6 1 6 アルキルアミノ基で置換されたスルホニル基（_s〇一）であり、例えば、（メチノレアミノ
2
)スルホニル基、（ェチルァミノ)スルホニル基、（1—プロピルァミノ)スルホニル基、（2— プロピルァミノ)スルホニル基、（1ーブチルァミノ)スルホニル基、（2—ブチルァミノ)スル ホニル基、（2—メチルー 1 プロピルァミノ)スルホニル基、（2—メチルー 2—プロピル ァミノ)スルホニル基、（1 ペンチルァミノ)スルホニル基、（2—ペンチルァミノ)スルホ ニル基、（3 _ペンチルァミノ)スルホニル基、（1—へキシルァミノ)スルホニル基、（2_ へキシルァミノ)スルホニル基、または、（3—へキシルァミノ）スルホニル基であり得、 好適には、 (C -Cアルキルァミノ)スルホニル基であり、より好適には、（C -Cアル
1 4 1 2 キルァミノ)スルホニル基である。
[0053] 一般式（I)において、「ジ (C -Cアルキル)アミノスルホニル基」は、硫黄原子が 1個
1 6
の上記ジ (c - cアルキル)ァミノ基で置換されたスルホニル基（_ so―)であり、例
1 6 2
えば、（ジメチルァミノ)スルホニル基、（メチルェチルァミノ)スルホニル基、（メチルプロ ピルァミノ)スルホニル基 [例えば、 [N メチル _ N _ (1 _プロピル)ァミノ]スルホニル 基等]、（メチルブチルァミノ)スルホニル基 [例えば、 [N_(l—ブチル)— N メチルァ ミノ]スルホニル基等]、（メチルペンチルァミノ)スルホニル基、（メチルへキシルァミノ)ス ノレホニル基、（ジェチルァミノ)スルホニル基、（ェチルプロピルァミノ)スルホニル基 [例 えば、 [N ェチルー N (l プロピル)ァミノ]スルホニル基等]、（ェチルブチルァミノ) スルホニル基、（ジプロピルァミノ)スルホニル基、（プロピルブチルァミノ)スルホニル基 、（ジブチルァミノ)スルホニル基、（ジペンチルァミノ)スルホニル基、または、（ジへキシ ルァミノ)スルホニル基であり得、好適には、ジ (C Cアルキル)アミノスルホニル基で
1 4
あり、より好適には、ジ (C Cアルキル)アミノスルホニル基である。
1 2
[0054] 一般式（I)において、「ハロゲノ基」は、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、または、ョ ード基であり得、好適には、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり、より好適 には、フルォロ基、または、クロ口基である。
[0055] 一般式 (I)において、「C -C ァリール基」は、 6乃至 10員の芳香族炭化水素基で
6 10
あり、例えば、フエニル基またはナフチル基であり得、好適には、フエニル基である。
[0056] 一般式 (I)において、「(C -Cアルコキシ)イミノ基」は、酸素原子が 1個の上記 C -
1 6 1
Cアルキル基で置換されたヒドロキシィミノ基（ = N_〇H)であり、例えば、メトキシィ
6
ミノ基、エトキシィミノ基、 1 _プロポキシィミノ基、 2 _プロポキシィミノ基、 1 _ブトキシ イミノ基、 1 _ペンチルォキシィミノ基、または、 1 _へキシノレオキシィミノ基であり得、 好適には、 (c Cアルコキシ)イミノ基であり、より好適には、（C— Cアルコキシ)イミ
1 4 1 2
ノ基である。
[0057] 一般式（I)において、 「C—Cアルキルスルフィエル基」は、 1個の上記 C -Cアル
1 6 1 6 キル基で置換されたスルフィニル基（_s〇_)であり、例えば、メチルスルフィニル基
、ェチルスルフィニル基、 1_プロピルスルフィエル基、 2 _プロピルスルフィエル基、 1—ブチルスルフィニル基、 2—ブチルスルフィエル基、 2_メチル _1_プロピルス ノレフィエル基、 2 _メチル _ 2 _プロピルスルフィニル基、 1_ペンチルスルフィニル基 、 2 _ペンチルスルフィニル基、 3 _ペンチルスルフィエル基、 2_メチル _2—ブチ ノレスルフィエル基、 3 _メチル _ 2—ブチルスルフィニル基、 1_へキシルスルフィ二 ノレ基、 2 _へキシルスルフィニル基、 3 _へキシルスルフィエル基、 2_メチル _1_ ペンチルスルフィエル基、 3 _メチル _1_ペンチルスルフィエル基、 2—ェチノレ _1 —ブチルスルフィニル基、 2, 2—ジメチル— 1—ブチルスルフィニル基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルスルフィニル基であり得、好適には、 C Cアルキルスルフ
1 4
ィニル基であり、より好適には、 C Cアルキルスルフィニル基である。
1 2
[0058] 一般式（I)において、 「C Cアルキルスルホニル基」は、 1個の上記 C Cアルキ
1 6 1 6 ル基で置換されたスルホニル基（一 SO—）であり、例えば、メタンスルホニル基、エタ
2
ンスルホニル基、 1 プロパンスルホニル基、 2—プロパンスルホニル基、 1 ブタン スルホニル基、 2—ブタンスルホニル基、 2—メチルー 1 プロパンスルホニル基、 2 —メチルー 2—プロパンスルホニル基、 1—ペンタンスルホニル基、 2—ペンタンスノレ ホニル基、 3 ペンタンスルホニル基、 2—メチルー 2 ブタンスルホニル基、 3—メチ ノレ 2—ブタンスルホニル基、 1一へキサンスルホニル基、 2—へキサンスルホニル基 、 3—へキサンスルホニル基、 2_メチル _1_ペンタンスルホニル基、 3—メチノレー 1 —ペンタンスルホニル基、 2 _ェチル _1_ブタンスルホニル基、 2，2—ジメチル _1 —ブタンスルホニル基、または、 2, 3—ジメチル一 1_ブタンスルホニル基であり得、 好適には、 C -Cアルキルスルホニル基であり、より好適には、 C -Cアルキルスノレ
1 4 1 2
ホニル基である。
[0059] 一般式（I)において、 「(C -Cアルキル)スルホニルァミノ基」は、 1個の上記 C -C
1 6 1 6 アルキルスルホニル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メタンスルホニルァミノ基 、エタンスルホニルァミノ基、 1 プロパンスルホニルァミノ基、 2—プロパンスルホ二 ノレアミノ基、 1 ブタンスルホニルァミノ基、 2—ブタンスルホニルァミノ基、 2—メチル —1—プロパンスルホニルァミノ基、 2—メチル 2—プロパンスルホニルァミノ基、 1 —ペンタンスルホニルァミノ基、 2 _ペンタンスルホニルァミノ基、 3 _ペンタンスルホ ニノレアミノ基、 2_メチル _ 2_ブタンスルホニルァミノ基、 3_メチル _ 2_ブタンスル ホニルァミノ基、 1—へキサンスルホニルァミノ基、 2—へキサンスルホニルァミノ基、 3 —へキサンスルホニルァミノ基、 2_メチル _ 1 _ペンタンスルホニルァミノ基、 3 メ チル一 1 _ペンタンスルホニルァミノ基、 2—ェチル一 1 _ブタンスルホニルァミノ基、 2，2—ジメチル一 1 _ブタンスルホニルァミノ基、または、 2, 3—ジメチル一 1 _ブタン スルホニルァミノ基であり得、好適には、（C -Cアルキル)スルホニルァミノ基であり、
1 4
より好適には、（c - cアルキル)スルホニルァミノ基である。
1 2
[0060] 一般式（I)において、 「(C -Cアルキルァミノ)カルボニルァミノ基」は、 1個の上記（
1 6
C Cアルキルァミノ)カルボニル基で置換されたァミノ基であり、例えば、（メチルアミ
1 6
ノ)カルボニルァミノ基、（ェチルァミノ)カルボニルァミノ基、（1 プロピルァミノ)カルボ ニルァミノ基、（2—プロピルァミノ)カルボニルァミノ基、（1ーブチルァミノ)カルボニル アミノ基、（2—ブチルァミノ)カルボニルァミノ基、（2—メチルー 1 プロピルァミノ)カル ボニルァミノ基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)カルボニルァミノ基、（1 ペンチル ァミノ)カルボニルァミノ基、（2 ペンチルァミノ)カルボニルァミノ基、（3 ペンチルァ ミノ)カルボニルァミノ基、（1一へキシルァミノ)カルボニルァミノ基、（2—へキシルァミノ )カノレポニルァミノ基、または、 （3—へキシルァミノ）カルボニルァミノ基であり得、好適 には、 (C Cアルキルァミノ)カルボニルァミノ基であり、より好適には、（C Cアル
1 4 1 2 キルァミノ)カルボニルァミノ基である。
[0061] 一般式（I)において、 「ジ (C -Cアルキル)ァミノカルボニルァミノ基」は、 1個の上
1 6
記ジ (c - cアルキル)ァミノカルボニル基で置換されたァミノ基であり、例えば、（ジメ
1 6
チルァミノ)カルボニルァミノ基、（メチルェチルァミノ)カルボニルァミノ基、（メチルプロ ピルァミノ)カルボニルァミノ基 [例えば、 [N -メチル _ N _ (1 _プロピル)ァミノ]カル ボニルァミノ基等]、（メチルブチルァミノ)カルボニルァミノ基 [例えば、 [N_(l—プチ ノレ)—N メチルァミノ]カルボニルァミノ基等]、（メチルペンチルァミノ)カルボニルアミ ノ基、（メチルへキシルァミノ)カルボニルァミノ基、（ジェチルァミノ)カルボニルァミノ基 、（ェチルプロピルァミノ)カルボニルァミノ基 [例えば、 [N ェチノレー N (l プロピ ノレ)ァミノ]カルボニルァミノ基等]、（ェチルブチルァミノ)カルボニルァミノ基、（ジプロピ ルァミノ)カルボニルァミノ基、（プロピルブチルァミノ)カルボニルァミノ基、（ジブチルァ ミノ)カルボニルァミノ基、（ジペンチルァミノ)カルボニルァミノ基、または、（ジへキシノレ ァミノ)カルボニルァミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cアルキル)ァミノカルボニル
1 4
アミノ基であり、より好適には、ジ (c - cアルキル)ァミノカルボニルァミノ基である。
1 2
[0062] 一般式（I)におレ、て、 「(C _ Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基」は、硫黄原子が
1 6
1個の上記 C -Cアルキルアミノ基で置換されたスルホニルァミノ基（_ S〇 NH-)
1 6 2 であり、例えば、（メチルァミノ)スルホニルァミノ基、（ェチルァミノ)スルホニルァミノ基、
(1—プロピルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—プロピルァミノ)スルホニルァミノ基、（1— ブチルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—ブチルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—メチル 1 プロピルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)スルホニル アミノ基、（1 ペンチルァミノ)スルホニルァミノ基、（2—ペンチルァミノ)スルホニルアミ ノ基、（3—ペンチルァミノ)スルホニルァミノ基、（1一へキシルァミノ)スルホニルァミノ 基、（2 へキシルァミノ)スルホニルァミノ基、または、 （3 へキシルァミノ）スルホニル アミノ基であり得、好適には、 (C -Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基であり、より好
1 4
適には、（C Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基である。
1 2
[0063] 一般式（I)において、 「ジ (C Cアルキル)アミノスルホニルァミノ基」は、硫黄原子
1 6
力 ^個の上記ジ (C Cアルキル)ァミノ基で置換されたスルホニルァミノ基（一 SO N
1 6 2
H ）であり、例えば、（ジメチルァミノ)スルホニルァミノ基、（メチルェチルァミノ)スルホ ニノレアミノ基、（メチルプロピルァミノ)スルホニルァミノ基 [例えば、 [N—メチノレ一 N_( 1 _プロピル)ァミノ]スルホニルァミノ基等]、（メチルブチルァミノ)スルホニルァミノ基 [ 例えば、 [N_(l—ブチル)— N メチルァミノ]スルホニルァミノ基等]、（メチルペンチ ルァミノ)スルホニルァミノ基、（メチルへキシルァミノ)スルホニルァミノ基、（ジェチルァ ミノ)スルホニルァミノ基、（ェチルプロピルァミノ)スルホニルァミノ基 [例えば、 [N—ェ チル— N_(l _プロピル)ァミノ]スルホニルァミノ基等]、（ェチルブチルァミノ)スルホ ニノレアミノ基、（ジプロピルァミノ)スルホニルァミノ基、（プロピルブチルァミノ)スルホ二 ノレアミノ基、（ジブチルァミノ)スルホニルァミノ基、（ジペンチルァミノ)スルホニルァミノ 基、または、（ジへキシルァミノ)スルホニルァミノ基であり得、好適には、ジ (c - cァ
1 4 ルキル)アミノスルホニルァミノ基であり、より好適には、ジ (C Cアルキル)アミノスル
1 2
ホニルァミノ基である。
[0064] 一般式（I)において、 aおよび bは、独立して、好適には、 0乃至 3の整数であり、より 好適には、 0乃至 2の整数であり、最も好適には、 0または 1である。
[0065]
本発明の一般式 (I)で表される化合物は、酸付加塩を形成することができ、これらの 酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水 素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、 マレイン酸塩、 L—りんご酸、 D—りんご酸、 L-酒石酸、 D -酒石酸、フタル酸塩、トリフ ノレォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸 塩、 2,4 ジメチルベンゼンスルホン酸塩、 2,4,6 トリメチルベンゼンスルホン酸塩、 4 ェチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。本発 明の一般式 (I)で表される化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することがで き、その各々の酸付加塩 (例えば、 1酸塩、 2酸塩、 1/2酸塩）、または、それらの混 合物は、本発明に包含される。
[0066] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物ま たは溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に 包含される。
[0067] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも
1個の不斉中心、軸不斉、炭素一炭素二重結合、アミジノ基等を有する場合、光学 異性体（ェナンチォマーおよびジァステレオマーを含む）、幾何異性体、互変異性体 、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式 (I) のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合の それらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
[0068] 本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例え ば、本態性高血圧症；および、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症 のような二次性高血圧症を含む。
[0069] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻 害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行 性、バイオアベイラビリティ一、 in vitro活性、 in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持 続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬 [特に 、高血圧症の治療もしくは予防 (好適には、治療）のための医薬]として有用である。
[0070]
一般式 (I)で表される化合物において好適な化合物は、下記の表 1または 2に示さ れる化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるも のではない。
[0071] 下記の表 1または 2においては、以下の略号を用いる；
(S)Bu-Me: (S) _2_メチル _1_ブチル
(S)Bu-OH: (S)— 1ーヒドロキシ 3—メチルー 2 ブチル
cHx:シクロへキシル
cPn:シクロペンチル
cPr:シクロプロピノレ
Et：ェチノレ
iBu： 2—メチル 1 プロピル
iPr:2—プロピル
Me:メチル
Mor:モ/レホリニノレ
nBu: 1—ブチノレ
nPr:l_プロピノレ
Ph:フエニル
(S)Pn-OH: (S) _1—ヒドロキシ一 3_メチル _2_ペンチル
(S)Pr-OH: (S)_l—ヒドロキシ一 2_プロピル
(S)Pr-OMe: (S) _1—ヒドロキシ一 3_メチル _2_ペンチル
Thp:テトラヒドロビラニル。
Figure imgf000032_0001
s /卜 OS OAV ( ¾) Όふ〇 w3〇ε Ηa3 H J- ()〇 w3〇s H3 H上 J- () δふ03〇ε Η3 H ∞上 J- ()〇 Η30ε s s上-
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() Gふ OSHN H3〇e H上- () HNOUHN H3〇s- () Όふ HN03HN H3〇c- () HN OSHN H3〇l ( )〇H NHSOe M〇eM
( )CH NHSOe M 5eMI
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( )CH NHSOe M
( )CH NHCOeMC1-
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( )CH NHCOeM
( )CH NHCOeM〇Me
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()sCHOMe〇Me- )〇(CH NHSO NHQ- -62 nBu iPr CH R8d (CH； NHSO Me 5-F-63 nBu iPr CH R8d (CH ; NHSO Me 5- CI-64 nBu iPr CH R8e (CH： OMe
-65 nBu iPr CH R8e (CH： OMe 5- -Me-66 nBu iPr CH R8e (CH； OMe 5- -OMe-67 nBu iPr CH R8e (CH； OMe 5- -F-68 nBu iPr CH R8e (CH： OMe 5- -CI-69 nBu iPr CH R8e (CH： NHCOMe --70 nBu iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-Me-71 nBu iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-OMe-72 nBu iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-F-73 nBu iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-C1-74 nBu iPr CH R8e (CH ) NHSO Me
-75 nBu iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5-Me-76 nBu iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5-OMe-77 nBu iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5-F-78 nBu iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- CI-79 nBu iPr CH R8f (CH ) OMe
-80 nBu iPr CH R8f (CH〕 OMe 5- -Me-81 nBu iPr CH R8f (CH〕 OMe 5- -OMe-82 nBu iPr CH R8f (CH OMe 5- -F-83 nBu iPr CH R8f (CH ; OMe 5- -CI-84 nBu iPr CH R8f (CH ; NHCOMe --85 nBu iPr CH R8f (CH： NHCOMe 5-Me-86 nBu iPr CH R8f (CH : NHCOMe 5-OMe-87 nBu iPr CH R8f (CH : NHCOMe 5-F-88 nBu iPr CH R8f (CH： ) HCOMe 5- CI-89 nBu iPr CH R8f (CH : ) NHSO Me - ョ
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99( ) nrou c CPr 3H〇〇Η NHCOeMcl-1—
X nrou c CPr 3H RCC〇HMeCl—- X ) c CPr 3H RC OHMe〇Me——
- 118 (S) Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH ) OMe 4- -CF- 119 (S) Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH ) OMe 4- -OMe- 120 (s〕 Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH ) OMe 4- -OEt- 121 Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4- -OCHF- 122 Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4- -OCF- 123 (s Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4- -F- 124 (s Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH OMe 4- -CI- 125 (s Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH OMe 4- -OMe- 126 (s Bu- -Me iPr CH。 R8a 3- 0(CH； OMe 4- -CI- -127 (s: Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH： SMe 4- OMe- -128 (s: Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH： SMe 4- CI- -129 (s: Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH： SO Me 4 -OMe- 130 (s: )Bu- -Me iPr CH。 R8a 3- 0(CH： ) SO Me 4 -CI- -131 (s: )Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH； ) NHCOMe 4- OMe- -132 (s: )Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH、 ) NHCOMe 4-OEt- -133 (s、 )Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH、 ) NHCOMe 4-OCHF- -134 (S )Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH ) NHCOMe 4-F- -135 (S )Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH ) NHCOMe 4- CI- -136 (S )Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH ) NHSO Me 4- OMe- -137 (S )Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH ) NHSO Me 4-OEt- -138 (S )Bu- -Me iPr CH R8a 3- 0(CH ) NHSO Me 4-OCHF- -139 (s )Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-F- -140 (s )Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4 - CI- -141 (s )Bu- -Me iPr CH。 R8a 3-0(CH ) NHCONH 4- OMe- -142 (s )Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCONH 4- CI- -143 (s )Bu- -Me iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO NH 4 - OMe- -144 (s )Bu- -Me iPr CH。 R8a 3- 0(CH ) NHSO NH 4-C1- -145 (s )Bu- -Me iPr CH R8a 3- S(CH ) OMe 4- OMe - 146 (S) Bu- -Me iPr CH R8a 3- S(CH ) OMe 4 -Cl- 147 (S) Bu- -Me iPr CH R8a 3-NH(CH ) OMe 4- OMe- 148 (s〕 Bu- -Me iPr CH R8a 3-NH(CH ) OMe 4- CI- 149 (s〕 Bu- -Me iPr CH R8b (CH ) OMe _
- 150 (s〕 Bu- -Me iPr CH R8b (CH ) OMe 3- -Me- 151 (s Bu- -Me iPr CH R8b (CH ) OMe 3- -OMe- 152 (s Bu- -Me iPr CH R8b (CH ) OMe 3- -F- 153 (s Bu- -Me iPr CH R8b (CH ) OMe 3- -CI- 154 (s Bu- -Me iPr CH。 R8c (CH ) OMe -- -155 (s: Bu- -Me iPr CH R8c (CH ) OMe 5- -Me- -156 (s: Bu- -Me iPr CH R8c (CH ) OMe 5- -OMe- -157 (s: Bu- -Me iPr CH R8c (CH ) OMe 5- -F- -158 (s: )Bu- -Me iPr CH。 R8c (CH ) OMe 5- -CI- -159 (s: )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) OMe
- 160 (s: )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) OMe 5- -Me- -161 (s、 )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) OMe 5- -OMe- -162 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) OMe 5- -F- -163 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) OMe 5- -CI- -164 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) NHCOMe
- -165 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5- Me- -166 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5- OMe- -167 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5-F- -168 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5- CI- -169 (s )Bu- -Me iPr CH。 R8d (CH ) NHSO Me -- -170 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5- Me- -171 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-OMe- -172 (s )Bu- -Me iPr CH。 R8d (CH ) NHSO Me 5-F- -173 (s )Bu- -Me iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-C1 - 174 (S) Bu- -Me iPr CH R8e (CH： OMe
- 175 (S) Bu- -Me iPr CH R8e (CH： OMe 5- - Me- 176 (S) Bu- -Me iPr CH R8e (CH : ) OMe 5- -OMe- 177 (s〕 Bu- -Me iPr CH R8e (CH : ) OMe 5- -F- 178 (s〕 Bu- -Me iPr CH R8e (CH : ) OMe 5- -CI- 179 (s; Bu- -Me iPr CH R8e (CH , ) NHCOMe -- 180 (s Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) HCOMe 5- Me- 181 (s: Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-OMe- 182 (s Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-F- 183 (s: Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5- CI- ■184 (s: Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) NHSO Me -- ■185 (s: Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- Me- 186 (s: Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5-OMe- -187 (s: Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5-F- -188 (s: )Bu- -Me iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- CI- -189 (s: )Bu- -Me iPr CH R8f (CH ) OMe
- -190 (s: )Bu- -Me iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -Me- -191 (s、 )Bu- -Me iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -OMe- -192 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -F- -193 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -CI- -194 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH ) NHCOMe
- -195 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH ; NHCOMe 5- Me- -196 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH : NHCOMe 5-OMe- -197 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH : NHCOMe 5-F- -198 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH : NHCOMe 5- CI- -199 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH : NHSO Me 一
- -200 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH : NHSO Me 5- Me- -201 (s )Bu- -Me iPr CH R8f (CH : NHSO Me 5-OMe
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- -230 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4-C1- -231 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) SMe 4 - OMe- -232 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) SMe 4 -CI- -233 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) SO Me 4-OMe- -234 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) SO Me 4-C1- -235 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4- OMe- -236 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-OEt- -237 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-OCHF- -238 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-F- -239 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4- CI- -240 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-OMe- -241 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-OEt- -242 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-OCHF- -243 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-F- -244 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4- CI- -245 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCONH 4-OMe- -246 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCONH 4- CI- -247 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO NH 4-OMe- -248 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO NH 4- CI- -249 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3- S(CH ) OMe 4 -OMe- -250 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3- S(CH ) OMe 4 -CI- -251 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-NH(CH ) OMe 4-OMe- -252 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8a 3-NH(CH ) OMe 4- CI- -253 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8b (CH ) OMe -- -254 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8b (CH ) OMe 3- Me- -255 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8b (CH ) OMe 3- OMe- -256 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8b (CH ) OMe 3- F
- -257 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8b (CH ) OMe 3- CI - -258 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8c (CH： OMe
- -259 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8c (CH： OMe 5-Me- -260 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8c (CH： OMe 5- OMe- -261 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8c (CH： OMe 5-F- -262 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8c (CH： OMe 5-C1- -263 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) OMe -- -264 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) OMe 5-Me- -265 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) OMe 5-OMe- -266 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) OMe 5-F- -267 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) OMe 5-C1- -268 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHCOMe -- -269 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5-Me- -270 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5-OMe- -271 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5-F- -272 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5- CI- -273 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me
- -274 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-Me- -275 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-OMe- -276 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-F- -277 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5- CI- -278 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH： OMe
- -279 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH： OMe 5-Me- -280 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH： OMe 5-OMe- -281 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH： OMe 5-F- -282 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH： OMe 5-C1- -283 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH： NHCOMe -- -284 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH： NHCOMe 5-Me- -285 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH： NHCOMe 5-OMe - -286 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5 -F- -287 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5 -CI- -288 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me
- -289 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- -Me- -290 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- -OMe- -291 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- -F- -292 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- -CI- -293 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) OMe -- -294 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -Me- -295 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -OMe- -296 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -F- -297 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -CI- -298 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe
- -299 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe 5- -Me- -300 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe 5- -OMe- -301 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe 5- -F- -302 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe 5- -CI- -303 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me
- -304 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me 5- Me- -305 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me 5- OMe- -306 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me 5- F- -307 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me 5- CI- -308 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8g (CH ) OMe -- -309 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8h (CH ) OMe -- -310 CH C(Me: ) CH OH iPr CH R8i (CH ) OMe -- -31 1 CH C(Me: ) CH OH cPr CH R8a 3-0 〔CH ) OMe 4- -OMe- -312 CH C(Me: ) CH OH cPr CH R8a 3-0 〔CH ) OMe 4- -CI- -313 CH C(Me: ) CH OH cPr CH R8a 3-0 〔CH ) NHCOMe 4— CI
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() C ce CO CHMNH iRH- () C ce CO CHMNH iRH-
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() C ce CO CHMNH iRH- () C ce CO CHMNH iRH- () C ce CO CHMNH iRH- () C ce CO CHMNH iRH- () 〇H cMe〇〇NHr CH
() 〇H cMe〇〇NHr CH
() 〇H cMe〇〇NHr CH
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() 〇H cMe〇〇NHr CH
() 〇H cMe〇〇NHr CH
()355 CHTCONHMecpr iPr CH -- () CHTCONHMecpr iPr CH- ()353 Cc〇ec CHlNHMpr iPrH --- ()35 C ce COe C2HMNHM iPrH -
Figure imgf000045_0002
()( ) C ce COe C 3〇〇〇eCHMNHM iPrHHM1-- () C ce COe CHMNHM iPrH ) ( ) CCOec CC〇eH Mpr iPrH ^HM-l
- -370 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) SO Me 4- OMe- -371 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) SO Me 4- CI- -372 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4- OMe- -373 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-OEt- -374 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-OCHF- -375 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-F- -376 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4- CI- -377 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4- OMe- -378 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-OEt- -379 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-OCHF- -380 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-F- -381 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4- CI- -382 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCONH 4- OMe- -383 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCONH 4- CI- -384 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO NH 4- OMe- -385 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO NH 4-C1- -386 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3- S(CH ) OMe 4 -OMe- -387 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3- S(CH ) OMe 4 -CI- -388 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-NH(CH ) OMe 4- OMe- -389 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8a 3-NH(CH ) OMe 4- CI- -390 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8b (CH ) OMe -- -391 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8b (CH ) OMe 3- ■Me- -392 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8b (CH ) OMe 3- ■OMe- -393 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8b (CH ) OMe 3- ■F
- -394 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8b (CH ) OMe 3- ■CI- -395 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8c (CH ) OMe -- -396 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8c (CH ) OMe 5- Me- -397 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8c (CH ) OMe 5- OMe -398 CH C (Me ) CONH iPr CH R8c (CH ) OMe 5-F
-399 CH C (Me ) CONH iPr CH R8c (CH ) OMe 5- CI
-400 CH C (Me ) CONH iPr CH R8d (CH ) OMe
-401 CH C (Me ) CONH iPr CH R8d (CH ) OMe -
-402 CH C (Me ) CONH iPr CH R8d (CH ) OMe 5- e
-403 CH C ： Me, ) CONH iPr CH R8d (CH ) OMe 5-OMe
-404 CH C ： Me, ) CONH iPr CH R8d (CH ) OMe 5-F
-405 CH C ： Me: ) CONH iPr CH R8d (CH ) OMe 5-C1
-406 CH C ： Me: ) CONH iPr CH R8d (CH ) NHCOMe -
-407 CH C ： Me: ) CONH iPr CH R8d (CH )。NHCOMe 5-Me
-408 CH C ： Me: ) CONH iPr CH R8d (CH )。NHCOMe 5-OMe- -409 CH C ： Me: CONH iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5-F- -410 CH C ： Me: CONH iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5- CI- -411 CH C ： Me: CONH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me
- -412 CH C ： Me: CONH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-Me- -413 CH C ： Me: CONH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-OMe- -414 CH C ： Me: CONH iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-F- -415 CH C ： Me; CONH iPr CH R8d (CH： NHSO Me 5- CI- -416 CH C ： Me; CONH iPr CH R8e (CH : OMe
- -417 CH C ： Me; CONH iPr CH R8e (CH : OMe 5-Me- -418 CH C ： Me; CONH iPr CH R8e (CH : OMe 5-OMe- -419 CH C ： Me; CONH iPr CH R8e (CH： OMe 5-F- -420 CH C ： Me; CONH iPr CH R8e (CH： OMe 5- CI- -421 CH C( Me CONH iPr CH R8e (CH NHCOMe -- -422 CH C( Me; CONH iPr CH R8e (CH； NHCOMe 5-Me- -423 CH C( Me) CONH iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-OMe- -424 CH C( Me) CONH iPr CH R8e (CH、> 。NHCOMe 5-F- -425 CH C( Me) CONH iPr CH R8e (CHヽ NHCOMe 5-C1 - -426 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me
- -427 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- -Me- -428 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- -OMe- -429 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- -F- -430 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5- -CI- -431 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) OMe -- -432 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -Me- -433 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -OMe- -434 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -F- -435 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) OMe 5- -CI- -436 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe -- -437 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe 5- -Me- -438 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe 5- -OMe- -439 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe 5- -F- -440 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHCOMe 5- -CI- -441 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me
- -442 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me 5- Me- -443 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me 5- OMe- -444 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me 5- F- -445 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8f (CH ) NHSO Me 5- CI- -446 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8g (CH ) OMe
- -447 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8h (CH ) OMe -- -448 CH C(Me: ) CONH iPr CH R8i (CH ) OMe -- -449 CH C(Me: ) CONH iPr CH C(=NOMe) R8c (CH ) OMe -- -450 CH C(Me: ) CONH cPr CH R8a 3-0 〔CH ) OMe 4- -OMe- -451 CH C(Me: ) CONH cPr CH R8a 3-0 〔CH ) OMe 4- -CI- -452 CH C(Me: ) CONH cPr CH R8a 3-0 〔CH ) NHCOMe 4- CI- -453 CH C(Me: ) CONH cPr CH R8a 3-0 〔CH ) NHSO Me 4— CI -454 cPr CH R8d (CH ) OMe
-455 cPr CH R8e (CH ) OMe
-456 cPr CH R8f (CH ) OMe
-457 iPr CH R8a 3- 0(CH ) OMe 4-OMe-458 iPr CH R8a 3- 0(CH ) OMe 4-C1-459 iPr CH R8d (CH ) OMe
-460 iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4-OMe-461 iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4- CI-462 iPr CH R8d (CH ) OMe
-463 iPr CH R8a 3— 0(CH ) OMe 4-OMe-464 iPr CH R8a 3— 0(CH ) OMe 4-C1-465 iPr CH R8d (CH ) OMe
-466 iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4-OMe-467 iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4- CI-468 iPr CH R8d (CH ) OMe
-469 CH (1— SO NHMe-cPr) iPr CH R 3- 0(CH ) OMe 4-OMe-470 CH (1— SO NHMe-cPr) iPr CH R 3- 0(CH ) OMe 4- CI-471 CH (1-SO NHMe-cPr) iPr CH R (CH ) OMe
-472 CH CF iPr CH R 3-0(CH ) OMe 4- OMe-473 CH CF iPr CH R8a 3-0(CH ) OMe 4- CI-474 CH CF iPr CH R8d (CH ) OMe
-475 (CH ) CF iPr CH R8a 3- 0(CH ) OMe 4 -OMe-476 (CH ) CF iPr CH R8a 3- 0(CH ) OMe 4 -CI-477 (CH ) CF iPr CH R (CH ) OMe
-478 CH CF CH iPr CH R 3-0(CH ) OMe 4-OMe-479 CH CF CH iPr CH R 3-0(CH ) OMe 4— CI-480 CH CF CH iPr CH R (CH ) OMe
-481 (CH ) CF iPr CH R8a 3- 0(CH ) OMe 4-OMe S 8 O.00ΖAV () () 13ふO W30ε Η3 s H 33 Η寸ΐ①- ι
p) ()o3 Hu s3 C8 H寸ΐ ι
() () so寸o s Η〕〇ε s s s Q3寸 8 H上l- () () Gふso H30c s s s d〕 H398寸上 o—
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Gふ 06寸上
一。ふ Ϊ6寸上
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上
Gふ
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δふ 00 ο LO οο D D ο ο ο ο ο ο ο ο ο 寸 寸 寸 寸 oふ
寸
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Όふ
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Gふ 1-510 cPn iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4- OMe
1-511 cPn iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-OEt
1-512 cPn iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-OCHF
1-513 cPn iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-F
1-514 cPn iPr CH R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4- CI
1-515 cPn iPr CH R8a 3-〇(CH ) NHSO Me 4- OMe
1-516 cPn iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-OEt
1-517 cPn iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-OCHF
1-518 cPn iPr CH R8a 3-0(CH ) NHSO Me 4-F
Figure imgf000051_0001
1-526 cPn iPr CH R8a 3-NH(CH
1-527 cPn iPr CH R8a 3-NH(CH ) OMe 4- CI
1-528 cPn iPr CH R8b (CH ) OMe -
1-529 cPn iPr CH R8b (CH ) OMe 3- Me
-538 cPn iPr CH R8d (CH ) OMe
-539 cPn iPr CH R8d (CH ) OMe 5- -Me-540 cPn iPr CH R8d (CH ) OMe 5- -OMe-541 cPn iPr CH R8d (CH ) OMe 5- -F-542 cPn iPr CH R8d (CH ) OMe 5- -CI-543 cPn iPr CH R8d (CH、' NHCOMe --544 cPn iPr CH R8d (CH ) NHCOMe 5-Me-545 cPn iPr CH R8d (CH NHCOMe 5-OMe-546 cPn iPr CH R8d (CH NHCOMe 5-F-547 cPn iPr CH R8d (CH NHCOMe 5-C1-548 cPn iPr CH R8d (CH； NHSO Me --549 cPn iPr CH R8d (CH NHSO Me 5-Me-550 cPn iPr CH R8d (CH： NHSO Me 5-OMe-551 cPn iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5-F-552 cPn iPr CH R8d (CH ) NHSO Me 5- CI-553 cPn iPr CH R8e (CH ) OMe
-554 cPn iPr CH R8e (CH ) OMe 5- -Me-555 cPn iPr CH R8e (CH ) OMe 5- -OMe-556 cPn iPr CH R8e (CH ) OMe 5 -F-557 cPn iPr CH R8e (CH ) OMe 5 -CI-558 cPn iPr CH R8e (CH ) NHCOMe
-559 cPn iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-Me-560 cPn iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-OMe-561 cPn iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5-F-562 cPn iPr CH R8e (CH ) NHCOMe 5- CI-563 cPn iPr CH R8e (CH ) NHSO Me --564 cPn iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5-Me-565 cPn iPr CH R8e (CH ) NHSO Me 5-OMe cH(x ) 30C RH OeM〇e 4MI- cPn (C〇 RHeM
cP (nC O RHeM
n n n n x x x x
Figure imgf000053_0001
ρ (η) RCH NHSO Me
Figure imgf000054_0001
604 - 603 - 602 - 601 - 600 - ( )599 c CHx iPrH R〇CSOeH NH MC 41 -I
( )598 c CHx iPrH R 3〇CCOeH NHMQ 4 ---∞
( )59 c7 CHx iPrH R〇C OeHMC 41 -I
596 cHx iPr CH 4 - 595 cHx iPr CH 4〇〇HF -I ) cHx iPr CH n0(CH OMe 4〇Et--∞ ()( )521 nro Ce〇uMH 3〇C Oe H RHMC 411I- ()( ) 214 nB CeOuMH 3〇C Oe HHM 4F1I- ()( ) 2 nB CeOuMH 30C O H RHMeOC 4HF-- )) 212 CMe (OH H 30(CH〇Me 4〇Et---
Figure imgf000055_0001
〔〕へ〔〕007712
Figure imgf000056_0001
OO ^ O H C I LO C OO O^ O H CM C LO co o ^H C i c
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()〇ふso H3o£ o- () dH3〇ふo H3o£- 2- 184 cPn cPr H R8a 3- 0(CH ) OMe 4-F
2- 185 cPn cPr H R8a 3- 0(CH ) OMe 4- CI
2- 186 cPn cPr H R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4-C1
2- ■187 cPn cPr H R8a 0(CH ) NHSO Me 4- CI
2- ■188 cPn cPr H R8d (CH ) OMe -
2- ■189 cPn cPr H R8e (CH ) OMe -
2- .190 cPn cPr H R8f (CH ) OMe -
2- .191 cPn Me Me R8a 3- 0(CH ) OMe 4-OMe
2- ■192 cPn Me Me R8a 3- 0(CH ) OMe 4-OEt
2- ■193 cPn Me Me R8a 3- 0(CH ) OMe 4-OCHF
2- ■194 cPn Me Me R8a 3- 0(CH ) OMe 4-F
2- ■195 cPn Me Me R8a 3- 0(CH ) OMe 4-C1
2- 196 cPn Me Me R8a 3-0(CH ) NHCOMe 4_C1
2- 197 cPn Me Me R8a 0(CH ) NHSO Me 4_C1
2- 198 cPn Me Me R8d (CH ) OMe
2- 199 cPn Me Me R8e (CH ) OMe
2- ■200 cPn Me Me R8f (CH ) OMe -
上記表 1または 2に示された化合物において好適な化合物は、例示化合物番号 1- 14、 1-108、 1-124、ト 215、ト 216、 1-218、 1-228、 1-360、 1—361、 1—362、 1-365、 1-3 90、 1-401、 1-446、 1-447、 1-449、 1-450、または、 1-503の化合物であり、
より好適な化合物は、
例示化合物番号 1-108 : (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ { [4_クロ口一 3 _ (3—メト キシプロポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ} _4_ヒドロキシ _ 2_イソプロピルへキ サン酸イソブチルアミド、
例示化合物番号 1-124 : (2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ { [4_クロ口一 3 _ (3—メト キシプロポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ} _4_ヒドロキシ _ 2_イソプロピルへキ サン酸 [ (S)— 2—メチルブチル]アミド、
例示化合物番号 1-218: (2S, 4S, 5S)— 5—アミノー 6— {[4—クロ口一 3— (3—メト キシプロポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸 [ (S) _ 1—ヒドロキシメチル _ 2—メチルブチル]アミド、
例示化合物番号 1-228: (2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口一 3_(3—メト キシプロポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}_4_ヒドロキシ _2_イソプロピルへキ サン酸（3—ヒドロキシ _2， 2—ジメチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 1-360: (2S, 4S, 5S) _5_アミノ _6_{イソプロピル— [4—メトキ シ一 3— ( 3—メトキシプロボキシ）ベンジル]アミノ }— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル へキサン酸（2—力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 1-361： (2S， 4S, 5S)_5—ァミノ— 6_{[4_エトキシ— 3_(3_ メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}_4_ヒドロキシ _2_イソプロピル へキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 1-362: (2S, 4S, 5S)—5—アミノー 6— {[4ージフルォロメトキシー 3- (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ }— 4—ヒドロキシ一 2—イソ プロピルへキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 1-365: (2S, 4S, 53)—5—ァミノー6— {[4ークロロー3—（3—メト キシプロポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキ サン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド、
例示化合物番号 1-401： (2S, 4S, 5S)—5—アミノー 4ーヒドロキシー2—イソプロピ ルー 6— {イソプロピル一 [1— (3—メトキシプロピル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリ ン _ 7 _ィルメチル]アミノ }へキサン酸（ 2 -力ルバモイル—2—メチルプロピル）アミド 、または、
例示化合物番号 1-503: (2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口 _3_(3—メト キシプロポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}_4_ヒドロキシ _2_イソプロピルへキ サン酸シクロペンチルアミド
の化合物である。 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、以下の A法乃至 C法にしたがって製造す ること力 Sできる。
[0080] [化 13]
A法一
0
OH A— 1工程 3 Α Α -— 2工程
ひ
ΒπΟ
R3CHC0Xa ΒπΟ
(1 ) (2)
Figure imgf000064_0001
[0081] [化 14] A法一 2
Figure imgf000065_0001
[0082] [化 15]
B法
Figure imgf000065_0002
[0083] [化 16]
Figure imgf000066_0001
[0084] 上記 A法乃至 C法の化合物の構造式にぉレ、て、
Figure imgf000066_0002
R1Q、 R12、 B、 D、および、 Yは、式 (I)におけるものと同意義を示し、 Aaは、 Aにおける C— C ァリ
6 10 ール基、置換 C -C ァリーノレ基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、または、置
6 10
換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基を示し、 Xaは、クロ口基、ブロモ基、または、ョ 一ド基を示し、 xbは、それが結合する水素原子と一緒となって、塩酸、臭化水素酸な どの酸を示し、 Xeは、 X2における式一NH―、 _NRU_、 _0_もしくは一 S—を有 する基を示し、 xdは、クロ口基、ブロモ基、ョード基、メタンスルホニルォキシ基、トリフ ルォロメタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基のような脱離基を 示し、 Bnは、ベンジル基を示し、 Bocは、 tert-ブトキシカルボ二ル基を示し、 Nsは、 o —ニトロベンゼンスルホ二ル基を示す。
[0085] 下記 A法乃至 C法の各工程の反応にぉレ、て、反応基質となる化合物が、アミノ基、 水酸基、カルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて 適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい 。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなぐ例えば、 T. W. ureene, P. u. Wuts, Protective uroups in Organic Syntnesis. Third Edition, 199 9， John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導 入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような常法にしたがつ て行うことができる。
[0086] 下記 A法乃至 C法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなぐ例えば、下記溶媒群より選 択される。溶媒群は、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのような脂 肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレン クロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの ようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキ サノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類； ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのような二トリル類 ；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、 1 _プロパノール 、 2_プロパノール、 1—ブタノール、 2—ブタノール、 2_メチル _ 1 _プロパノール、 2 _メチル _ 2 _プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムァ ミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチル _ 2_ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミド のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および 、これらの混合物からなる。
[0087] 下記 A法乃至 C法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないも のであれば特に限定はなぐ下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ 酢酸、ペンタフルォロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフ ノレォロメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機 スルホン酸力 なる。
[0088] 下記 A法乃至 C法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しない ものであれば特に限定はなぐ下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リ チウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水 酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸 化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナト リウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシドのよう ルアミド； n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert—ブチルリチウムのようなァ ルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグ ネシゥム、塩化ェチルマグネシウム、臭化工チルマグネシウム、塩化イソプロピルマグ ネシゥム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲ ン化アルキルマグネシウム；および、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピ ノレェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン 、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν—ジメチルァミノ)ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 2，6 —ジ (tert—ブチル )_4_メチルピリジン、キノリン、 N,N_ジメチルァニリン、 N，N_ ジェチノレア二リン、 1，5—ジァザビシクロ [4,3,0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1，4_ジァザ ビシクロ [2,2，2]ォクタン（0八8〇0)、 1，8—ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデ力 _ 7—ェ ン（DBU)のような有機ァミンからなる。
[0089] 下記 A法乃至 C法の各工程の反応にぉレ、て、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬 等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
[0090] 下記 A法乃至 C法の各工程の反応にぉレ、て、反応終了後、各工程の目的化合物 は、常法にしたがって反応混合物から単離される。 目的化合物は、例えば、（i)必要 に応じて触媒等の不溶物を濾去し、 (ii)反応混合物に水および水と混和しなレ、溶媒（ 例えば、塩化メチレン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽 出し、 （iii)有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、 (iv)溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常 法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、 更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次 の反応に使用することもできる。
[0091] 各工程において、デヒドロアビエチルァミンのような光学活性アミンを用いた分別再 結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することがで きる。
[0092] 以下に A法乃至 C法の各工程の反応を説明する。 [0093]
(A法）
A法は、 A法 1および A法 2からなり、式 (I)に包含される式 (la)を有する化合物 を製造する方法である。
(A_ l工程）
A_ l工程は、化合物（1)を塩基の存在下にて、化合物（2)と反応させる工程であ る。化合物（1)は、 Tetrahedron Lett., 1989年,第 28卷， p.6497に記載された方法に したがって製造することができる。化合物（2)は、公知であるかまたは公知の化合物 力 容易に得られる。
[0094] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、 アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアル キノレアミド、シリノレアミド、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、または 、有機ァミンであり、より好適には、ハロゲンィ匕アルキルマグネシウム、または、有機ァ ミンであり、最も好適には、臭化工チルマグネシウム、トリェチルァミン、 4— (Ν,Ν ジ メチルァミノ）ピリジン、または、それらの組合せである。
[0095] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、または、エステル類であり、より好適には、エーテル類、 または、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、テトラヒドロフラン、または、メチ レンクロリドである。
[0096] 反応温度は、好適には、 78乃至 150°Cであり、より好適には、 30乃至 40°Cで ある。
[0097] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 48 時間である。
(A_ 2工程）
A— 2工程は、 A_ 1工程で得られる化合物（3)をシリル化試薬および塩基で処理 する工程である。
[0098] 使用されるシリル化試薬は、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、 t -ブチルジメチルクロロシランのようなクロロシラン類、または、トリメチルシリルトリフラ ート、トリェチルシリノレトリフラート、 t_ブチルジメチルシリルトリフラートのようなシリルト リフラート類であり得、好適には、クロロシラン類であり、最も好適には、クロロトリメチル シランである。
[0099] 使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミド、シリノレアミド、または、アルキ ノレリチウムであり、より好適には、リチウムアルキルアミドであり、最も好適には、リチウ ムジイソプロピルアミドである。
[0100] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、または、 エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフラ ンである。
[0101] 反応温度は、好適には、—78乃至 100°Cであり、より好適には、—78乃至 40°Cで ある。
[0102] 反応時間は、好適には、 30分間乃至 96時間であり、より好適には、 1乃至 24時間 である。
(A— 3工程）
A— 3工程は、
(A- 3a工程）： A— 2工程で得られる化合物（4)をハロゲンィ匕試薬と反応させる工程 ；および、
(A— 3b工程）： A— 3a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジメチルァミンと 反応させる工程からなる。
(A— 3a工程）
使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩化チォニル；三塩化リン、ォキシ三塩化リン 、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンのようなハロゲン化リン類;塩ィ匕ォキザリル；また は、四塩化炭素、四臭化炭素、へキサクロロェタン、 N—クロ口こはく酸イミドおよび N —ブロモこはく酸からなる群より選択される試薬とトリフヱニルホスフィンの組合せであ り得、好適には、塩化チォニルまたは塩ィヒォキザリルであり、最も好適には、塩ィ匕ォ キザリルである。上記ハロゲン化試薬と Ν,Ν—ジメチルホルムアミドの組合せは、より 好適である。
[0103] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、または、二トリル類であり、より好適には、 芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロ リドである。本工程は、溶媒非存在下にて行うこともできる。
[0104] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 80°Cである
[0105] 反応時間は、好適には、 30分間乃至 96時間であり、より好適には 60分間乃至 6時 間である。
(A_ 3b工程）
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、 アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアル キルアミド、シリノレアミド、アルキルリチウム、または、有機ァミンであり、より好適には、 有機アミン類であり、最も好適には、ジメチルァミンである。本工程において、好適に は、ジメチルァミンのアルコール溶液または水溶液が用いられ、より好適には、ジメチ ルァミンの水溶液が用いられる。
[0106] 使用される溶媒は、 A 3a工程と同様である、
反応温度は、好適には、 78乃至 150°Cであり、より好適には、 30乃至 40°Cで ある。
[0107] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分乃至 24時間 である。
[0108] A— 3工程において、化合物 (4)を縮合剤の存在下にて、ジメチルァミンと反応させ ることちでさる。
[0109] 使用される縮合剤は、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ R. し. LarocK, Comprehensive Organic Ί ransformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジェチルホスホリルシアニドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ；
(ii) l，3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1 ,3—ジイソプロピルカルボジイミド、 1 - ェチル _ 3 _ (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド（WSC)のようなカルボジイミ ド類；上記カルポジイミド類と上記塩基の組合せ；上記カルポジイミド類と N—ヒドロキ シスクシンイミドのような N ヒドロキシ化合物の組合せ；または、
(ΐϋ) Ν,Ν' カルボニルジイミダゾール（CDI)のようなイミダゾール類
であり得る。
(Α_4工程）
Α— 4工程は、 Α_ 3工程で得られる化合物（5)をハロゲン化試薬で処理する工程 である。
[0110] ハロゲン化試薬としては、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン類； Ν_クロ口こはく酸 イミド、 Ν_ブロモこはく酸イミド、 Ν_ョードこはく酸イミド、 1,3—ジブ口モー 5, 5—ジ メチルヒダントインのような Ν ハロゲノアミド類； 5，5 _ジブロモメルドラム酸のようなひ —ハロケトン類であり得、好適には、 Ν ハロゲノアミド類であり、最も好適には、 Ν— ブロモこはく酸イミドである。本工程において、ハロゲン化試薬は、好適には、ブロモ 化試薬である。本工程において、必要に応じて適宜、添加剤を用いることができる。 使用される添加剤は、好適には、酢酸またはリン酸二水素ナトリウムであり、最も好適 には、酢酸である。
[0111] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アミド類、水、または、これらの 混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラ ヒドロフランと水の混合物である。
[0112] 反応温度は、好適には、 78乃至 150°Cであり、より好適には、 30乃至 40°Cで ある。
[0113] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 30分間乃至 24 時間である。
(A_ 5工程）
A_ 5工程は、 A_4工程で得られる化合物（6)をアジド化試薬で処理する工程で ある。
[0114] 使用されるアジド化試薬は、例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムのようなアジ 化金属；アジ化テトラ _n—ブチルアンモニゥムのようなアジ化アンモニゥム；または、 トリメチルシリルアジドのようなシリルアジドであり得、好適には、アジ化金属であり、最 も好適には、アジィ匕ナトリウムである。本工程において、必要に応じて適宜、上記アジ ド化試薬と添加剤を組合せて用いることができる。使用される添加剤は、好適には、 臭化テトラー n ブチルアンモニゥム、塩化べンジルトリェチルアンモニゥム、 Aliquat3 36 (登録商標）、 15 クラウン _ 5_エーテル、 18 クラウン _ 6 _エーテルのような 相間移動触媒である。
[0115] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アミド類、スルホキシド類、水、 または、これらの混合物であり、より好適には、アミド類、スルホキシド類、または、芳 香族炭化水素類と水の混合物であり、最も好適には、 Ν,Ν'—ジメチルプロピレンゥ レアである。
[0116] 反応温度は、好適には、 0乃至 150°Cであり、より好適には、 20乃至 100°Cであり、 最も好適には、 40乃至 60°Cである。
[0117] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 7日間であり、より好適には、 30分間乃至 96時 間である。
(A— 6工程）
A— 6工程は、 A— 5工程で得られる化合物（7)を還元する工程である。
[0118] 本工程は、接触還元法にて行われることが好適である。接触還元法に使用される 触媒は、例えば、パラジウム—炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム— 硫酸バリウムのようなパラジウム類；酸化白金、白金黒のような白金類；ロジウム 酸 化アルミニウム、トリフエニルホスフィン—塩化ロジウムのようなロジウム類；または、ラ ネーニッケノレのようなニッケノレ類であり得、好適には、パラジウム類であり、最も好適 には、パラジウム一炭素である。
[0119] 接触還元法における水素圧は、好適には、 1乃至 10気圧であり、より好適には、 1 気圧である。
[0120] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アルコール類、アミド類、水、ま たは、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類またはアルコール類であり、 最も好適には、エタノールである。本工程において、必要に応じて適宜、酸を用いる ことができる。使用される酸は、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、また は、 p トルエンスルホン酸であり得、最も好適には、塩酸である。
[0121] 反応温度は、好適には、—20乃至 200°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0122] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 24 時間である。
(A_ 7工程）
A— 7工程は、 A— 6工程で得られる化合物（8)を塩基の存在下にて、。_ニトロべ ンゼンスルホユルク口リドと反応させる工程である。
[0123] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、 金属アルコキシド類、または、有機ァミンであり、より好適には、有機ァミンであり、最も 好適には、トリェチルァミンである。
[0124] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アルコール類、アミド類、水、ま たは、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好 適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
[0125] 反応温度は、好適には、 78乃至 150°Cであり、より好適には、 30乃至 40°Cで ある。
[0126] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分間乃至 24時 間である。
(A— 8工程）
A_8工程は、 A_ 7工程で得られる化合物（9)を脱水縮合剤で処理する工程であ る。
[0127] 使用される脱水縮合剤は、好適には、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン 酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジメチルアミド、ァゾジカルボン酸ジピペリジンァ ミドのようなァゾジカルボン酸化合物、および、トリフエニルホスフィン、ジフエニルホス フイノポリスチレン担体のようなホスフィン類の組合せであり、最も好適には、ァゾジ力 ルボン酸ジェチルとトリフヱニルホスフィンの組合せである。 [0128] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好 適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフラ ンである。
[0129] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 60°Cである
[0130] 反応時間は、好適には、 1分間乃至 24時間であり、より好適には、 1分間乃至 1時 間である。
(A_ 9工程）
A— 9工程は、 A—8工程で得られる化合物（10)を、化合物（11)と反応させる工程 である。化合物（11)は、公知である力 \公知の化合物から容易に得られるか、または 、 B法もしくは C法により得られる。
[0131] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好 適には芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、トルエンである。
[0132] 反応温度は、好適には、 0乃至 200°Cであり、より好適には、 20乃至 150°Cである。
[0133] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分乃至 24時 間である。
(A— 10工程）
A— 10工程は、
(A— 10a工程）： A— 9工程で得られる化合物（12)を塩基の存在下にて、脱保護試 薬で処理する工程；および、
(A— 10b工程）： A— 10a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジ— tert—ブ チル一ジカーボネートと反応させる工程からなる。
(A_ 10a工程）
使用される脱保護試薬は、例えば、メチルァミン、ジメチルァミン、ェチルァミン、ジ ェチルァミン、 n—プロピルァミン、 n—ブチルァミン、ピロール、ピぺリジン、モルホリ ン、ピぺラジン、 N—メチルピペラジン、ヒドラジン、 N，N_ジメチルヒドラジンのような 一級もしくは二級アミン類；または、メタンチオール、エタンチオール、 n—プロパンチ オール、 n—ブタンチオール、チォフエノール、チォグリコール酸のようなチオール類 であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チォフエノールである。
[0134] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エステル類、二トリル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より 好適には、二トリル類またはアミド類であり、最も好適には、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ドである。本工程において、有機アミン類を溶媒として用いることもできる。
[0135] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ァ ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキ ルアミド、シリノレアミド、アルキルリチウム、または、有機ァミンであり、より好適には、ァ ルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。
[0136] 反応温度は、好適には、—78乃至 200°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0137] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 24 時間である。
(A— 10b工程）
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素、アル カリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機ァミンであり、より好適には、有 機ァミンであり、最も好適には、トリェチルァミンである。
[0138] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エステル類、二トリル類、アミド類、水;これらの混合物であり、より好 適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。本ェ 程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。
[0139] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0140] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 30分間乃至 48 時間である。
[0141] 本工程において、ァミノ基の保護基として一般に有機合成化学の分野において周 知の保護基を用いることができる（例えば、 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Gr oups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, IncJ。好適な保 護基は、例えば、ホルミノレ基、ァセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ベンゾ ィル基のようなァシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 tert—ブトキ シカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；メト キシメチル基、 2—(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、ァリ ル基、ベンジル基のような置換アルキル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル 基、 p—トノレエンスノレホニノレ基、 o _ニトロベンゼンスノレホニノレ基、 ο,ρ—ジニトロベン ゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、 tert—ブトキシカル ボニル基である。
(A—1 1工程）
A— 1 1工程は、
(A— 1 1 a工程）： A— 10工程で得られる化合物（13)を試薬の存在下にて、式 I^R2 NHを有する化合物と反応させる工程；および、
(A— l ib工程）： A— 1 1 a工程で得られる化合物の tert—ブトキシカルボ二ル基を酸 の存在下にて除去する工程からなる。
Figure imgf000077_0001
公知である力、または、公知の化合物から容易に得 られる。 A— 1 1 a工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたが っ飞ィ丁つこともできる (列えは、 comprehensive Organic Transformations, Second Editi on, 1999, John Wiley & Sons, Inc. , p.1973— 1976)。
(A— 1 1 a工程）
使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアンィ匕カリウム、シアン化テトラ— n—ブチルアンモニゥムのようなシァノ化合物；トリメチルアルミニウムのような有機ァ ルミニゥム化合物；臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化工チル マグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化 合物；酢酸のような有機酸；または、 2—ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物で あり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、 2—ヒドロキシピリジンであ る。 [0142] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、アミド類、または、これらの混合物である。本工程で使用される溶媒 は、より好適には、有機ァミンであり、最も好適には、トリェチルァミンである。本工程 は、過剰量の化合物（13)を用いて、溶媒非存在下にて行うこともできる。
[0143] 反応温度は、好適には、—78乃至 200°Cであり、より好適には、 0乃至 150°Cであ る。
[0144] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 30分間乃至 24 時間である。
(A_ l lb工程）
使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸
、トリフルォロメタンスルホン酸、または、 p—トルエンスルホン酸であり得、より好適に は、塩酸（特に、塩酸 _ 1，4_ジォキサン)またはトリフルォロ酢酸であり、最も好適に は、トリフルォロ酢酸である。
[0145] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステ ル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類 であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
[0146] 反応温度は、好適には、 78乃至 150°Cであり、より好適には、 30乃至 80°Cで あり、さらに好適には、 0乃至 50°Cである。
[0147] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分間乃至 12時 間である。
[0148] A— 10b工程において、ァミノ基の保護基として tert ブトキシカルボニル基以外の 保護基を用いた場合、 A— l ib工程におけるそれらの保護基の除去は、一般に有機 合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、 T. W. reene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999， J ohn Wiley & Sons, Inc.)0
[0149] A法において、出発原料としてラセミ体の化合物 (1)を用いることにより、ラセミ体の 化合物 (la)を製造することができる。化合物（2)として式 R3R4CCOXaを有する化合 物を用いることにより、 R3および R4を有する化合物（I)を製造することができる。ァミノ 基への R5および R6の導入は、一般に有機合成化学の分野にぉレ、て周知の方法にし 7こ力つ" X行つこと力 eさる (f列 は、 Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999， John Wiley & Sons, Inc. , )。
[0150]
(B法）
B法は、 A_ 9工程において用いられる化合物（11)に包含される化合物（20)を製 造する方法である。
(B— 1工程）
B _ l工程は、化合物（14)を塩基の存在下にて、化合物（15)と反応させる工程で ある。化合物（14)および（15)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得ら れる。
[0151] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ァ ルカリ金属水素化物、ァノレカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキ ノレアミド、シリノレアミド、アルキルリチウム、または、有機ァミンであり、より好適には、ァ ルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸カリウムである。
[0152] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、ケトン類、エステル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好適に は、二トリル類またはアミド類であり、最も好適には、ァセトニトリルまたは Ν,Ν—ジメチ ルホルムアミドである。
[0153] 反応温度は、好適には、—78乃至 200°Cであり、より好適には、 0乃至 150°Cであ る。
[0154] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には 15分間乃至 24時 間である。
(B— 2工程）
B— 2工程は、 B— 1工程で得られる化合物（16)をハロゲン化試薬で処理する工程 である。
[0155] 使用されるノヽロゲンィ匕試薬は、例えば、 Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999， John Wiley & Sons, Inc. , p616に記載されたクロ口化試薬また はブロモ化試薬であり得、好適には、 N—クロロコハク酸イミドまたは N—ブロモコハク 酸イミドである。本工程において、必要に応じて適宜、ラジカル開始剤を用いることが できる。ラジカル開始剤は、好適には、ァゾビスイソブチロニトリル (AIBN)または過酸 化ベンゾィルであり、最も好適には、ァゾビスイソブチロニトリルである。
[0156] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステ ル類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適 には、四塩化炭素である。
[0157] 反応温度は、好適には、 0乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cである。
[0158] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 12 時間である。
(B— 3工程）
B _ 3工程は、 B_ 2工程で得られる化合物（17)を酸化剤で処理する工程である。 本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことも でさる (f列 は、 Comprehensive Organic Transformations, econd Edition, 1999， Joh n Wiley & Sons, Inc. , pp.1222— 1224)。
[0159] 使用される酸化剤は、好適には、ジメチルスルホキシドと下記塩基の組合せである 。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ァ ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機ァミンであり、より好適 には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
[0160] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素、ハロゲン化 炭化水素類、ケトン類、エステル、二トリル類、アミド類、スルホキシド類、水、または、 これらの混合物であり、より好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチル スノレホキシドである。
[0161] 反応温度は、好適には、 0乃至 200°Cであり、より好適には、 20乃至 150°Cである。
[0162] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分間乃至 24時 間である。
(B— 4工程）
B— 4工程は、 B— 3工程で得られる化合物（18)を還元剤の存在下にて、化合物（ 19)と反応させる工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知 の方法にしたがって行うこともできる (f列えば、 Comprehensive Organic Transformatio ns, Second Edition, 1999， John Wiley & Sons, Inc., pp.835— 846)。
[0163] 使用される還元剤は、例えば、ボラン一テトラヒドロフラン錯体、ボラン一ジメチルス ノレフイド錯体、ボラン一ジメチルアミン錯体、ボラン一ピリジン錯体、水素化ホウ素ナト リウム、シァノ化水素化ホウ素ナトリウム、シァノ化水素化ホウ素テトラ— n_プチルァ ンモニゥム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物；水素 ィ匕リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムのよう な水素化アルミニウム化合物；または、水素であり得、好適には、水素化ホウ素化合 物であり、最も好適には、シァノ化水素化ホウ素ナトリウムまたはトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウムである。本工程において、塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、のよ うな酸 (好適には、酢酸）を上記還元剤と組合せて用いることが好適である。
[0164] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、エーテル類、エステル類、二トリル類、アルコール類、アミド類、また は、水であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類またはアルコール類であり、最も 好適には、ジクロロメタンまたはメタノールである。
[0165] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、 0乃至 100°Cであ る。
[0166] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 24 時間である。
[0167]
(C法）
C法は、 A_ 9工程にぉレ、て用いられる化合物（11)に包含される化合物（25)を製 造する方法である。
(C_ l工程）
C—1工程は、化合物（21)を塩基の存在下にて、化合物（22)と反応させる工程で ある。化合物（21)および（22)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得ら れる。 [0168] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ァ ルカリ金属水素化物、ァノレカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキ ノレアミド、シリノレアミド、アルキルリチウム、または、有機ァミンであり、より好適には、ァ アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水素化物であり、最も好適には、炭酸力リウ ムまたは水素化ナトリウムである。
[0169] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、ケトン類、エステル類、二トリル類、または、アミド類であり、より好適に は、アミド類であり、最も好適には、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミドである。
[0170] 反応温度は、好適には、—78乃至 200°Cであり、より好適には、 0乃至 150°Cであ る。
[0171] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 15分間乃至 24 時間である。
(C 2工程）
C 2工程は、 C 2工程で得られる化合物（23)を塩基の存在下にて、酸化剤で 処理する工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法 にした力、つてィ了っこともでさ (ί列； ίは、 Comprehensive Organic Transformations, bee ond Edition, 1999， John Wiley & Sons, Inc., p.1234— 1249)。
[0172] 使用される酸化剤は、好適には、ジメチルスルホキシドと下記試薬の組合せである 。使用される試薬は、好適には、無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸のような酸無水物； 塩化ォキザリル、ベンゼンスルホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリドのような 酸ハロゲンィ匕物；三酸化硫黄 ピリジン錯体；五酸化二リン;または、ジイソロロピル力 ノレボジイミド、ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドであり、より好適 には三酸化硫黄—ピリジン錯体または五酸化二リンであり、最も好適には、三酸化硫 黄—ピリジン錯体である。
[0173] 使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、ァ ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機ァミンであり、より好適 には、有機アミン類であり、最も好適には、トリェチルァミンである。
[0174] 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン 化炭化水素類、ケトン類、エステル類、二トリル類、アミド類、スルホキシド類、または、 これらの混合物であり、より好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチノレ スノレホキシドである。
[0175] 反応温度は、好適には、—78乃至 150°Cであり、より好適には、—78乃至 60°Cで ある。
[0176] 反応時間は、好適には、 5分間乃至 96時間であり、より好適には、 5分間乃至 24時 間である。
(C_ 3工程）
C— 3工程は、 C— 2工程で得られる化合物（24)を還元剤の存在下にて、化合物（ 19)と反応させる工程である。
[0177] C— 3工程は、 B— 4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
[0178]
本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩を医薬として 使用する場合には、それ自体 (原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の 薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、 散剤もしくはシロップ剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤もしくは坐剤等の 製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
[0179] これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤 、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
[0180] 賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤 は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウ モロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 ひ—デンプン、デキストリン、カルボキシメチル デンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキ シメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのよ うなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン;または、プノレラン等であり得る。無 機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メ タ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸 塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり 得る。
[0181] 結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン;ポリビエルピロリドン;または、ポリェチ レンダリコール等であり得る。
[0182] 崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル スターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；また は、架橋ポリビュルピロリドン等であり得る。
[0183] 滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ ネシゥムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのような ワックス類；硼酸；グリコーノレ； D，L—ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン 酸類;安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸 塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪 酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等 であり得る。
[0184] 乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシ ゥム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸 カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザノレコニゥムのような陽イオン界面 活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等であり得る
[0185] 安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香 酸エステノレ類；クロロブタノ一ノレ、ペンジノレアノレコーノレ、フエニノレエチノレアノレコーノレの ようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノー ル類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸等であり得る。
[0186] 矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料等であり 得る。
[0187] 希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル アルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等であり得る。 [0188] 注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリン等であり得る。
[0189] 本発明の有効成分である一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容され る塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当 たり下限 0.02mg/kg (好適には、 0.1mg/kg)、上限 100mg/kg (好適には、 10mg/kg) を、非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0.002mg/kg (好適には、 0.01mg/kg )、上限 10mg/kg (好適には、 lmg/kg)を、成人に対して、 1日当たり 1乃至 6回、症状 に応じて、投与すること力 Sできる。
発明の効果
[0190] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻 害作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行 性、バイオアベイラビリティ一、 in vitro活性、 in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持 続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬 [特に 、高血圧症の治療もしくは予防 (好適には、治療）のための医薬]として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0191] 以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定されるものではなレ、。実施例における例示化合物番号 は、対応するフリー体の構造を示す。例えば実施例 1においては、対応するフリー体 は、例示化合物番号： 1— 365の化合物であること、および、実施例 1において製造さ れた化合物は、例示化合物番号： 1 365の化合物のフマル酸塩であることが示され る。
実施例
[0192] (実施例 1)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ { [4_クロ口 _ 3 _ (3 メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ} _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（2 力ルバモイ ルー 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1 _ 365)
(la) (1R) _ 1 _ [ (ベンジルォキシ）メチル]プロプ一 2—ェン _ 1—ィル 3 メチ ノレブタン酸エステル
参考例（Id)で得られた（2R) _ 1 _ (ベンジルォキシ）ブト— 3—ェン _ 2—オール 24. 29g (136mmol)、トリエチノレアミン 28. 5ml (205mmol)および N, N—ジメチ ノレアミノビリジン 1. 65g (13. 6mmol)の塩化メチレン（250ml)溶液に、氷冷下にて 、イソ酪酸クロリド 19. 9ml (163mmol)の塩化メチレン（20ml)溶液を 10分間要して 加え、室温にて 4時間撹拌した。反応混合物に水 0. 75ml (42mmol)をカ卩え、さらに 室温にて 15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水 150mlで希釈し、酢 酸ェチルで抽出後、有機層を 1M塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル =9Zl)により精 製して、標記化合物 34. 96g (4工程通算収率： 95%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ ： 7.36-7.27 (m, 5H)， 5.84 (ddd, 1H， J = 17
.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54—5.49 (1H, m), 5.33 (dt， 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.2 4 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H， J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz) ， 3.58 (dd， 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H， J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m， 1H), 0.96 (d, 6H， J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 263((M+H)+)。
(lb) (2S, 4E) -6 - (ベンジルォキシ）—2—イソプロピルへキシ— 4—ェン酸 ジイソプロピルアミン 23ml (163mmol)のテトラヒドロフラン（265ml)溶液に、窒素 雰囲気下および氷冷下にて、 n—ブチルリチウムの n—へキサン（1. 57mol/l)溶液 94ml (148mmol)を 45分間要して加え、同温度にて 20分間撹拌してリチウムジイソ プロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス一ァセト ン浴による冷却下にて、実施例（la)で得られた（1R) _ 1—[ (ペンジノレオキシ)メチ ル]プロプ一 2—ェン _ 1—ィノレ 3 _メチルブタン酸エステル 34. 95g (133mmol) のテトラヒドロフラン（70ml)溶液を 40分間要して加え、同温度にて 20分間撹拌した 。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル 39ml (307mmol)を 20分間要して加 え、同温度にて 20分間撹拌後、さらに室温にて 3時間撹拌した。氷浴にて冷却後、 反応混合物に内温が 20°Cを超えないようにメタノール 27ml (667mmol)を加え、さ らに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、 1M水酸化ナトリウ ム水溶液 270mlで希釈し、 t ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を 1M水酸 化ナトリウム水溶液 68mlで洗浄した。全水層を合わせ、 6M塩酸 78mlにより酸性とし 、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物 19. 03gを得た。
得られた（2S, 4E) -6 - (ベンジルォキシ） _ 2_イソプロピルへキシ— 4_ェン酸 は、メタノーノレ中、トリメチルシリルジァゾメタンで処理して対応するメチルエステル体 へと変換したのち、分析用光学活性 HPLCカラム [ChirdCel OD_H (0. 46cm X 25 cm)、ダイセル社製、溶出溶媒： n—へキサン /2_プロパノール =90ZlO、流速： 0 . 5mlZmin) ]で光学純度を決定した。 目的とする 2S体の保持時間は 14. 7分であ り、対応する異性体である 2R体の保持時間は 16. 2分であり、光学純度は 91%eeで あった。
黄色液体。
旋光度， [ a ]D= - 9.9° (c=1.07， CHC1 )。
3
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ 7.38-7.27 (m, 5H)， 5.72-5.62 (m, 2H), 4
3
.47 (s, 2H)， 3.99-3.91 (m， 2H)， 2.40-2.20 (m， 3H)， 1.96-1.88 (m， 1H)， 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(lc) (2S, 4E)—6— (ベンジルォキシ） 2—イソプロピルへキシ一 4 ェン酸ジメ チルアミド
実施例（lb)で得られた（2S, 4E) 6 （ベンジルォキシ） 2 イソプロピルへキ シ一 4 ェン酸 19· 02g (72. 5mmol)の塩化メチレン（180ml)溶液に、室温にて、 塩化ォキザリル 7. 75ml (87mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド 0. l lml (l . 4mmol)をカロえ、同温度にて 1時間撹拌して、（2S, 4E) _ 6 _ (ベンジルォキシ）— 2_イソプロピルへキシ一 4_ェン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。 50%ジ メチルァミン水溶液 76ml (725mmol)のテトラヒドロフラン（180ml)および t_ブタノ ールの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を 1時間要 して加え、同温度にて 20分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約 1Z5量になる まで濃縮し、水 150mlで希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去して、粗製の標記化合物 21.20gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz), δ 7.40-7.27 (m, 5H)， 5.86-5.60 (m, 2H)， 4
3
.47 (s， 2H)， 3.97-3.91 (m, 2H)， 3.01 (s, 3H), 2.95 (s， 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43- 2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.94—1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H， J = 6.9 Hz), 0.90 (d， 3H, J = 6.9 Hz)。
(Id) (3S, 5S)_5_[(1R)_2_ベンジルォキシ一 1_ブロモェチル ]_3_イソ プロピルジヒドロフラン _ 2 _オン
実施例（lc)で得られた（2S, 4E) -6- (ベンジルォキシ） _2_イソプロピルへキ シ— 4—ェン酸ジメチルアミド 21.20g(72.5mmol)および酢酸 8.3ml(145mmol )のテトラヒドロフラン（290ml)および水（145ml)の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、 N—ブロモコハク酸イミド 25.81g(145mmol)を加え、同温度にて 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水 100mlおよび 1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液 100mlをカロ え、さらに室温にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約 2/3量になるま で濃縮し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル =6/：!〜 5/1)により精 製して、標記化合物 22.73g (3工程通算収率：50%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz), δ 7.38-7.30 (m, 5H)， 4.75-4.71 (m, 1H)， 4
3
• 61 (d, 1H， J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H， J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H， J = 5.9 Hz), 3.84 ( dd， 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd， 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H) ， 2.27-2.22 (m, 1H)， 2.20-2.11 (m, 2H)， 1.02 (d， 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d， 3H, J = 6
• 8 Hz)。
(le) (3S， 5S)_5- [(S)_l_アジド _2_ベンジルォキシェチル] _3_イソプロ ピルジヒドロフラン _2_オン
実施例（ 1 d)で得られた（3S, 5S)— 5_[(1R)— 2—ベンジルォキシ _ 1 _ブロモ ェチル ] 3—イソプロピルジヒドロフラン一 2—オン 22· 33g (65. 4mmol)の N, N '—ジメチルプロピレンゥレア（130ml)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム 5· 10g (7 8. 5mmol)をカ卩え、 40°Cにて 3日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に 注ぎ、ジェチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n -へキサン Z酢酸ェチル = 6Z 1 )により精製して 、標記化合物 10. 19g (収率： 51%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 7.38-7.29 (m, 5H)， 4.61-4.53 (m, 3H)， 3
.79-3.73 (m， 2H), 3.66-3.63 (m， 1H), 2.75-2.70 (m， 1H), 2.20-2.10 (m， 3H), 1.02 ( d， 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d， 3H, J = 6.8 Hz)。
(If) N_ { (S) _ 2—ヒドロキシ _ 1 _ [ (2S, 4S) _4_イソプロピル _ 5—ォキソテ トラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチノレ } - 2—ニトロベンゼンスノレホンアミド
実施例（le)で得られた（3S, 5S)— 5-[ (S)— 1 アジドー 2 ベンジルォキシェ チル]—3—イソプロピルジヒドロフラン一 2—オン 10· 12g (33. 5mmol)、4規定塩 酸 ジォキサン溶液 16. 7ml (66. 8mmol)および 10%パラジウム炭素（50%含水） 3. 57gのエタノール（170ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて 6時間撹拌し た。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール 170mlで希釈し 、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去 して、粗製の（3S, 5S)— 5-[ (S)— 1—アミノー 2 ヒドロキシェチル] 3—イソプロ ピルジヒドロフラン一 2 オン塩酸塩 8. 50gを得た。
上記の反応で得られた（3S， 5S) _ 5_[ (S) _ 1—ァミノ _ 2—ヒドロキシェチル]— 3_イソプロピルジヒドロフラン _ 2_オン塩酸塩 8. 50g (33. 5mmol)のテトラヒドロ フラン（170ml)および水（17ml)の混合溶媒溶液に、室温にてトリエチルァミン 14m l (lOlmmol)および 0 ニトロベンゼンスルホユルクロリド 11. 12g (50. lmmol)を 加え、同温度にて 12時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸ェチル で抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル）により精製し、さらにジイソプロピルエーテル 110 mlおよび酢酸ェチル 11mlを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物 8. 78g(2 工程通算収率： 70%)を得た。
得られた N— {(S)— 2 ヒドロキシ一 1— [(2S, 4S)—4 イソプロピノレ一 5 ォキ ソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル } _2_ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用 光学活性 HPLCカラム [Chiralpak AD_H(0.46cm X 25cm)、ダイセル社製、溶出 溶媒: n—へキサン Zエタノール =30/70、流速： 1. Oml/min)]で光学純度を決 定した。 目的とする [(S)， (2S, 4S)]体の保持時間は 5. 7分であり、対応する異性 体である [(R), (2R, 4R)]体の保持時間は 9. 0分であり、光学純度は 90%eeであ つた。
無色固体。
旋光度， [ひ] D=+26.9° (c=1.00， Me〇H)。
XH NMRスペクトル（CDCl , 500MHz), δ 8.15—8.11 (m, 1H)， 7.92-7.88 (m, 1H)， 7
.77-7.74 (m， 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H)， 3.71-3.62 (m, 3H )， 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz ， 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.9 3 (d, 3H， J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:373((M+H)+)。
(lg) (3S, 5S)— 3 イソプロピル 5— [(S)—l— (2 二トロベンゼンスルホニル )アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフラン一 2—オン
実施例（If)で得られた N— { (S) 2 ヒドロキシー 1 [ (2S, 4S) 4 イソプロ ピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }_2_ニトロベンゼンスルホン アミド 4. OOg(10. 7mmol)およびトリフエ二ノレホスフィン 3. 38g(12. 9mmol)のテト ラヒドロフラン（100ml)溶液に、氷冷下にて、ァゾジカルボン酸ジェチルのトルエン（ 40%)溶液 5. 9ml (12. 9mmol)を 10分間要してカ卩え、同温度にて 10分間撹拌し た。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒：トルエン Zアセトン =5/1)により精製して、標記化合物 3. 40g (収率： 89%)を 得た。 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ 8.14 (dd, 1H， J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-
3
7.73 (m, 3H), 4.74—4.70 (m, 1H), 3.26—3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H， J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H， J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d， 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H)， 2.29 (dt, 1H， J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H)， 1.00 (d， 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d， 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 355((M+H)+)。
(lh) 1—クロ口一 2— (3—メトキシプロボキシ）一4—メチノレベンゼン
1—クロ口一 2—ヒドロキシ一 4—メチルベンゼン 6. 10g (43mmol)の N, N—ジメチ ルホルムアミド（50ml)溶液に、 3—メトキシプロピルブロミド 6. 0g (39. 2mmol)およ び炭酸カリウム 17g (120mmol)をカ卩え、 60°Cにて 2時間撹拌した。反応混合物を冷 却した後、水を加え、ジェチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル = 97/3〜： 19/1 )により精製して、標記化合物 7· 27g (収率：79%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ 7.20 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H， J
3
= 1.5 Hz), 6.69 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.10 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3
Hz), 3.36 (s, 3H)， 2.31 (s, 3H), 2.12—2.06 (m, 2H)。
(li) 4ーブロモメチノレー 1 クロロー 2—（3—メトキシプロボキシ）ベンゼン 実施例（lh)で得られた 1 クロロー 2—（3—メトキシプロボキシ）ー4 メチルベン ゼン 10. 19 (47. 5mmol)の四塩化炭素（100ml)溶液に、 N—ブロモコハク酸イミド 10. 13g (57. Ommol)およびァゾビス（イソブチロニトリノレ） 0. 74g (4. 74mmol)を 加え、 80°Cにて 20分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、固体を濾別し、濾液を 減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n_へキサ ン/酢酸ェチル = 20Zl)により精製して、標記化合物 10. 39g (収率： 75%)を得 た。
無色液体。 H NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.31 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 6.97 (d, 1H， J
= 2.0 Hz), 6.91 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 4.41 (s, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H)。
(lj) 4—クロ口一 3— (3—メトキシプロボキシ）ベンズアルデヒド
実施例（li)で得られた 4—ブロモメチル一 1 _クロ口一 2 _ (3—メトキシプロボキシ） ベンゼン 10. 39g (35. 4mmol)のジメチルスルホキシド（175ml)溶液に、炭酸水素 ナトリウム 29. 72g (354mmol)をカロえ、 100°Cにて 20分間撹拌した。反応混合物を 冷却した後、冷水を加え、ジェチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 5 /1)により精製して、標記化合物 4. 53g (収率： 56%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 9.94 (s, 1H)， 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.
45 (d, 1H， J = 2.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3
.61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.16—2.10 (m, 2H)。
(lk) [4—クロ口一 3— (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミン 実施例（lj)で得られた 4—クロ口一 3 - (3—メトキシプロボキシ）ベンズアルデヒド 0 . 51g (2. 2mmol)、イソプロピルアミン 0· 57ml (6. 7mmol)および酢酸 0· 13ml (2 . 2mmol)の塩化メチレン（22ml)溶液に、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0· 9 4g (4. 4mmol)をカ卩え、室温にて 3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え 、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下に て溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出溶媒：（i) n_へキサ ン/酢酸ェチル Zトリェチルァミン = lZlZO〜OZlOO/l ; (ii)塩化メチレン Zメ タノール/トリェチルァミン = 100ZlOZl]により精製して、標記化合物 0. 29g (収 率： 49%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.28 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 1H， J
= 2.0 Hz), 6.83 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.74 (s， 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.09 ( d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(11) N— { (S)— 2— { [4—クロ口一 3— (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロ ピノレアミノ } _ 1 _ [ (2S， 4S) _4_イソプロピノレ一 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ ィノレ]ェチノレ } - 2—ニトロベンゼンスノレホンアミド
実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3_イソプロピノレ一 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロ ベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン _ 2 _オン 223mg (0. 63m mol)および実施例（lk)で得られた [4—クロ口一 3 _ (3—メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロヒ。ノレ ミン 239mg (0. 88mmoDのトノレェン（6. 5ml)溶夜を、 110ο〇ίこ て 1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：トルエン/アセトン = 10/1)により精製して、標 記化合物 371mg (収率： 94%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.97-7.94 (m, 1H)， 7.88-7.85 (m, 1H)， 7
.78-7.71 (m， 2H), 7.27 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H， J = 1.5 Hz), 6.74 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 5.40 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.77-4.73 (m, 1H)， 4.17-4.08 (m, 2H)， 3.61 (t, 2H， J = 5.9 Hz), 3.54 (d, 1H， J = 14.1 Hz), 3.36 (s, 3H)， 3.32 (d, 1H, J
= 14.1 Hz), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 9.8 Hz), 2.53-2.47 (m, 1 H)， 2.26 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 2.14-1.89 (m， 6H), 0.96-0.88 (m， 12H)。
(lm) (2S, 4S, 5S)— 6— { [4—クロ口一 3— (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]ィ ソプロピルアミノ }— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 5 - (2—ニトロベンゼンスルホ ニルァミノ）へキサン酸（2—力ルバモイル— 2_メチルプロピル）アミド
実施例（11)で得られた N_ { (S) _ 2_ { [4—クロ口一 3 _ (3—メトキシプロボキシ） ベンジル]イソプロピルアミノ } - 1 - [ (2S, 4S) -4-イソプロピル一 5—ォキソテトラ ヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 371mg (0. 59m mol)のトリエチルァミン（6ml)溶液に、参考例 2で得られた 3—ァミノ _ 2， 2—ジ (メ チノレ）プロピオンアミド 206mg (l . 78mmol)および 2—ヒドロキシピリジン 56mg (0. 59mmol)を加え、 85°Cにて 30分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下に て濃縮し、 85°Cにてさらに 4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 20/1)により精製して 、標記化合物 365mg (収率： 83%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.95-7.93 (m, 1H)， 7.81-7.79 (m, 1H)， 7
3
.75-7.67 (m， 2H), 7.29 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 6.90 (d, 1H， J = 1.5 Hz), 6.80 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.48 (br t, 1H， J = 5.9 Hz), 6.07 (br s, 2H), 5.56 (br s, 1H), 4.8 8 (br s, 1H)， 4.20-4.11 (m, 2H), 3.78 (br d， 1H, J = 11.0 Hz), 3.71 (d, 1H， J = 13.7 Hz), 3.65-3.60 (m, 2H),3.45 (d, 1H， J = 14.1 Hz), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.25 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 3.11—3.08 (m, 1H), 3.01—2.91 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 7.8 Hz), 2.56 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.14—2.08 (m, 2H)， 1.94—1.89 (m, 1H)， 1.65-1.56 (m, 1H)， 1.29-1.22 (m, 1H)， 1.19 (s， 6H), 1.06-0.97 (m, 7H), 0.76 ( d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.63 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
(In) (2S, 4S, 5S)—5 アミノー 6— { [4 クロロー 3— (3—メトキシプロボキシ） ベンジル]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（2—力 ルバモイルー 2—メチルプロピノレ）アミド フマル酸塩
実施例（lm)で得られた（2S, 4S, 5S)— 6— { [4 クロロー 3—（3—メトキシプロ ポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}— 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 5— (2— ニトロベンゼンスルホニルァミノ）へキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル） アミド 364mg (0. 49mmol)および炭酸セシウム 192mg (0. 59mmol)の N, N ジ メチルホルムアミド（5ml)混合物に、窒素雰囲気下で、室温にてチォフエノール 0. 1 Oml (0. 98mmol)を加え、同温度にて 3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ク ロロホルム Zィソルプロパノール (V/V: 3Z1)の混合溶媒で抽出後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 20/1/0〜1 0/1/0〜： 100/10/1) (こより精製した。得られた（2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 - { [4—クロ口一 3— (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}—4—ヒド 口キシ— 2 _イソプロピルへキサン酸（2—力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド 2 25mg (0. 40mmol)のメタノール（4ml)溶液に、フマル酸 47mg (0. 40mmol)をカロ え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にイソプロピル エーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物 239mg (収率： 72%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.32 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H，
3
J = 1.5 Hz), 6.95 (dd， 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.68 (s， 2H)， 4.15 (t, 2H， J = 6.3 Hz )， 3.65 (br s, 2H)， 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.42-3.29 (m， 6H), 3.03-2.95 (m， 1H), 2 .71-2.57 (m， 3H), 2.29-2.23 (m， 1H), 2.09-2.03 (m， 2H), 1.80 (dd, 1H， J = 13.7 Hz, 7.0 Hz), 1.72-1.65 (m， 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.20 (s， 3H), 1.18 (s, 3H)， 1.12 (d， 3H， J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 0.95 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 0.94 (d， 3H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 556((M+H)+)。
(実施例 2)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— { [4 クロ口一 3— (3—メトキシプロポキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 [ (S)—2—メチ ルブチル]アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 124)
(2a) { (S)—2—{ [4—クロロー 3—（3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピル アミノ}— 1— [ (2S, 4S)— 4—イソプロピル一 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル] ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（11)で得られた N— { (S)— 2— { [4 クロロー 3—（3—メトキシプロボキシ） ベンジル]イソプロピルアミノ } - 1 - [ (2S, 4S) -4-イソプロピル一 5—ォキソテトラ ヒドロフラン一 2—ィル]ェチル }— 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 5. 10g (8. 14m mol)および炭酸セシウム 3. 20g (9. 7mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（20ml )混合物に、窒素雰囲気下にて、室温でチオフヱノール 2. 5ml (24mmol)を加え、 同温度にて 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出溶媒：（i) n—へキサン Z酢酸ェチル = 3/1 ; (ii)塩化メチレン/メタノール = 50/1)により精製した。得られた（3S, 5S) — [ (S)— 1—アミノー 2— { [4—クロ口一 3— (3—メトキシプロポキシ）ベンジル]イソ プロピルアミノ }ェチル] - 3 イソプロピルジヒドロフラン一 2 -オンの 1, 2 ジクロロ ェタン（20ml)溶液に、トリエチノレアミン 2. 2ml (16. 2mmol)およびジ一 t ブチノレ ジカルボナート 2. 6g (12. 2mmol)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応混合物を 減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n_へキサ ン/酢酸ェチル = 7Z3)により精製して、標記化合物 3. 90g (収率： 89%)を得た。 黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.26 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 6.89 (br s， 1H),
6.84 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 4.72 (br t， 1H, J = 7.4 Hz), 4.41 (br d, 1H， J = 9 .4 Hz), 4.11 (t， 2H, J = 6.3 Hz), 3.75—3.68 (m, 1H), 3.65—3.59 (m, 3H), 3.53 (br d, 1H， J = 14.5 Hz), 3.36 (s， 3H)， 2.93—2.83 (m, 1H)， 2.64-2.45 (m, 3H)， 2.21—2.06 (m ， 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)， 1.00-0.99 (m, 9H)， 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz)
(2b) { (IS, 2S, 4S)— 1一（{ [4一クロロー 3—（3—メトキシプロボキシ）ベンジル] イソプロピルアミノ }メチル） 2 ヒドロキシ一 5 メチル 4— [ (S )— 2—メチルブチ ルカルバモイル]へキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（2a)で得られた { (S)— 2— { [4 クロロー 3—（3—メトキシプロボキシ)ベン ジル]イソプロピルアミノ}— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロ フラン— 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 220mg (0. 41mmol)の トリェチルァミン（2ml)溶液に、（S)— 2—メチルブチノレアミン 0. 14ml (1. 2mmol) および 2—ヒドロキシピリジン 39mg (0. 41mmol)を加え、油浴上、 80。Cにて 15分間 撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、 80°Cにてさらに 16時間撹 拌した。反応混合物を冷却した後、（S) _ 2—メチルブチルァミン 0. 48ml (4. lmm ol)を加え、 80°Cにてさらに 4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 4Zl〜3Z2〜3Z7 )により精製して、標記化合物 200mg (収率： 78%)を得た。
黄色固体。 H NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.27 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H， J
= 2.0 Hz), 6.82 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 5.75 (br t, IH, J = 5.9 Hz), 4.92 (br s, IH), 4.12 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.73-3.69 (m， 1H)， 3.62 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.54 (br s， 2H), 3.51 (br s, IH), 3.37 (s， 3H)， 3.20-3.14 (m, 1H)， 3.08-3.02 (m, 1H)， 2.96-2
• 90 (m, IH), 2.68 (dd, 1H， J = 13.3 Hz, 6.3 Hz), 2.56 (dd, IH, J = 13.3 Hz, 5.1 Hz), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, IH), 1.89-1.80 (m, 1H)， 1.64-1.50 (m, 2H)， 1.43 (s, 9H), 1.41-1.34 (m, IH), 1.20—1.09 (m, IH), 1.01 (d, 3H， J = 6.3Hz), 1.00 (d, 3
H， J = 6.3Hz), 0.92-0.88 (m, 12H)。
(2c) (2S, 4S， 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ { [4_クロ口一 3_ (3 メトキシプロボキシ） ベンジル]イソプロピルアミノ} _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸 [ (S) -2 —メチルブチル]アミド 1/2フマル酸塩
実施例（2b)で得られた { (IS, 2S, 4S) _ 1 _ ( { [4_クロ口 _ 3_ (3 メトキシプロ ポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}メチル）一2 ヒドロキシ一 5 メチル 4— [ (S) 2—メチルブチルカルバモイノレ]へキシル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 200m g (0. 32mmol)に、室温にて 4規定塩酸—ジォキサン溶液 10ml (40mmol)を加え 、同温度にて 15分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加 え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/メタ ノール/トリェチルァミン = 19/1/0〜95/5/：!〜 90/10/1)により精製した。 得られた（2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— { [4 クロ口一 3— (3—メトキシプロポキシ )ベンジル]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 [ (S) - 2—メチルブチノレ]アミド 136mg (0. 26mmol)のメタノール（4ml)溶液に、フマル酸 14. 9mg (0. 13mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下に て濃縮し、残渣に n—へキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物 122mg (収率： 66%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.98 ( br s， 1Η)， 7.32 (d， IH, J = 8.2
Hz), 7.04 (d， IH, J = 2.0 Hz), 6.95 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.66 (s， IH), 4.15 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.64 (br s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.43-3.38 (m, 1H)， 3.3 5 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H)， 2.09-2.03 (m, 2H)， 1.83—1.67 (m, 2H)， 1.60-1.38 (m, 3H), 1.19—1.06 (m, 7H), 0.96-0.89 (m， 12H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 528((M+H)+)。
(実施例 3)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ { [4_クロ口 _ 3 _ (3 メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ} _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸シクロペンチル アミド フマル酸塩 (例示化合物番号：1— 503)
(3a) [ (IS, 2S, 4S) _ 1 _ ({ [4_クロ口 _ 3_ (3 メトキシプロボキシ）ベンジル] イソプロピルアミノ }メチル） -4-シクロペンチルカルバモイル _ 2—ヒドロキシ一 5 _ メチルへキシル]力ルバミン酸 t ブチルエステル
実施例（2a)で得られた { (S)— 2— { [4 クロロー 3—（3—メトキシプロボキシ)ベン ジル]イソプロピルアミノ} 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピル一 5—ォキソテトラヒドロ フラン— 2—ィル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル 136mg (0. 25mmol)に 、シクロペンチルァミン 0· 5ml (5. lmmol)および 2 ヒドロキシピリジン 24mg (0. 2 5mmol)をカ卩え、油浴上、 80°Cにて 16時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減 圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン /酢酸ェチル = 7/3〜3/7)により精製して、標記化合物 142mg (収率： 90%)を 得た。
橙色固体。
'Η NMRスぺクトノレ（CDC1 , 400MHz) , δ ： 7.27 (d， 1H, J = 7.8 Hz), 6.87 (br s, 1H)，
3
6.82 (dd, 1H， J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 5.68 (br d, 1H， J = 7.3 Hz), 4.92 (br s， 1H), 4.2 3-4.16 (m, 1H), 4.12 (t， 2H, J = 6.4 Hz), 3.77-3.74 (m, 1H)， 3.63-3.52 (m, 5H)， 3.3 7 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H， J = 13.2 Hz, 6.4 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 4.9 Hz), 2.12-2.07 (m, 2H)， 2.00-1.92 (m, 3H)， 1.87-1.80 (m, 1H)， 1.67-1 .54 (m, 5H), 1.43 (s， 9H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.01 (d, 6H， J = 6.8Hz), 0.91 (d, 6H， J = 6·8Ηζ)。
(3b) (2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— {[4 クロロー 3— (3—メトキシプロボキシ） ベンジル]イソプロピルアミノ}ー4ーヒドロキシ 2—イソプロピルへキサン酸シクロべ ンチルアミド フマル酸塩
実施例（3a)で得られた [(IS, 2S, 4S)_1_({[4_クロ口 _3_(3 メトキシプロ ポキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}メチル） _4—シクロペンチルカルバモイル一 2 -ヒドロキシ -5-メチルへキシル]力ルバミン酸 t -ブチルエステル 142mg (0.23m mol)に、室温にて 4規定塩酸—ジォキサン溶液 5ml (20mmol)を加え、同温度にて 10分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレ ンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリェ チノレアミン =97/3/0〜： 19/5/0〜93/7/0〜93/7/1) ίこより精製した。得 られた（2S, 4S, 53)—5—ァミノー6—{[4ークロロー3—（3—メトキシプロポキシ） ベンジル]イソプロピルアミノ}ー4ーヒドロキシ 2—イソプロピルへキサン酸シクロべ ンチノレアミド 115mg(0.22mmol)のメタノール（4ml)溶液に、フマル酸 25mg(0.2 2mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣 に n—へキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物 115mg (収率： 79%)を得た。 無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 7.91 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2
3
Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.96 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.16- 4.08 (m, 3H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 1 H)， 2.73-2.57 (m, 3H)， 2.23-2.18 (m, 1H)， 2.09-2.03 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1 .80-1.66 (m， 4H), 1.64-1.41 (m， 4H), 1.11 (d, 3H， J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H， J = 6.6 Hz), 0.95-0.92 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:526((M+H)+)。
(実施例 4)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口 _3_(3 メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（3 ヒドロキシ 2, 2 ジメチルプロピル）アミド 1/2フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 228) 実施例（3a)から（3b)と同様に、実施例（2a)で得られた { (S)— 2— { [4 クロロー 3- (3 メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミ } _ 1 _ [ (2S, 4S) _4—ィ ソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t_ブチル エステルおよび 3—ァミノ _ 2， 2 _ジメチルプロパン一 1―オールを用レ、て標記化合 物 123mg (2工程通算収率： 68%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 8.01 (brs, 1H), 7.32 (d, 1H， J = 8.3 Hz
)， 7.05 (s， 1H), 6.97 (dd, 1 H, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 6.72 (s， 1H), 4.16 (t， 2H, J = 5.9 Hz), 3.66 (s, 2H), 3.63 (t， 2H, J = 6.3 Hz), 3.44—3.38 (m, 1H)， 3.36 (s, 3H), 3.24-3
.14 (m, 3H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.10-2.03 ( m， 2 H)， 1.81 (septet, 1H, J = 6.3 Hz), 1.76-1.68 (m, 1 H)， 1.56-1.49 (m, 1H)， 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)， 0.97 (d, 6H, J= 6.3 Hz), 0.89 (d, 6H, J = 5.9 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 544((M+H)+)。
(実施例 5)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— { [4 クロ口一 3— (3—メトキシプロポキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 [ (S)—2—ヒド 口キシー 1ーメチルェチル]アミド 1/2フマル酸塩 (例示化合物番号：1— 216) 実施例（3a)から（3b)と同様に、実施例（2a)で得られた { (S)— 2— { [4 クロロー 3- (3 メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミ } _ 1 _ [ (2S, 4S) _4—ィ ソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t_ブチル エステルおよび（2S) _ 2—ァミノプロパン _ 1 _オールを用いて標記化合物 123mg (2工程通算収率： 68%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.33 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.05 (br s， 1
H)， 6.97 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 6.68 (s, 1H)， 4.16 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.96 (s extet, 1H， J = 6.3 Hz), 3.75-3.66 (m， 2H), 3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.54 (dd， 1H, J = 10.7 Hz, 5.9 Hz), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 (quintet, 1H, J = 6.8 Hz), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.07 (quintet, 2H， J = 6.3 Hz), 1.83-1.74 ( m, 1H), 1.71 (t, 1H， J = 11.7 Hz), 1.58-1.50 (m, 1H)， 1.16-1.05 (m, 9H)， 0.96 (d， 3 H， J = 6.3 Hz), 0.95 (d, 3H， J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:516((M+H)+)0
[0200]
(実施例 6)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口 _3_(3 メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}_4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸 [(S) _1—ヒド 口キシメチル— 2—メチルブチル]アミド 1Z2フマル酸塩（例示化合物番号： 1_21 8)
実施例（3a)から（3b)と同様に、実施例（2a)で得られた {(S)— 2— {[4 クロロー 3- (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}— 1— [(2S, 4S)— 4ーィ ソプロピル 5 ォキソテトラヒドロフラン 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチル エステルおよび L イソ口イシノールを用いて標記化合物 95mg (2工程通算収率： 7 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ 7.66 (d, 1H， J = 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H，
3
J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd， 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.67 (s, 1 H)， 4.15 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.67—3.56 (m, 5H), 3.46—3.40 (m, 1 H)， 3.35 (s， 3H), 3.00 (quintet, 1H， J = 6.6 Hz), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1 H)， 2.06 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.87-1.61 (m, 3H)， 1.56-1.47 (m, 1H)， 1.11 (d， 3 H， J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H， J = 6.6 Hz), 0.88—0.99 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:558((M+H)+)。
[0201]
(実施例 7)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口 _3_(3 メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸イソブチルアミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 108)
実施例（3a)から（3b)と同様に、実施例（2a)で得られた {(S)— 2— {[4 クロロー 3- (3 メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミ }_1_[(2S, 4S)_4—ィ ソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t_ブチル エステルおよびイソプチルァミンを用いて、標記化合物 131mg (2工程通算収率： 77
%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.99 ( br s， 1Η)， 7.32 (d， 1Η, J = 8.2
Hz), 7.04 (d， 1H, J = 2.0 Hz), 6.96 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.69 (s， 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H)， 3.16—3.08 ( m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H)， 2.90—2.83 (m, 1H)， 2.74-2.56 (m, 3H)， 2.29—2.23 (m, 1 H)， 2.10-2.03 (m, 2H)， 1.85—1.66 (m, 3H)， 1.57-1.48 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98-0.89 (m， 12H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:514((M+H)+)。
(実施例 8)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— {[4 クロ口一 3— (3—メトキシプロポキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸 [(S)—2—メト キシー 1ーメチルェチル]アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1-321)
実施例（3a)から（3b)と同様に、実施例（2a)で得られた {(S)— 2— {[4 クロロー 3- (3 メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミ }_1_[(2S, 4S)_4—ィ ソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t_ブチル エステルおよび（S) _ ( + ) _ 1—メトキシ— 2 _プロピルアミンを用いて、標記化合物 lOlmg (2工程通算収率： 57%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.83 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.8
Hz), 7.04 (d， 1H, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H， J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s， 2H), 4.17- 4.05 (m, 3H), 3.66—3.58 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)， 3.3 0-3.24 (m, 2H), 3.04—2.95 (m, IH), 2.74—2.56 (m, 3H), 2.26—2.19 (m, IH), 2.09—2.0 2 (m, 2H)， 1.83-1.65 (m, 2H)， 1.57-1.48 (m, IH), 1.13-1.05 (m, 9H), 0.98-0.90 (m,
6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:530((M+H)+)。
[0203]
(実施例 9)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口 _3_(3—メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}_4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸 [(S) _1—ヒド ロキシメチル _2_メチルプロピル]アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 217) 実施例 (3a)から (3b)と同様に、実施例 (2a)で得られた { (S) _2_ { [4一クロロー 3- (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミ }_1_[(2S, 4S)_4—ィ ソプロピル 5 ォキソテトラヒドロフラン 2 ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチル エステルおよび L バリノールを用いて、標記化合物 85mg (2工程通算収率: 45%) を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 7.64 ( br s, IH), 7.32 (d, IH, J = 8.2
3
Hz), 7.04 (d, IH, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.75-3.57 (m， 7H), 3.47-3.40 (m， IH), 3.35 (s, 3H)， 3.04-2.95 ( m， IH), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, IH), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 3 H)， 1.55-1.47 (m, 1H)， 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00-0.8 9 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB + ), m/z:544((M+H)+)。
[0204]
(実施例 10)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口 _3_(3—メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}_4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸イソプロピルアミ ド 1Z2フマル酸塩 (例示化合物番号： 1一 4) 実施例（3a)から（3b)と同様に、実施例（2a)で得られた { (S)— 2— { [4 クロロー 3- (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}— 1— [ (2S, 4S)— 4ーィ ソプロピル 5 ォキソテトラヒドロフラン 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチル エステルおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物 75mg (2工程通算収率： 32 %)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.83 (d, 1H， J = 7.4 Hz), 7.31 (d, 1H，
J = 8.2 Hz), 7.03 (d， 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd， 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.67 (s, 1 H)， 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.99 (sextet, 1H, J = 5.9 Hz), 3.64 (s, 2 H), 3.62 (t， 2 H， J = 6.3 Hz), 3.43-3.37 (m， 1H), 3.35 (s， 3H)， 2.99 (quintet, 1H， J = 6.6 Hz), 2.7 3-2.56 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.06 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.82-1.65 (m, 2 H)， 1.56-1.48 (m, 1H)， 1.17-1.09 (m, 9H)， 1.07 (d， 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d， 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (d, 3H， J = 6.3 Hz)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 500((M+H)+)。
(実施例 11)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6— { [4 クロ口一 3— (3—メトキシプロポキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}— 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（2—ヒドロキシ ェチル）アミド フマル酸塩 (例示化合物番号： 1 214)
実施例（3a)から（3b)と同様に、実施例（2a)で得られた { (S)— 2— { [4 クロロー 3- (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}— 1— [ (2S, 4S)— 4ーィ ソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _ 2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t_ブチル エステルおよび 2_アミノエタノールを用いて、標記化合物 43mg (2工程通算収率： 2 5%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 8.00 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2
Hz), 7.05 (d， 1H, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.72 (s， 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.58 (m, 6H), 3.44-3.23 (m, 3H), 3.35 (s, 3H)， 3.05—2.95 ( m， 1H), 2.73-2.56 (m, 3H)， 2.28-2.20 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.83-1.50 (m, 3 H)， 1.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.9 3 (d, 3H， J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:502((M+H)+)。
[0206]
(実施例 12)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口 _3_(3—メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ}_4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（3—ヒドロキシ プロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 215)
実施例 (3a)から (3b)と同様に、実施例 (2a)で得られた { (S) _2_ { [4一クロロー 3- (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミ }_1_[(2S, 4S)_4—ィ ソプロピル _ 5—ォキソテトラヒドロフラン _2_ィル]ェチル }力ルバミン酸 t_ブチル エステルおよび 3 アミノー 1 プロパノールを用いて、標記化合物 69mg (2工程通 算収率: 40%)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz), δ ： 8.00 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2
3
Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.67-3.55 (m， 6H), 3.43—3.16 (m， 3H), 3.35 (s, 3H)， 3.04-2.94 ( m， 1H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 4 H)， 1.57-1.48 (m, 1H)， 1.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 0.93 (d, 3H， J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB + )， m/z:516((M+H)+)0
[0207]
(実施例 13)
(2S, 4S, 5S)_5—ァミノ一 6_{[4_クロ口 _3_(3—メトキシプロボキシ）ベンジ ノレ]イソプロピルアミノ} _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸ブチルアミド フ マル酸塩 (例示化合物番号： 1一 14)
実施例 (3a)から (3b)と同様に、実施例 (2a)で得られた { (S) _2_ { [4一クロロー 3- (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ}— 1— [ (2S, 4S)— 4ーィ ソプロピル 5 ォキソテトラヒドロフラン 2—ィノレ]ェチノレ }力ルバミン酸 t ブチル エステルおよび n プチルァミンを用いて、標記化合物 178mg (2工程通算収率： 69 %)を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.96 ( br s， 1Η)， 7.32 (d， 1Η, J = 8.2
3
Hz), 7.04 (d， 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s， 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H)， 3.30-3.21 ( m, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H)， 2.73-2.56 (m, 3H)， 2.26-2.18 (m, 1H)， 2.10-2.02 (m, 2 H)， 1.83-1.65 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 3H)， 1.40-1.30 (m, 2H), 1.11 (d， 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d， 3H, J = 6.6 Hz), 0.97—0.88 (m, 9H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 514((M+H)+)。
[0208]
(実施例 14)
(2S, 4S, 5S)— 5 アミノー 6 {イソプロピル一 [4—メトキシ一 3— (3—メトキシプ ロポキシ）ベンジル]アミノ}— 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（2 力ルバ モイルー 2—メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号： 1— 360) (14a) 4ーメトキシー 3—（3—メトキシプロボキシ）ベンズアルデヒド
イソバニリン 5· 03g (33. lmmol)のァセトニトリル（100ml)溶液に、 1 , 3 ジブ口 モプロノ ン 66. 25g (328mmol)および炭酸カリウム 6. 86g (49. 6mmol)をカロえ、 8 0°Cにて 5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過後、水をカ卩え、酢酸ェチルで抽 出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、 減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n_ へキサン/酢酸ェチル =4Zl〜3Zl)により精製して、 3 _ (3 _ブロモプロポキシ） —4 メトキシベンズアルデヒド 8. 41gを得た。
[0209] 上記の反応で得られた 3 _ (3 ブロモプロポキシ） _4 メトキシベンズアルデヒド 8 . 41g (30. 8mmol)のメタノール（45ml)溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶 液（28%含量） 8. 9ml (46. lmmol)をカ卩え、 65°Cにて 3時間撹拌した。反応混合物 を冷却し、酢酸 0. 9ml (15. 8mmol)を加えた。反応混合物を減圧下にて濃縮し、 水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 3/1)により精 製して、標記化合物 5. 29g (2工程通算収率：72%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 9.85 (s, 1H)， 7.47-7.44 (m, 2H), 6.98 (d，
1H， J = 8.3 Hz), 4.18 (t， 2H, J = 6.4 Hz), 3.95 (s， 3H), 3.57 (t， 2H, J = 6.4 Hz), 3. 36 (s， 3H), 2.16-2.11 (m, 2H)。
(14b) イソプロピル _ [4—メトキシ一 3 _ (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]ァミン 実施例（lk)と同様に、実施例（14a)で得られた 4—メトキシ— 3 _ (3—メトキシプロ ポキシ）ベンズアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物 0. 50g (収率 : 82%)を得た。
無色液体。
NMRスペクトル（CDQ , 400MHz) , δ 6.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H,
J = 8.2 Hz, 2.0Hz), 6.81 (d, 1H， J = 8.2 Hz), 4.12 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.85 (s, 3H)， 3.70 (s, 2H), 3.57 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.14-2.07 ( m， 2H), 1.09 (d, 6H， J = 6.3 Hz)。
(14c) (2S, 4S, 5S)—5—アミノー 6— {イソプロピル一 [4—メトキシ一 3— (3—メト キシプロポキシ）ベンジル]アミノ}—4—ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（2— 力ルバモイルー 2—メチルプロピノレ）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ル _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2_ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン _ 2 _ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（14b)で得られたイソプロピル _ [4—メトキシ _ 3_ (3—メト キシプロポキシ）ベンジル]ァミンおよび参考例 2で得られた 3—ァミノ _ 2， 2—ジ（メ チル)プロピオンアミドを用いて標記化合物 184mg (3工程通算収率： 54%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.70 (br s， 1H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.6 9 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.38-3.29 (m， 6 H)， 3.07-3.01 (m, 1H)， 2.68—2.54 (m, 3H)， 2.28—2.23 (m, IH), 2.06—2.00 (m, 2H), 1 .83-1.74 (m， IH), 1.69—1.62 (m， IH), 1.50—1.43 (m， IH), 1.19 (s, 3H)， 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m， 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 553((M+H)+)。
(実施例 15)
(2S, 4S, 53) _ 5 _ァミノ_6 _ {シクロプロピル_ [4_メトキシ_ 3 _ (3 _メトキシ プロポキシ）ベンジル]アミノ } -4-ヒドロキシ一 2—イソプロピルへキサン酸（2—カル バモイルー 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号： 1 _ 450のラセミ体）
(15a) シクロプロピル _ [4—メトキシ一 3 _ (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]ァミン 実施例（lk)と同様に、実施例（14a)で得られた 4ーメトキシー 3—（3—メトキシプロ ポキシ）ベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンを用いて標記化合物 556mg (収 率： 75%)を得た。
無色液体。
NMRスペクトル（CDQ , 400MHz) , δ 6.88 (d, IH, J = 2.0 Hz), 6.84 (dd, IH,
3
J = 8.3 Hz, 2.0Hz), 6.82 (d, 1H， J = 8.3 Hz), 4.12 (t, 2H， J = 6.4 Hz), 3.85 (s, 3H)， 3.76 (s, 2H), 3.58 (t, 2H， J = 6.4 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 3H), 0.46—0.36 ( m， 4H)。
(15b) (2S, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 6— {シクロプロピル一 [4—メトキシ一 3— (3— メトキシプロボキシ）ベンジル]アミノ} _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（ 2 -力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン一 2_オン、実施例（15a)で得られたシクロプロピル _ [4—メトキシ _ 3_ (3—メ トキシプロボキシ）ベンジル]ァミンおよび参考例 2で得られた 3—ァミノ一2, 2—ジメ チルプロピオンアミドを用いて標記化合物 82mg (3工程通算収率： 32%)を得た。 無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.72 (br s, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.6
3
8 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.76 (d, 1H， J = 13.3 Hz), 3.69 (d, 1H， J = 13.3 Hz), 3.59 (t， 2H, J = 6.3 Hz), 3.36-3.29 (m, 6H)， 3.04-2.99 (m, 1H)， 2 .76-2.64 (m， 2H), 2.31-2.26 (m， 1H), 2.06-2.00 (m， 2H), 1.90-1.67 (m， 3H), 1.56-1 .49 (m, 1H), 1.19 (s， 3H), 1.17 (s, 3H)， 0.96—0.93 (m, 6H)， 0.64—0.45 (m, 4H)。 マススペクトル（FAB + )， m/z : 551((M+H)+)。
(実施例 16)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ _6 _ { [4—ジフルォロメトキシ一 3 _ (3 メトキシプロボ キシ）ベンジル]イソプロピルアミノ} _4_ヒドロキシ _ 2_イソプロピルへキサン酸（2 —力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番 号： 1 362のラセミ体）
(16a) 4ージフルォロメトキシ 3—（3—メトキシプロボキシ）ベンズアルデヒド 4 ジフルォロメトキシ一 3 ヒドロキシベンズアルデヒド 0· 47g (2. 5mmol)のァセ トニトリル（5ml)溶液に、 3—メトキシプロピルブロミド 0· 57g (3. 8mmol)および炭酸 カリウム 0. 69g (5mmol)を加え、 80°Cにて 3. 5時間撹拌した。反応混合物を冷却し た後、水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒: n へキサン/酢酸ェチル = 3/1)により精製して、標記 化合物 0· 53g (収率： 82%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 9.94 (s, 1H)， 7.52 (d， 1H, J = 2.0 Hz), 7.
3
46 (dd, 1H， J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.31 (d, 1H， J = 8.3 Hz), 6.67 (t， 1H, J = 74.5 Hz), 4.21 (t， 2H, J = 6.4 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.36 (s, 3H)， 2.14—2.09 (m, 2H)。 (16b) [4—ジフルォロメトキシ _ 3_ (3 メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピ ルァミン
実施例（lk)と同様に、実施例（16a)で得られた 4—ジフルォロメトキシ _ 3_ (3- メトキシプロボキシ)ベンズアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物 5 41mg (2工程通算収率： 71 %)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.08 (d， IH, J = 8.2 Hz), 6.98 (d， IH, J
3
= 1.6 Hz), 6.85 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.51 (t, 1H， J = 75.9 Hz), 4.12 (t， 2H, J = 6.1 Hz), 3.47 (s， 2H), 3.57 (t， 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.89—2.80 (m, IH), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.09 (d, 6H， J = 6.3 Hz)。
(16b) (2S， 4S, 5S)— 5 ァミノ一 6— { [4 ジフルォロメトキシ一 3— (3 メトキ シプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミノ } -4-ヒドロキシ _ 2 _イソプロピルへキ サン酸（2—力ルバモイル— 2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン 2 オン、実施例（ 16b)で得られた [4 ジフルォロメトキシ 3—（3—メトキシ プロポキシ）ベンジル]イソプロピルァミンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ージ (メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物 147mg (3工程通算収率： 59%)を 得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.70 (t, IH, J = 6.5 Hz), 7.12-7.08 (m,
3
2H), 6.97 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.73 (s, 2H)， 6.70 (t, 1H， J = 75.5 Hz), 4.1 5 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.70-3.58 (m， 4H)， 3.43—3.26 (m， 6H)， 3.04-2.97 (m， 1H)， 2.7 4-2.59 (m, 3H), 2.31-2.25 (m, IH), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, IH), 1.72-1.6 5 (m, 1H)， 1.56-1.49 (m, 1H)， 1.20 (s， 3H), 1.18 (s， 3H)， 1.12 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 1 • 08 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 0.96-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 589((M+H)+)。
(実施例 17)
(2S, 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ { [4_エトキシ _ 3 _ (3 メトキシプロボキシ）ベン ジル]イソプロピルアミノ} _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピルへキサン酸（2 力ルバ モイルー 2 メチルプロピル）アミド フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号： 1 36 1のラセミ体）
(17a) [4 エトキシ一 3— (3—メトキシプロボキシ）ベンジル]イソプロピルアミン 実施例（16a)および（lk)と同様に、 4_エトキシ _ 3—ヒドロキシベンズアルデヒド、 3 メトキシプロピルプロミドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物 0. 48g (2 工程通算収率：71 %)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ ： 6.89 (s, IH), 6.82 (br s, 2H), 4.11 (t， 2
H， J = 6.3 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.69 (s， 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, IH), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.42 (t, 3H， J = 7.0 Hz), 1.09 (d， 6 H， J = 6.3 Hz)。
(17b) (2S， 4S, 5S) _ 5—ァミノ一 6 _ { [4_エトキシ _ 3 _ (3 メトキシプロポキ シ）ベンジル]イソプロピルアミノ} 4ーヒドロキシー 2 イソプロピルへキサン酸（2— 力ルバモイルー 2—メチルプロピノレ）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ラン 2 オン、実施例（17a)で得られた [4 エトキシー 3—（3—メトキシプロポキシ )ベンジル]イソプロピルァミンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジメチル プロピオンアミドを用いて標記化合物 113mg (3工程通算収率： 46%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 7.70 (br s, IH), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.6
8 (s, 2H), 4.09 (t， 2H, J = 6.5 Hz), 4.05 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.65-3.58 (m, 4H)， 3.3 9-3.29 (m, 6H), 3.07-3.00 (m, IH), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, IH), 2.06-2.0 0 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H)， 1.69-1.62 (m, 1H)， 1.50-1.44 (m, 1H)， 1.30 (t, 3H， J = 7.0 Hz), 1.19 (s， 3H)， 1.18 (s, 3H)， 1.12 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 567((M+H)+)。 (実施例 18)
(2S, 4S, 5S)—5—アミノー 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— {イソプロピル一 [1— (3—メトキシプロピル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィルメチル]アミ ノ}へキサン酸（2—力ルバモイル _2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化 合物番号：1—401)
(18a) 1_ (3_メトキシプロピル）_1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7_ィルメタノ 一ノレ
参考 ί列 3で得られた 1, 2, 3， 4_テトラヒドロキノリン一 7—イノレメタノーノレ 0. 81g(4 . 9mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 3—メトキシプロピルブロミ ド 1. lg(7.4mmol)*5よび炭酸カリウム 1.4g(9. 8mmol)をカロ免、 80。Cにて 15時 間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減 圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へ キサン/酢酸ェチル =1/1)により精製して、標記化合物 0. 70g (収率： 60%)を得 た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz), δ 6.92 (d, 1H， J = 7.4 Hz), 6.61 (br s, 1H),
3
6.54 (d, 1H， J = 7.4 Hz), 4.57 (d, 2H， J = 4.7 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.39-3· 34 (m, 5H)， 3.27 (t, 2H， J = 5.9 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.96-1.91 (m, 2H)， 1. 88-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H)。
(18b) 1— (3—メトキシプロピル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—カルボア ルデヒド
実施例（18a)で得られた 1_ (3—メトキシプロピル）_1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリ ン一 7—ィルメタノール 0. 70g(3. Ommol)のジメチルスルホキシド（4ml)溶液に、窒 素雰囲気下で、室温にて三酸化硫黄ピリジン錯体 1.4g(8. 9mmol)およびトリェチ ノレアミン 1. 3ml (8. 9mmol)のジメチルスルホキシド（3ml)溶液を 10分間要して加 え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽 出後、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 2/1)により精製して、標 記化合物 0. 65g (収率： 91%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 9.86 (s, 1H)， 7.08—7.06 (m, 2H), 7.03 (d
3
d， 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.35 (s， 3H)， 3.32 (t, 2H， J = 5.9 Hz )， 2.81 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.98-1.93 (m， 2H), 1.90-1.85 (m, 2H)。
(18c) イソプロピル _ [1 _ (3—メトキシプロピル）_ 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン _ 7 _ィルメチル]ァミン
実施例（18b)で得られた 1 _ (3—メトキシプロピル）_ 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノ リン一 7—力ノレボアノレデヒド 0. 65g (2. 8mmol)、イソプロピノレ ミン 0. 72ml (8. 4m mol)および酢酸 0. 48ml (8. 4mmol)の塩化メチレン（30ml)溶液に、トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム 1. 8g (8. 4mmol)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。反応混 合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [溶出溶媒：（i) n—へキサン/酢酸ェチル /トリェチルァミン = 1/1/0〜0/10 0/1 ; (ii)塩化メチレン/メタノール/トリェチルァミン = 100/10/1)により精製し て、標記化合物 0. 76g (収率： 99%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 6.88 (d, 1H， J = 7.4 Hz), 6.54 (br s, 1H),
3
6.50 (br d, 1H, J = 7.4 Hz, 1.6Hz), 3.70 (s, 2H), 3.44 (t, 2H， J = 6.1 Hz), 3.38-3.3 5 (m, 5H)， 3.26 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.72 (t， 2H, J = 6.3 Hz), 1.9 5-1.90 (m, 2H), 1.88—1.82 (m, 2H), 1.09 (d, 6H， J = 6.3 Hz)。
(18d) ^^_ { (3) _ 2_ {ィソプロピル_ [1 _ (3_メトキシプロピル）_ 1， 2, 3, 4_ テトラヒドロキノリン一 7—ィルメチル]アミノ}— 1— [ (2S, 4S)—4—イソプロピノレ一 5 -ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィノレ]ェチル } - 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3_イソプロピノレ一 5_ [ (S) _ 1 _ (2—ニトロ ベンゼンスルホ二ノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフラン _ 2 _オン 223mg (0. 63m mol)および実施例（18c)で得られたイソプロピル [1一（3—メトキシプロピル） 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリン一 7—ィルメチル]ァミン 244mg (0. 88mmol)のトル ェン（6. 5ml)溶液を、 110°Cにて 1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧 下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン Zァセト ン = 10/1)により精製して、標記化合物 332mg (収率： 84。/0)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ 8.03-8.00 (m, 1H)， 7.89-7.87 (m, 1H)， 7
.78-7.77 (m， 2H), 6.86 (d, 1H， J = 7.4 Hz), 6.48 (br s, 1H), 6.36 (br d， 1H, J = 7.4 Hz), 5.38 (br s， 1H)， 4.88—4.84 (m, 1H)， 3.45-3.44 (m, 9H)， 3.28 (t, 2H， J = 5.5 Hz) ， 3.18 (d， 1H, J = 13.7 Hz), 2.86-2.80 (m, 1H)， 2.76-2.70 (m, 3H)， 2.60-2.54 (m, 1 H)， 2.14-2.06 (m, 3H)， 1.97—1.90 (m, 3H)， 1.87-1.81 (m, 2H), 0.96 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 0.93 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 0.90 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 0.85 (d, 3H， J = 6.7 Hz)。 (18e) (2S, 4S, 5S)—4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— {イソプロピル一 [1 — (3—メトキシプロピル）一 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリン一 7—ィルメチル]アミノ} — 5— (2 ニトロベンゼンスルホニルァミノ）へキサン酸（2 力ルバモイルー 2 メチ ルプロピル）アミド
実施例（18d)で得られた N— { (S)— 2 {イソプロピノレー [1一（3—メトキシプロピ ノレ） 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリン 7 イノレメチノレ]アミノ} 1 [ (2S, 4S)— 4 —イソプロピル一 5 ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル]ェチル } 2 ニトロべンゼ ンスノレホンアミド 332mg (0. 51mmol)のトリエチルァミン（5ml)溶液に、参考例 2で 得られた 3 アミノー 2, 2 ジ (メチル)プロピオンアミド 178mg (l . 53mmol)および 2 —ヒドロキシピリジン 49mg (0. 51mmol)を加え、 85°Cにて 30分間撹拌した。反応 混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、 85°Cにてさらに 4. 5時間撹拌した。反応 混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Z メタノール = により精製して、標記化合物 231mg (収率： 61%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 500MHz) , δ 8.07-8.05 (m, 1H)， 7.82-7.81 (m, 1H)， 7
.73-7.68 (m， 2H), 6.88 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 6.48-6.40 (m， 3H), 6.15 (br s, 1H), 5.87 (br s, 1H)， 5.39 (br s, 1H)， 5.01 (br s, 1H)， 3.77 (br d, 1H， J = 10.7 Hz), 3.56 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.49-3.26 (m， 12H), 3.21 (dd, 1H， J = 13.9 Hz, 6.1 Hz), 3.01-2.95
(m, 1H)， 2.79-2.71 (m, 3H)， 2.61 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 4.2 Hz), 2.00—1.91 (m， 3H) ， 1.89-1.83 (m, 2H)， 1.61-1.54 (m, 1H)， 1.32-1.27 (m, 1H)， 1.18 (s, 6H), 1.15-1.09
(m, 1H)， 0.99 (d， 3H, J = 6.4 Hz), 0.94 (d， 3H, J = 6.4 Hz), 0.75 (d， 3H, J = 6.4 Hz )， 0.64 (d， 3H, J = 6.4 Hz)。
(18f) (2S, 4S， 5S) _ 5—ァミノ _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピノレ _ 6 _ {ィソプ 口ピル _ [1 _ (3—メトキシプロピル）_ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 7—ィルメチ ル]アミノ}へキサン酸（2—力ルバモイル— 2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩 実施例（18e)で得られた（2S， 4S, 5S) _4—ヒドロキシ一 2_イソプロピル _6 _ { イソプロピル (3—メトキシプロピル） _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 7—ィ ルメチル]アミノ} - 5 - (2 _ニトロベンゼンスルホニルァミノ）へキサン酸（2 _力ルバ モイル— 2—メチルプロピル）アミド 231 mg ( 0 · 31 mmol)および炭酸セシウム 121m g (0. 37mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（3ml)混合物に、窒素雰囲気下で、 室温にてチォフエノール 63 /i 1 (0. 62mmol)を加え、同温度にて 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、クロ口ホルム/イソルプロパノール (V/V: 3/1)の混合溶 媒で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩ィ匕メチレン/メタノール/トリェ チルァミン = 20/1/0〜： 10/1/0〜： 100/10/1)により精製した。得られた化合 物 149mg (0. 27mmol)のメタノール（2. 7ml)溶液に、フマル酸 31mg (0. 27mm ol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にイソ プロピルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物 155mg (収率： 74%)を得た 黄色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.68 (br s， 1H), 6.87 (d, 1H， J = 7.4 H z)， 6.58 (br s, 2H), 6.52 (br d， 1H, J = 7.4 Hz), 3.62 (d， 1H, J = 13.3 Hz), 3.55 (d， 1 H， J = 13.3 Hz), 3.46 (t， 2H, J = 5.9 Hz), 3.39-3.26 (m, 10H), 3.11-3.05 (m, 1H)， 2 .72-2.60 (m， 5H), 2.28-2.22 (m， 1H), 1.94-1.88 (m， 2H), 1.86-1.72 (m， 3H), 1.69-1 .63 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)， 1.14-1.11 (m, 6H)， 0.95 -0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 562((M+H)+)。
(実施例 19)
(2S, 4S, 5S)—5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— {イソプロピル一 [1— (2—メトキシェチル）一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィルメチル]アミノ} へキサン酸（2_力ルバモイル— 2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物 番号： 1一 400)
(19a) イソプロピル (2—メトキシェチノレ）一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン _ 7 _ィルメチル]ァミン
実施例（18a)から（18c)と同様に、参考例 3で得られた 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノ リン 7 ィルメタノール、 2 メトキシェチルブロミドおよびイソプロピルアミンを用い て、標記化合物 0. 22g (3工程通算収率： 34%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ ： 6.88 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.54 (br s, 1H)
3
， 6.50 (br d, 1H， J = 7.4 Hz, 1.6Hz), 3.70 (s, 2H)， 3.44 (t, 2H， J = 6.1 Hz), 3.39-3. 34 (m, 5H)， 3.26 (t, 2H， J = 5.4 Hz), 2.92-2.82 (m， 1H), 2.72 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1. 95-1.90 (m, 2H), 1.09 (d, 6H， J = 6.3 Hz)。
(19b) (2S, 4S, 5S)—5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6 {ィソプ 口ピル一 [1— (2—メトキシェチル）一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィルメチ ノレ]アミノ}へキサン酸（2—力ルバモイル _ 2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩 実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン _ 2_オン、実施例（19a)で得られたイソプロピル (2—メトキシェチル）一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7_ィルメチル]ァミンおよび参考例 2で得られた 3 —ァミノ— 2, 2—ジ (メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物 133mg (3工程通 算収率: 49%)を得た。 黄色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.68 (br s, 1H), 6.87 (d, 1H， J = 7.4 H
3
z)， 6.58 (br s, 2H), 6.52 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.21—4.12 (m, 2H)， 3.68-3.47 (m, 6
H)， 3.39-3.26 (m, 6H)， 3.10-2.99 (m, 1H)， 2.75-2.60 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1 .92-1.88 (m， 2H), 1.81-1.63 (m， 2H), 1.50-1.43 (m， 1H), 1.19 (s， 3H)， 1.18 (s, 3H),
1.14-1.11 (m, 6H), 0.95—0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 548((M+H)+)。
[0215]
(実施例 20)
(2S, 4S, 5S)—5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— {イソプロピル一 [1 _ (3—メトキシプロピル）一 2 _ォキソ _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 7—ィル メチル]アミノ}へキサン酸（2—力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸 塩 (例示化合物番号： 1 447)
(20a) 1— (3—メトキシプロピル）一 2 ォキソ 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—カルボアルデヒド
参考例（3b)で得られた 2 ォキソ 1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリンー7 力ルボン 酸メチノレ 0. 72g (3. 5mmol)のの N, N ジメチルホルムアミド（35ml)溶液に、窒素 雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム（55%含量） 0. 31g (7mmol)を加え、同温 度にて 30分間撹拌した。反応混合物に、 3—メトキシプロピノレブロミド 0. 81g (5. 3m mol)をカ卩え、 50°Cにて 5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈 し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =lZl)により精製して、 1 _ (3—メト キシプロピル）一 2_ォキソ一1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7_カルボン酸メチル 0. 15g (収率： 15%)を得た。
[0216] 上記の反応で得られた 1 _ (3—メトキシプロピル）一 2_ォキソ _ 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリン一 7_カルボン酸メチル 0. 49g (l . 8mmol)のテトラヒドロフラン（18m
I)およびメタノール（9ml)の混合溶媒溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 2. lml ( 2. lmmol)をカ卩え、 60°Cにて 1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、 1規定塩酸 2. lml (2. lmmol)を加えた。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出後 、有機層を和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去して、粗製のカルボン酸体を得た。このカルボン酸体のテトラヒドロフラン（ 18ml)溶液に、氷冷下にて、トリエチノレアミン 0. 29ml (2. lmmol)およびクロロギ酸 イソブチル 0. 27ml (2. lmmol)を加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物 に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム 0. 27g (7. Ommol)およびメタノール（6ml )を加え、同温度にて 20分間撹拌し、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物に 水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/1〜0/1)により精製し て、 7—ヒドロキシメチル一 1— (3—メトキシプロピル）一3， 4—ジヒドロ一 1H—キノリ ン 2 オン 0· 26g (収率： 59%)を得た。
上記の反応で得られた 7 ヒドロキシメチルー 1一（3—メトキシプロピル） 1, 2, 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 2—オン 0· 26g (l . Ommol)のジメチルスルホキシド（2· 5 ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温でトリェチルァミン 0. 43ml (3. lmmol)およ び三酸化硫黄ピリジン錯体 0. 49g (3. lmmol)を加え、同温度にて 1. 5時間撹拌し た。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 1/1 〜0/1)により精製して、標記化合物 0· 20g (収率： 79%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 500MHz) , δ 9.98 (s, 1H)， 7.63(d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.
3
52 (dd, 1H， J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.34 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 4.10 (t， 2H, J = 6.8 Hz), 3.45 (t， 2H, J = 5.8 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.98- 1.93 (m, 2H)。
(20b) 7- (イソプロピルアミノメチル）一 1— (3—メトキシプロピル）一 3, 4—ジヒドロ _ 1H_キノリン _ 2_オン 実施例（lk)と同様に、実施例（20a)で得られた 1— (3—メトキシプロピル）— 2 ォ キソ 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリンー7 カルボアルデヒドおよびイソプロピルアミ ンを用いて標記化合物 220mg (収率： 93%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 7.10 (d， IH, J = 7.8 Hz), 7.07 (br s, IH)
3
， 6.96 (br d, 1H， J = 7.8 Hz), 4.04 (t， 2H, J = 7.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s， 3H)， 2.88—2.83 (m, 3H)， 2.64-2.61 (m, 2H)， 1.97—1.91 (m, 2H)， 1. 10 (d, 6H， J = 6.3 Hz)。
(20c) (2S, 4S， 5S)—5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2 イソプロピル一 6 {ィソプ 口ピル _ [1 _ (3 メトキシプロピル）一 2_ォキソ _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン - 7 _ィルメチル]アミノ }へキサン酸（2 _力ルバモイル _ 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ラン一 2—オン、実施例（20b)で得られた 7— (イソプロピルアミノメチル）一 1— (3— メトキシプロピル） 3, 4 ジヒドロー 1H—キノリンー2 オンおよび参考例 2で得ら れた 3 アミノー 2, 2 ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物 142mg (3工程 通算収率：59%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.70 (br s, IH), 7.21 (d, 1H， J = 7.8 H
3
z)， 7.16 (br s, IH), 7.08 (br d, IH, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz )， 3.69 (br s, 2H)， 3.48—3.28 (m, 9H)， 3.06—3.00 (m, 1H)， 2.90—2.87 (m, 2H), 2.76—2 .58 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, IH), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.55-1.49 ( m, IH), 1.19 (s, 3H)， 1.18 (s， 3H), 1.13 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H， J = 6.7 Hz )， 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 576((M+H)+)。
(実施例 21) (2S, 4S, 5S)—5 アミノー 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6 {イソプロピル一 [4— (3—メトキシプロピル）一 3—ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1 , 4]ォキ サジン— 6 ィルメチル]アミノ }へキサン酸（2 力ルバモイルー 2 メチルプロピル） アミド フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番号： 1一 448のラセミ体）
(21a) 6 - (イソプロピルアミノメチル）一 [4— (3—メトキシプロピル）一4H—ベンゾ [1 , 4]ォキサジン _ 3 _オン
実施例（20a)および（lk)と同様に、 6—メトキシカルボニル _ 2H_ 1， 4_ベンゾ キサジン _ 3 (4H)—オン、 3 -メトキシプロピルブロミドおよびイソプロピルアミンを用 いて標記化合物 0. 32g (4工程通算収率： 28%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ ： 7.08 (s, IH), 6.96-6.91 (m, 2H), 4.57 (s
， 2H), 4.04 (t， 2H, J = 7.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.45 (t， 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.90-2.80 (m， IH), 1.99-1.92 (m， 2H), 1.10 (d, 6H， J = 6.3 Hz)。
(21b) (2S, 4S, 5S)—5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6 {ィソプ 口ピル一 [4 - (3 メトキシプロピル） 3 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジンー6 ィルメチル]アミノ}へキサン酸（2 力ルバモイルー 2 メチル プロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3 イソプロピ ルー 5— [ (S)— 1— (2—ニト口べンゼンスルホニノレ）アジリジン一 2—ィノレ]ジヒドロフ ランー2 オン、実施例（21a)で得られた 6 （イソプロピルアミノメチル） [4一（3— メトキシプロピル） 4H—べンゾ [1 , 4]ォキサジン 3—オンおよび参考例 2で得ら れた 3—ァミノ _ 2， 2—ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物 179mg (3工程 通算収率：72%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ 7.70 (br s， IH), 7.17 (d, 1H， J = 2.0 H z)， 7.07 (dd, 1H， J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.98 (d， IH, J = 8.2 Hz), 6.72 (s， 2H), 4.58 (s ， 2H), 4.08 (t， 2H, J = 7.0 Hz), 3.71—3.64 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.42-3. 28 (m, 6H)， 3.05-2.99 (m, 1H)， 2.74-2.60 (m, 3H)， 2.30-2.25 (m, 1H)， 1.94-1.88 (m ， 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.19 (s, 3H)， 1.18 (s, 3H), 1.13 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H， J = 6.7 Hz), 0.94 (d, 6H， J = 6.7 Hz) マススペクトル（FAB + )， m/z : 578((M+H)+)。
[0219]
(実施例 22)
(2S, 4S, 5S)—5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— {イソプロピル一
[1— (3—メトキシプロピル）一1H—インドール _6 _ィルメチル]アミノ}へキサン酸（ 2 _力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩のラセミ体（例示化合物番 号：1— 390のラセミ体）
(22a) 1 _ (3—メトキシプロポキシ）一 1H—インドール _6 _カルボアルデヒド
1 H—インドール _6 _カルボン酸メチルエステル 2. 1 (¾ ( 1 211111101)の^^, N—ジメ チルホルムアミド（36ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム（55% 含量） 0. 785g (18mmol)を加え、室温にて 5分間撹拌した。反応混合物に、 3—メト キシプロピルブロミド 6. 0g (39. 2mmol)およびを加え、室温にて 20分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =4/：!〜 19 /1)により精製して、 1一（3—メトキシプロピル） 1H—インドールー 6—力ルボン酸メ チノレエステノレ 2. 02gを导た。
[0220] 水素化リチウムアルミニウム 0· 38g (10. lmmol)のテトラヒドロフラン（44ml)溶液 に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、上記の反応で得られた 1 _ (3—メトキシプロピ ノレ） 1H—インドール _ 6 _カルボン酸メチルエステル 2. 02g (8. 4mmol)のテトラヒ ドロフラン (40ml)溶液を 30分間要して加え、同温度にて 15分間撹拌した。反応混 合物を氷水浴により冷却した後、エタノール 10mlを 30分間要して加え、同温度にて 1時間撹拌した。反応混合物に、 10%酒石酸カリウムナトリウム水溶液および酢酸ェ チルを加え、室温にて 15分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルにて抽出後、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/ 酢酸ェチル = 1/1)により精製して、 [;L （3ーメトキシプロピル） iH—インドール
—6—ィル]メタノール 1 · 73gを得た。
上記の反応で得られた [1— (3 メトキシプロピル） _ 1H_インドール _ 6 _ィル]メ タノ一ノレ 0. 65g (3. Ommol)の塩化メチレン（13ml)溶液に、セライト 74mgおよびク ロム酸ピリジニゥム 0. 96g (6. 7mmol)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。濾過後、 減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n_ へキサン/酢酸ェチル = lZl)により精製して、標記化合物 0. 49g (3工程通算収 率： 49%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl， 400MHz)， δ 10.06 (s, 1H)， 7.94 (s， 1H), 7.71 (d, 1H，
J = 8.2 Hz), 7.63 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (br s, 1H)， 6.57 (br s, 1H), 4.34 (t， 2H, J = 6.7 Hz), 3.33 (s, 3H)， 3.27 (t, 2H， J = 5.9 Hz), 2.12-2.06 (m, 2H)。
(22b) イソプロピル [1一（3—メトキシプロピル） 1H—インドールー 6—ィルメチ ル]ァミン
実施例（lk)と同様に、実施例（22a)で得られた 1— (3—メトキシプロボキシ)インド 一ルー 6 カルボアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて、標記化合物 426mg (収率： 73%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDCl , 400MHz) , δ ： 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32 (s, 1H)， 7
.07-7.04 (m， 2H), 6.45 (d, 1H， J = 2.9 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.90 (s, 2H), 3 .33 (s， 3H)， 3.29 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.12 (d ， 6H, J = 6.4 Hz)。
(22c) (2S, 4S， 5S)—5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2 イソプロピル一 6 {ィソプ 口ピル _ [ 1 _ ( 3 _メトキシプロピル） _ 1 H—インドール _ 6 _ィルメチル]アミノ }へキ サン酸（2—力ルバモイル— 2_メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン 2 オン、実施例（22b)で得られたイソプロピル [1一（3—メトキシプロピル） 1H—インドールー 6 ィルメチル]ァミンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジメチルプロピオンアミドを用いて、標記化合物 128mg (3工程通算収率： 48%) を得た。
無色固体。
NMRスペクトル（CD OD， 400MHz)， δ ： 7.66 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.2
3
Hz), 7.39 (br s, 1H)， 7.19 (d， 1H， J = 3.1 Hz), 7.09 (br d， 1H, J = 8.2 Hz), 6.69 (s， 2H), 6.42 (d， 1H, J = 3.1 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.85 (d, 1H， J = 13.3 Hz), 3. 80 (d, 1H， J = 13.3 Hz), 3.37-3.25 (m, 9H)， 3.15-3.08 (m, 1H), 2.74 (dd， 1H, J = 13 • 3 Hz, 4.3 Hz), 2.65 (dd， 1H, J = 13.3 Hz, 10.6 Hz), 2.52-2.47 (m, 1H)， 2.23-2.17 ( m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H)， 1.79-1.70 (m, 1H)， 1.64-1.57 (m, 1H)， 1.41-1.34 (m, 1 H)， 1.18-1.15 (m, 12H), 0.92-0.86 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 546((M+H)+)。
(実施例 23)
(2S, 4S, 5S)—5 アミノー 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6 {イソプロピル一
[1— (3—メトキシプロピル） 2, 3 ジヒドロー 1H—インドールー 6 ィルメチル]ァ ミノ }へキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド フマル酸塩のラセミ 体 (例示化合物番号： 1 446のラセミ体）
(23a) イソプロピル [1一（3—メトキシプロピル） 2, 3 ジヒドロー 1H—インドール 6—ィルメチル]ァミン
実施例（22b)で得られたイソプロピル _ [1 _ (3 メトキシプロピル） _ 1H_インド 一ノレ _ 6 _イノレメチノレ]ァミン 176mg (0. 68mmol)の酢酸（2ml)溶液に、シアン化 水素化ホウ素ナトリウム 127mg (2. Ommol)を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応 混合物に飽和食塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル (NHタイプ） カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル =2Zl)により精製し て、標記化合物 63mg (収率： 36%)を得た。 黄色液体。
NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ ： 6.99 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J
3
= 7.4 Hz), 6.45 (s, 1H)， 3.70 (s, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H)， 3.34 (t ， 2H, J = 8.2 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.93 (t， 2H, J = 8.2 Hz), 2.89-2.83 (m, 1 H)， 1.90-1.84 (m, 2H), 1.09 (d， 6H, J = 6.3 Hz)。
(23b) (2S， 4S, 5S)—5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピノレ一 6— {ィソプ 口ピル一 [ 1— ( 3—メトキシプロピル）一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 6—ィルメ チル]アミノ}へキサン酸（2—力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩 実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン _ 2 _オン、実施例（23a)で得られたイソプロピル (3—メトキシプロピル） 2, 3 -ジヒドロ― 1H—インドール _ 6 _ィルメチル]ァミンおよび参考例 2で得られた 3 アミノー 2, 2 ジメチルプロピオンアミドを用レ、て標記化合物 146mg (3工程通算 収率： 60%)を得た。
黄色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ ： 7.68 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H， J = 7.4 H
3
z)， 6.70 (s, 2H)， 6.63 (br d, 1H， J = 7.4 Hz), 6.50 (br s, 2H), 3.63 (d, 1H， J = 13.3 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.52—3.48 (m, 2H), 3.42—3.28 (m, 11H), 3.22—3.15 ( m， 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.89-1.63 (m, 4 H)， 1.50-1.44 (m, 1H)， 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)， 1.14—1.10 (m, 6H)， 0.95-0.91 (m,
6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 548((M+H)+)。
(実施例 24)
(2S, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— (イソプロピル一 { 2 _ [ 1 _ ( 3—メトキシプロピル）一1H—インドール _ 3 _ィル]ェチル }ァミノ）へキ サン酸（2 _力ルバモイル— 2 _メチルプロピル）アミド フマル酸塩（例示化合物番号 : 1 - 613) (24a) [2—（1H—インドールー 3—ィル）ェチル]イソプロピル力ルバミン酸 tーブチ ノレエステノレ
トリプタミン 3. 00g (18. 7mmol)、アセトン 6· 9ml (97mmol)、および酢酸 1 · 7ml (29. 6mmol)の塩化メチレン（90ml)溶液に、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 11. 9g (56. 2mmol)を加え、室温にて 5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水 を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減 圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル (NHタイプ)カラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 1/1)により精製して、 [2- (1H_インド ール— 3_ィル）ェチル]イソプロピルアミン 3. 68gを得た。
上記反応で得られた [ 2 _ ( 1 H—インドール _ 3 _ィル）ェチル]イソプロピノレアミン 3. 68g (18. 2mmol)の塩ィ匕メチレン（73ml)溶夜に、室温にてトリエチノレアミン 3. 8 ml (27. 3mmol)およびジ— t—ブチルジカルボナート 5. 2g (23. 8mmol)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチ ル = 3/1)により精製して、標記化合物 5. 98g (2工程通算収率：97%)を得た。 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 500MHz) , δ 8.01 (br s, 1H), 7.66 (br d, 1H, J = 7.6
3
Hz), 7.37 (br d, 1H， J = 7.6 Hz), 7.20 (br t, 1H， J = 7.6 Hz), 7.13 (br t, 1H， J = 7.6 Hz), 7.02 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 1.52 (s, 9 H)， 1.15 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
(24b) イソプロピル— { 2_ [1 _ (3—メトキシプロピル）インドール _ 3 _ィル]ェチ ル}ァミン
実施例（24a)で得られた [ 2 _ ( 1 H—インドール _ 3 _ィル）ェチル]イソプロピル力 ルバミン酸 t_ブチルエステル 0. 45g (l . 5mmol)のの N, N—ジメチルホルムアミド (5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム（55%含量) 0. 13g (3. Ommol)をカ卩え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に、 3—メトキシプロピル プロミド 0. 34g (2. 3mmol)をカ卩え、室温にて 30分間撹拌した。反応混合物を冷却 した後、水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン/酢酸ェチル = 3/1)に より精製して、ィソプロピル_ { 2_ [1 _ (3 _メトキシプロピル)ィンドール_ 3_ィル] ェチル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 0. 42g (収率： 75%)を得た。
上記反応で得られたイソプロピル— { 2_ [1 _ (3—メトキシプロピル)インドール— 3 —ィル]ェチノレ }力ルバミン酸 t-ブチルエステル 0. 42g (l . lmmol)の塩化メチレン（ 3. 4ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸 1. 7ml (23mmol)を加え、同温度にて 1 0分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル /トリエチルァミン = ιοοΖι)により精製し、 標記化合物 0. 28g (収率： 91 %)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 , 400MHz) , δ 7.33 (d, 1H， J = 7.6 Hz), 7.20 (t, 1H, J =
7.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.93 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.32 (s, 3 H)， 3.27 (t, 2H， J = 5.8 Hz), 2.97—2.92 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.07—2.01 (m, 2 H)， 1.04 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(24c) (2S, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— (イソプ 口ピル— { 2— [ 1— ( 3—メトキシプロピル） - 1H—インドール— 3—ィル]ェチル }アミ ノ）へキサン酸（2—力ルバモイルー 2—メチルプロピル）アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S)— 3—イソプロピ ル _ 5_ [ (S) _ 1 _ (2_ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン _ 2 _ィル]ジヒドロフ ラン _ 2_オン、実施例（24b)で得られたイソプロピル一 { 2_ [1 _ (3—メトキシプロ ピル)インドール _ 3 _ィル]ェチル }ァミンおよび参考例 2で得られた 3 -ァミノ— 2， 2—ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物 85mg (3工程通算収率: 48%)を 得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz)， δ ： 7.75 (br s， 1H), 7.57 (d, 1H， J = 7.6 H z)， 7.38 (d, 1H， J = 7.6 Hz), 7.16 (t, IH, J = 7.6 Hz), 7.09-7.03 (m, 2H)， 6.69 (s, 2 H)， 4.22 (t, 2H， J = 6.7 Hz), 3.42-3.24 (m, 9H), 3.01-2.88 (m, 5H), 2.71-2.69 (m, 2 H)， 2.32-2.27 (m, 1H)， 2.06—1.99 (m, 2H)， 1.84-1.75 (m, IH), 1.72—1.56 (m, 2H), 1 •19 (s， 3H)， 1.17 (s, 3H), 1.12 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d， 3H, J = 6.7 Hz), 0.96—0. 94 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + )， m/z : 560((M+H)+)。
[0226]
(実施例 25)
(2S, 4S, 5S)— 5—ァミノ一 4—ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— (イソプロピル一 { 2 - [ (Z)—メトキシィミノ ] _ 2 _ [ 1 _ (3—メトキシプロピル）一 1H_インドール一 3 -ィル]ェチル }ァミノ）へキサン酸（ 2 -力ルバモイル—2—メチルプロピル）アミド フ マル酸塩 (例示化合物番号： 1一 449)
(25a) 2—イソルロピルアミノー 1— [ 1— (3 メトキシプロピル） 1H—インドール 3—ィノレ]エタノン 〇ーメチノレオキシム
実施例（24a)で得られた [ 2—（ 1 H インドール 3 ィル）ェチル]イソプロピル力 ノレバミン酸 t ブチルエステル 1 · 70g (5. 6mmol)のテトラヒドロフラン（50ml)および 水（5. 6ml)の混合溶媒溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、 2, 3 ジクロ口 —5, 6 ジシァノー 1 , 4—ベンゾキノン 2· 4g (l l . 2mmol)を加え、同温度にて 3. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチ ル = 2/1)により精製して、 [2— (1H—インドール一 3—ィル）一2—ォキソェチル] イソプロピル力ルバミン酸 t_ブチルエステル 1. 54g (収率： 87%)を得た。
[0227] 上記の反応で得られた [2— (111_ィンドール_ 3 _ィル） _ 2—ォキソェチル]イソ プロピル力ルバミン酸 t_ブチルエステル 1. 54g (4. 9mmol)のの N， N—ジメチル ホノレムアミド（24ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で t—ブトキシカリウム 1. 60g ( 9. 7mmol)を加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に、 3—メトキシプロピ ノレプロミド 1. 50g (7. 3mmol)をカ卩え、 50°Cにて 4時間撹拌した。反応混合物を冷 却した後、水を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン/アセトン = 10/1)により 精製して、イソプロピル— { 2— [1 - (3 -メトキシプロピル）— 1H—インドール— 3 ィ ノレ] _ 2_ォキソェチル }力ルバミン酸 t_ブチルエステル 1. 49g (収率： 79%)を得た
[0228] 上記反応で得られたイソプロピル— { 2_ [1— (3-メトキシプロピル）— 1H—インド ール _ 3 _ィル]—2—ォキソェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステル 388mg (1. 0 mmol)のエタノール（4ml)およびピリジン（4ml)の混合溶媒溶液に、〇_メチルヒド ロキシルァミン塩酸塩 167mg (2. Ommol)を加え、 85°Cにて 5時間撹拌した。反応 混合物を冷却した後、 1規定塩酸を加えて希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 2/1)により精 製して、イソプロピル— { 2— [ (E, Z)—メトキシィミノ] 2— [1— (3-メトキシプロピル )— 1 H インドール 3 ィル] 2 ォキソェチル }力ルバミン酸 t -ブチルエステ ノレ 184mg (収率： 44%)を得た。
[0229] 上記反応で得られたイソプロピル { 2—[ (E, 2)—メトキシィミノ]ー2—[1ー（3-メ トキシプロピル） 1H—インドールー 3—ィル ]ー2 ォキソェチル }力ルバミン酸 t— ブチルエステル 183mg (0. 44mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に、室温にてトリフ ルォロ酢酸 1. 0ml (13mmol)をカ卩え、同温度にて 30分間撹拌した。反応混合物に 飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、 減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出溶媒：（i) 酢酸ェチル /トリエチルァミン = 100Zl； (ii)塩化メチレン Zメタノール Zトリェチル ァミン = 200/10/1)により精製し、標記化合物 117mg (収率： 84。/。）を得た。 無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz)， δ 8.30 (d, 0.6H, J = 7.4 Hz), 7.95 (s, 0.4H
)， 7.77 (d， 0.4H, J = 7.4 Hz), 7.39-7.33 (m, 1.6H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.28-4.22 (m ， 2H), 4.02 (s, 1.8H), 3.98 (s, 1.2H), 3.90 (s, 0.8H), 3.81 (s, 1.2H), 3.34—3.25 (m, 5 H)， 2.95-2.83 (m, 1H)， 2.10-2.03 (m, 2H)， 1.09—1.07 (m, 6H)。
(25b) (2S, 4S, 5S)—5 ァミノ一 4 ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 6— (イソプ 口ピル一 { 2— [ (Z)—メトキシィミノ]— 2— [1 (3—メトキシプロピル） 1H—インド ール _ 3 _ィル]ェチル }ァミノ）へキサン酸（ 2 -力ルバモイル—2—メチルプロピル） アミド フマル酸塩
実施例（11)から（In)と同様に、実施例（lg)で得られた（3S, 5S) _ 3 _イソプロピ ノレ一 5— [ (S)— 1— (2—ニトロべンゼンスルホニル）アジリジン一 2—ィル]ジヒドロフ ラン _ 2_オン、実施例（25a)で得られた 2—ィソル口ピルアミノ _ 1 _ [1 _ (3—メト キシプロピル）一1H—インドール _ 3 _ィル]エタノン 〇一メチルォキシムおよび参 考例 2で得られた 3 -ァミノ— 2, 2—ジメチルプロピオンアミドを用レ、て標記化合物 3 4mg (3工程通算収率： 19%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CD OD, 400MHz) , δ 8.25 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.71 (s, 1H)，
7.75 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H， J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 2H)， 4.31 (t, 2H， J = 6.8 Hz), 4.06 (s, 3H)， 3.88 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.38-3.29 (m, 7H), 3.18—3.06 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.31-2.25 ( m， 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.80—1.66 (m, 2H), 1.53—1.40 (m, 1H), 1.19 (s, 3H)， 1.1 8 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 6H), 0.93-0.91 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB + ) , m/z : 603((M+H)+)。
(参考例 1)
(2R) - 1 - (ベンジルォキシ）ブト— 3 _ェン— 2_オール
(la) { (4S, 5S) _ 5 _ [ (ベンジルォキシ）メチル ] _ 2， 2—ジメチル _ 1， 3—ジォ キソラン _4—ィル }メタノール
( + ) - 2, 3—〇一イソプロピリデン一 L—トレイトール 30. 92g (191mmol)の N, N _ジメチルホルムアミド（285ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化 ナトリウム（60%含量） 7. 71g (193mmol)を数回に分けて 45分間要して加え、同温 度にて 1時間撹拌した。反応混合物に臭化べンジル 23. 8ml (200mmol)を 30分間 要して加え、同温度にて 3時間撹拌した。反応混合物に酢酸 2. 2ml (38mmol)をカロ え、さらに室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒： n -へキサン Z酢酸ェチル = 2Z 1〜 1 Z 1 )により精製して、標 記化合物 35. 27g (収率： 73%)を得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.38-7.28 (m, 5H)， 4.59 (s, 2H), 4.08—4.
03 (m, 1H)， 3.97-3.93 (m, 1H)， 3.77 (dt, 1H， J = 11.7 Hz, 4.3 Hz), 3.71—3.65 (m, 2 H)， 3.56 (dd， 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.17(dd, 1H， J = 8.2 Hz, 4.7 Hz), 1.42 (s, 3H )， 1.41 (s， 3H)。
(lb) { (4S, 5S) _ 5_ [ (ベンジルォキシ）メチル ] _ 2， 2—ジメチル _ 1 , 3—ジォ キソランー4ーィル }メチル メタンスルホナート
参考例（la)で得られた { (4S, 5S)—5— [ (ベンジルォキシ)メチル ]ー2, 2—ジメ チル一 1 , 3—ジォキソラン一 4—ィル }メタノール 35· 27g (140mmol)およびトリエ チノレアミン 29. 2ml (210mmol)の塩化メチレン（270ml)溶液に、氷冷下にて、メタ ンスルホン酸クロリド 19· 21g (168mmol)の塩化メチレン（90ml)溶液を 30分間を要 して加え、同温度にて 20分間撹拌した。反応混合物に水 0. 76ml (42mmol)をカロえ 、さらに室温にて 分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化 合物 46. 19gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 7.37-7.28 (m, 5H)， 4.58 (s, 2H), 4.42 (d d， 1H, J = 11.2 Hz, 3.4 Hz), 4.27 (dd, 1H， J = 11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15—4.11 (m, 1H)， 4.07-4.03 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H， J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s， 3H)， 1.42 (s, 3H)。
(lc) (4S, 5S) _4_ [ (ベンジルォキシ）メチル ] _ 5—(ョ一ドメチル）_ 2, 2—ジメ チノレー 1 , 3—ジォキソラン
参考例（lb)で得られた粗製の { (4S, 5S)— 5 [ (ベンジルォキシ)メチル ] 2, 2 —ジメチル一 1 , 3 ジォキソラン一 4—ィル }メチル メタンスルホナート 46. 19g (14 Ommol)およびヨウィ匕ナトリウム 62. 87g (419mmol)のァセトニトリノレ（420ml)溶 f夜 を、 80°Cにて 22時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で 希釈し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を 1. 5M亜硫酸ナトリウム水溶液、水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒 を留去して、粗製の標記化合物 49. 20gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz) , δ 7.38-7.27 (m, 5H)， 4.59 (s, 2H), 3.99-3.
95 (m, 1H)， 3.9-3.84 (m, 1H)， 3.67 (dd， 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H， J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H， J = 10.6 Hz, 5. 1 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
(Id) ( 2R)— 1 （ベンジルォキシ）ブト 3 ェン 2 オール
参考例（lc)で得られた粗製の（4S, 5S)— 4 [ (ペンジノレオキシ)メチル ]ー5— ( ョードメチノレ） 2, 2 ジメチノレー 1, 3 ジ才キソラン 49· 20g (136mmol)と亜 末 26. 66g (408mmol)のエタノーノレ（420ml)昆合物を、 80。C【こて 3B寺 Γ 撐拌した。 反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト 545を用いて濾別し、エタノー ルにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、 1M塩酸で希釈し、酢酸ェチルで抽出 後、有機層を水、 1. 5M亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化 合物 24. 29gを得た。
黄色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 500MHz) , δ 7.38-7.29 (m, 5H)， 5.84 (ddd, 1H， J = 17
•1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt， 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt， 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s， 2H)， 4.38—4.33 (m, 1H)， 3.55 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.4 Hz), 3.3 8 (dd, 1H， J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H， J = 3.4 Hz)。 (参考例 2)
3—アミノー 2, 2—ジ (メチル）プロピオンアミド
(2a) 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 2, 2—ジ (メチル)プロパノール
3_アミノー 2, 2—ジメチルプロパノール 13. 8g (134mmol)のテトラヒドロフラン（1 40ml)溶液に、 N— (ベンジルォキシカルボニルォキシ）スクシンイミド 50. 0g (200 mmol)をカ卩え、室温にて 18時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を 加えて希釈し、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒：トルエン Z酢酸ェチル = 9/：!〜 3/1)により精製して、標記化合物 29. 52 g (収率：93。/。)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ ： 7.39—7.31 (m, 5H)， 5.16 (br s， 1H), 5.11
(s, 2H), 3.42 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.22 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.04 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 0.86 (s, 6H)。
(2b) 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 2, 2—ジ (メチル)プロピオンアミド 参考例（2a)で得られた 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 2, 2—ジ (メチル)プ ロパノール 4· 6g (19. 4mmol)の四塩化炭素（40ml)、ァセトニトリルおよび水（40 ml)の混合溶媒溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム 11. 6g (54. 2mmol)および三塩ィ匕ル テニゥム 0. 2g (0. 96mmol)をカ卩え、室温にて 16時間撹拌した。反応混合物に、過 ヨウ素酸ナトリウム 11 · 6g (54. 2mmol)および三塩化ルテニウム 0· 2g (0. 96mmol )を追加し、室温にてさらに 3日間撹拌した。反応混合物に、水をカ卩えて希釈し、酢酸 ェチルにて抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣に飽和 炭酸カリウム水溶液 300mlをカ卩え、酢酸ェチルにて洗浄した。水層を濃塩酸で pHl とし、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の 3 _ベンジ ルォキシカルボニルァミノ _ 2， 2—ジ (メチル)プロピオン酸 3. 16gを得た。ここで得ら れた粗製の 3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2, 2—ジ（メチル）プロピオン酸 3. lg(12. 3mmol)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に、 1， Γ—カルボニルビス一 1H —イミダゾール 3. 0g (18. 5mmol)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物に 、 28%アンモニア水溶液 20ml (914mmol) )を加え、室温にてさらに 1時間撹拌した 。反応混合物に、水を加えて希釈し、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を 1M塩酸水 溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣 に飽和炭酸カリウム水溶液 300mlをカ卩え、酢酸ェチルにて洗浄した。水層を濃塩酸 で pHlとし、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 2/：!〜 3/1) により精製して、標記化合物 2. 54g (収率： 54%)を得た。
無色液体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ ： 7.36—7.28 (m, 5H)， 5.82 (br s, 1H), 5.71
(br s, 1H)， 5.48 (br s, 1H)， 5.09 (s, 2H), 3.31 (d, 2H， J = 6.7 Hz), 1.21 (s， 6H)。 (2c) 3—アミノー 2, 2—ジ (メチル）プロピオンアミド
参考例（2b)で得られた 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 2, 2—ジ (メチル)プ ロピオンアミド 2· 5g (10mmol)および 7· 5%パラジウム炭素（50%含水） 1. 2gのェ タノール（50ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温で 2時間撹拌した。反応容器内 の水素を窒素にて置換後、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。減圧下 にて溶媒を留去し、塩化メチレンをカ卩えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に n—へキサンをカ卩え、析出した固体を濾取し て、標記化合物 0. 99g (収率： 85%)を得た。
無色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz) , δ 7.73 (br s， 1H), 5.68 (br s， 1H), 2.78 (s,
2H), 1.16 (s， 6H)。 (参考例 3)
1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン _ 7—ィルメタノール
(3a) 4_ (3 _メトキシ_ 3 _ォキソプロプ_ 1 _ェン_ 1 _ィル） _ 3 _ニトロ安息香 酸メチル 4 ホルミル一 3 ニトロ安息香酸メチル 1 · 40g (6. 7mmol)のテトラヒドロフラン（1 3ml)溶液に、トリフエニルホスホラ二リデン酢酸メチル 2· 24g (6. 7mmol)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出後、有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 3/1)により精 製して、標記化合物 1. 69g (収率： 95%)を得た。
黄色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz)， δ 8.80 (d, 0.15H, J = 2.0 Hz), 8.67 (d， 0.8
5H， J = 2.0 Hz), 8.28 (dd, 0.85H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 8.25 (dd， 0.15H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 8.11 (d， 0.85H, J = 16.0 Hz), 7.71 (d, 0.85H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 0.15H, J
= 8.2 Hz), 7.43 (d, 0.15H, J = 11.7 Hz), 6.43 (d, 0.85H, J = 16.0 Hz), 6.16 (d， 0.15 H， J = 11.7 Hz), 3.99 (s， 2.55H), 3.98 (s, 0.45H), 3.85 (s, 2.55H), 3.60 (s， 0.45H)。
(3b) 2 ォキソ 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリンー7 力ルボン酸メチル 参考例（3a)で得られた 4一（3—メトキシー 3—ォキソプロプー 1ーェン 1 ィル） 3 二トロ安息香酸メチル 1 · 69g (6. 4mmol)および 10%パラジウム炭素（50% 含水） 0. 96gの酢酸（128ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、 70°Cで 2. 5時間撹拌 した。反応混合物を冷却した後、反応容器内の水素を窒素にて置換し、パラジウム炭 素を濾別し、濾物を酢酸ェチルで洗浄した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン/酢酸ェチル = 1/1)により精 製して、標記化合物 0. 93g (収率：71%)を得た。
黄色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1 ， 400MHz)， δ 8.13 (br s， 1H), 7.68 (dd, 1H， J = 7.8 Hz
， 1.6 Hz), 7.44 (d, 1H， J = 1.6 Hz), 7.24 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 3.92 (s， 3H)， 3.03 (t, 2 H， J = 7.8 Hz), 2.67 (t， 2H, J = 7.8 Hz)。
(3c) 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィルメタノール
水素化リチウムアルミニウム 1. 20g (31. 7mmol)のテトラヒドロフラン（97ml)溶液 に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、参考例（3b)で得られた 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—カルボン酸メチル 2. 60g (12. 7mmol)のテトラヒドロフ ラン（30ml)溶液を 30分間要してカ卩え、同温度にて 30分間撹拌し、室温にて 30分 間撹拌後、さらに 50°Cにて 2時間撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却した後、 エタノール 20mlを 30分間要して加え、同温度にて 1時間撹拌した。反応混合物に、 10%酒石酸カリウムナトリウム水溶液および酢酸ェチルをカ卩え、室温にて 30分間撹 拌した。反応混合物を酢酸ェチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n -へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 )により精製して 、標記化合物 1. 90g (収率： 93%)を得た。
黄色固体。
XH NMRスペクトル（CDC1， 400MHz)， δ 6.93 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 6.58 (dd, 1H， J
= 7.8 Hz, 1.6Hz)， 6.49 (d， 1H, J = 1.6 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.03 (t， 2H, J = 5.9 Hz), 2 .75 (t， 2H, J = 6.7 Hz), 1.96-1.90 (m, 2H)。
[0233]
(試験例 1)レニン阻害活性試験
(1)方法 1
レニン活性は、ヒトレニンおよび合成レニン基質を加え、 37°Cで反応した後のアンジ ォテンシン Iが生成した割合として測定した。
[0234] ヒトレニンを 293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。
調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化 合物を溶媒 (例えば、 DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒の 2 / 1を最終濃度 1 容量0 /0になるように添加し、さらに、合成レニン基質（NH -Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His
-Pro-Phe-His-Leu-VaHle-His-Thr-Glu-COOH)を含む緩衝液（ImM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4)を加え、 37°Cで 1時間インキュベートした。添付文書に従い、生 成したアンジォテンシン I濃度をラジオィムノアッセィ [レニン'リアビーズ (登録商標）、 ャマサ醤油]を用いて測定した。レニン阻害活性は、アンジォテンシン Iの生成を 50% 抑制する各試験化合物の濃度である IC 値により評価した。
(2)方法 2
レニン活性は、ヒトレニンおよび蛍光標識合成レニン基質をカ卩え、 37°Cで反応した 後のアンジォテンシン Iの生成した割合を蛍光法により測定した。
[0235] ヒトレニンを 293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。
調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化 合物を溶媒 (例えば、 DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度 1容量％ になるように添カロし、さらに、蛍光標識合成レニン基質 [Arg-Glu(EDANS)- lie- His- Pr o-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg]を含む緩衝液（ImM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4)を加え、 37°Cで 90分間インキュベートした。インキュベーション 終了後、蛍光（Ex: 340 nm, Em: 492 nm)により生成したアンジォテンシン I濃度を測 定した。レニン阻害活性は、アンジォテンシン Iの生成を 50%抑制する各試験化合物 の濃度である IC 値により評価した。
[0236] 実施例 1から 25の化合物は、方法 2による試験において ΙΟΟηΜ以下の IC 値を示し た。本発明の化合物は、優れたレニン阻害活性を示し、高血圧症の治療または予防 のための医薬として有用である。
[0237]
(試験例 2)血漿レニン活性 (PRA)試験
血漿レニン活性は、血漿を 37°Cでインキュベーションし、内因性アンジォテンシノー ゲンおよび内因性レニンからの単位時間当たりのアンジォテンシン Iの生成量として 測定した。
[0238] プールされた力二クイサル血漿に、試験化合物または溶媒 (例えば、 DMSO等）を 加え、添付文書に従い、緩衝液を加え、 37°Cで 1時間インキュベートした。単位時間 当たりに生成するアンジォテンシン I濃度をラジオィムノアッセィ (試験例 1参照）を用 いて測定した。血漿レニン阻害活性は、 PRAを 50。/。抑制する各試験化合物の濃度で ある 値により評価した。
[0239] 本発明の化合物は、優れた血漿レニン阻害活性を示し、高血圧症の治療または予 防のための医薬として有用である。
[0240]
(試験例 3) Ex vivo試験
正常動物、または、低ナトリウム食摂取（1週間）およびフロセミド（3または 10 mg/kg) 筋注投与によりレニン一アンジォテンシン系を亢進させたマーモセットもしくはカニク ィサルから、試験化合物の投与前、投与 2、 4、 8、および、 24時間後に、血漿サン プノレを採取した。試験化合物は、 1%メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した 。得られた血漿を 4°Cまたは 37°Cでインキュベーションし、それぞれの反応液中に存 在するアンジォテンシン I濃度をラジオィムノアッセィ (試験例 1参照）を用いて測定し た。
[0241] PRAは、 37°Cでインキュベーションした反応液中のアンジォテンシン I濃度から、 4°C でインキュベーションした反応液中のアンジォテンシン I濃度を差しい引いた値より、 単位時間当たりに生成するアンジォテンシン I濃度として算出した。試験化合物の PR A阻害活性は、試験化合物の投与前の PRAに対する、各投与時間後での PRAの抑 制率により評価した。
[0242] 本発明の化合物は、優れた PRA阻害活性および血漿中アンジォテンシン I濃度の 低下作用を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
[0243]
(試験例 4)血圧降下作用試験
ヒトレニン遺伝子導入マウスおよびヒトアンジォテンシノーゲン遺伝子導入マウスを 交配させて得られたレニン依存性高血圧マウス（つくば高血圧マウス）を用いて試験 を行った（医学の歩み， 1994年，第 169卷，第 5号， p.422)。試験化合物の投与前、投 与 1、 2、 4、 8、および、 24時間後において、覚醒下、非観血的に血圧を測定した。試 験化合物は、 1%メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。
[0244] 本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症の治療または予防のた めの医薬として有用である。
[0245]
(試験例 5)溶解性試験
(1)ストック溶液
試験化合物を 10 mMの濃度となるようにジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解した。 得られた溶液をストック溶液（10 mM)とした。
(2)標準溶液 ストック溶液（10 mM) 25 /i 1を、 HPLC試料瓶（ガラス製、容量 1.5 ml)に加えた。 HPL C試料瓶にァセトニトリル 475 / lを加え、得られた溶液をよく混合し、さらに蒸留水 500 / lをカ卩えて密栓し、得られた溶液をよく混合した。得られた溶液を標準溶液（St, 250 μ 1)とした。
(3)試験液
日本薬局方の第 1液 (JP1)もしくは第 2液 (JP2)、酢酸 ·酢酸ナトリウム緩衝液 (ρΗ 4. 0)、または、 Phosphate Buffered Saline (PBS, pH 7.4)を試験液として使用した。
(4)試験化合物溶液
ミクロチューブに試験液 990 μ 1を分注し、さらにストック溶液（10 mM) 10 μ 1を加えた 。次いで、得られた溶液をミキサー（1000回転）にて 10分間撹拌した。さらに、当該溶 液を 25°Cの恒温水槽中で 10分間振盪し、平衡化させた。
[0246] ディスポシリンジに取り付けたフィルター（Ekicrodisc CR3,孔径 0.45mm)を用いて、 上記で得られた溶液を濾過した。得られた濾液 500 μ 1を HPLC試料瓶 (ガラス製、容 量 1.5 ml)に加え、さらにァセトニトリル 500 /i 1を加えて密栓し、得られた溶液をよく混 合した。得られた溶液を試験化合物溶液とした。
(5)試験化合物の定量
上記 (4)において得られた試験化合物溶液を、標準溶液から作成された検量線に より、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量分析し、試験化合物溶液中の試験化 合物の濃度を測定した。試験化合物の溶解性は、測定された試験化合物の濃度に より評価した。
[0247] 本発明の化合物は、優れた溶解性を示し、医薬 (特に、高血圧症の治療もしくは予 防のための医薬）として有用である。
[0248]
(試験例 6)薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことが できる。
[0249] 試験化合物を 1 Q/oメチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物 動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、力二クイサル等） に対し、適当な範囲の用量 (例えば、 3 mg/kgから 100 mg/kg)で経口投与した。また 、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使 用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、力二クイサル等）に対し、適当な 範囲の用量 (例えば、 1 mg/kgから 10 mg/kg)で静脈 (例えば、尾静脈、橈側皮静脈、 伏在静脈等）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、 0.08、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、または、 24時間）の後に、適当な採血部位 (例えば、頸静脈、眼窩静脈叢、橈 側皮静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、 液体クロマトグラフィー質量分析計 (LC/MSZMS)を用いた定量分析により、血漿 試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
[0250] 試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度（Cmax)、血漿中試験化 合物濃度—時間曲線下面積 (AUC)、および、絶対バイオアベイラビリティにより評 価した。 Cmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す 。 AUCは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについ て台形公式により算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式
(経口投与後の AUC/投与量) / (静脈内投与後の AUC/投与量） により算出した。
[0251] 本発明の化合物は、優れた薬物動態（Cmax、 AUC、または、絶対バイオアベイラ ビリティ）を示し、医薬 (特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬）として有用 である。
[0252]
(製剤例 1 )錠剤
実施例の化合物（10mg)、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg)、ステアリン酸マグネシゥ ム（5mg)、微結晶性セルロース（175mg)、デンプン（10mg)およびラクト一ス（98.8mg) を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、 コーティングを施すことができる。
[0253]
(製剤例 2)ハードカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物（10mg)、ラタト ース（150mg)、セルロース（50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg)を充填し て、ハ―ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
[0254]
(製剤例 3)ソフトカプセル剤
大豆油、ォリーブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、 10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、 洗浄後、乾燥する。
[0255]
(製剤例 4)懸濁剤
懸濁剤 5ml中に、微粉化した実施例の化合物（10mg)、カルボキシメチルセルロース ナトリウム（lOOmg)、安息香酸ナトリウム（5mg)、ソルビト—ル溶液（日本薬局方、 l.Og) 、および、バニリン (0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
[0256]
(製剤例 5)クリーム
ホワイトペトロラトム (40重量％)、微結晶性ワックス（3重量％)、ラノリン（10重量％)、 ソルビタンモノラウレート（5重量0 /0)、 0.3%ポリオキシエチレン (20)ソルビタンモノラウレ ート（0.3重量％)、および、水（41.7重量％)からなる 5gのタリ—ム中に、微粉化した実 施例の化合物（10mg)を混入することにより、クリームを製造する。
産業上の利用可能性
[0257] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻 害作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行 性、バイオアベイラビリティ一、 in vitro活性、 in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持 続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬 [特に 、高血圧症の治療もしくは予防 (好適には、治療）のための医薬]として有用である。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000141_0001
[式中、 R1は、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基、 C Cァ
1 8 1 8 2 6 ルケニル基、置換。 Cアルケニル基、 C Cアルキニル基、置換。 Cアルキ
2 6 2 6 2 6 ニル基、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、置換。 Cアルコキシ基、 C— Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキルチオ基、置換。 -cアルキルチオ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置
1 6 1 6 換 C—Cアルキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一ま
1 6 1 6
たは異なる）、置換ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異な
1 6
る）、ホルミル基、 (C— Cアルキル)カルボニル基、置換 (C— Cアルキル)カルボ二
1 6 1 6 ル基、（C— Cアルコキシ)カルボニル基、置換 (C— cアルコキシ)カルボニル基、 c
1 6 1 6 3
-C 環状炭化水素基、置換 C 一 C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基
10 3 10
、または、置換 3乃至 10員へテロシクリル基を示し、 R1における環状炭化水素基およ びへテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群ひまたは βから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 2個の当該置換基が一緒となって、 C _Cァ
1 5 ルキレン基を形成してもよぐ R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル基の 置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R2は、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基、 C Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 C Cアルケニル基、 C Cアルキニル基、置換 C Cアルキニル基、 C
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、または、置換 C -Cシクロアルキル基を示し、 R2における各
8 3 8
基の置換基は、置換基群 αまたは β力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の 基を示し、 R1および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含 窒素へテロシクリル基または置換 3乃至 10員含窒素へテロシクリル基を形成してもよ ぐ当該含窒素へテロシクリル基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または 異なる 1乃至 3個の基を示し；
R3は、水素原子、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基、 C Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R3における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R4は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cアルケニル
1 6 1 6 2 6
基、置換 c -Cアルケニル基、 c _cアルキニル基、置換 c -cアルキニル基、 c
2 6 2 6 2 6 3
-Cシクロアルキル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c—Cアル
8 3 8 1 6 コキシ基、置換 c -cアルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、または、置換 c -c
1 6 1 6 1 6 アルキルチオ基を示し、 R4における各基の置換基は、置換基群 αから選択される同 一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 R3および R4は、一緒となって、 C -Cアルキ
1 5 レン基または置換 C Cアルキレン基を形成してもよぐ当該アルキレン基の置換基
1 5
は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R5は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアル
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシノレ基、 c -cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキノレアミノ基、置換 C— Cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、
1 6
置換ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、 R5
1 6
における各基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個 の基を示し；
R6は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C _Cシクロアノレ
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c _cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
c -cアルコキシ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置換 c -cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、
1 6
置換ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、 R6 における各基の置換基は、置換基群 α力 選択される同一または異なる 1乃至 3個 の基を示し；
R7は、水素原子、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアル
1 6 1 6 3 8
キル基、置換 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 c _cアルコキシ基、置換
3 8 1 6
c -cアルコキシ基、アミノ基、 c -cァノレキノレアミノ基、置換 c -cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ (C
1 6 1
— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、（C— C
6 1 アルキル)カルボニル基、置換 (C— Cアルキル)カルボニル基、（C— Cアルコキシ）
6 1 6 1 6
カルボニル基、または、置換 (C -Cアルコキシ)カルボ二ル基を示し、 R7における各
1 6
基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し； Yは、単結合、 C—Cアルキレン基、置換 C -Cアルキレン基、 C -Cアルケニレ
1 6 1 6 2 6 ン基、置換 c -cアルケニレン基、 c _cアルキニレン基、置換 c -cアルキニレ
2 6 2 6 2 6 ン基、または、式— (CH )— X1— (CH ) - [式中、 X1は、式— NH―、 -NR9- (式
2 a 2 b
中、 R9は、 C -Cアルキル基を示す）、 〇一、 S― SO—もしくは SO—を
1 6 2 有する基を示し、 aおよび bは、独立して 0乃至 5の整数を示し、 aおよび bの和は、 0乃 至 5である]を有する基を示し、 Yにおける各基の置換基は、置換基群 γから選択さ れる同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
R8は、式 (II)
[化 2] (N)
Figure imgf000143_0001
[式中、 Aは、 C C 環状炭化水素基、置換 C C 環状炭化水素基、 3乃至 10
3 10 3 10
員へテロシクリル基、または、置換 3乃至 10員へテロシクリル基を示し、 Aにおける各 基の置換基は、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 X2は、式—NH―、 -NR11- (式中、 R11は、 C -Cアルキル基を示す）、 _〇_、
1 6
—S―、一SO—もしくは一 SO—を有する基を示し、
2
R10は、 C― Cアルキル基、置換 C― Cアルキル基、 C― Cアルケニル基、置換 C
1 6 1 6 2 6
― Cアルケニル基、 C― Cアルキニル基、置換 C― Cアルキニル基、 C― Cシク 口アルキル基、または、置換 C -Cシクロアルキル基を示し、 R1"における各基の置
3 8
換基は、置換基群 δから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有す る基、または、
式 (ΠΙ)もしくは (IV)
[化 3]
Figure imgf000144_0001
[式中、 Βおよび Dは、それぞれ 5乃至 6員の単環性環状基を示し、 Βおよび Dは、 縮環して、一緒となって、 9乃至 10員含窒素へテロシクリル基、または、置換 9乃至 1 0員含窒素へテロシクリル基を示し、当該含窒素へテロシクリル基の置換基は、置換 基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
R12は、 R1Qと同意義を示す]を有する基を示し；
置換基群ひは、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、
1 6 1 6
c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 c—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、
1 6 1 6
c -cァノレキノレアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一また
1 6 1 6
は異なる）、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボニルァミノ基、ホルミル基、（C
1 6 1
-Cアルキル)カルボニル基、カルボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボニル基、
6 1 6
力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)カルボニル基、ジ (C Cアルキル)アミノカ
1 6 1 6
ルポニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、（C Cァ
1 6 ルキルァミノ)スルホニル基、および、ジ (c -cアルキル)アミノスルホニル基（当該ァ
1 6
ルキル基は、同一または異なる）、シァノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、ォキソ基 からなる群を示し；
置換基群 i3は、 c -cシクロアルキル基、置換
3 8 c -cシクロアルキル基、
3 8 c 6 -c 10 ァリーノレ基、置換 C -C ァリーノレ基、 3乃至 10員へテロシクリル基、および、置換 3
6 10
乃至 10員へテロシクリル基からなる群を示し、置換基群 /3における各基の置換基は 、置換基群ひから選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し；
置換基群 γは、 C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、ォキソ基、ヒドロキ シィミノ基、および、（C— Cアルコキシ)ィミノ基からなる群を示し；
1 6
置換基群 δは、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキ
1 6 1 6 ルチオ基、 C Cアルキルスルフィニル基、 C Cアルキルスルホニル基、アミノ基
1 6 1 6
、 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一ま
1 6 1 6
たは異なる）、（C— Cアルキル)カルボニルァミノ基、（C— Cアルキル)スルホニルァ
1 6 1 6
ミノ基、ァミノカルボニルァミノ基、（C— Cアルキルァミノ)カルボニルァミノ基、ジ (C
1 6 1
-Cアルキル)ァミノカルボニルァミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ァ
6
ミノスルホニルァミノ基、（C— Cアルキルァミノ)スルホニルァミノ基、および、ジ (C -
1 6 1
Cアルキル)アミノスルホニルァミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）力、らな
6
る群を示す。 ]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩。
R1が、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cアルケニル基、置換 C
1 8 1 8 2 6 2 Cアルケニル基、 C Cアルキニル基、置換 C Cアルキニル基、 C C 環状
6 2 6 2 6 3 10 炭化水素基、置換 C C 環状炭化水素基、 3乃至 10員へテロシクリル基、または、
3 10
置換 3乃至 10員へテロシクリル基であり、 R1における環状炭化水素基およびへテロ シクリル基以外の各基の置換基は、置換基群 α 1または 1から選択される同一また は異なる 1乃至 3個の基を示し、 R1における環状炭化水素基およびへテロシクリル基 の置換基は、置換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、 置換基群 α 1は、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、
1 6 1 6
c - cアルコキシ基、ハロゲノ c - cアルコキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 c—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、
1 6 1 6
c - cァノレキノレアミノ基、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一また
1 6 1 6
は異なる）、力ルバモイル基、（c _ cアルキルァミノ)カルボニル基、ジ (c - cアル
1 6 1 6 キル)ァミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ 基からなる群を示し、
置換基群 /3 1は、 C -Cシクロアルキル基、 C -C ァリール基、および、 3乃至 10
3 8 6 10
員へテロシクリル基からなる群を示す請求項 1に記載された化合物、または、その薬 理上許容される塩。
[3] R1が、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 α 2
1 6 1 6
または /3 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、 C -C環状炭
3 8 化水素基、または、置換 C -C環状炭化水素基（当該置換基は、置換基群ひ 2から
3 8
選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）であり、
置換基群ひ 2は、 C -Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -Cアルコキシ基、カル
1 6 1 6
バモイル基、（c _ cアルキルァミノ)カルボニル基、および、ジ (c - cアルキル)アミ
1 6 1 6
ノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し、
置換基群 /3 2は、 C -Cシクロアルキル基、および、 C -C ァリール基からなる群
3 8 6 10
を示す請求項 1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。 [4] R1が、 C Cアルキル基、置換 C Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 α 3
2 7 2 7
力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）、または、 C -Cシクロアル
4 7 キル基であり、
置換基群 α 3は、ヒドロキシル基、および、力ルバモイル基からなる群を示す請求項 1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[5] R2が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R1
1 6 3 8
および R2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、 3乃至 10員含窒素へテロ シクリル基を形成してもよい請求項 1乃至 4のいずれかに記載された化合物、または、 その薬理上許容される塩。
[6] R2が、水素原子である請求項 1乃至 4のいずれかに記載された化合物、または、そ の薬理上許容される塩。
[7] R3が、 C—Cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基、または、 C -Cアルコキシ基
1 6 3 8 1 6
であり、 R4が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、 R3
1 6 3 8
および R4は、一緒となって、 C—Cアルキレン基を形成してもよい請求項 1乃至 6の
1 5
いずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[8] R3が、 C—Cアルキル基であり、
1 6
R4が、水素原子である請求項 1乃至 6のいずれかに記載された化合物、または、そ の薬理上許容される塩。
[9] R5が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C—Cシクロアルキル基であり、
1 6 3 8
R6が、水素原子、 C -Cアルキル基、または、 C _Cシクロアルキル基である請求
1 6 3 8
項 1乃至 8のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[10] R5および R6力 水素原子である請求項 1乃至 8のいずれかに記載された化合物、ま たは、その薬理上許容される塩。
[11] R7が、 C -Cアルキル基、または、 C -Cシクロアルキル基である請求項 1乃至 10
1 6 3 8
のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[12] R7が、 C Cアルキル基である請求項 1乃至 10のいずれかに記載された化合物、
1 6
または、その薬理上許容される塩。
[13] Y力 単結合、 C _Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 6 1 6
基は、置換基群 γ力 選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す）である請 求項 1乃至 12のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
[14] Υ力 C -Cアルキレン基である請求項 1乃至 12のいずれかに記載された化合物
1 2
、または、その薬理上許容される塩。 R8が、式（Ila)
[化 4] ί Aa) C Ha )
[式中、 Aaは、 C—C シクロアルキル基、置換 C -C シクロアルキル基、 C—C
3 10 3 10 6 10 ァリーノレ基、または、置換 C -C ァリーノレ基、 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基、
6 10
または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基を示し、 Aaにおける各基の置換基 は、置換基群ひ 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
X2aは、式一NH―、一0—もしくは一 S—を有する基を示し、
Rllkは、 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、 C—Cアルケニル基、置換
1 6 1 6 2 6
C— Cアルケニル基、 C— Cアルキニル基、または、置換 C— Cアルキニル基を示
2 6 2 6 2 6
し、 R1Qaにおける各基の置換基は、置換基群 δ 1から選択される同一または異なる 1 乃至 3個の基を示す]を有する基、または、
式（Ilia)もしくは（IVa)
[化 5]
Figure imgf000148_0001
[式中、 Baおよび Daは、それぞれ 5乃至 6員の単環性環状基を示し、 Baおよび Daは 、縮環して、一緒となって、 9乃至 10員含窒素へテロシクリル基、または、置換 9乃至 10員含窒素へテロシクリル基を示し、当該含窒素へテロシクリル基の置換基は、置 換基群 α 1から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示し、
R12aは、 R1¾と同意義を示す]を有する基であり、
置換基群 δ 1は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C -Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホニル基、 C—Cアルキルアミ
1 6 1 6 1 6
ノ基、および、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）
1 6
からなる群を示す請求項 1乃至 14のいずれかに記載された化合物、または、その薬 理上許容される塩。 [16] R8が、式 (lib)
[化 6] ί A ) R1Db C lib )
[式中、 Abは、置換 C— C ァリール基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリ
6 10
ル基を示し、 Abにおける各基の置換基は、置換基群ひ 1から選択される同一または 異なる 1乃至 3個の基を示し、
X2bは、式 _〇一を有する基を示し、
Rll)bは、 C _Cアルキル基、置換 C -Cアルキル基、置換 C -Cアルケニル基、
1 6 1 6 2 6
または、置換 C -Cアルキニル基を示し、 R1Qbにおける各基の置換基は、置換基群
2 6
δ 2から選択される同一または異なる 1乃至 3個の基を示す]を有する基、または、 式（nib)
[化 7]
( B D" )
( l llb )
R12b
[式中、 Bbおよび Dbは、それぞれ 5乃至 6員の単環性環状基を示し、 Bbおよび Dbは 、縮環して、一緒となって、 9乃至 10員含窒素へテロシクリル基を示し、
R12bは、 R1Qbと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群 δ 2は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C -Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cァノレキノレアミノ基、および、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同
1 6 1 6
一または異なる）からなる群を示す請求項 1乃至 14のいずれかに記載された化合物 、または、その薬理上許容される塩。
[17] R8が、式 (lie)
[化 8]
Figure imgf000149_0001
[式中、 Αは、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 α 4から選択される同一ま たは異なる 1乃至 3個の基を示す）を示し、
X2eは、式一〇一を有する基を示し、
R1Qeは、置換 C -Cアルキル基（当該置換基は、置換基群 δ 3から選択される同一
1 6
または異なる 1乃至 3個の基を示す）を示す]を有する基であり、
置換基群ひ 4は、 C _Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、 C _Cアルコ
1 6 1 6 1 6 キシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cァノレキノレアミノ基、ジ (C— C
1 6 1 6 1 ( アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基から なる群を示し、
置換基群 δ 3は、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、および、 C—Cアルキル
1 6 1 6 チォ基、力もなる群を示す請求項 1乃至 14のいずれかに記載された化合物、または 、その薬理上許容される塩。
[18] 請求項 1乃至 17のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[19] レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のため の請求項 18に記載された医薬組成物、
[20] 高血圧症の治療または予防のための請求項 18に記載された医薬組成物。
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