JP2003528072A - マトリックスメタロプロテアーゼおよびＴＮＦ−αの阻害剤としての環状β−アミノ酸誘導体 - Google Patents

マトリックスメタロプロテアーゼおよびＴＮＦ−αの阻害剤としての環状β−アミノ酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本出願は、環Bが、O、N、NRa、およびS(O)pから選択された0-2個のヘテロ原子を含む5-7員の環状系であり、0-1個のカルボニル基、および他の変数は本明細書に定義した式(I)の新規な環状β-アミノ酸誘導体またはそれらの薬剤として許容される塩形態について記載しており、これらはメタロプロテアーゼおよびTNF-α阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の分野) 本発明は、一般的にマトリックスメタロプロテアーゼおよびTNF-α阻害剤とし
ての新規な環状β-アミノ酸誘導体、それを含む医薬品組成物およびその使用方
法に関する。
【０００２】 (発明の背景) メタロプロテアーゼ(MP)は、細胞外マトリックスの再吸収を引き起こす、プロ
テオグリカンおよびコラーゲンを含む結合組織の非制御的分解に重要であるとい
う一連の証拠が現在存在する。これは、リウマチおよび骨変形性関節炎、角膜、
上皮または胃の潰瘍形成、腫瘍の転移または浸潤、歯周病および骨疾患など多く
の病理状態の特徴である。通常、これらの代謝酵素は、MPと不活性複合体を形成
するアルファ-2-マクログロブリンおよびTIMP(メタロプロテアーゼの組織阻害剤
)など特異的阻害剤の作用によって、合成ならびに細胞外活性のレベルでしっか
り制御されている。
【０００３】 骨関節症および慢性関節リウマチ(それぞれOAおよびRA)は、軟骨表面の局部的
びらんを特徴とする関節軟骨の破壊性疾患である。発見によって、OA患者の大腿
骨骨頭の関節軟骨は、たとえば対照よりも放射標識硫酸塩取り込みが減少してお
り、OAにおいて軟骨分解の速度が増していることが示唆されている(Mankin他、J
. Bone Joint Surg. 52A、1970、424-434)。ほ乳類細胞中の蛋白質分解酵素には
セリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロテアーゼの4種がある。
有効な証拠は、OAおよびRAの関節軟骨の細胞外マトリックスの分解の原因となる
のがメタロプロテアーゼであることを示している。コラゲナーゼおよびストロメ
リシンの活性増加がOA軟骨で認められ、病変の重症度と相関している(Mankin他
、Arthritis Rheum.21、1978、761-766、Woessner他、Arthritis Rheum.26、198
3、63-68および同著、27、1984、305-312)。さらに、アグレカナーゼが、RAおよ
びOA患者に認められたプロテオグリカンの特異的分解産物をもたらすことが確認
された(Lohmander L.S.他、Arthritis Rheum.36、1993、1214-22)。
【０００４】 したがって、メタロプロテアーゼ(MP)は、ほ乳類の軟骨および骨の破壊に重要
な酵素として関わっている。このような疾患の病因は、MP阻害剤の投与による有
効な方法で変更できることが期待でき、この目的のために多くの化合物が提案さ
れてきた(Wahl他、Ann. Rep. Med. Chem. 25、175-184、AP、San Diego、1990参
照)。
【０００５】 腫瘍壊死因子(TNF)は、26kdの前駆体の形から17kdの活性型へ処理される細胞
関与サイトカインである。TNFはヒトおよび動物において、炎症、発熱、急性相
反応の一次媒介物質であり、急性感染およびショックの間に観察されるものと同
様である。TNF過剰によって致死が示された。現在では、特異的抗体によるTNFの
作用の遮断が関節リウマチ(Feldman他、Lancet、1994、344、1105)および非イン
シュリン依存型糖尿病(Lohmander L. S.他、Arthritis Rheum. 36、1993、1214-
22)およびクローン病(MacDonald T.他、Clin. Exp. Immunol. 81、1990、301)な
ど自己免疫疾患を含む様々な状態に有効であるという多数の証拠が存在する。
【０００６】 したがって、TNFの産生を阻害する化合物は、炎症障害の治療に重要である。
近年、細胞からのTNF-0放出の原因となる酵素であるTNF-0変換酵素(TACE)が精製
され、シーケンスされた(Black他、Nature 1997、385、729; Moss他、Nature 19
97、385、733)。本発明は、この酵素、ひいては細胞からの活性TNF-aの分泌を阻
害する分子について説明する。これらの新規分子によって、限定はしないが敗血
症性ショック、血行動態性ショック、敗血症、虚血後の再潅流傷害、マラリア、
クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心
不全、繊維症、悪液質、移植片拒絶、癌、脈管形成に関与した疾患、自己免疫疾
患、皮膚炎症性疾患、OA、RA、多発性硬化症、放射線障害、高酸素肺胞障害、歯
周病、HIVおよび非インシュリン依存性糖尿病を含む疾患に機構に基づいた治療
が介入できる手段がもたらされる。
【０００７】 過剰なTNF産生が、MMPによる組織分解をも特徴とするいくつかの疾患状態で示
されており、MMPおよびTNF産生の両方を阻害する化合物はまた、両機構が関与す
る疾患に特に有利かもしれない。
【０００８】 EP0,780,286は、式AのMMP阻害剤を記載している。
【０００９】
【化５】
【００１０】 [式中、YはNHOHであることができ、R1およびR2は一緒になってシクロアルキルま
たはヘテロシクロアルキル基を形成することができ、R3およびR4はHを含む様々
な基であることができ、R5は置換アリールであることができる。]
【００１１】 WO97/20824は、式BのMMP阻害剤を示している。
【００１２】
【化６】
【００１３】 [式中、環Vは6個の原子を含み、ZはOまたはSであり、Arはアリールまたはヘテロ
アリール基である。Arは好ましくは任意選択のパラ置換基を有する単環式アリー
ル基または非置換の単環式ヘテロアリール基である。]
【００１４】 EP0,818,442は、式CのMMP阻害剤を例示する。
【００１５】
【化７】
【００１６】 [式中、Arは任意選択で置換されたフェニルまたはナフチルであり、Zは存在しな
くてもよく、XおよびYは様々な置換基であることができる。]この種の化合物は
、本発明の一部とはみなさない。
【００１７】 本発明の化合物は、MP、特にTNF-α、MMP、および/またはアグレカナーゼの阻
害剤として作用する。これらの新規分子は、抗炎症化合物および軟骨保護療法と
して提供される。アグレカナーゼ、TNF-C、および他のメタロプロテアーゼの本
発明の分子による阻害は、それらが抗炎症性であり、これらの酵素による軟骨の
劣化を予防し、それによってOAおよびRAの病態を緩和するはずであることを示し
ている。
【００１８】 (発明の概要) したがって、本発明の一目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用な新規
な環状ヒドロキサム酸または薬剤として許容されるそれらの塩またはプロドラッ
グを提供することである。
【００１９】 本発明の他の目的は、薬剤として許容される担体および治療有効量の少なくと
も1種の本発明の化合物あるいは薬剤として許容されるそれらの塩またはプロド
ラッグの形態を含む医薬品組成物を提供することである。
【００２０】 本発明の他の目的は、このような治療を必要とする宿主に治療有効量の少なく
とも1種の本発明の化合物あるいは薬剤として許容されるそれらの塩またはプロ
ドラッグの形態を投与することを含む炎症障害を治療する方法を提供することで
ある。
【００２１】 本発明の他の目的は、治療に使用する本発明の新規化合物を提供することであ
る。
【００２２】 本発明の他の目的は、MMP、TNF、アグレカナーゼまたはこれらの組合せによっ
て媒介される状態または疾患を治療する薬物の製造のために本発明の新規化合物
の使用を提供することである。
【００２３】 以下に詳細に説明する中で明らかになるこれらおよび他の目的は、A、B、R1、
R2、R2a、R2b、およびR3が以下に定義された式(I)
【００２４】
【化８】
【００２５】 の化合物、あるいは薬剤として許容されるそれらの塩またはプロドラッグの形態
が有効なメタロプロテアーゼ阻害剤であるという本発明者らの発見によって実現
された。
【００２６】 (好ましい実施形態の詳細な説明) [1]したがって、実施形態では、本発明は、式Iの新規な化合物またはそれらの
立体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、
【００２７】
【化９】
【００２８】 式中、Aは-COR5、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2R6、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-N
(OH)COR5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、-S(O)(=NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(OH)2、およ
び-PO(OH)NHRaから選択され、 環Bは炭素原子、0-3個のカルボニル基、0-4個の二重結合、ならびにO、N、NR2 、およびS(O)pから選択された0-2個の環ヘテロ原子を含む3-13員の非芳香族炭素
環式または複素環式環であり、但し、環BはS-S、O-O、またはS-O結合以外を含み
、 Zは存在しないかまたは0-5個のRbで置換されたC3-13炭素環ならびに炭素原子
とN、O、およびS(O)pから成る群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-5
個のRbで置換された複素5-14員環から選択され、 Uaは存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)
、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O) p 、およびNRa1SO2NRa1から選択され、 Xaは存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10アルケニレン、およびC2-10
アルキニレンから選択され、
【００２９】 Yaは存在しないかまたはO、NRa1、S(O)p、およびC(O)から選択され、 ZaはH、0-5個のRcで置換されたC3-13炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O
)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-5個のRcで置換された
複素5-14員環から選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaが一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(
O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成せず、 R1はH、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、 R2はQ、Cl、F、0-3個のRb1で置換されたC1-10アルキレン-Q、0-3個のRb1で置
換されたC2-10アルキレン-Q、0-3個のRb1で置換されたC2-10アルキレン-Q、(CRa Ra1)r1O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q
、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)O-C2-5アルケニレン、(CRaRa1) r1 C(O)O-C2-5アルキニレン、(CRaRa1)r1OC(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)NRaR a1 、(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1) r1 OC(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1OC(O)NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaC(O)O(C
RaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaC(O)NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1S(O)P(CRaRa1)r-Q、
(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaSO2(CRaRa1)r-Q、および(CRaRa1) r1 NRaSO2NRa(CRaRa1)r-Qから選択され、 R2aはH、C1-6アルキル、ORa、NRaRa1、およびS(O)pRaから選択され、 R2bはHまたはC1-6アルキルであり、 QはH、0-5個のRdで置換されたC3-13炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O) p からなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み0-5個のRdで置換された複
素5-14員環から選択され、 R3は、Q1、Cl、F、C1-6アルキレン-Q1、C2-6アルケニレン-Q1、C2-6アルキニ
レン-Q1、(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1N
RaC(O)(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1 )r-Q1、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1 2)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1、および
(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1から選択され、
【００３０】 Q1はH、0-3個のRdで置換されたフェニル、0-3個のRdで置換されたナフチル、
ならびに炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原
子を含み0-3個のRdで置換された5-10員ヘテロアリールから選択され、 Raは出現毎に独立して、H、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択
され、 Ra1は出現毎に独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、 あるいは、RaおよびRa1は、窒素に結合するときは、それらが結合した窒素と
一緒になって、炭素原子とN、O、およびS(O)pからなる群から選択された0-1個の
他のヘテロ原子を含む複素5員環または複素6員環を形成し、 Ra2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、フェニル、およびベンジルから選択
され、 Rbは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、N
RaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O
、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S
(O)pRa2、CF3、およびCF2CF3から選択され、 Rb1は出現毎に独立して、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、およびNRaRa1か
ら選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、-ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、
NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)
O、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、
S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、0-3個のRc1で置換されたC3-10炭素環、ならびに炭素原
子とN、O、およびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-
3個のRc1で置換された複素5-14員環から選択され、 Rc1は出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、
NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)
O、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、
S(O)pRa2、CF3、およびCF2CF3から選択され、
【００３１】 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、N
RaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O
、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S
(O)pRa2、CF3、CF2CF3、C3-10炭素環ならびに炭素原子とN、O、およびS(O)pから
なる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含む複素5-14員環から選択され、 R5は出現毎に、0-2個のRbで置換されたC1-10アルキル、および0-2個のReで置
換されたC1-8アルキルから選択され、 Reは出現毎に、0-2個のRbで置換されたフェニルおよび0-2個のRbで置換された
ビフェニルから選択され、 R6は出現毎に、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-
、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6
アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3- 6 シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシカル
ボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカ
ルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、フェニルカルボニ
ルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、[5-(C1-C5アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メ
チル、[5-(Ra)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリー
ル-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、-C1-10アルキル-NR7NR7 a 、-CH(R8)OC(=O)R9、および-CH(R8)OC(=O)OR9から選択され、 R7はHおよびC1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アル
キル-、およびフェニル-C1-6アルキル-から選択され、 R7aはHおよびC1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アル
キル-、およびフェニル-C1-6アルキル-から選択され、 R8はHおよびC1-4直鎖アルキルから選択され、 R9はH、1-2個のRfで置換されたC1-8アルキル、1-2個のRfで置換されたC3-8シ
クロアルキル、および0-2個のRbで置換されたフェニルから選択され、 Rfは出現毎に、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシ、および
0-2個のRbで置換されたフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、3および4から選択される化合物を提供する。
【００３２】 [2]好ましい実施形態では、本発明は、式IIの新規な化合物またはそれらの立
体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、
【００３３】
【化１０】
【００３４】 式中、Aは-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-N(OH)COR5、-N(OH)
CHO、-SH、および-CH2SHから選択され、 環Bは炭素原子、0-1個のカルボニル基、0-1個の二重結合、ならびにO、N、お
よびNR2から選択された0-2個の環ヘテロ原子を含む4-7員の非芳香族炭素環式ま
たは複素環式環であり、但し、環BはO-O結合以外を含み、 Zは存在しないかまたは0-4個のRbで置換されたC3-11炭素環ならびに炭素原子
とN、O、およびS(O)pから成る群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3
個のRbで置換された複素5-11員環から選択され、 Uaは存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、C(O)NRa1、NRa1C(O)、S(O)p
およびS(O)pNRa1から選択され、 Xaは存在しないかまたはC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキ
ニレンから選択され、 Yaは存在しないかまたはOおよびNRa1から選択され、 ZaはH、0-5個のRcで置換されたC3-10炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O
)pから成る群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-5個のRcで置換された
複素5-10員環から選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaが一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(
O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成せず、 R1はH、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、
【００３５】 R2はQ、C1-6アルキレン-Q、C2-6アルケニレン-Q、C2-6アルキニレン-Q、(CRaR a1 )r1O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q、
(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1、(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaR a1 )r-Q、(CRaRa1)r1S(O)P(CRaRa1)r-Q、および(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Qか
ら選択され、 QはH、0-5個のRdで置換されたC3-6炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O)p からなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-5個のRdで置換された複
素5-10員環から選択され、 Raは出現毎に独立して、H、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択
され、 Ra1は出現毎に独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、 あるいは、RaおよびRa1は、窒素に結合するときは、それらが結合した窒素と
一緒になって、炭素原子およびN、O、およびS(O)pからなる群から選択された0-1
個の他のヘテロ原子を含む5員環または6員環を形成し、 Ra2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、フェニル、およびベンジルから選択
され、 Rbは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NRaRa1、C
(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa3、およびCF3から選択され
、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NRaRa1、C
(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa1、CF3、C3-6炭素環ならび
に炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含
む複素5-6員環から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NRaRa1、C
(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa3、CF3、C3-6炭素環ならび
に炭素原子とN、O、およびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を
含む複素5-6員環から選択され、 R5は出現毎に、0-2個のRbで置換されたC1-6アルキル、および0-2個のReで置換
されたC1-4アルキルから選択され、
【００３６】 Reは出現毎に、0-2個のRbで置換されたフェニルおよび0-2個のRbで置換された
ビフェニルから選択され、 R6は出現毎に、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-
、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6
アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3- 6 シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシカル
ボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカ
ルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、フェニルカルボニ
ルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、[5-(C1-C5アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メ
チル、[5-(Ra)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリー
ル-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、-C1-10アルキル-NR7NR7 a 、-CH(R8)OC(=O)R9、および-CH(R8)OC(=O)OR9から選択され、 R7はHおよびC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキ
ル-、およびフェニル-C1-6アルキル-から選択され、 R7aはHおよびC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アル
キル-、およびフェニル-C1-6アルキル-から選択され、 R8はHおよびC1-4直鎖アルキルから選択され、 R9はH、1-2個のRfで置換されたC1-6アルキル、1-2個のRfで置換されたC3-6シ
クロアルキル、および0-2個のRbで置換されたフェニルから選択され、 Rfは出現毎に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-5アルコキシ、および
0-2個のRbで置換されたフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、3および4から選択される化合物を提供する。
【００３７】 [3]より好ましい実施形態では、本発明は、式IIIaまたはIIIbの新規な化合物
またはそれらの立体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、
【００３８】
【化１１】
【００３９】 式中、Aは-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-N(OH)CHO、および-N(OH)COR5
から選択され、 Zは存在しないかまたは0-3個のRbで置換されたC5-6炭素環ならびに炭素原子と
N、O、およびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個
のRbで置換された5-6員のヘテロアリールから選択され、 Uaは存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、S(O)pおよびS(O)pNRa1か
ら選択され、 Xaは存在しないかまたはC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキ
ニレンから選択され、 Yaは存在しないかまたはOおよびNRa1から選択され、 ZaはH、0-3個のRcで置換されたC5-6炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O) p からなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個のRcで置換された5
-10員のヘテロアリールから選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaが一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(
O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成せず、 R1はH、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、 R2はQ、C1-6アルキレン-Q、C2-6アルケニレン-Q、C2-6アルキニレン-Q、(CRaR a1 )r1C(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1、
(CRaRa2)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q、および(CRaRa1)r1S(O)P(CRaRa1)r-Qから選択さ
れ、
【００４０】 QはH、0-3個のRdで置換されたC3-6炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O)p からなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個のRdで置換された複
素5-10員環から選択され、 Raは出現毎に独立して、H、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択
され、 Ra1は出現毎に独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、 Ra2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、フェニル、およびベンジルから選択
され、 Rbは出現毎に独立して、C1-4アルキル、ORa、Cl、F、=O、NRaRa1、C(O)Ra、C(
O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびフェニルから選択され、 R5は出現毎に、0-2個のRbで置換されたC1-4アルキル、および0-2個のReで置換
されたC1-4アルキルから選択され、 Reは出現毎に、0-2個のRbで置換されたフェニルおよび0-2個のRbで置換された
ビフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 sとs1は合わせて合計2、3、または4となる化合物を提供する。
【００４１】 [4]さらに好ましい実施形態では、本発明は、式IVaまたはIVbの新規な化合物
またはそれらの立体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、
【００４２】
【化１２】
【００４３】 式中、Zは存在しないかまたは0-3個のRbで置換されたフェニルおよび0-3個のRb
で置換されたピリジルから選択され、 Uaは存在しないかまたはOであり、 Xaは存在しないかまたはCH2もしくはCH2CH2であり、 Yaは存在しないかまたはOであり、 ZaはH、0-3個のRcで置換されたフェニル、0-3個のRcで置換されたピリジル、
および0-3個のRcで置換されたキノリニルから選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaは一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O基を形成せず、 R1はH、CH3、およびCH2CH3から選択され、 R2はQ、C1-6アルキレン-Q、C2-6アルキニレン-Q、C(O)(CRaRa1)r-Q、C(O)O(CR a Ra1)r-Q、C(O)NRa(CRaRa1)r-Q、およびS(O)P(CRaRa1)r-Qから選択され、 QはH、0-1個のRdで置換されたシクロプロピル、0-1個のRdで置換されたシクロ
ブチル、0-1個のRdで置換されたシクロペンチル、0-1個のRdで置換されたシクロ
ヘキシル、0-2個のRdで置換されたフェニル、および0-3個のRdで置換されたヘテ
ロアリールから選択され、ヘテロアリールはピリジル、キノリニル、チアゾリル
、フラニル、イミダゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、 Raは出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Ra1は出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Ra2は出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Rbは出現毎に独立して、C1-4アルキル、ORa、Cl、F、=O、NRaRa1、C(O)Ra、C(
O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa3、CF3およびフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、および3から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、および3から選択され、 sとs1は合わせて合計2、3、または4となる化合物を提供する。
【００４４】 [5]他のより好ましい実施形態では、本発明は、式IIの新規な化合物であって
、 式中、Aは-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-N(OH)CHO、および-N(OH)COR5
から選択され、 環Bは炭素原子、0-1個のカルボニル基、0-1個の二重結合、ならびにO、N、お
よびNR2から選択された0-2個の環ヘテロ原子を含む4-7員の非芳香族炭素環式ま
たは複素環式環であり、但し、環BはO-O結合以外を含み、 Zは存在しないかまたは0-3個のRbで置換されたC5-6炭素環ならびに炭素原子と
N、O、およびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個
のRbで置換された5-6員のヘテロアリールから選択され、 Uaは存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、S(O)p、およびS(O)pNRa1
から選択され、 Xaは存在しないかまたはC1-2アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキ
ニレンから選択され、 Yaは存在しないかまたはOおよびNRa1から選択され、 ZaはH、0-3個のRcで置換されたC5-6炭素環、ならびに炭素原子とN、OおよびS(
O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個のRcで置換され
た5-10員のヘテロアリールから選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaが一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(
O)p、またはS(O)p-S(O)p基を形成せず、 R1はH、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、 R2は(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Qまたは(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Qであり、 QはH、0-3個のRdで置換されたC3-6炭素環、炭素原子とN、O、およびS(O)pから
なる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個のRdで置換された5-10員
のヘテロ環から選択され、 Raは出現毎に独立して、H、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択
され、 Ra1は出現毎に独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、 Ra2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、フェニル、およびベンジルから選択
され、 Rbは出現毎に独立して、C1-4アルキル、ORa、Cl、F、=O、NRaRa1、C(O)Ra、C(
O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびフェニルから選択され、 R5は出現毎に、0-2個のRbで置換されたC1-4アルキル、および0-2個のReで置換
されたC1-4アルキルから選択され、 Reは出現毎に、0-2個のRbで置換されたフェニルおよび0-2個のRbで置換された
ビフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、3および4から選択される化合物を提供する。
【００４５】 [6]他のさらに好ましい実施形態では、本発明は、式IIの新規な化合物であっ
て、 式中、Aは-CONHOHであり、 環Bは炭素原子、0-1個のカルボニル基、0-1個の二重結合、ならびにO、N、お
よびNR2から選択された0-2個の環ヘテロ原子を含む5-6員の非芳香族炭素環式ま
たは複素環式環であり、但し、環BはO-O結合以外を含み、 Zは存在しないかまたは0-3個のRbで置換されたフェニルおよび0-3個のRbで置
換されたピリジルから選択され、 Uaは存在しないかまたはOであり、 Xaは存在しないかまたはCH2またはCH2CH2であり、 Yaは存在しないかまたはOであり、 ZaはH、0-3個のRcで置換されたフェニル、0-3個のRcで置換されたピリジル、
および0-3個のRcで置換されたキノリニルから選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaは一緒になってN-N、N-O、O-N、またはO-O基を形成
せず、 R1はH、CH3、およびCH2CH3から選択され、 R2は(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Qまたは(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Qであり、 QはH、0-1個のRdで置換されたシクロプロピル、0-1個のRdで置換されたシクロ
ブチル、0-1個のRdで置換されたシクロペンチル、0-1個のRdで置換されたシクロ
ヘキシル、0-2個のRdで置換されたフェニル、および0-3個のRdで置換されたヘテ
ロアリールから選択され、ここでヘテロアリールはピリジル、キノリニル、チア
ゾリル、フラニル、イミダゾリル、およびイソオキサゾリルから選択され、 Raは出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Ra1は出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Ra2は出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Rbは出現毎に独立して、C1-4アルキル、ORa、Cl、F、=O、NRaRa1、C(O)Ra、C(
O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa3、およびCF3から選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、および3から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、および3から選択される化合物を提供する。
【００４６】 [7]他の好ましい実施形態では、本発明は、 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-(トリフ
ルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[2-(トリ
フルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-メチル
-2-ピリジニル)ベンズアミド
【００４７】 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-フェノキ
シベンズアミド 4-(ベンジルオキシ)-N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペ
ンチル}ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-メトキシ
[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-メチル[1
,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(2-メトキ
シフェノキシ)ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(2-メチル
フェノキシ)ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-メチル
フェノキシ)ベンズアミド 4-(5,8-ジヒドロ-4-キノリニル)-N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニ
ル]シクロペンチル}ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル[シクロペンチル]-3',5'-ジメ
チル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-(2-'メチ
ルフェニル)ニコチンアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-(2-メトキ
シフェニル)ニコチンアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロパノイル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【００４８】 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(メチルスルホニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド 4-[シス-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピロリジニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブ
チル シス-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}ア
ミノ)-1-(4-ピペリジニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド シス-1-[3-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]ピロリジニル]-N-ヒドロキシ
-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-
ピロリジンカルボキシアミド シス-N-ヒドロキシ-1-[3-ピロリジニル]-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミド (3R,4R)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4R)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル (3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【００４９】 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(4-ピリジ
ニル)ベンズアミド (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(2-プロピニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-アリル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-プロピル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-プロペニル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロペニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-tert-ペンチル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソペンチル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-ネオペンチル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-ブチル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(3-ブテニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-ブチニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-フリルメチル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)
メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【００５０】 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(5-メチル-2-フリル)メチル]-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)テトラヒドロ-3-フランカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)テトラヒドロ-3-フランカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(1,3-チアゾル-2-イルメチル)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-アセチル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ
]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソブチリル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルブタノイル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(シクロプロピルカルボニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(シクロブチルカルボニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メトキシアセチル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-フロイル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(2-チエニルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-プロピオニル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3R,4S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-テトラ
ヒドロ-3-フランカルボキシアミド
【００５１】 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-オキソシクロペンチル}-4-
[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド N-{(1R,2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペン
チル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド N-{(1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペン
チル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸メチル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸エチル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸プロピル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸アリル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸イソプロピル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸2-プロピニル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸2-ブチニル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸3-ブテニル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル N-{(1R,2S)-4-(ジメチルアミノ)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペ
ンチル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド
【００５２】 (3S,4S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-1-イソ
プロピル-3-ピロリジンカルボキシアミド N-{(1R,2S)-4,4-ジフルオロ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチ
ル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-{[4-(2-メチルフェノキシ)ベンゾイ
ル]アミノ}-3-ピロリジンカルボキシアミド シス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
ルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミド トランス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
]カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミド (1S,2R)-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミド (1R,2S)-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミド シス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
ルボニル]アミノ]-1-シクロヘキサンカルボキシアミド トランス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
]カルボニル]アミノ]-1-シクロヘキサンカルボキシアミド トランス-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[
4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリ
ジンカルボキシアミド トランス-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミド シス-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(
2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジン
カルボキシアミド シス-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
ルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミド
【００５３】 (3S,4R)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4
-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジ
ンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4
-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジ
ンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-[(ブトキシ)カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-[[(1-メチルエチル)オキシ]カルボニル]-4-[[[4-[(2
-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカ
ルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-4-[[[4-[2-メチル-4-キノリニ
ル]メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(フェニルスルホニル)-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-アセチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(2,2-ジメチルプリピオニル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシア
ミド (3S,4R)-1-(3,3-ジメチルブタノイル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミ
ド
【００５４】 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-モルホリンカルボニル)-3-ピペリジンカルボキシアミ
ド (3S,4R)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-メチル-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-エチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-プロピル-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(シクロプロピルメチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-ベンジル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(2-チアゾリルメチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4
-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
ンカルボキシアミド (3R,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4
-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
ンカルボキシアミド
【００５５】 (3R,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[[(2-メチルプロピル)オキシ]カルボニル]-3-[[[4-[
(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジン
カルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メトキシカルボニル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]-3-[[[4-[(2-メチ
ル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボ
キシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(フェニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(3,3-ジメチルブタノイル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
ド (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
ミド (3S,4S)-1-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[(ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル
-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキ
シアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(2-チオフェンカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
ド
【００５６】 (3S,4S)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-モルホリンカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
ド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-[[2-(2-チエニル)エチル]カルバミルl-4-ピペリジンカル
ボキシアミド (3S,4S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)カルバミル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メ
チル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカル
ボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-エチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシフェニル]
カルボニル]アミノ]-1-プロピル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-シクロブチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-ブチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[(4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル)
カルボニル]アミノ]-1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(シクロプロピルメチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド
【００５７】 (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)
メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-テトラヒドロピラニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
ド (3S,4S)-1-ベンジル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(2-チアゾリルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(3-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(トランス-3-フェニル-2-プロペニル)-4-ピペリジンカル
ボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-フェニル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3R,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
ミド (3R,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキシアミド
【００５８】 (3R,4S)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-ヘキシル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-フルオロエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルプロピル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(1-エチルプロピル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-4-テトラヒドロピ
ペリジニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニ
ル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-テトラヒドロピペリジニル)-4-ピペリジンカルボキシ
アミド (3S,4S)-1-[1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-3-テトラヒドロピ
ロリジニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニ
ル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(3-テトラヒドロピロリジニル)-4-ピペリジンカルボキシ
アミド (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4
-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシ
アミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(3-チオフェニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド
【００５９】 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-ピペリジンカルボキシア
ミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-1-オキソ-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
ミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-1-オキソ-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-ピペリジンカ
ルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-4-ピペリジンカ
ルボキシアミド (3S,4S)-1-[2-(N,N-ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-
[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
ンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
ド (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-1-オ
キソ-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカル
ボキシアミド (3S,4S)-1-(ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルフィニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
ミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド
【００６０】 (3S,4S)-1-[2-[[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]エチル]-N
-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]
アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-アミノエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチ
ル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボ
キシアミド (3S,4S)-1-[(2S)-2-アミノプロピル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
ド (3S,4S)-1-[(2R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2
-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカ
ルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-[[(2R)-2-ピロリジニル]メチル]-4-ピペリジンカルボキ
シアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシルエチル)-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(2-アミノエチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-シクロブチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3R,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシアミド (3S,4S)-1-tert-ブチル-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド
【００６１】 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブ
チル 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸メチル (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-4-ピペリジンカルボキシア
ミド (3S,4S)-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-
メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシア
ミド (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロペニル)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-tert-ペンチル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(2-プロピニル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-アリル-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-2-プロピニル)-3-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-2-プロペニル)-3-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド N-{(1R,2S)-4,5-ジヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキ
シル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド (5S)-N-ヒドロキシ-5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}ア
ミノ)-2-オキソ-4-ピペリジンカルボキシアミド
【００６２】 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-2-オキソ-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-1-イソ
プロピル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-4-ピペ
リジンカルボキシアミド (3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-3-ピリジニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-({4-[(2,5-ジメチルベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-[(ヒ
ドロキシアミノ)カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4S)-3-({4-[(2,5-ジメチルベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-N-ヒド
ロキシ-4-ピペリジンカルボキシアミド (シス,シス)-3-アミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド (シス,シス)-3-メチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フ
ェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド (シス,シス)-3-ジメチルミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フ
ェニル]カルボニル]アミノ]-1-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド (シス,トランス)-3-アミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェ
ニル]カルボニル]アミノ]-1-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド (シス,トランス)-3-ジメチルミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ
]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミ
ド (シス,トランス)-3-(1-メチル-1-エチルミノ)-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカル
ボキシアミド
【００６３】 (シス,トランス)-3-メチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ
]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミ
ド (シス,シス)-3-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェ
ニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-{[(2-メチル-
4-キノリニル)メチル]アミノ}ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-{メチル[(2-
メチル-4-キノリニル)メチル]アミノ}ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-フェニル-
4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル)ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(4-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(3-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(2-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(4-キノリ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド 4-[3-(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]-N-{
シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-3-メトキシ-4-[
3-(4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド 3-ヒドロキシ-N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4
-[3-(4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[5-(2-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-3-イソオキサゾリル]ベンズアミド
【００６４】 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[5-(4-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-3-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル}-1-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メチル]-1H-インドール-5-カルボキシアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メチル]-1H-インドール-5-カルボキシアミド N-ヒドロキシ-3-({6-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]-1-ナフトイル}アミ
ノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]-1-ナフトアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]-2-ナフトアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソキノリンカルボキシアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メチル]-1H-インドール-4-カルボキシアミド (±)-シス-N-ヒドロキシ-2-[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイ
ル]アミノ]-1-シクロヘプタンカルボキシアミド (±)-トランス-N-ヒドロキシ-2-[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベン
ゾイル]アミノ]-1-シクロヘプタンカルボキシアミド (4S,5R)-N-ヒドロキシ-(5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイ
ル}アミノ)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3-カルボキシアミド
【００６５】 (4S,5R)-N-ヒドロキシ-5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシアミド (2S,3R)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-2-ピロリジンカルボキシアミド (2R,3R)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-2-ピロリジンカルボキシアミド、および (2S,3R)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル またはそれらの薬剤として許容される塩形態の群から選択される化合物を提供
する。
【００６６】 他の実施形態では、本発明は薬剤として許容される担体および治療上有効な量
の本発明化合物またはそれらの薬剤として許容される塩形態を含む新規医薬品組
成物を提供する。
【００６７】 他の実施形態では、本発明は治療上有効な量の本発明化合物またはそれらの薬
剤として許容される塩形態をそれらを必要とする患者に投与することを含む、炎
症疾患の新規な治療または予防方法を提供する。
【００６８】 他の実施形態では、本発明は治療上有効な量の本発明化合物またはそれらの薬
剤として許容される塩形態をこのような治療を必要とするほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類においてMMP、TNF、アグレカナーゼまたはそれらの組合せによっ
て媒介される状態または疾患を治療する新規方法を提供する。
【００６９】 他の実施形態では、本発明は急性感染、急性相反応、年齢関連黄斑変性、アル
コール中毒、食思不振、喘息、自己免疫疾患、自己免疫肝炎、ベーチェット病、
悪液質、ピロリン酸カルシウム二水和物沈着疾患、心臓血管障害、慢性疲労症候
群、慢性閉塞性肺疾患、凝血、うっ血性心不全、角膜潰瘍、クローン病、腸性関
節症、フェルティ症候群、発熱、結合組織炎症候群、線維症、歯肉炎、グルココ
ルチコイド禁断症候群、痛風、移植片対宿主疾患、出血、HIV感染、高酸素肺胞
傷害、感染性関節炎、炎症、間欠性関節水腫、ライム病、髄膜炎、多発性硬化症
、重症筋無力症、マイコバクテリア感染、血管新生緑内障、変形性関節症、骨盤
炎症疾患、歯周炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、虚血後の再灌流傷害、放射線後無力
症、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発多発性軟骨炎、ライター症候群、
リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、敗血症症候群、ス
ティル病、ショック、シェーグレン症候群、皮膚炎症疾患、固形腫瘍増殖および
続発性転移による腫瘍浸潤、脊椎炎、卒中、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大
腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、およびヴェグナー肉芽腫と呼ばれる疾患または状態
の新規治療方法を提供する。
【００７０】 他の実施形態では、本発明は治療に使用する本発明新規化合物を提供する。
【００７１】 他の実施形態では、本発明はMMP、TNF、アグレカナーゼまたはそれらの組合せ
によって仲介される状態または疾患の治療用薬剤を製造するための本発明新規化
合物の使用を提供する。
【００７２】 (定義) 本明細書で記載した化合物は不斉中心を有することが可能である。左右非対称
に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離す
ることが可能である。当業界では、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物
質からの合成など、光学活性体の調製方法はよく知られている。オレフィンおよ
びC=N二重結合などの二重結合の幾何異性体がまた本明細書で記載した化合物に
存在し、このような安定な異性体は全て本発明で企画される。本発明の化合物の
シスおよびトランス幾何異性体についても記載され、異性体の混合物または別々
の異性体として単離することが可能である。特定の立体化学または異性体の型を
特記しなければ、構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ体全ておよび幾何異
性型全てが目的とされる。本発明化合物および本発明で製造される中間体の調製
に使用される全てのプロセスは、本発明の一部であるとみなす。
【００７３】 本明細書では「置換された」という用語は、指定した原子の通常の価を超えず
、置換によって安定な化合物が生じることを条件に、指定した原子上の1個また
は複数個の水素が指定した群から選択されたもので置換されていることを意味す
る。置換基がケト(すなわち、=O)のとき、原子上の2個の水素が置換される。ケ
ト置換基は、芳香部分に存在しない。環系(たとえば、炭素環式または複素環式)
がカルボニル基または二重結合で置換されているとされるとき、カルボニル基ま
たは二重結合は環の一部(すなわち、環内)であることを意味する。
【００７４】 本発明は、本化合物に出現する原子の全ての同位体を含むものである。同位体
は、原子番号は同じであるが、質量数は異なる原子を含む。一般的な例として制
限することなく、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが含まれる
。炭素の同位体にはC-13およびC-14が含まれる。
【００７５】 化合物の構成要素または式において任意の変数(たとえば、Rb)が複数回出現す
るとき、各出現時の定義は他の出現時の定義と独立している。したがって、たと
えば基が0-2個のR6で置換されることが示される場合、前記基は任意に2個までの
R6基で置換されており、R6は出現毎に独立してR6の定義から選択される。また、
置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物
が生じる場合のみ許可される。
【００７６】 置換基への結合が環内の2個の原子を結合する結合と交差するように示されて
いるときは、このような置換基は環のどの原子とも結合してよい。置換基を挙げ
て、その置換基が所与の式の化合物の残部の結合する原子を示していない場合、
このような置換基はこのような置換基のどの原子を介しても結合してよい。置換
基および/または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場
合のみ許可される。
【００７７】 本明細書では、「アルキル」または「アルキレン」とは、特定の炭素原子数を
有する枝分かれ鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。
C1-10アルキル(またはアルキレン)には、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9
およびC10アルキル基が含まれるものとする。アルキルの例には、限定はしない
が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、tert-ブ
チル、n-ペンチル、およびs-ペンチルが含まれる。「ハロアルキル」には、特定
の炭素原子数を有し、1個または複数のハロゲンで置換された(たとえば、-CvFw
、v=1から3およびw=1から(2v+1))枝分かれ鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の
両方が含まれるものとする。ハロアルキルの例には、限定はしないが、トリフル
オロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエ
チルが含まれる。「アルコキシ」は、示した数の炭素原子が酸素の橋を介して結
合した前記で定義したようなアルキル基を表す。C1-10アルコキシには、C1、C2
、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルコキシ基が含まれるものとする。
アルコキシの例には、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-
プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびs-
ペントキシが含まれる。「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルなどの飽和環基が含まれるものとする。C3-7シクロアルキル
には、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基が含まれるものとする。「アル
ケニル」または「アルケニレン」には、エテニルやプロペニルなど直鎖または枝
分かれ構造の炭化水素鎖および鎖に沿った安定な箇所に生じることが可能な1個
または複数個の不飽和炭素-炭素結合が含まれるものとする。C2-10アルケニル(
またはアルケニレン)には、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルケニ
ル基が含まれるものとする。「アルキニル」または「アルキニレン」には、エチ
ニルやプロピニルなど直鎖または枝分かれ構造の炭化水素鎖および鎖に沿った安
定な箇所に生じることが可能な1個または複数個の炭素-炭素三重結合が含まれる
ものとする。C2-10アルキニル(またはアルキニレン)には、C2、C3、C4、C5、C6
、C7、C8、C9およびC10アルキニル基が含まれるものとする。
【００７８】 本明細書では「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、お
よびヨードのことで、「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫
酸塩など小さな負に荷電した種を表すために使用する。
【００７９】 本明細書では、「炭素環」または「炭素環残基」とは、安定な3、4、5、6また
は7員の単環または二環あるいは7、8、9、10、11、12または13員の二環または三
環を意味するものであり、いずれも飽和、部分不飽和、または芳香族であること
が可能である。このような炭素環の例には、限定はしないが、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチ
ル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4
.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフ
チル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００８０】 本明細書では、「複素環」または「複素環基」という用語は、安定な5、6また
は7員の単環または二環あるいは飽和、部分不飽和または不飽和(芳香族)であり
、炭素原子およびN、OおよびSから成る群から独立して選択された1、2、3または
4個のヘテロ原子から成る7、8、9または10員の二環複素環を意味するもので、前
記で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と融合した二環基が含まれる。窒素
ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてよい。窒素原子
は置換されていても置換されていなくてもよい(すなわち、NまたはNR、ここで、
定義するならばRはHまたは別の置換基である)。この複素環は、安定構造となる
ヘテロ原子または炭素原子に付属基を結合することが可能である。本明細書で記
載した複素環は、得られた化合物が安定であれば、炭素原子上または窒素原子上
に置換されることができる。複素環内の窒素は、任意に4級であることができる
。複素環内のSおよびO原子の総数が1を超えるとき、これらのヘテロ原子は互い
に隣接していないことが好ましい。複素環内のSおよびO原子の総数は1以下であ
ることが好ましい。本明細書では、「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール
」という用語は、安定な5、6または7員の単環または二環あるいは炭素原子とN、
OおよびSから成る群から独立して選択された1、2、3または4個のヘテロ原子から
成る7、8、9または10員の二環複素環芳香族環を意味するものである。芳香族複
素環内のSおよびO原子の総数は1以下であることに注意されたい。
【００８１】 複素環の例には、限定はしないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベ
ンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバ
ゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニ
ル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]
テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリ
ジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、
イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソ
チアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルフォリニル、
ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキ
サジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキ
サジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジ
ニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジ
ニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、
ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プ
リニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、
ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、
ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリ
ル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル
、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テト
ラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジ
アゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリ
ル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサ
ゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリ
ル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサ
ンテニルが含まれる。たとえば前記複素環を含む融合環およびスピロ化合物もま
た含まれる。
【００８２】 「薬剤として許容される」という言い回しは、本明細書では、安全な医療判断
の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、またはその他の問題、あるい
は合併症を伴わず、適切な損益比にふさわしい、ヒトまたは動物の組織に接触し
て使用することに適した化合物、物質、組成物、および/または剤形のことをい
うために使用される。
【００８３】 本明細書では、「薬剤として許容される塩」とは、開示化合物の誘導体のこと
で、親化合物をその酸または塩基塩とすることによって修飾する。薬剤として許
容される塩の例には、限定はしないが、アミンなど塩基性残基の無機または有機
酸塩、カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。薬剤として
許容される塩には、たとえば非毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物
の従来の非毒性塩、または4級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、このよう
な従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝
酸などの無機酸から得られたもの、および酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコ
ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸
、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオ
ン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００８４】 本発明の薬剤として許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または
酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、
水または有機溶媒、あるいは2種の混合物中で、これらの化合物の遊離酸型また
は塩基型を化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製
することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノー
ル、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、
「Remington's Pharmaceutical Sciences」17版、Mack Publishing Company、Ea
ston、PA、1985、p.1418に見いだすことができ、この開示は本明細書に参考とし
て援用する。
【００８５】 プロドラッグは、薬剤の数多くの所望する性質(たとえば、溶解性、生物学的
利用率、製造性など)を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロ
ドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明はここで特許請求し
た化合物のプロドラッグ、同物の送達方法および同物を含む組成物を含むものと
する。「プロドラッグ」には、このようなプロドラッグがほ乳類対象に投与され
たとき、本発明の活性親薬剤をin vivoで放出する共有結合担体を含むものとす
る。本発明のプロドラッグは、修飾が通常の操作またはin vivoのいずれかで切
断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによ
って調製することができる。プロドラッグには、本発明のプロドラッグがほ乳類
対象に投与されたとき、切断されてそれぞれ遊離水酸基、遊離アミノ基、または
遊離スルフヒドリル基を形成する、任意の基に水酸基、アミノ基、またはスルフ
ヒドリル基が結合している本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、
限定はしないが、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、蟻酸
および安息香酸誘導体が含まれる。
【００８６】 「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用程度の純度に単
離すること、および有効な治療薬に製剤することに耐えられる十分強い化合物を
示すものである。
【００８７】 「治療有効量」とは、宿主の所望のメタロプロテアーゼを阻害するために有効
な、本発明の化合物の量または特許請求した化合物の組合せの量を含むものとす
る。化合物の組合せは相乗的組合せが好ましい。相乗作用は、たとえばChou and
Talalay、Adv.Enzyme Regul.22: 27-55(1984)で記載されたように、化合物の効
果(この場合、所望の標的の阻害)が、組み合わせて投与したとき、単一の薬剤と
して単独で投与したときの化合物の相加効果よりも大きいときに生じる。一般に
、相乗効果は、化合物の最適濃度以下で最もはっきり示される。相乗作用とは、
個々の成分と比較してその組合せのより低い毒性、より高い抗ウイルス効果また
は有効な他の効果とすることができる。
【００８８】 (合成法) 本発明の化合物は、有機合成業界の当業者によく知られたいくつかの方法で調
製することができる。本発明の化合物は、以下に説明した方法と合成有機化学業
界で公知の合成方法、または当業者に理解されているそれらの変法を一緒に使用
して合成することができる。好ましい方法には、限定はしないが、以下に説明し
たものが含まれる。本明細書で引用した参考文献は全て、全体を本明細書に参考
として援用する。
【００８９】 本発明の新規化合物は、この章で説明した反応および技法を使用して調製する
ことが可能である。この反応は、使用する試薬および材料に適切な溶媒中で実施
され、実施された変形に適している。また、以下に記述した合成方法の説明にお
いて、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および仕上げの手順を含め
、提案した反応条件は全て標準の反応条件であるよう選択されることは理解され
、当業者は容易に理解するであろう。有機合成業界の業者は、分子の様々な部分
に存在する官能基は、提案した試薬および反応に適合しなければならないことを
理解するであろう。反応条件に適合する置換基のこのような制限は、当業者には
容易に理解され、別の方法を使用するに違いない。
【００９０】 Aがヒドロキサム酸基である様々な式(I)の化合物は、文献で知られたいくつか
の経路によって対応するエステルから調製する(スキーム1)。1のメチルエステル
(R11=Me)をKOHまたはNaOMeなどの塩基性条件下メタノールなどの溶媒中において
ヒドロキシルアミンで処理してヒドロキサム酸2に直接変換する。1のメチルエス
テル(R11=Me)も同様の条件下で、あるいはWeinrebのトリメチルアルミニウム条
件(Levin, J. I.、Turos, E.、Weinreb, S. M.、Syn. Commun. 1982、12、989)
またはRoskampのビス[ビス(トリメチルシリル)アミド]スズ試薬(Wang, W.-B.、R
oskamp, E. J.、J. Org. Chem. 1992、57、6101)を使用して、O-ベンジルヒドロ
キシルアミンでO-ベンジル保護されたヒドロキサム酸に変換することができる。
ベンジルエーテルを水素中硫酸バリウムに担持させたパラジウムを使用する水素
化などの文献から周知の方法によって除去すると、化合物2が得られる。あるい
は、2はカルボン酸中間体3を経て調製することができる。カルボン酸3は、ヒド
ロキシルアミンまたはO-ベンジルヒドロキシルアミンとの結合、その後の脱保護
を経て2に変換する。
【００９１】
【化１３】
【００９２】 「Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids」(E. Juaristi、Ed. Wile
y-VCH、1997)で概観されているような様々な文献ルートに従い、式(I)中のβア
ミノ酸部分を合成することができる。Daviesプロトコルを使用する代表的なアプ
ローチの1つを、スキーム2にまとめた(J. Chem. Soc. Perkin Trans I.、1994、
1411)。リチウムアミド5を4にマイケル添加すると、シス生成物6が得られる。6
の立体化学的配置は、5のキラリティーに応じる。6の脱ベンジル化により、シス
-β-アミノ酸7が得られる。6をエピマー化し、続いて脱ベンジル化することによ
り、トランス-β-アミノ酸9を調製することができる。5のアミン鏡像異性体は両
方とも市販されているので、このアプローチは、シスおよびトランス異性体(7お
よび9)の両方、さらにそれらの対掌体に通じる便利なアクセスを提供している。
【００９３】
【化１４】
【００９４】 もしくは、これらのβ-アミノ酸は、対応するジカルボキシレート誘導体から
調製することもできる(スキーム3)。ジカルボキシレート誘導体は、酵素的分解
を介して(例えば、リパーゼを用いて; Gais, H.-J.他、J. Am. Chem. Soc. 1989
、54、5115参照)、または化学的分解を介して(例えば、TADOLateを用いて; Seeb
ach, D.他、Angew Chem Int. Ed. Engl. 1995、34、2395参照)、脱対称化するこ
とができる。クルツィウス転位を介して、光学的に純粋なモノ-エステル11をCbz
保護されたβ-アミノ酸エステル12に変換する(関連例として、Kobayashi, S.他
、Tetrahedron Lett. 1984、25、2557参照)。Cbz保護基を脱離させると、シスア
ミノ酸エステル13が得られる。13の対応するトランス類似体は、次のシークエン
スに従い、10のトランスジ-カルボン酸のエステルから調製することができる。
【００９５】
【化１５】
【００９６】 スキーム4に示されているシークエンスに従い、式中の環Bがピロリジンである
一連の式(I)の化合物を調製する。文献(Joucla, M.; Mortier, J.、J. Chem. Co
mmun. 1985、1566)に記載されている双極付加手順に従い、ピロリジン15を調製
する。保護基処理およびクルツィウス転位(関連例として、Kobayashi, S.他、Te
trahedron Lett. 1984、25、2557参照)により、中間体17が得られる。水素化分
解すると、アミノ酸エステル18が得られる。18を酸20とカップリングさせると、
R1がHである21が得られる。式中のR1が水素ではない21の類似体を調製するため
には、アルキル化または還元的アミノ化により、18を初めに19に変換し、次いで
20とカップリングさせる。文献でよく知られている手順に従い、21中のピロリジ
ン窒素を曝露し、官能化して、様々な第三級アミン、アミド、カルバミド、尿素
、スルホンアミドおよびスルホニル尿素にする。スキーム1に示されているシー
クエンスに従い、エステル23をヒドロキサム酸に変換する。同じシークエンスに
従い、出発物質としてメチルマレイン酸ベンジルを使用して、23のシス異性体を
調製することができる。
【００９７】
【化１６】
【００９８】 スキーム5に示されているシークエンスに従い、式中の環Bがピペリジンである
一連の式(I)の化合物を調製する。エナミン27を還元することにより、β-アミノ
酸部分を調製する。還元の際に、ジアステレオ選択性を惹起するために、光学的
に純粋なα-メチルベンジルアミン(26)を使用する(Cimarelli, C. et. al、J. O
rg. Chem. 1996、61、5557)。水素化分解により、アミノ酸エステル29が得られ
る。29を酸20とカップリングさせると、R1がHである31が得られる。式中のR1が
水素ではない31の類似体を調製するためには、アルキル化または還元的アミノ化
により、29を初めに30に変換し、次いで、20とカップリングさせる。文献でよく
知られている手順に従い、31中のピロリジン窒素を曝露し、官能化して、様々な
第三級アミン、アミド、カルバミド、尿素、スルホンアミドおよびスルホニル尿
素にする。スキーム1に示されているシークエンスに従い、エステル33をヒドロ
キサム酸に変換する。同様のシークエンスに従い、他の位置に転位したピペリジ
ン窒素を有する33の局所異性体を調製する。26のS鏡像異性体を使用して、33の
対掌体を調製することができる。塩基性条件下(例えば、DBU、PhMe、還流下)に
、31または33をエピマー化することにより、33のトランス異性体を調製する。
【００９９】
【化１７】
【０１００】 スキーム6に示されているシークエンスに従い、式中の環Bがピペリジンであり
、R2aがヒドロキシである一連の式(I)の化合物を調製する。McMurryトリフリミ
ド条件に従い、ケトン34をエノールトリフレート35に変換する(McMurry, J. E.;
Scott, W. J. Tetrahedron Lett. 1983、24、979)。メタノール中で、パラジウ
ム触媒によりカルボニル化すると、メチルエステル36が得られる。エポキシ化、
NaN3でのエポキシド開環および水素化により、シス関係にあるアミノおよびエス
テル基を有する中間体39が得られる。Sharpless不斉アミノ水酸化およびそれに
続くCbz基の脱離を用いて、トランス立体化学(43)を有する異性体を調製する(Li
, G.; Angert, H. H.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996、
35、2813)。39および43と酸20とをカップリングさせると、それぞれ40および44
が得られる。スキーム1に示されているシークエンスに従い、エステル40および4
4をヒドロキサム酸に変換する。
【０１０１】
【化１８】
【０１０２】 スキーム7に示されているシークエンスに従い、式中のAがN-ホルミルヒドロキ
シルアミノ基である一連の式(I)の化合物を調製する。トランス-ヒドロキシエス
テル45から出発して、O-tert-ブチルヒドロキシルアミンを用いてWenreibまたは
Roskampアミド生成すると、46が得られる(Levin, J. I.; Turos, E.; Weinreb,
S. M. Syn. Commun. 1982、12、989およびWang, W.-B.; Roskamp, E. J. J. Org
. Chem. 1992、57、6101)。Mitsunobu条件下に、β-ラクタムを生成させる(Mits
unobu, O. Synthesis、1981、1)。メチルアミンを用いてラクタム47を開環し、
続いてN-ホルミル化すると、49が得られる。N2O4またはNaNO2を用いてニトロ化
し、LiOOHを用いて加水分解することにより、49のN-メチルアミド部分をカルボ
ン酸に変換する(Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J.
C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997、38、4535)。前記のよ
うに、酸50を53に変換する。53中のtert-ブチル基の酸性加水分解で、合成を終
える。
【０１０３】
【化１９】
【０１０４】 スキーム8に示されているシークエンスに従い、式中のAがメルカプトメチル基
である一連の式(I)の化合物を調製する。55をけん化し、かつヒドロホウ素化す
ると、アルコール57が得られる。チオ酢酸を用いてMitsunobu反応させ、続いて
水酸化リチウムにより加水分解すると、所望のチオール59が得られる。
【０１０５】
【化２０】
【０１０６】 Z-Ua-Xa-Ya-Zaが官能化フェニル基である式(I)の様々な化合物はスキーム9に
記載されている方法によって調製することができる。前記のスキームから入手で
きる中間体60を、水素化分解によってフェノール61に変換する。フェノール61を
、構造の多様化のための共通の中間体として使用する。61とR10-Xとを反応させ
て、62を得、別法としてMitsunobu条件下で61をR10-OHとを反応させて、62を生
成する。61をアリールトリフレートに変換し、次いで、パラジウム(0)触媒の存
在下で有機金属化合物と反応させることによって、R10を芳香環に直接付加して
、63を得ることができる。61を、ハロゲン化アシルまたはイソシアネートと反応
させて、66を得ることもできる。銅触媒の存在下に、アリールボロン酸で61を処
理して、ビアリールエーテル65を生成することができる。
【０１０７】 エステル62-63および65-66をスキーム1に概略した順序に従って、ヒドロキサ
ム酸に変換する。
【０１０８】
【化２１】
【０１０９】 市販の3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸67から出発して、式76の化合物を調製
することができる(スキーム10)。硫酸の存在下に、EtOH/ベンゼン中で還流させ
ることにより、エチルエステル68などのエステルへのカルボン酸の変換を達成す
ることができる。PtO2などの触媒を使用して、酸性水溶液中で水素化することに
より、エステル68を飽和シクロヘキシル環69に還元することができる。BOPなど
のカップリング剤を使用して、69と安息香酸誘導体70とをカップリングすると、
アミド誘導体71がシス,シス-立体化学を有する主なジアステレオ異性体として生
じる。Dess-Martinペルヨージナンなどの酸化剤を使用して、71のヒドロキシル
基を酸化させて、ケトン誘導体72を得ることができる。Na(OAc)3BHなどの還元剤
を使用して、酢酸アンモニウムまたは第一級アミンで72を還元的にアミノ化する
と、アミノ誘導体73が得られる。ジカルボン酸ジ-tert-ブチルを使用してアミノ
の部位をBoc保護した後に、高めた温度で、KOHなどの塩基を使用して、MeOH/H2O
中で、エチルエステル74をけん化し、続いて、生じたカルボン酸と塩酸ヒドロキ
シルアミンとを、BOPなどのカップリング剤を使用してカップリングさせること
により、ヒドロキサム酸75を生じさせる。ジオキサン中で、TFA/CH2Cl2または4N
のHClを用いてBoc基を脱離すると、式76の最終化合物が得られる。
【０１１０】
【化２２】
【０１１１】 スキーム11に示されているように、Na(OAc)3BHなどの還元剤を使用して、アル
デヒドで中間体73を還元的にアミノ化し、続いて、エチルエステルをヒドロキサ
メートに変換することにより、式78の化合物を得ることができる。
【０１１２】
【化２３】
【０１１３】 スキーム12に示されているように、Na(OAc)3BHなどの還元剤を使用して、アゼ
チジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンなどのシクロアミンで中間体
72を還元的にアミノ化し、続いて、エチルエステルをヒドロキサメートに変換す
ることにより、式80の化合物を得ることができる。
【０１１４】
【化２４】
【０１１５】 中間体69から出発して、これを、BOPなどのカップリング剤を使用して4-ベン
ジルオキシ安息香酸81とカップリングさせて、82をシス,シス-立体化学を有する
主要なジアステレオマーとして生じさせることにより、式89の化合物を合成する
ことができる(スキーム13)。ヒドロキシル基は、メシレート83などのスルホネー
トに変換することができる。アジ化ナトリウムで83を置換して、アジド誘導体84
を生じさせ、これを、Pd-Cなどの触媒を用いて水素化分解すると、第一級アミン
85が得られる。THF/H2O中で、NaOH/NaHCO3などの混合塩基を使用して、85とジ炭
酸ジ-tert-ブチルとを反応させることにより、アミノ基のモノBoc保護を達成す
る。アセトン中、還流下に、炭酸カリウムなどの塩基を使用して、4-クロロメチ
ル-2-メチルキノリンで86をアルキル化すると、中間体87が得られる。高めた温
度で、MeOH/H2O中で、KOHなどの塩基を使用して、けん化した後に、生じたカル
ボン酸88を、BOPなどのカップリング剤を使用して塩酸ヒドロキシルアミンとカ
ップリングさせる。TFA/CH2Cl2などの酸を使用して、Boc基を脱離させて、最終
化合物89を生じさせる。
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】 中間体87から出発して、式92の化合物を調製することができる(スキーム14)。
高めた温度で、MeOH中、KOHなどの塩基を用いて、けん化し、続いてCH2Cl2中、T
FAなどの酸を使用して、Boc基を脱保護して、アミノ-カルボン酸中間体90を生じ
させる。Na(OAc)3BHなどの還元剤を使用して、ケトンで90を還元的にアミノ化し
て、第二級アミン91を生じさせる。BOPなどのカップリング剤を使用して、この
カルボン酸と塩酸ヒドロキシルアミンとをカップリングすると、式92のヒドロキ
サム酸が得られる。
【０１１８】
【化２６】
【０１１９】 スキーム15に示されているように、Na(OAc)3BHなどの還元剤を使用して、アル
デヒドで中間体90を還元的にアミノ化し、続いてカルボン酸をヒドロキサム酸に
変換することにより、式95の化合物を得ることができる。
【０１２０】
【化２７】
【０１２１】 中間体85から出発して、式103の化合物を調製することができる(スキーム16)
。Na(OAc)3BHなどの還元剤を使用して、過剰のベンズアルデヒドで中間体85を還
元的にアミノ化し、続いて、大気圧下に、Pd-Cなどの触媒を使用して水素化する
ことにより、モノ-ベンジル化アミノ誘導体97は得ることができる。Na(OAc)3BH
などの還元剤を使用して、アルデヒドで還元的にアミノ化することにより、ベン
ジルアミノ基の所でさらにアルキル化して、第三級アミノ誘導体98を生じさせる
。水素化によりベンジル基を脱離させた後に、ジ炭酸ジ-tert-ブチルと反応させ
ることにより、第二級アミンを保護する。4-クロロメチル-2-メチルキノリンで
フェノール誘導体100をアルキル化し、続いて、還流下に、MeOH中で、KOHなどの
塩基を使用してエチルエステルをけん化する。このカルボン酸をヒドロキサム酸
に変換し、続いてBoc基を酸性脱保護すると、式103の化合物が得られる。
【０１２２】
【化２８】
【０１２３】 中間体83から出発して、式108の化合物を調製することができる(スキーム17)
。83をArOHで置換して、アリールエーテル104を生じさせる。Pd-Cなどの触媒を
使用して水素化することにより、ベンジル基を脱離した後に、4-クロロメチル-2
-メチルキノリンでフェノール部分をアルキル化する。MeOH中、還流下にKOHなど
の塩基を使用して、エチルエステルをけん化し、続いて、生じたカルボン酸と塩
酸ヒドロキシルアミンとを、BOPなどのカップリング剤を使用してカップリング
させると、式108の化合物が得られる。
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】 中間体71から出発して、式110の3-ヒドロキシル類似体を調製することができ
る。LiOHなどの塩基を使用して、けん化し、続いて生じたカルボン酸と塩酸ヒド
ロキシルアミンとを、BOPなどのカップリング剤を使用してカップリングさせる
と、シス,シス-立体化学を有する最終生成物が得られる。
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】 同じ中間体71から出発して、110のシス-トランス-ジアステレオマー類似体を
調製することができる。4-ニトロ安息香酸とMitsunobu反応させることにより、3
-ヒドロキシル位でのキラリティーの転位を達成することができる。KOHなどの塩
基を使用する加水分解により、4-ニトロベンゾイル基を脱離させ、このエチルエ
ステルをけん化する。生じたカルボン酸と塩酸ヒドロキシルアミンとを、BOPな
どのカップリング剤を使用してカップリングさせると、式112の化合物が得られ
る。
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】 スキーム20に示されているシークエンスに従い、式中の環Bがテトラヒドロピ
ランである一連の式(I)の化合物を調製する。Mander試薬で、テトラヒドロピラ
ノン113のエノラートを処理すると、β-ケトエステル114が得られる。114とアミ
ン115とを縮合させると、エナミン116が得られる。(トリアセトキシ)水素化ホウ
素ナトリウムを用いて116を還元すると、立体選択性が促進され、所望のアミン1
17が得られる。水素化分解し、酸20とカップリングさせると、エステル119が得
られる。スキーム1に示されているシークエンスに従い、エステル119をヒドロキ
サム酸に変換する。
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】 スキーム21および22に示されているように、式中の環Bがテトラヒドロフラン
である式(I)の化合物を調製する。グリコール酸メチル120のナトリウム塩をアク
リル酸メチルにマイケル付加し、同時にディークマン環化すると、ケト-エステ
ル121が得られる。(R)-α-メチルベンジルアミン115を用いてエナミンを生じさ
せ、ジアステレオ選択的に還元すると、123が得られる。水素化分解すると、ア
ミノ酸エステル124が得られる。124を酸20とカップリングさせ、ヒドロキサメー
ト126に変換する。
【０１３２】
【化３３】
【０１３３】 アミノ酸エステル124のもう1つの調製(スキーム22)は、中間体121から開始す
る。NH4OAcを用いてエナミンを生じさせ、アセチル化すると、128が得られる。
キラルロジウム触媒を使用して不斉水素化し(J. Am. Chem. Soc. 1995、117、93
75)、脱アセチル化すると、124が得られ、これも同様に、変換して、ヒドロキサ
メート126にすることができる。
【０１３４】
【化３４】
【０１３５】 式Iの化合物を調製するために使用することができる、環式β-アミノ酸を合成
するための別の手順では、オレフィンを用いてのイソシアン酸クロロスルホニル
の[2+2]付加環化を用いるが、このことは文献に十分に記載されている(スキーム
23、Dhar, D. N.; Murthy, K. S. K. Synthesis 1986、437-449)。130をイソシ
アン酸クロロスルホニルと反応させる場合には、様々な条件を使用して、しかし
ながら最も簡単に、クロロトリメチルシラン/メタノールを用いて、生じたβ-ラ
クタム中間体131を開環すると、環式β-アミノ酸を得ることができる。次いで、
カルボン酸20を結合するための我々の通常の手順に従い、メチルエステル13を式
Iの化合物に変換して、132を得ることができ、次いで、我々の標準的な条件で、
ヒドロキサム酸133を生じさせる。塩基性条件下にシスアミドエステル132を平衡
させることにより、トランスβ-アミノ酸134を得ることができる。
【０１３６】
【化３５】
【０１３７】 133のもう1つの合成は、トランスβ-ヒドロキシカルボキシレート135からのヒ
ドロキサム酸ベンジル136の生成で開始する(スキーム24)。Mitsunobu条件下に(B
ellettini, J. R.; Miller, M. J. Tetrahedron Letters 1997、38、167-168)、
136を分子内環化すると、ベンジル保護されたヒドロキシβ-ラクタム137が得ら
れる。水素化分解によりベンジル基を脱離させ、中間体のN-ヒドロキシβ-ラク
タムを還元すると、131が得られ、これを、前記のスキームに示されているよう
に最終生成物に変換することができる。
【０１３８】
【化３６】
【０１３９】 環式ラクタムβ-アミノ酸の合成を、ケトン138で開始するのが好都合である(
スキーム25)。塩酸ヒドロキシルアミン、炭酸水素ナトリウムを用いて、還流メ
タノール中でオキシム139を生じさせ、次いで、p-トルエンスルホニルクロリド
で処理すると、ベックマン転位前駆体140が得られる。簡単で穏やかな手順をも
たらす、シリカゲル/クロロホルムを用いる様々な条件により、この転位を促進
して、ラクタム141を生じさせることができる。141をヒドロキサメート142に変
換する際には、前記のスキームに示されている条件を使用する。
【０１４０】
【化３７】
【０１４１】 スキーム26に記載されているプロトコルを使用して、式147の化合物を調製す
ることができる。DMF中、100℃で、K2CO3を使用して、4-クロロメチル-2-メチル
キノリンで4-アミノ安息香酸メチルまたは4-メチルアミノ安息香酸メチル143を
アルキル化して、第二級または第三級アミン144を生じさせた。けん化の後に、
生じたカルボン酸145を、BOPなどのカップリング剤を使用して環式β-アミノ酸
誘導体とカップリングさせると、アミド146が得られた。ヒドロキシルアミンを
使用して、146中のエステルをヒドロキサム酸に変換すると、最終生成物147が得
られた。
【０１４２】
【化３８】
【０１４３】 スキーム27に従い、式154の化合物を調製することができる。ヒドロキシルア
ミンでアルデヒド148を処理すると、オキシム149が得られた。ブリーチを使用し
て、オレフィン150で149を付加環化して、イソオキサゾリン誘導体151を生じさ
せた。エステルを加水分解し、続いて環式β-アミノ酸誘導体とカップリングさ
せると、アミド153が得られた。ヒドロキシルアミン溶液で153を処理して、ヒド
ロキサム酸154を生じさせた。
【０１４４】
【化３９】
【０１４５】 スキーム28に示されているようなシークエンスを使用して、式161の化合物を
調製することができる。ヒドロキシルアミンでアルデヒド155を処理すると、オ
キシム156が得られた。ブリーチを使用して、オレフィン157で146を付加環化し
て、イソオキサゾリン誘導体158を生じさせた。けん化の後に、生じたカルボン
酸159を環式β-アミノ酸と縮合させると、アミド160が得られた。ヒドロキシル
アミン溶液で160を処理すると、ヒドロキサム酸161が得られた。
【０１４６】
【化４０】
【０１４７】 式1の化合物の1ジアステレオマーは、他に比べて優れた活性を表すことができ
る。したがって、以下の立体化学構造は、本発明の一部として考えられる。
【０１４８】
【化４１】
【０１４９】 必要であれば、ラセミ物質の分離はキラルカラムを使用したHPLCまたはSteven D
. Young他、Antimicro Bial Agents and Chemotheraphy 1995、2602-2605のよう
に塩化カンファン酸(camphonic chloride)など分割剤を使用した分割によって実
施することができる。式Iのキラル化合物は、キラル触媒またはキラルリガンド
、たとえば、Andrew S. Thompson他、Tetr. Lett. 1995、36、8937-8940)を使用
して、直接合成することもできる。
【０１５０】 本発明の他の特徴は、本発明を例示するためのものであって、限定するもので
はない以下の例示的実施形態の説明の中で明らかになるであろう。
【０１５１】 (実施例) 実施例で使用した略号は以下のように定義する。「1×」は1回、「2×」は2回
、「3×」は3回、「℃」はセ氏、「eq」は当量または当量(複数)、「g」はグラ
ムまたはグラム(複数)、「mg」はミリグラムまたはミリグラム(複数)、「mL」は
ミリリットルまたはミリリットル(複数)、「1H」はプロトン、「h」は時間また
は時間(複数)、「M」はモル、「min」は分または分(複数)、「MHz」はメガヘル
ツ、「MS」は質量分析、「NMR」は核磁気共鳴法、「rt」は室温、「tlc」は薄層
クロマトグラフィ、「v/v」は体積/体積比、「α」、「β」、「R」および「S」
は当業者によく知られた立体化学名である。
【０１５２】 実施例1 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-(トリフ
ルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
【０１５３】 (1a) 室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(168g、0.1
当量)を、4-ヨード安息香酸メチル(0.384g、1.44mmol)、2-トリフルオロメチル
フェニルボロン酸(0.3g、1.1当量)、炭酸ナトリウム(2M、2当量)、エタノール(1
.5mL)およびベンゼン(1.5mL)の混合物に加えた。この混合物を24時間、70℃に加
熱し、室温に冷却した。混合物をエーテル(20mL)で希釈し、水およびブライン(
それぞれ10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、5:95)により、所望の生成物が得られた(364m
g、90%)。MS実測値:(M-H)-=279。
【０１５４】 (1b) 反応(1a)からのエステル(364mg、1.3mmol)、水酸化リチウム(1M、10当
量)およびメタノール(13mL)を40℃で4.5時間攪拌した。混合物のpHを1NのHClでp
H=3に調節し、次いで、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、ブライン(25mL)で洗浄し
、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル
-ヘキサン、1:1)により、所望の生成物が得られた(247mg、71%)。MS実測値:(M-H
)-=265。
【０１５５】 (1c) 室温でBOP試薬(239mg、1.2当量)を、(1S,2R)-2-カルボメトキシシクロ
ペンチルアミン塩酸塩(81mg、0.45mmol)、反応(1b)からのカルボン酸(120mg、1
当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、2.5当量)およびN,N-ジメチル
ホルムアミド(2.5mL)からなる混合物に加えた。室温での2.5時間の後に、塩化ア
ンモニウム飽和水溶液(25mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×20mL)
。混合物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、1:3)により、所望の
生成物が得られた(147mg、83%)。MS実測値:(M+H)+=392。
【０１５６】 (1d) ヒドロキシルアミン/水酸化カリウム溶液の調製:水酸化カリウム(2.81g
、1.5当量)のメタノール(7mL)溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(2.34g、33.7mmo
l)のメタノール(12mL)熱溶液に加えた。混合物を室温に冷却した後、沈殿物を濾
去した。濾液を新鮮なうちに使用し、ヒドロキシルアミン濃度を1.76Mと推定し
た。
【０１５７】 前記で新たに調製された1.76Mのヒドロキシルアミン溶液(0.5mL、4当量)を、
メタノール(1mL)中の反応(1c)からのメチルエステル(80mg、0.20mmol)に加え、
室温で5時間攪拌した。混合物を1Nの塩酸でpH7に調節し、酢酸エチル(10mL)で希
釈した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。逆相HP
LC精製(勾配溶離、水/アセトニトリル 85:15から10:90)により、ヒドロキサム
酸(50mg、63%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=393。
【０１５８】 実施例2 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[2-(トリ
フルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド
【０１５９】 (2a) 4-ヒドロキシ安息香酸(240mg、1.6mmol)、2-トリフルオロメチルフェニ
ルホウ酸(300mg、1当量)、ピリジン(0.68mL、5当量)、4Aモレキュラーシーブ(10
0mg)、酢酸銅(II)(0.32g、1当量)およびジクロロメタン(15mL)を大気雰囲気下に
4日間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、床を酢酸エチル-ヘキサン(1:9、50
mL)で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキ
サン、1:10)により、所望の生成物が得られた(49mg、10%)。MS実測値:(M+H)+=29
6。
【０１６０】 (2b) 反応(1b)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、反応(
2a)からのメチルエステル(49mg、0.162mmol)を所望のヒドロキサム酸(2.6mg、3
ステップで4%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=409。
【０１６１】 実施例3 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-メチル
-2-ピリジニル)ベンズアミド
【０１６２】 (3a) 反応(1a)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、4-カ
ルボメトキシフェニルホウ酸(0.72g、2当量)および2-ブロモ-3-メチルピリジン(
0.34g、2.0mmol)を所望のヒドロキサム酸(40mg、4ステップで10%)に変換した。M
S実測値:(M+H)+=340。
【０１６３】 実施例4 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボキシアミド
【０１６４】 (4a) 反応(1c)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、塩酸
アミン(106mg、0.59mmol)および4-ビフェニルカルボン酸(117mg、1当量)を所望
のヒドロキサム酸(46.6mg、2ステップで36%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=325
。
【０１６５】 実施例5 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-フェノキ
シベンズアミド
【０１６６】 (5a) 反応(1c)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、塩酸
アミン(111mg)および4-フェノキシ安息香酸(132mg、1当量)を所望のヒドロキサ
ム酸(24.2mg、2ステップで36%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=341。
【０１６７】 実施例6 4-(ベンジルオキシ)-N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペ
ンチル}ベンズアミド
【０１６８】 (6a) 反応(1c)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、塩酸
アミン(101mg、0.56mmol)および4-ベンジルオキシ安息香酸(129mg、1当量)を所
望のヒドロキサム酸(19.1mg、2ステップで36%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=35
5。
【０１６９】 実施例7 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-メトキシ
[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
【０１７０】 (7a) 反応(1a)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、2-メ
トキシフェニルホウ酸(0.163g、1.1当量)、4-ヨード安息香酸メチル(265mg、1.0
mmol)を所望のヒドロキサム酸(30mg、4ステップで9%)に変換した。MS実測値:(M+
H)+=355。
【０１７１】 実施例8 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-メチル[1
,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
【０１７２】 (8a) 反応(1a)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、4-ヨ
ード安息香酸メチル(0.100g、0.4mmol)および2-メチルフェニルホウ酸(0.066g、
1.2当量)を反応させて、所望のヒドロキサム酸(9.5mg、4ステップで7%)を得た。
MS実測値:(M+H)+=339。
【０１７３】 実施例9 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(2-メトキ
シフェノキシ)ベンズアミド
【０１７４】 (9a) 反応(2a)、(1b)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して
、4-ヒドロキシ安息香酸(152mg、1.0mmol)および2-メトキシフェニルホウ酸(304
mg、2当量)を反応させて、所望のヒドロキサム酸(5.1mg、4ステップで14%)を得
た。MS実測値:(M+H)+=371。
【０１７５】 実施例10 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(2-メチル
フェノキシ)ベンズアミド
【０１７６】 (10a) 反応(2a)、(1b)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して
、4-ヒドロキシ安息香酸(152mg、1.0mmol)および2-メチルフェニルホウ酸(272mg
、2当量)を反応させて、所望のヒドロキサム酸(23mg、4ステップで7%)を得た。M
S実測値:(M+H)+=355。
【０１７７】 実施例11 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-メチル
フェノキシ)ベンズアミド
【０１７８】 (11a) 反応(1a)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、4-ヨ
ード安息香酸メチル(0.663g、0.25mmol)および3-メチルフェニルホウ酸(0.408g
、1.2当量)を反応させて、所望のヒドロキサム酸(91.9mg、4ステップで46%)を得
た。MS実測値:(M+H)+=339。
【０１７９】 実施例12 4-(5,8-ジヒドロ-4-キノリニル)-N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニ
ル]シクロペンチル}ベンズアミド
【０１８０】 (12a) 反応(1a)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、4-カ
ルボメトキシフェニルホウ酸(298mg、2当量)および4-ブロモキノリンを反応させ
て、所望のヒドロキサム酸(25mg、4ステップで9%)を得た。MS実測値:(M+H)+=376
。
【０１８１】 実施例13 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-3',5'-ジメ
チル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド
【０１８２】 (13a) 反応(1a)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、4-カ
ルボメトキシフェニルホウ酸(0.72g、2当量)および4-ブロモ-メタ-キシレン(0.3
7g、2.0mmol)を反応させて、所望のヒドロキサム酸(22mg、4ステップで14%)を得
た。MS実測値:(M+H)+=353。
【０１８３】 実施例14 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-(2-メチル
フェニル)ニコチンアミド
【０１８４】 (14a) 反応(1a)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、6-(3
-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(0.3g、1.4mmol)および2-メチルフェニルホ
ウ酸(0.21g、1.1当量)を反応させて、所望の生成物(18mg、4ステップで17%)を得
た。MS実測値:(M+H)+=340。
【０１８５】 実施例15 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-(2-メトキ
シフェニル)ニコチンアミド
【０１８６】 (15a) 反応(1a)-(1d)に関して記載された手順と類似の手順を使用して、6-(3
-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(378mg、1.75mmol)および2-メトキシフェニ
ルホウ酸(292mg、1.1当量)を反応させて、所望の生成物(10mg、4ステップで6%)
を得た。MS実測値:(M+H)+=356。
【０１８７】 実施例16 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０１８８】 (16a) メチルマレイン酸ベンジル(15.0g、68.2mmol)のベンゼン(1L)溶液を還
流下に、グリシン(8.3g、2当量)およびパラ-ホルムアルデヒド(8.3g、4当量)か
らなる混合物で少量ずつ、1時間にわたり処理した。混合物をさらに2時間、加熱
還流した。混合物をシリカのプラグで濾過し、濃縮すると、所望のアミン(19.3g
、100%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=264。
【０１８９】 (16b) N,N-ジメチルホルムアミド中の反応(16a)からのアミン(7.3g、27.5mmo
l)をジ炭酸ジ-tert-ブチル(9.0g、1.5当量)、トリエチルアミン(5.8mL、1.5当量
)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.2g、0.1当量)で処理し、17時間攪拌した。
混合物を水とエーテルとの(それぞれ100mL)間に分配し、水性層をさらにエーテ
ル(100mL)で抽出した。合わせたエーテル層を水およびブライン(それぞれ100mL)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢
酸エチル-ヘキサン、3:2)により、所望のエステル(6.39g、64%)が得られた。MS
実測値:(M-Bu)=308。
【０１９０】 (16c) メタノール(100mL)中の反応(16b)からのエステル(8.3g、22.9mmol)を
炭素に担持させた10%水酸化パラジウム(2.28g、0.1当量)で処理し、水素風船下
で3.5時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、Celite(登録商標)のプラグで濾
過し、過剰のメタノールで洗浄し、濾液を濃縮すると、所望の酸(6.0g、96%)が
得られた。MS実測値:(M+Na)+=296。
【０１９１】 (16d) ベンゼン(100mL)中の反応(16c)からの酸(2.73g、0.01mmol)をトリエチ
ルアミン(2.1mL、1.5当量)およびジフェニルホスホリルアジド(2.58mL、1.2当量
)で処理し、室温で1時間攪拌した。ベンジルアルコール(1.03mL、1.0当量)を加
え、混合物を1.5時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルとNaHCO3飽和
水溶液との間に(それぞれ100mL)分配した。有機層をさらに、NaHCO3およびブラ
イン(それぞれ100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、3:2)により、所望のカルバメート(2.8
6g、76%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=379。
【０１９２】 (16e) メタノール(38mL)中の反応(16d)からのカルバメート(2.86g、7.6mmol)
を炭素に担持させた10%水酸化パラジウム(0.53g、0.1当量)で処理し、水素風船
下で1.5時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、Celite(登録商標)のプラグで
濾過し、過剰のメタノールで洗浄し、濾液を濃縮すると、所望のアミン(1.85g、
100%)が得られた。MS実測値:(M-Bu)=189。
【０１９３】 (16f) DMF(225mL)中の反応(16e)からのアミン(11g、45mmol)を4-[(2-メチル-
4-キノリニル)メトキシ]安息香酸(19.8g、1.5当量)、BOP試薬(32.1g、1.6当量)
およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(20mL、2.5当量)で処理し、5時間攪拌し
た。混合物をNH4Cl飽和水溶液と酢酸エチルとの間に(それぞれ500mL)分配した。
水性層をさらに、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた層を乾燥させ(MgS
O4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)により、所望
のラセミ体アミド(13g)が得られた。キラルHPLC分離により、(3S,4S)-鏡像異性
体(5.5g、23%、>98%e.e.)、MS実測値:(M+H)+=520および(3R,4R)-鏡像異性体(4.5
g、19%)、MS実測値:(M+H)+=520が得られた。
【０１９４】 (16g) ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:1、16mL)中の反応(16f)からの(3
S,4S)-鏡像異性体(2.11g、4.06mmol)を1時間攪拌し、濃縮した。残留物を水中に
溶かし、凍結乾燥させると、所望のアミンがビス(トリフルオロ酢酸)塩(2.6g、1
00%)として得られた。MS実測値:(M+H)+=420。
【０１９５】 (16h) ジクロロメタン(10mL)中の反応(16g)からのアミン(699mg、1.08mmol)
をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.77mL、4当量)、アセトン(0.16mL、2当量)
で処理し、室温で10分間、攪拌した。次いで、Na(OAc)3BH(0.46g、2当量)を加え
、混合物を1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液との間に分
配し、次いで、さらに酢酸エチルで抽出した(4×)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、
濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン、1:
4)により、所望のアミン(0.411g、89%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=462。
【０１９６】 (16i) ヒドロキシルアミン/水酸化カリウム溶液の調製:水酸化カリウム(2.81
g、1.5当量)のメタノール(7mL)溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(2.34g、33.7mm
ol)のメタノール(12mL)熱溶液に加えた。混合物を室温に冷却した後、沈殿物を
濾去した。濾液を新鮮なうちに使用し、ヒドロキシルアミン濃度を1.76Mと推定
した。
【０１９７】 前記で新たに調製された1.76Mのヒドロキシルアミン溶液(7.6mL、15当量)を、
メタノール(9mL)中の反応(16h)からのメチルエステル(400mg、0.88mmol)に加え
、室温で0.5時間攪拌した。混合物を1Nの塩酸でpH7に調節し、ブライン(50mL)で
希釈し、ジクロロメタン(5×60mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮
した。逆相HPLC精製(勾配溶離、水/アセトニトリル 85:15から60:40、0.1%TFA)
により、ヒドロキサム酸が得られた(207mg、34%)。MS実測値:(M+H)+=463。
【０１９８】 実施例17 (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロパノイル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０１９９】 (17a) ジクロロメタン(4mL)中の反応(16g)からのアミン(270mg、0.42mmol)を
トリエチルアミン(0.57mL、10当量)、塩化トリメチルアセチル(0.1mL、2当量)で
処理し、室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液との間
に分配し、次いでさらに、酢酸エチルで抽出した(4×)。有機層を乾燥させ(MgSO 4 )、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン
、1:4)により、所望のアミド(189mg、90%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=504。
【０２００】 (17b) 反応(16i)と類似の手順を使用して、反応(17a)からのメチルエステル(
0.3g、6.0mmol)を所望のヒドロキサム酸(107mg、30%)に変換した。MS実測値:(M+
H)+=505。
【０２０１】 実施例18 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(メチルスルホニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０２０２】 (18a) ジクロロメタン(3.3mL)中の反応(16g)からのアミン(206mg、0.33mmol)
をトリエチルアミン(0.5mL、10当量)、メタンスルホニルクロリド(0.05mL、2当
量)で処理し、室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液と
の間に分配し、次いでさらに、酢酸エチルで抽出した(4×)。有機層を乾燥させ(
MgSO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメ
タン、1:4)により、所望のアミド(128mg、57%)が得られた。MS実測値:(M)+=498
。
【０２０３】 (18b) 反応(16i)と類似の手順を使用して、反応(18a)からのメチルエステル(
224mg、4.5mmol)を所望のヒドロキサム酸(104mg、37%)に変換した。MS実測値:(M
+H)+=499。
【０２０４】 実施例19 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０２０５】 (19a) 実施例(16h-i)に関して記載した手順と類似の手順を使用して、反応(1
6g)からのアミン(0.324g、0.5mmol)およびホルムアルデヒド(37%、0.06mL、1.5
当量)を所望のヒドロキサム酸(155mg、2ステップで25%)に変換した。MS実測値:(
M+H)+=435。
【０２０６】 実施例20 (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル
【０２０７】 (20a) ベンゼン(50mL)中の1,3-ピロリジンジカルボン酸、4-オキソ-1-(1,1-
ジメチルエチル)3-メチルエステル(2.45g、10.1mmol)を(R)-α-メチルベンジル
アミン(1.7mL、1.3当量)およびイットルビウムトリフラート(Yttrbium triflate
; 0.12g、0.02当量)で処理し、3時間加熱還流した。濃縮し、続いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、1:4)により、所望のアミン(2.4
9g、67%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=347。
【０２０８】 (20b) アセトニトリル/酢酸(1:1、5.8mL)中の反応(20a)からの生成物(1.0g、
2.9mmol)をNaBH3CNで処理し、0.5時間攪拌した。pH7まで、混合物をNaHCO3(水溶
液)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた層を乾燥させ(Mg
SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、3:
1)により、(3S,4S)アミン(59.4mg、6%)、MS実測値:(M)+=349、(3S,4R)アミン(41
5mg、41%mmol)、MS実測値:(M)+=349、および(3R,4S)アミン(246mg、24%)、MS実
測値:(M)+=349が得られた。
【０２０９】 (20c) メタノール/水/酢酸(10:1:0.25、1mL)中の反応(20b)からの(3S,4S)ア
ミン(59.4mg、0.17mmol)を炭素に担持させた10%水酸化パラジウム(12mg、0.1当
量)で処理し、水素風船下で1.5時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、Celite
(登録商標)のプラグで濾過し、過剰のメタノールで洗浄し、濾液を濃縮すると、
粗製アミン(37.9mg)が得られ、これを精製することなく使用した。(1f)と類似の
反応で、この粗製アミンを所望のアミド(64.5mg、2ステップで72%)に変換した。
MS実測値:(M+H)+=520。
【０２１０】 (20d) 反応(16i)と類似の手順を使用して、反応(20c)からのメチルエステル(
60mg、0.12mmol)を所望のヒドロキサム酸(42.4mg、58%)に変換した。MS実測値:(
M+H)+=521。
【０２１１】 実施例21 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０２１２】 (21a) (16g)と類似の手順で、反応(20d)からの生成物(12mg、0.02mmol)を所
望のアミン(8.7mg、72%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=421。
【０２１３】 実施例22 4-[シス-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-
ブチル
【０２１４】 (22a) (16g)と類似の手順で、反応(16h-16i)からのラセミ生成物(0.25g、0.4
mmol)およびBoc-4-ピペリドン(115mg、1.5当量)を所望のヒドロキサム酸(49.4mg
、2ステップ18%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=604。
【０２１５】 実施例23 シス-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}ア
ミノ)-1-(4-ピペリジニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０２１６】 (23a) (16g)と類似の手順で、反応(22a)からの生成物(25.2mg、0.03mmol)を
所望のアミン(21.4mg、82%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=504。
【０２１７】 実施例24 シス-1-[3-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]ピロリジニル]-N-ヒドロキシ
-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-
ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０２１８】 (24a) (1g)と同様の手順で、反応(16h-16i)からのラセミ体生成物(0.25g、0.
4mmol)およびBoc-3-ピロリジノン(107mg、1.5当量)を所望のヒドロキサム酸(73.
1mg、2ステップで26%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=590。
【０２１９】 実施例25 シス-N-ヒドロキシ-1-[3-ピロリジニル]-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミドトリス(ト
リフルオロ酢酸塩)
【０２２０】 (25a) (16g)と同様の手順で、反応(24a)からの生成物(31mg、0.04mmol)を表
題の化合物(27.0mg、86%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=490。
【０２２１】 実施例26 (3R,4R)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル
【０２２２】 (26a) (16h)と同様の手順で、反応(16f)からの(3R,4R)-鏡像異性体(0.2g、0.
4mmol)を所望のヒドロキサム酸(18.3mg、7%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=521
。
【０２２３】 実施例27 (3S,4R)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル
【０２２４】 (27a) (20c-d)と同様の手順で、反応(20b)からの(3S,4R)-アミン(0.4g、1.2m
mol)をヒドロキサム酸(53.6mg、2ステップで20%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=
521。
【０２２５】 実施例28 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０２２６】 (28a) (16g)と同様の手順で、反応(27a)からの生成物(11mg、0.02mmol)を所
望のアミン(5mg、45%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=421。
【０２２７】 実施例29 (3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル
【０２２８】 (29a) (20c-d)と同様の手順で、反応(20b)からの(3R,4S)-アミン(0.2g、0.6m
mol)をヒドロキサム酸(132mg、2ステップで59%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=5
21。
【０２２９】 実施例30 (3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０２３０】 (30a) (16g)と同様の手順で、反応(29a)からの生成物(10mg、0.02mmol)を所
望のアミン(9.8mg、98%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=421。
【０２３１】 実施例31 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(4-ピリジ
ニル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２３２】 (31a) 室温で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.64g、
0.1当量)を、4-メトキシカルボニルフェニルホウ酸(2.0g、11.1mmol)、4-ブロモ
ピリジン塩酸塩(1.03g、1当量)、炭酸ナトリウム(2M、2当量)、メタノール(10mL
)およびベンゼン(10mL)からなる混合物に加えた。この混合物を70℃に2時間加熱
し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
(それぞれ100mL)で希釈した。有機層を水およびブライン(それぞれ100mL)で洗浄
し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチ
ル-ヘキサン、1:1)により、所望の生成物(1.0g、85%)が得られた。MS実測値:(M+
H)+=214。
【０２３３】 (31b) 反応(31a)からのエステル(1.0mg、4.7mmol)、水酸化リチウム(1M、10
当量)およびメタノール(50mL)を40℃で2時間攪拌した。混合物のpHを、1NのHCl
でpH=7に調節し、次いで、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、
濃縮すると、所望の酸(400mg、43%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=200。
【０２３４】 (31c) 室温で、BOP試薬(266mg、1.2当量)を、(1R,2S)-2-カルボメトキシシク
ロペンチルアミン塩酸塩(90mg、0.50mmol)、反応(31b)からのカルボン酸(100mg
、1当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、2.5当量)およびN,N-ジメ
チルホルムアミド(1mL)からなる混合物に加えた。室温での2.5時間の後に、塩化
アンモニウム飽和水溶液(25mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽
出した。混合物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)により、所望の生成物(1
13mg、69%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=325。
【０２３５】 (31d) 新たに調製された1.76Mのヒドロキシルアミン溶液(8mL、20当量)を、
反応(31c)からのメチルエステル(233mg、0.7mmol)のメタノール(1mL)溶液に加え
、室温で0.5時間攪拌した。混合物を1Nの塩酸でpH7に調節し、酢酸エチル(10mL)
で希釈した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。逆
相HPLC精製(勾配溶離、水/アセトニトリル 85:15から10:90)により、所望のヒ
ドロキサム酸(83mg、35%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=326。
【０２３６】 実施例32 (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(
トリフルオロ酢酸塩)
【０２３７】 (32a) 反応(16g)からのアミン(224mg、0.34mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液
を、トリエチルアミン(0.24mL、5当量)、塩化3,3-ジメチルプロパルギル(0.05mL
、1.2当量)、水(1.5mL)、触媒の塩化銅(I)および触媒の銅ターニングで処理し、
室温で1時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し(それぞれ
50mL)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(メタ
ノール/ジクロロメタン、1:4)により、所望のアミン(150mg、89%)が得られた。M
S実測値:(M+H)+=486。
【０２３８】 (32b) (16i)と同様の手順で、反応(32a)からのエステル(150mg、0.3mmol)を
所望のヒドロキサム酸(8.4mg、6%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=487。
【０２３９】 実施例33 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(2-プロピニル)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ
酢酸塩)
【０２４０】 (33a) 反応(16g)からのアミン(204mg、0.32mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液
をトリエチルアミン(0.18mL、4当量)、臭化プロパルギル(80重量%、トルエン溶
液、0.04mL、1.1当量)で処理し、4時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との
間に(それぞれ25mL)分配し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン、1:4)により、所
望のアミン(38mg、26%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=458。
【０２４１】 (33b) (16i)と同様の手順で、反応(33a)からのエステル(38mg、0.08mmol)を
所望のヒドロキサム酸(5mg、13%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=459。
【０２４２】 実施例34 (3S,4S)-1-アリル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０２４３】 (34a) (33a-b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(250mg、0.3
9mmol)および臭化アリル(2当量)を所望のアミンに、次いで所望のヒドロキサメ
ート(92mg、2ステップで47%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=461。
【０２４４】 実施例35 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-プロピル-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０２４５】 (35a) (16h-i)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(250mg、0.3
9mmol)およびプロパノール(2当量)を所望のアミンに、次いで所望のヒドロキサ
ム酸(38mg、2ステップで22%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=463。
【０２４６】 実施例36 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-プロペニル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリ
フルオロ酢酸塩)
【０２４７】 (36a) (33a)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(224mg、0.35m
mol)および1-ブロモ-2-メチルプロペン(1.1当量)を所望のエステル(110mg、67%)
に変換した。MS実測値:(M+H)+=474。
【０２４８】 (36b) ヒドロキシルアミン/ナトリウムメトキシド溶液の調製:ヒドロキシル
アミン塩酸塩(2.4g、34.5mmol)およびMeOH(9mL)を55℃に加熱した。ナトリウム
メトキシド(25重量%、MeOH溶液、11.85mL、1.5当量)を加え、この混合物を55℃
で5分間攪拌し、室温に、次いで0℃に冷却した。濾過すると、澄明な溶液が得ら
れ、約1.64Mと推測された。この溶液を調製し、新鮮なうちに使用する。
【０２４９】 1.64Mのヒドロキシルアミン溶液(3mL、20当量)を、反応(36a)からのアミン(11
0mg、0.45mmol)のMeOH(3mL)溶液に加え、次いで1時間攪拌した。この混合物を、
1Nの塩酸(3mL)でpH7に調節した。逆相HPLC精製(勾配溶離、水/アセトニトリル、
85:15から60:40、TFA0.1%)により、ヒドロキサム酸(67mg、2ステップで25%)が得
られた。MS実測値:(M+H)+=475。
【０２５０】 実施例37 (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロペニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(
トリフルオロ酢酸塩)
【０２５１】 (37a) 反応(32a)からのアミン(268mg、0.55mmol)を5%Pd/BaSO4(0.1当量)のメ
タノール(5.5mL)溶液で処理し、水素風船下で攪拌した。濾過により触媒を除去
し、混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロ
ロメタン、1:4)により、所望のオレフィン(150mg、56%)、MS実測値:(M+H)+=488
が得られた。
【０２５２】 (37b) (16i)と同様の手順で、反応(37a)からのエステル(106mg、0.2mmol)を
所望のヒドロキサム酸(50mg、32%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=489。
【０２５３】 実施例38 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-tert-ペンチル-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢
酸塩)
【０２５４】 (38a) 反応(37a)からのアミン(61mg、0.13mmol)を5%Rh/C(0.1当量)のメタノ
ール(1.3mL)溶液で処理し、水素風船下で攪拌した。濾過により触媒を除去し、
混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメ
タン、1:4)により、所望のアミン(37mg、60%)、MS実測値:(M+H)+=490が得られた
。
【０２５５】 (38b) (16i)と同様の手順で、反応(38a)からのエステル(37mg、0.08mmol)を
所望のヒドロキサム酸(14mg、25%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=491。
【０２５６】 実施例39 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソペンチル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢
酸塩)
【０２５７】 (39a) (16hおよび36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(102
mg、0.16mmol)およびイソバレルアルデヒド(3当量)を所望のアミンに、次いで所
望のヒドロキサム酸(65mg、2ステップで58%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=491
。
【０２５８】 実施例40 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-ネオペンチル-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢
酸塩)
【０２５９】 (40a) (16hおよび36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(60m
g、0.1mmol)およびピバアルデヒド(3当量)を所望のアミンに、次いで所望のヒド
ロキサム酸(44mg、2ステップで64%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=491。
【０２６０】 実施例41 (3S,4S)-1-ブチル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０２６１】 (41a) (16hおよび36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(120
mg、0.19mmol)およびブチルアルデヒド(2当量)を所望のアミンに、次いで所望の
ヒドロキサム酸(20mg、2ステップで15%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=477。
【０２６２】 実施例42 (3S,4S)-1-(3-ブテニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢
酸塩)
【０２６３】 (42a) (33aおよび36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(216
mg、0.33mmol)および4-ブロモ-1-ブテン(2当量)を所望のアミンに、次いで所望
のヒドロキサム酸(68mg、2ステップで30%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=475。
【０２６４】 実施例43 (3S,4S)-1-(2-ブチニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢
酸塩)
【０２６５】 (43a) (33aおよび36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(140
mg、0.22mmol)および1-ブロモ-2-ブチン(1.2当量)を所望のアミンに、次いで所
望のヒドロキサム酸(50mg、2ステップで32%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=473
。
【０２６６】 実施例44 (3S,4S)-1-(2-フリルメチル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)
メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオ
ロ酢酸塩)
【０２６７】 (44a) (16hおよび36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(202
mg、0.48mmol)およびフルフラール(1.5当量)を所望のアミンに、次いで所望のヒ
ドロキサム酸(110mg、2ステップで32%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=501。
【０２６８】 実施例45 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(5-メチル-2-フリル)メチル]-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドビス(
トリフルオロ酢酸塩)
【０２６９】 (45a) (16hおよび36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(223
mg、0.53mmol)および5-メチルフルフラール(1.5当量)を所望のアミンに、次いで
所望のヒドロキサム酸(131mg、2ステップで34%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=5
15。
【０２７０】 実施例46 (3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)テトラヒドロ-3-フランカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２７１】 (46a) 水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)(5.28g、1.1当量)のエーテル(1
20mL)溶液をグリコール酸メチル(10.8g、120mmol)で、滴加により徐々に処理し
た。混合物を30分間攪拌し、0℃に冷却した。この0℃溶液に、アクリル酸メチル
(12.39g、1.2当量)を滴加した。混合物を15分間攪拌し、室温に加温し、1時間攪
拌した。反応を0℃に冷却し、5%H2SO4水溶液(200mL)を加えることにより、クエ
ンチした。層を分離し、水性層をエーテル(2×250mL)で抽出した。合わせたエー
テル層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、75:25)により、所望のケト-エ
ステル(9.9g、57%)が得られた。
【０２７２】 (46b) 反応(46a)からのケト-エステル(3.3g、23.0mmol)のベンゼン(100mL)溶
液を(R)-α-メチルベンジルアミン(3.0mL、1.02当量)およびイットルビウム(III
)トリフラート(0.29g、0.02当量)で処理し、Dean-Stark条件を使用して、3時間
加熱還流し、次いでさらなる(R)-α-メチルベンジルアミン(0.5mL)で処理し、さ
らに1時間、加熱した。溶液を室温に冷却し、水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、40
:60)により、所望のエナミン(2.7g、48%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=248。
【０２７３】 (46c) 酢酸/ジクロロメタン/アセトニトリル(1:1:1、42mL)中の反応(46b)か
らのエナミン(3.43g、13.9mmol)をNaBH(OAc)3で処理し、5時間攪拌した。反応を
0℃に冷却し、NaHCO3飽和水溶液で中和し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し
、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチ
ル/ヘキサン、30:70)により、所望のアミン(1.01g、29%)が、ジアステレオ異性
体の3:1混合物として得られた。MS実測値:(M+H)+=250。
【０２７４】 (46d) メタノール中の反応(46c)からのアミン(838mg、3.38mmol)、炭素に担
持させた20%水酸化パラジウム(240mg、0.1当量)からなる混合物を水素50psi下に
、Parr装置で2時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮すると、アミン(495mg、100
%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=146。
【０２７５】 (46e) 反応(46d)からのアミン(274mg、1.89mmol)のDMF(10mL)溶液の混合物を
4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]安息香酸(691mg、1.25当量)、BOP試薬(1.
23g、1.5当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、3.0当量)で処理し、5
時間攪拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液と酢酸エチルとの間に(それぞれ25mL)
分配した。水性層をさらに酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた層を乾燥
させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(勾配溶離:酢酸エ
チルからメタノール/酢酸エチル 1:10)により、所望のアミド(600mg、76%)が得
られた。MS実測値:(M+H)+=421。分析キラルHPLC(Chiracel ODカラム、ヘキサン/
エタノール 1:1、0.75mL/分、254nm)により、鏡像異性体の77:23混合物である
ことが判明し、これらを、分取スケール(Chiracel ODカラム、メタノール/水 9
8:2)により分離すると、先に走出する異性体である(3S,4R)-鏡像異性体(120mg、
15%、>98%e.e.)および後で走出する(3R,4S)-鏡像異性体(440g、55%、>98%e.e.)
が得られた。
【０２７６】 (46f) 反応(36b)に関して記載された条件と同様の条件を使用して、後に走出
する(3S,4R)-異性体(130mg、0.3mmol)を所望のヒドロキサム酸(108mg、65%)に変
換した。MS実測値:(M+H)+=422。
【０２７７】 実施例47 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)テトラヒドロ-3-フランカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２７８】 (47a) 反応(36b)に関して記載された条件と同様の条件を使用して、先に走出
する(3S,4R)-異性体(38mg、0.09mmol)を所望のヒドロキサム酸(45mg、92%)に変
換した。MS実測値:(M+H)+=422。
【０２７９】 実施例48 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-3-ピロリジンカルボキシアミドビ
ス(トリフルオロ酢酸塩)
【０２８０】 (48a) (16h)および(36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(2
29mg、0.55mmol)および2-チアゾールカルボキシアルデヒド(1.5当量)を所望のア
ミンに、次いで所望のヒドロキサム酸(186mg、2ステップで46%)に変換した。MS
実測値:(M+H)+=518。
【０２８１】 実施例49 (3S,4S)-1-アセチル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ
]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２８２】 (49a) BIO-RAD Poly-Prep(登録商標)クロマトグラフィカラム(0.8×4cm)容器
に、反応(16g)からのアミン(0.1g、0.24mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液の遊離
塩基溶液を充填した。次いで混合物を、PS-DIEA樹脂(Argonaut Technologies)(2
15mg、3当量)で、続いて塩化アセチル(0.026mL、1.5当量)で処理した。容器を密
閉し、Labquake(登録商標)rotisserie(Barnstead/Thermolyne)で2時間回転させ
た。次いで、PS-Trisamine resin(Argonaut Technologies)(300mg、3当量)を加
え、容器を密閉し、1時間回転させた。次いで反応混合物を濾過し、樹脂をジク
ロロメタン(4mL)ですすいだ。濾液を試験管中で濃縮すると、所望のアミドが白
色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS実測値:(M+H)+=
462。
【０２８３】 (49b) 0℃で、試験管中の反応(49a)からの粗製アミドを、(36b)で調製された
NH2OH/NaOMe/MeOHの1.64M溶液(2.9mL、20当量)で処理し、周囲温度に加温したが
、その間、Vortexでの攪拌を行った(1時間)。混合物を1NのHCl(2.9mL)でクエン
チし、生じた沈殿物を濾過すると、白色の固体が得られた。0.2NのTFA(5mL)に溶
かして、生成物をそのTFA塩に変換し、0.45μPTFE膜で濾過し、凍結乾燥させる
と、所望のヒドロキサメートが白色の非晶質固体(90.7mg、2ステップで収率66%)
として得られた。MS実測値:(M+H)+=463。
【０２８４】 実施例50 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソブチリル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２８５】 (50a) (49a)-(49b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基および塩化イソブチリル(0.038mL、1.5当量)を所望のアミ
ドに、次いで所望のヒドロキサム酸(112mg、2ステップで収率77%)に変換した。M
S実測値:(M+H)+=491。
【０２８６】 実施例51 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルブタノイル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフルオ
ロ酢酸塩
【０２８７】 (51a) (49a)-(49b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基および塩化3-メチルブタノイル(0.044mL、1.5当量)を所望
のアミドに、次いで所望のヒドロキサム酸(116mg、2ステップで収率78%)に変換
した。MS実測値:(M+H)+=505。
【０２８８】 実施例52 (3S,4S)-1-(シクロプロピルカルボニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドトリ
フルオロ酢酸塩
【０２８９】 (52a) (49a)-(49b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基および塩化シクロプロパンカルボニル(0.033mL、1.5当量)
を所望のアミドに、次いで所望のヒドロキサム酸(40mg、2ステップで収率28%)に
変換した。MS実測値:(M+H)+=489。
【０２９０】 実施例53 (3S,4S)-1-(シクロブチルカルボニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフ
ルオロ酢酸塩
【０２９１】 (53a) (49a)-(49b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基および塩化シクロブタンカルボニル(0.042mL、1.5当量)を
所望のアミドに、次いで所望のヒドロキサム酸(83mg、2ステップで収率56%)に変
換した。MS実測値:(M+H)+=503。
【０２９２】 実施例54 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メトキシアセチル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフルオロ
酢酸塩
【０２９３】 (54a) (49a)-(49b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基および塩化メトキシアセチル(0.033mL、1.5当量)を所望の
アミドに、次いで所望のヒドロキサム酸(85mg、2ステップで収率59%)に変換した
。MS実測値:(M+H)+=493。
【０２９４】 実施例55 (3S,4S)-1-(2-フロイル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９５】 (55a) (49a)-(49b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基および塩化2-フロイル(0.036mL、1.5当量)を所望のアミド
に、次いで所望のヒドロキサム酸(75mg、2ステップで収率50%)に変換した。MS実
測値:(M+H)+=515。
【０２９６】 実施例56 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(2-チエニルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフルオ
ロ酢酸塩
【０２９７】 (56a) (49a)-(49b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基および塩化2-チエニルカルボニル(0.039mL、1.5当量)を所
望のアミドに、次いで所望のヒドロキサム酸(70mg、2ステップで収率46%)に変換
した。MS実測値:(M+H)+=531。
【０２９８】 実施例57 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-プロピオニル-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９９】 (57a) (49a)-(49b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基および塩化プロピオニル(0.031、1.5当量)を所望のアミド
に、次いで所望のヒドロキサム酸(71mg、2ステップで収率51%)に変換した。MS実
測値:(M+H)+=477。
【０３００】 実施例58 (3R,4S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシテトラ
ヒドロ-3-フランカルボキシアミド
【０３０１】 (58a) (1c)および(16i)と同様の手順を使用して、反応(46d)からのアミン(31
mg、0.21mmol、52%e.e.)および(49mg、1.2当量)を所望のアミドに、次いでヒド
ロキサム酸(22mg、収率33%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=319。
【０３０２】 実施例59 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-オキソシクロペンチル}-4-
[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３０３】 (59a) 0℃で、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸
塩(73.0g、1.5当量)を、(1S,2R)-1-メチルシス-1,2,3,6-テトラヒドロフタレー
ト(46.8g、254.2mmol)、ベンジルアルコール(30.2g、1.1当量)および4-ジメチル
アミノピリジン(3.0g、0.1当量)のジクロロメタン(470mL)溶液からなる混合物に
加え、放置して、室温に加温した。3時間後、溶液を0℃に冷却し、1NのHCl(300m
L)を加えた。混合物をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。続いて、有機層を
ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗製生成物70gが得ら
れ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン(1:10))で
精製した。所望の化合物が無色の油状物として得られた(68.8g、99%)。MS実測値
:(M+H)+=275。
【０３０４】 (59b) 0℃で、反応(59a)からのオレフィン(68.8g、251mmol)を、過マンガン
酸カリウム(125g、3.2当量)の水(400mL)溶液に滴加した。0℃で20分間攪拌した
後に、TLCにより、出発オレフィンの存在が示された。さらに水(400mL)および過
マンガン酸カリウム(125g)のポーションを加えた。20分後、反応が完了した(TLC
により)。溶液の色が紫色からピンク色に変わるまで(2時間)、0℃で、混合物に
二酸化イオウを気泡で通した。混合物を濾過し、濾液に濃HClを加えて、濾液をp
H=1まで酸性化した。反応を酢酸エチル(5×500mL)で抽出し、合わせた有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮した後に、目的の二酸(74g、収率
87%)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS実測値:(M+H)+=339
。
【０３０５】 (59c) 室温で、酢酸ナトリウム(11.4g、138mmol)を、反応(59b)からのジカル
ボン酸(57g、169mmol)の無水酢酸(43g、421mmol)溶液に加えた。反応を2時間還
流させ、室温に冷却した。減圧下に回転蒸発により、無水酢酸を除去した。水(6
00mL)を加え、残留物を酢酸エチル(1L×2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4
上で乾燥させた。濾過し、濃縮した後に、粗製ケトンが得られた。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ(ヘキサン中酢酸エチル33%)により精製すると、目的のケ
トン(21g、収率45%)が得られた。MS実測値:(M)+=276。
【０３０６】 (59d) ベンゼン(507mL)中で、Dean-Stark条件を使用して、反応(59c)からの
ケトン(7g、25.3mmol)、エチレングリコール(15.7g、253.3mmol)およびp-トルエ
ンスルホン酸一水和物(481mg、2.5mmol)を1時間還流させた。冷却の後に、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液(80mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽
出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中酢酸
エチル33%)で精製すると、目的のケタール(7.8g、収率97%)が得られた。MS実測
値:(M+H)+=321。
【０３０７】 (59e) 反応(59d)からのケタール(7.1g、22.3mmol)および炭素に担持させた水
酸化パラジウム(20重量%、780mg、0.1当量)を酢酸エチル(11mL)中で、水素(気泡
)下に、室温で45分間攪拌した。濾過し、濃縮した後に、目的のカルボン酸(5.1g
、収率99%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=231。
【０３０８】 (59f) -25℃で、窒素下に、反応(59e)からのカルボン酸(447mg、1.9mmol)の
アセトン溶液に、トリエチルアミン(393mg、3.9mmol)およびクロロギ酸エチル(3
16mg、2.9mmol)を加えた。室温で10分間攪拌した後に、-10℃で、水(0.5mL)に溶
かしたアジ化ナトリウム(316mg、4.9mmol)を混合物に加えた。室温で1時間、反
応を攪拌し、水(20mL)でクエンチした。CH2Cl2(2×50mL)で抽出し、ブライン(30
mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製アジ化物をベンゼン
(2.6mL)に溶かし、1時間還流させた。ベンジルアルコール(210mg、1.9mmol)およ
びp-トルエンスルホン酸(18mg、0.1mmol)を加え、混合物を1時間還流させた。室
温に冷却した後に、水で反応をクエンチし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中、EtOAc33%)で精
製した。目的のアミド(393mg、収率60%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=236。
【０３０９】 (59g) 反応(59f)からのCbz保護されたアミン(3.8g、11.3mmol)、トリエチル
アミン(1.1g、11.3mmol)および炭素に担持させた水酸化パラジウム(20重量%、40
0mg、0.56mmol)を、EtOAc(57mL)中、水素(50psi)下に、室温で2時間攪拌した。
濾過し、濃縮した後に、目的のアミン(2.2g、収率96%)が得られた。MS実測値:(M
+H)+=202。
【０３１０】 (59h) 0℃で、反応(59g)からのアミン(2.2g、11.3mmol)、4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]安息香酸(3.49g、11.9mmol)およびジイソプロエチルアミン(
3.7g、28.3mmol)のDMF(57mL)溶液に、BOP試薬(6g、13.6mmol)を加えた。室温で3
時間攪拌した後に、0℃で、NH4Cl(100mL)で反応をクエンチし、EtOAc(300mL×2)
で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。粗製生成物(14g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(勾配溶離、酢酸エチル
/ヘキサン 1:1から酢酸エチルに)により精製すると、目的の化合物であるアミ
ド(5.4g、収率99%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=477。
【０３１１】 (59i) (36b)と同様の条件を用いて、反応(59h)からのエステル(300mg、0.63m
mol)を所望のヒドロキサム酸(220mg、収率73%)に変換した。(M+H)+=478。
【０３１２】 (59j) 反応(59i)からの化合物(24mg、0.0511mmol)をTFA(5mL)に溶かした。室
温で10分間攪拌した後に、TFAを蒸発させた。粗製生成物をDMSOに溶かし、HPLC
で精製した。目的のヒドロキシルアミン化合物のTFA塩(28mg、収率99%)が得られ
た。MS実測値:(M+H)+=434。
【０３１３】 実施例60 N-{(1R,2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペン
チル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３１４】 (60a) 室温で3時間、反応(59h)からの化合物(47mg、0.1mmol)のTHF(0.4mL)溶
液をHCl(3N溶液、0.4mL)で処理した。0℃で、反応を飽和NaHCO3でクエンチし、
塩基性溶液にした。混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
(ジクロロメタン/メタノール、20:1)により、所望のケトン(25mg、収率59%)が得
られた。MS実測値:(M+H)+=231。
【０３１５】 (60b) 0℃で、反応(60a)からのケトン(520mg、1.2mmol)のMeOH(120mL)溶液に
NaBH4を加えた。室温で、20分間、反応を攪拌した。MeOHを蒸発させた。反応を
酢酸エチルで希釈し、0℃で、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。白色の固体を濾
過し、濾液をEtOAc(200mL×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。粗製アルコールをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2中、MeOH5%)で
精製すると、2種のジアステレオ異性体が得られた。主要なジアステレオ異性体(
380mg、収率73%)および微量のジアステレオ異性体(95mg、18%)が得られた。MS実
測値:(M+H)+=435。
【０３１６】 (60c) (36b)と同様の条件を用いて、反応(60b)からの主要なジアステレオ異
性体(50mg、0.12mmol)を、所望のヒドロキサム酸(29mg、収率46%)に変換した。M
S実測値:(M+H)+=436。
【０３１７】 実施例61 N-{(1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペン
チル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３１８】 (61a) (36b)と同様の条件を用いて、反応(60b)からの微量のジアステレオ異
性体(50mg、0.12mmol)を、所望のヒドロキサム酸(57mg、収率91%)に変換した。M
S実測値:(M+H)+=436。
【０３１９】 実施例62 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3-ピロリジンカルボキシアミドビ
ス(トリフルオロ酢酸塩)
【０３２０】 (62a) (16hおよび36b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(205
mg、0.49mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.068mL、1.5当量)を所望
のアミンに、次いで所望のヒドロキサム酸(100mg、2ステップで収率28%)に変換
した。MS実測値:(M+H)+=505。
【０３２１】 実施例63 メチル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートトリフル
オロ酢酸塩
【０３２２】 (63a) BIO-RAD Poly-Prep(登録商標)クロマトグラフィカラム(0.8×4cm)容器
に、反応(16g)のジクロロメタン(6mL)溶液からのアミン(0.1g、0.24mmol)の遊離
塩基の溶液を充填した。次いで混合物を、PS-DIEA樹脂(Argonaut Technologies)
(215mg、3当量)で、続いてクロロギ酸メチル(0.028mL、1.5当量)で処理した。容
器を密閉し、Labquake(登録商標)rotisserie(Barnstead/Thermolyne)で6時間回
転させた。次いで、PS-Trisamine樹脂(Argonaut Technologies)(300mg、3当量)
を加え、容器を密閉し、16時間回転させた。次いで反応混合物を濾過し、樹脂を
ジクロロメタン(4mL)ですすいだ。濾液を試験管中で濃縮すると、所望のカルバ
メートが白色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS実測
値:(M+H)+=478。
【０３２３】 (63b) 0℃で、試験管中の反応(49a)からの粗製カルバメートを、(36b)で調製
されたNH2OH/NaOMe/MeOHの1.64M溶液(2.9mL、20当量)で処理し、周囲温度に加温
したが、その間、Vortexでの攪拌を行った(1時間)。混合物を1NのHCl(2.9mL)で
クエンチし、生じた沈殿物を濾過すると、白色の固体が得られた。0.2NのTFA(5m
L)に溶かして、生成物をそのTFA塩に変換し、0.45μPTFE膜で濾過し、凍結乾燥
させると、所望のヒドロキサメートが白色の非晶質固体(119mg、2ステップで収
率84%)として得られた。MS実測値:(M+H)+=479。
【０３２４】 実施例64 エチル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートトリフル
オロ酢酸塩
【０３２５】 (64a) (63a)-(63b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基およびクロロギ酸エチル(0.034mL、1.5当量)を所望のカル
バメートに、次いで所望のヒドロキサム酸(136mg、2ステップで収率94%)に変換
した。MS実測値:(M+H)+=493。
【０３２６】 実施例65 プロピル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートトリフ
ルオロ酢酸塩
【０３２７】 (65a) (63a)-(63b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基およびクロロギ酸プロピル(0.040mL、1.5当量)を所望のカ
ルバメートに、次いで所望のヒドロキサム酸(134mg、2ステップで収率90%)に変
換した。MS実測値:(M+H)+=507。
【０３２８】 実施例66 アリル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートトリフル
オロ酢酸塩
【０３２９】 (66a) (63a)-(63b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基およびクロロギ酸アリル(0.038mL、1.5当量)を所望のカル
バメートに、次いで所望のヒドロキサム酸(122mg、2ステップで収率82%)に変換
した。MS実測値:(M+H)+=505。
【０３３０】 実施例67 イソプロピル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-
4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートト
リフルオロ酢酸塩
【０３３１】 (67a) (63a)-(63b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基およびクロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、0.36mL、1.
5当量)を所望のカルバメートに、次いで所望のヒドロキサム酸(127mg、2ステッ
プで収率85%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=507。
【０３３２】 実施例68 2-プロピニル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-
4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートト
リフルオロ酢酸塩
【０３３３】 (68a) (63a)-(63b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基およびクロロギ酸2-プロピニル(0.035mL、1.5当量)を所望
のカルバメートに、次いで所望のヒドロキサム酸(88mg、2ステップで収率60%)に
変換した。MS実測値:(M+H)+=503。
【０３３４】 実施例69 2-ブチニル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートトリ
フルオロ酢酸塩
【０３３５】 (69a) (63a)-(63b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基およびクロロギ酸2-ブチニル(0.041mL、1.5当量)を所望の
カルバメートに、次いで所望のヒドロキサム酸(96mg、2ステップで収率63%)に変
換した。MS実測値:(M+H)+=517。
【０３３６】 実施例70 3-ブテニル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートトリ
フルオロ酢酸塩
【０３３７】 (70a) (63a)-(63b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基およびクロロギ酸3-ブテニル(0.045mL、1.5当量)を所望の
カルバメートに、次いで所望のヒドロキサム酸(109mg、2ステップで収率72%)に
変換した。MS実測値:(M+H)+=519。
【０３３８】 実施例71 ベンジル(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレートトリフ
ルオロ酢酸塩
【０３３９】 (71a) (63a)-(63b)と同様の手順を使用して、反応(16g)からのアミン(0.1g、
0.24mmol)の遊離塩基およびクロロギ酸ベンジル(0.051mL、1.5当量)を所望のカ
ルバメートに、次いで所望のヒドロキサム酸(98mg、2ステップで収率61%)に変換
した。MS実測値:(M+H)+=554。
【０３４０】 実施例72 N-{(1R,2S)-4-(ジメチルアミノ)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペ
ンチル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミドビス(トリフルオロ
酢酸塩)
【０３４１】 (72a) (36a)および(36b)と同様の手順を使用して、実施例(60a)からのケトン
(50mg、0.12mmol)およびジメチルアミンを所望のアミンに、次いで所望のヒドロ
キサム酸(74mg、収率27%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=463。
【０３４２】 実施例73 (3S,4S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-1-イソ
プロピル-3-ピロリジンカルボキシアミド
【０３４３】 (73a) 反応(16g)からのアミド(510mg、1.10mmol)のAcOH(2mL)およびジクロロ
メタン(4mL)の溶液を亜鉛末(217mg、3当量)で処理し、周囲温度で24時間攪拌し
た。残留した亜鉛を濾去し、濾液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)で中和し、酢酸エチ
ル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル)により、所望のフェノール(259mg、77%)が得
られた。MS実測値:(M+H)+=307。
【０３４４】 (73b) 2-ブチン-1-オール(105mg、1.5当量)を、トリフェニルホスフィン(393
mg、1.5当量)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.24mL、1.5当量)のベン
ゼン(10mL)溶液で処理した。反応(73a)からのフェノール(307mg、1.0mmol)のベ
ンゼン(5mL)溶液をカニューレを介して加え、この混合物を12時間攪拌した。混
合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エ
チル)により所望のエーテル(200mg、45%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=459。
【０３４５】 (73c) (36b)と同様の手順を使用して、反応(73b)からのエステル(200mg、0.4
4mmol)を所望のヒドロキサム酸(57mg、収率28%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=3
60。
【０３４６】 実施例74 N-{(1R,2S)-4,4-ジフルオロ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチ
ル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３４７】 (74a) 0℃で実施例(60a)からのケトン(50mg、0.12mmol)の不均一なトルエン(
0.5mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノイオウ(47mg、0.29mmol)を加えた。反応
を室温で3日間、攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(10mL×2)で抽出し、Na2 SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物60mgをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(ヘキサン中、EtOAc90%)で精製した。目的の二フッ化化合物(18mg
、収率34%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=455。
【０３４８】 (74b) (36b)と同様の条件を用いて、実施例(74a)からのエステル(18mg、0.00
4mmol)を所望のヒドロキサム酸(11mg、収率49%)に変換した。(M+H)+=456。
【０３４９】 実施例75 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-{[4-(2-メチルフェノキシ)ベンゾイ
ル]アミノ}-3-ピロリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３５０】 (75a) (2a)および(36b)と同様の手順を用いて、反応(73a)からのフェノール(
100mg、0.33mmol)および2-メチルフェニルホウ酸(135mg、0.4mmol)を所望のエス
テルに、次いでヒドロキサム酸(23mg、収率41%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=3
98。
【０３５１】 実施例100 シス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
ルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３５２】 (100a) メチル(+/-)-シス-2-アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩(
150mg、0.83mmol)、4-(2-メチル-4-キノリニルメトキシ)安息香酸(250mg、1当量
)、DIEA(0.43mL、3当量)およびBOP(0.31g、1.2当量)からなる混合物のDMF(4mL)
溶液を室温で2時間攪拌した。飽和NH4Clを加えた後に、混合物を酢酸エチルで抽
出した。抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮
した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、60:40、次いで80:20
)により、所望のアミド(330mg、95%)が得られた。MS(M+H)+=419。
【０３５３】 (100b) 新たに調製されたヒドロキシルアミン(3.0mL、9当量)の1.76M溶液を(
100a)からのエステル(240mg、0.57mmol)に室温で加えた。この温度での30分後に
、4NのHClを用いて、混合物をpH5に酸性化した。所望のヒドロキサム酸が沈殿し
、これを濾過により集めた(146mg、61%)。次いでこの遊離塩基を、TFAと反応さ
せることにより、定量的収率でトリフルオロ酢酸塩に変換した。MS実測値:(M+H) + =420。
【０３５４】 実施例101 トランス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
]カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３５５】 (101a) (100a)からのシス-異性体(90mg、215mmol)をトルエン(10mL)に溶かし
、45時間加熱還流した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物がなくなる
まで、濾過パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮すると、トランスおよびシス
異性体の1:1混合物(77.2mg、86%)が得られた。MS実測値:(M+H)+=419。
【０３５６】 (101b) ステップ(100b)で使用された手順と同様の手順に従い、表題化合物を
調製した。2種の異性体を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセ
トニトリル:水:TFA勾配で溶離して分離すると、トランスヒドロキサム酸生成物(
25%)が得られた。MS (M+H)+=420。
【０３５７】 実施例102 (1S,2R)-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３５８】 (102a-b) ステップ(100a-b)で使用された手順と同様の手順に従い、ただし(1
S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩(Davies, S. G.; Ichiha
ra, O.; Lenoir, I.; Walters, A. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994、141
1)を使用して、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 s
emiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキ
サム酸生成物(25%)が得られた。MS (M+H)+=420。
【０３５９】 実施例103 (1R,2S)-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３６０】 (103a-b) ステップ(100a-b)で使用された手順と同様の手順に従い、ただし(1
R,2S)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩(Davies, S. G.; Ichiha
ra, O.; Lenoir, I.; Walters, A. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994、141
1)を使用して、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 s
emiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキ
サム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=420。
【０３６１】 実施例104 シス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
ルボニル]アミノ]-1-シクロヘキサンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３６２】 (104a-b) ステップ(100a-b)で使用された手順と同様の手順に従い、ただし(+
/-)-シス-2-アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩を使用して、表題化
合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、ア
セトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得ら
れた。MS (M+H)+=434。
【０３６３】 実施例105 トランス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
]カルボニル]アミノ]-1-シクロヘキサンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３６４】 (105a-b) ステップ(101a-b)で使用された手順と同様の手順に従い、ただしシ
クロヘキサン類似体を使用して、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCによ
り、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製
すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=434。
【０３６５】 実施例108 トランス-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[
4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリ
ジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３６６】 (108a) メチルフマル酸ベンジル(26.4g、113mmol)のトルエン(200mL)溶液を
加熱還流した。グリシン(11.0g、1.3当量)およびパラ-ホルムアルデヒド(4.40g
、1.3当量)のトルエン(50mL)溶液の懸濁液を1時間に亙り加えた。添加の終了後
、混合物を2時間、還流に維持した。さらなる量のパラ-ホルムアルデヒド(1当量
)およびグリシン(1等量)を加えた。還流での30分間の添加の後に、混合物を冷却
し、濾過した。濾液を酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和Na2CO3(2×10mL)、ブラ
イン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。この粗材料を、精製するこ
となく次のステップで使用した。MS (M+H)+=278。
【０３６７】 (108b) 0℃で、DIEA(34.8mL、1.8当量)および(BOC)2O(36.3mL、1.5当量)を、
(108a)からの粗製アミンのCH2Cl2(600mL)溶液に加えた。室温での2日間の後に、
さらなる量のDIEA(1当量)および(BOC)2O(1当量)を加えた。全部で3日間の後に、
混合物を飽和NaHCO3(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真
空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、10:90、次い
で20:80)により、所望の生成物(7.60g、2ステップで20%)が得られた。MS実測値:
(M+H)+=378。
【０３６８】 (108C) (108b)からのベンジルエステル(7.40g、19.6mmol)および炭素に担持
させたPd(OH)2(1.90g)からなる混合物のメタノール(150mL)溶液を水素でパージ
し、気泡加圧水素下に3時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮す
ると、所望のカルボン酸(5.64g、100%)が得られた。MS (2M-H)+=573。
【０３６９】 (108d) Et3N(3.7mL、1.5当量)およびDPPA(4.6mL、1.2当量)を、(108c)からの
カルボン酸(5.12g、17.8mmol)のベンゼン(150mL)溶液に加えた。室温での2時間
の後に、ベンジルアルコール(2.2mL、1.2当量)を加えた。混合物を1時間加熱還
流し、室温に冷却し、飽和NaHCO3(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥さ
せ(MgSO4)、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン
、20:80、次いで30:70)により、所望の生成物(4.50g、64%)が得られた。MS (M+H
)+=393。
【０３７０】 (108e) (108d)からのCbz保護された中間体(2.30g、5.86mmol)および炭素に担
持させたPd(0.60g)の混合物のメタノール(100mL)溶液を水素でパージし、気泡加
圧水素下に2時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮すると、所望
のアミン(1.52g、100%)が得られた。MS (M+H)+=517。
【０３７１】 (108f) ステップ(100a)で使用された手順と同様の手順に従い、ただし、(108
e)からのアミン(1.35g、523mmol)を使用して、アミドを調製した。シリカゲルク
ロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、50:50、次いで60:40)により、所望の生
成物(2.70g、85%)が得られた。MS (M+H)+=534。
【０３７２】 (108g) ステップ(100b)で使用された手順と同様の手順に従い、(108f)からの
エステル(165mg、260mmol)を表題化合物に変換した。生成物を逆相HPLCにより、
Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製する
と、ヒドロキサム酸生成物(85mg、52%)が得られた。MS (M+H)+=521。
【０３７３】 実施例109 トランス-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０３７４】 (109a) 実施例108からの生成物(50mg、0.079mmol)をTFA(1mL)およびCH2Cl2(2
mL)と混合し、1時間攪拌した。真空濃縮すると、表題化合物(52mg、100%)が得ら
れた。MS (M+H)+=421。
【０３７５】 実施例110 シス-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(
2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジン
カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３７６】 (110a-b) ステップ(101a-b)で使用された手順と同様の手順に従い、(108f)か
らの中間体を表題化合物に変換した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 sem
iprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサ
ム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=521。
【０３７７】 実施例111 シス-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
ルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０３７８】 (111a) ステップ(109a)で使用された手順と同様の手順に従い、(110a)からの
生成物を表題化合物に変換した。MS (M+H)+=421。
【０３７９】 実施例112 (3S,4R)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4
-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジ
ンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３８０】 (112a) 0℃で、DIEA(82mL、2.5当量)および(BOC)2O(36.0g、1.3当量)を、4-
オキソ-3-ピペリジンカルボン酸メチル(24.6g、137mmol)のCH2Cl2(600mL)溶液に
加えた。室温での一晩の後に、飽和NaHCO3(50mL)を加えた。混合物を水(2×30mL
)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、50:50)により、所望の生成物(29.8mg、93%
)が得られた。
【０３８１】 (112b) Yb(OTf)3(1.41g、0.02当量)を、(112a)からの中間体(29.2g、113mmol
)および(R)-α-メチルベンジルアミン(16.1mL、1.1当量)からなる混合物のベン
ゼン溶液に添加した。混合物を3時間加熱還流したが、その際、Dean-Starkトラ
ップを用いて水を共沸除去した。混合物を真空濃縮した。残留物をシリカゲルパ
ッドで濾過し、生成物がなくなるまで、濾過ケーキを酢酸エチル-ヘキサン(10:9
0)で洗浄した。濾液を濃縮すると、所望のエナミン生成物(40.8g、100%)が得ら
れた。MS (M+H)+=361。
【０３８２】 (112c) 0℃で、NaHB(OAc)3(58.8g、2.5当量)を、(112b)からのエナミン(40.0
g、111mmol)の酢酸(180mL)およびアセトニトリル(180mL)溶液に添加した。0℃で
の2時間の後に、混合物を真空濃縮した。残留物をCH2Cl2(1L)で希釈し、Na2CO3(
3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、10:90、次いで20:80)により、所
望のアミン生成物が、1H NMRにより判定されたように2種のジアステレオ異性体
の5:1混合物(37.0g、92%)として得られた。MS (M+H)+=363。
【０３８３】 (112d) 炭素に担持させたPd(OH)2(6.0g)を、(112c)からのアミン(36.8g、101
mmol)のメタノール(600mL)、水(60mL)および酢酸(15mL)溶液に加えた。混合物を
水素でパージし、気泡加圧水素下に一晩攪拌した。濾過により触媒を除去した後
に、濾液を濃縮すると、所望のアミン(22.8g、87%)が得られた。MS (M+H)+=259
。
【０３８４】 (112e) ステップ(100a)で使用された手順と同様の手順を使用して、(112d)か
らのアミン(10.0g、38.7mmol)を4-(2-メチル-4-キノリニルメトキシ)安息香酸と
カップリングさせた。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、50:5
0、次いで70:30)により、所望のアミド(10.4g、50%)が得られた。CHCl3(80mL)、
酢酸エチル(10mL)およびヘキサン(10mL)で結晶化することにより、アミドの鏡像
異性体純度を>99%e.e.に改善した。結晶化からの原料回収は63%であった。MS (M
+H)+=534。
【０３８５】 (112f) ステップ(100b)で使用された手順と同様の手順に従い、(112e)からの
中間体(80g、0.150mmol)をヒドロキサム酸に変換した。生成物を逆相HPLCにより
、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製す
ると、所望のヒドロキサム酸生成物(43mg、44%)が得られた。MS (M+H)+=535。
【０３８６】 実施例113 (3S,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4
-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジ
ンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３８７】 (113a-d) ステップ(112b-e)で使用した手順と同様の手順に従い、ただし、ス
テップ(112b)で(S)-α-メチルベンジルアミンを使用して、(3R,4S)アミド鏡像異
性体を調製した。MS (M+H)+=534。
【０３８８】 (113e-f) ステップ(101a-b)で使用した手順と同様の手順に従い、(113d)から
のアミドを表題化合物に変換した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semip
repカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、所望のヒドロ
キサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=535。
【０３８９】 実施例114 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０３９０】 (114a) ステップ(109a)で使用された手順と同様の手順に従い、(113f)からの
生成物を表題化合物に変換した。MS (M+H)+=435。
【０３９１】 実施例115 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０３９２】 (115a) ステップ(109a)で使用された手順と同様の手順に従い、(112f)からの
生成物を表題化合物に変換した。MS (M+H)+=435。
【０３９３】 実施例116 (3S,4R)-1-[(ブトキシ)カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド
トリフルオロ酢酸塩
【０３９４】 (116a) ステップ(109a)で使用された手順と同様の手順に従い、(112e)からの
中間体(2.24g、4.20mmol)を所望のアミンビス-TFA塩(3.16g、100%)に変換した。
MS (M+H)+=434。
【０３９５】 (116b) DIEA(0.17mL、5当量)およびクロロギ酸n-ブチル(30mg、1.1当量)を、
(116a)からのアミン(150mg、0.199mmol)のCH2Cl2溶液に加えた。室温での30分間
の後に、酢酸エチル(100mL)および飽和NaHCO3(3mL)を加えた。混合物を水(2×3m
L)およびブライン(3mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗材料を、
さらに精製することなく、次のステップで使用した。MS (M+H)+=534。
【０３９６】 (116c) ステップ(100b)で使用された手順と同様の手順に従い、(116b)からの
粗材料を表題化合物に変換した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semipre
pカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、所望のヒドロキ
サム酸生成物(38mg、2ステップで29%)が得られた。MS (M+H)+=535。
【０３９７】 実施例117 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-[[(1-メチルエチル)オキシ]カルボニル]-4-[[[4-[(2
-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカ
ルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９８】 (117a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)でクロロギ酸イソプロピルを用いて、表題化合物を調製し
た。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:
水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H) + =521。
【０３９９】 実施例118 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドトリ
フルオロ酢酸塩
【０４００】 (118a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)でMsClを用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HP
LCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離し
て精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=513。
【０４０１】 実施例119 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(フェニルスルホニル)-3-ピペリジンカルボキシアミドト
リフルオロ酢酸塩
【０４０２】 (119a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で塩化ベンゼンスルホニルを用いて、表題化合物を調製し
た。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:
水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H) + =575。
【０４０３】 実施例120 (3S,4R)-1-アセチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドトリフルオロ
酢酸塩
【０４０４】 (120a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で無水酢酸を用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆
相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶
離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=477。
【０４０５】 実施例121 (3S,4R)-1-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドトリフルオ
ロ酢酸塩
【０４０６】 (121a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で塩化ベンゾイルを用いて、表題化合物を調製した。生成
物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾
配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=539。
【０４０７】 実施例122 (3S,4R)-1-(2,2-ジメチルプリピオニル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【０４０８】 (122a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で塩化トリメチルアセチルを用いて、表題化合物を調製し
た。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:
水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H) + =519。
【０４０９】 実施例123 (3S,4R)-1-(3,3-ジメチルブタノイル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【０４１０】 (123a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で塩化3,3-ジメチルブチリルを用いて、表題化合物を調製
した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリ
ル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M
+H)+=533。
【０４１１】 実施例124 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-モルホリンカルボニル)-3-ピペリジンカルボキシアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【０４１２】 (124a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で塩化4-モルホリンカルボニルを用いて、表題化合物を調
製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニト
リル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS
(M+H)+=548。
【０４１３】 実施例125 (3S,4R)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドト
リフルオロ酢酸塩
【０４１４】 (125a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で塩化ジメチルカルバミルを用いて、表題化合物を調製し
た。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:
水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H) + =506。
【０４１５】 実施例126 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-メチル-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオ
ロ酢酸塩)
【０４１６】 (126a) DIEA(0.23mL、5当量)および37%水性ホルムアルデヒド(24mg、1.1当量
)を、(116a)からのアミン中間体(200mg、0.258mmol)の1,2-ジクロロエタン(6mL)
溶液に加えた。室温での30分間の後に、NaHB(OAc)3(82mg、1.5当量)を加えた。
さらに室温での1時間の後に、飽和NaHCO3(3mL)および酢酸エチル(100mL)を加え
た。混合物を水(2×5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空
濃縮した。粗材料を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。MS (
M+H)+=448。
【０４１７】 (126b) ステップ100bで使用された手順と同様の手順に従い、(126a)からの粗
製中間体を表題化合物に変換した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semip
repカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、所望のヒドロ
キサム酸生成物(50mg、2ステップで32%)が得られた。MS (M+H)+=449。
【０４１８】 実施例127 (3S,4R)-1-エチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオ
ロ酢酸塩)
【０４１９】 (127a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126b)でアセトアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。
生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:T
FA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=46
3。
【０４２０】 実施例128 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-プロピル-3-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフル
オロ酢酸塩)
【０４２１】 (128a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126b)でプロピオンアルデヒドを使用して、表題化合物を調製し
た。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:
水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H) + =477。
【０４２２】 実施例129 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドビス(
トリフルオロ酢酸塩)
【０４２３】 (129a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126b)でアセトンを使用して、表題化合物を調製した。生成物を
逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で
溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=477。
【０４２４】 実施例130 (3S,4R)-1-(シクロプロピルメチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド
ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４２５】 (130a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126b)でシクロプロパンカルボキサアルデヒドを使用して、表題
化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、
アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得
られた。MS (M+H)+=489。
【０４２６】 実施例131 (3S,4R)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド
ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４２７】 (131a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126b)でトリメチルアセトアルデヒドを使用して、表題化合物を
調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニ
トリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。M
S (M+H)+=505。
【０４２８】 実施例132 (3S,4R)-1-ベンジル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフル
オロ酢酸塩)
【０４２９】 (132a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126b)でベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。
生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:T
FA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=52
5。
【０４３０】 実施例133 (3S,4R)-1-(2-チアゾリルメチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドビ
ス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４３１】 (133a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126b)で2-チアゾールカルボキサアルデヒドを使用して、表題化
合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、ア
セトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得ら
れた。MS (M+H)+=532。
【０４３２】 実施例134 (3S,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4
-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
ンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４３３】 (134a) 1-ベンジル-3-オキソ-4-ピペリジンカルボキシレート塩酸エチル(50g
、168mmol)、(BOC)2O(50g、1.36当量)、Et3N(35.2mL、1.5当量)、炭素に担持さ
せたPd(OH)2(10g)およびエタノール(400mL)からなる混合物を50psiで一晩、水素
化した。濾過により触媒を除去した後に、濾液を濃縮し、酢酸エチル(1L)で希釈
し、0.5NのHCl(300mL)、飽和NaHCO3(150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥さ
せ(MgSO4)、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン
、5:95、次いで10:90)により、所望の生成物(39.0g、86%)が得られた。MS (M+H) + =272。
【０４３４】 (134b-e) ステップ(112b-e)で使用された手順と同様の手順に従い、(134a)か
らの中間体を所望のアミドに変換した。分析キラルHPLCにより測定したところ、
この経路で得られた材料は、40%e.e.であった。分取キラルHPLCを使用して、主
要な鏡像異性体の鏡像異性体純度を>99%e.e.に改善した。微量鏡像異性体も採取
した。MS (M+H)+=548。
【０４３５】 (134f) ステップ(100b)で使用された手順と同様の手順に従い、(134e)からの
主要な鏡像異性体(100mg、0.180mmol)を表題化合物に変換した。生成物を逆相HP
LCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離し
て精製すると、所望のヒドロキサム酸生成物(83.5mg、72%)が得られた。MS (M+H
)+=535。
【０４３６】 実施例135 (3R,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4
-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
ンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４３７】 (135a-b) ステップ(101a-b)で使用された手順と同様の手順に従い、(134e)か
らの微量鏡像異性体を表題化合物に変換した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac
C-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒ
ドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=535。
【０４３８】 実施例136 (3R,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４３９】 (136a) ステップ(109a)で使用された手順と同様の手順に従い、(135b)からの
生成物を表題化合物に変換した。MS (M+H)+=435。
【０４４０】 実施例137 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４４１】 (137a) ステップ(109a)で使用された手順と同様の手順に従い、(134f)からの
生成物を表題化合物に変換した。MS (M+H)+=435。
【０４４２】 実施例138 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[[(2-メチルプロピル)オキシ]カルボニル]-3-[[[4-[
(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジン
カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４４３】 (138a) ステップ(109a)で使用された手順と同様の手順に従い、(134e)からの
主要な鏡像異性体(500mg、0.913mmol)を所望のアミンビス-TFA塩(616mg、100%)
に変換した。MS (M+H)+=448。
【０４４４】 (138b-c) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよびクロロギ酸イソブチルを用い
て、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカ
ラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生
成物が得られた。MS (M+H)+=535。
【０４４５】 実施例139 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メトキシカルボニル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドト
リフルオロ酢酸塩
【０４４６】 (139a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよびクロロギ酸メチルを用いて、
表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラム
で、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物
が得られた。MS (M+H)+=493。
【０４４７】 実施例140 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]-3-[[[4-[(2-メチ
ル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボ
キシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４４８】 (140a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよびクロロギ酸イソプロピルを用
いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprep
カラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸
生成物が得られた。MS (M+H)+=521。
【０４４９】 実施例141 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドトリ
フルオロ酢酸塩
【０４５０】 (141a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化メタンスルホニルを用い
て、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカ
ラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生
成物が得られた。MS (M+H)+=513。
【０４５１】 実施例142 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(フェニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキシアミドト
リフルオロ酢酸塩
【０４５２】 (142a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化ベンゼンスルホニルを用
いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprep
カラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸
生成物が得られた。MS (M+H)+=575。
【０４５３】 実施例147 (3S,4S)-1-(3,3-ジメチルブタノイル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【０４５４】 (147a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化tert-ブチルアセチルを
用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semipre
pカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸
生成物が得られた。MS (M+H)+=533。
【０４５５】 実施例148 (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【０４５６】 (148a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化トリメチルアセチルを用
いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprep
カラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸
生成物が得られた。MS (M+H)+=519。
【０４５７】 実施例149 (3S,4S)-1-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドトリフルオ
ロ酢酸塩
【０４５８】 (149a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化ベンゾイルを用いて、表
題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで
、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が
得られた。MS (M+H)+=539。
【０４５９】 実施例150 (3S,4S)-1-[(ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル
-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキ
シアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４６０】 (150a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化ニコチノイルを用いて、
表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラム
で、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物
が得られた。MS (M+H)+=540。
【０４６１】 実施例151 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(2-チオフェンカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【０４６２】 (151a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化2-チオフェンカルボニル
を用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semip
repカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム
酸生成物が得られた。MS (M+H)+=545。
【０４６３】 実施例152 (3S,4S)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドト
リフルオロ酢酸塩
【０４６４】 (152a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化ジメチルカルバミルを用
いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprep
カラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸
生成物が得られた。MS (M+H)+=506。
【０４６５】 実施例153 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-モルホリンカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【０４６６】 (153a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよび塩化4-モルホリンカルボニル
を用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semip
repカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム
酸生成物が得られた。MS (M+H)+=548。
【０４６７】 実施例154 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-[[2-(2-チエニル)エチル]カルバミル]-4-ピペリジンカル
ボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４６８】 (154a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよびイソシアン酸2-(チエン-2-イ
ル)エチルを用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C
-18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒ
ドロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=588。
【０４６９】 実施例155 (3S,4S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)カルバミル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メ
チル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカル
ボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４７０】 (155a-b) ステップ116bおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(116b)で(138a)からのアミンおよびイソシアン酸tert-ブチルを
用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semipre
pカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸
生成物が得られた。MS (M+H)+=534。
【０４７１】 実施例156 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオ
ロ酢酸塩)
【０４７２】 (156a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびパラ-ホルムアルデヒドを用
いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprep
カラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸
生成物が得られた。MS (M+H)+=449。
【０４７３】 実施例157 (3S,4S)-1-エチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオ
ロ酢酸塩)
【０４７４】 (157a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびアセトアルデヒドを用いて、
表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラム
で、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物
が得られた。MS (M+H)+=463。
【０４７５】 実施例158 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-プロピル-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフル
オロ酢酸塩)
【０４７６】 (158a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびプロピオンアルデヒドを用い
て、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカ
ラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生
成物が得られた。MS (M+H)+=477。
【０４７７】 実施例159 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(
トリフルオロ酢酸塩)
【０４７８】 (159a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびアセトンを用いて、表題化合
物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで、アセ
トニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が得られ
た。MS (M+H)+=477。
【０４７９】 実施例160 (3S,4S)-1-シクロブチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリ
フルオロ酢酸塩)
【０４８０】 (160a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびシクロブタノンを用いて、表
題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラムで
、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物が
得られた。MS (M+H)+=489。
【０４８１】 実施例161 (3S,4S)-1-ブチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオ
ロ酢酸塩)
【０４８２】 (161a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびブチルアルデヒドを用いて、
表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラム
で、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物
が得られた。MS (M+H)+=491。
【０４８３】 実施例162 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス
(トリフルオロ酢酸塩)
【０４８４】 (162a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびイソブチルアルデヒドを用い
て、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカ
ラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生
成物が得られた。MS (M+H)+=491。
【０４８５】 実施例163 (3S,4S)-1-(シクロプロピルメチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド
ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４８６】 (163a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびシクロプロパンカルボキサア
ルデヒドを用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-
18 semiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒド
ロキサム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=489。
【０４８７】 実施例164 (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド
ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４８８】 (164a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびトリメチルアセトアルデヒド
を用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semip
repカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム
酸生成物が得られた。MS (M+H)+=505。
【０４８９】 実施例165 (3S,4S)-1-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)
メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(ト
リフルオロ酢酸塩)
【０４９０】 (165a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびシクロペンタノンを用いて、
表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 semiprepカラム
で、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキサム酸生成物
が得られた。MS (M+H)+=503。
【０４９１】 実施例166 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-テトラヒドロピラニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
ドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４９２】 (166a-b) ステップ126aおよび100bで使用された手順と同様の手順に従い、た
だし、ステップ(126a)で(138a)からのアミンおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-
オンを用いて、表題化合物を調製した。生成物を逆相HPLCにより、Vydac C-18 s
emiprepカラムで、アセトニトリル:水:TFA勾配で溶離して精製すると、ヒドロキ
サム酸生成物が得られた。MS (M+H)+=519。
【０４９３】 実施例167 (3S,4S)-1-べンジル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフル
オロ酢酸塩)
【０４９４】 (167a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)におけるベンズアルデヒドの
使用以外、ステップ126aおよび100bに用いた手順と同様の手順に従い、標題化合
物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミ
プレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS
(M+H)+=525。
【０４９５】 実施例168 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(2-チアゾリルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミドビ
ス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４９６】 (168a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)における2-チアゾールカルボ
キサルデヒドの使用以外、ステップ126aおよび100bに用いた手順と同様の手順に
従い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するV
ydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生
成物を得た。MS (M+H)+=532。
【０４９７】 実施例169 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミドビ
ス(トリフルオロ酢酸塩)
【０４９８】 (169a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)における4-ピリジンカルボキ
サルデヒドの使用以外、ステップ126aおよび100bに用いた手順と同様の手順に従
い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVyd
ac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成
物を得た。MS (M+H)+=526。
【０４９９】 実施例170 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミドビ
ス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５００】 (170a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)における2-ピリジンカルボキ
サルデヒドの使用以外、ステップ126aおよび100bに用いた手順と同様の手順に従
い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVyd
ac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成
物を得た。MS (M+H)+=526。
【０５０１】 実施例171 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(3-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミドビ
ス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５０２】 (171a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)における3-ピリジンカルボキ
サルデヒドの使用以外、ステップ126aおよび100bに用いた手順と同様の手順に従
い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVyd
ac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成
物を得た。MS (M+H)+=526。
【０５０３】 実施例172 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(トランス-3-フェニル-2-プロペニル)-4-ピペリジンカル
ボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５０４】 (172a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)におけるトランス-シンナム
アルデヒドの使用以外、ステップ126aおよび100bに用いた手順と同様の手順に従
い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVyd
ac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成
物を得た。MS (M+H)+=551。
【０５０５】 実施例173 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-フェニル-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフル
オロ酢酸塩)
【０５０６】 (173a) (138a)のアミン(100mg、0.223mmol、遊離塩基)、ベンゼンホウ酸(54.
5mg、2当量)、酢酸銅(II)一水和物(133.8mg、3当量)、ピリジン(0.054mL、3当量
)、4Aモレキュラーシーブ(165mg)およびCH2Cl2(2mL)の混合液を、大気に開けて
いるフラスコを用いて一晩攪拌した。該混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、60:40に次いで70:30)によ
り、所望の生成物(94mg、80%)を得た。MS (M+H)+=524。
【０５０７】 (173b) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(173a)の中間体(9
4mg、0.180mmol)を標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配
を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、所望の
ヒドロキサム酸(74mg、56%)を得た。MS (M+H)+=511。
【０５０８】 実施例174 (3R,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【０５０９】 (174a-b) ステップ101aおよび109aに用いた手順と同様の手順に従い、(134e)
の少量の鏡像異性体を、DBUによりエピマー化し、脱保護した。生成物をアセト
ニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCに
より精製して、トランス異性体を得た。MS (M+H)+=448。
【０５１０】 (174c-d) (174b)のアミンおよびステップ(116b)における塩化トリメチルアセ
チルの使用以外、ステップ116bおよび100bに用いた手順と同様の手順に従い、標
題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-1
8セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、所望のヒドロキサム酸を得
た。MS (M+H)+=519。
【０５１１】 実施例175 (3R,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオ
ロ酢酸塩)
【０５１２】 (175a-b) (174b)のアミンおよびステップ(126a)におけるパラホルムアルデヒ
ドの使用以外、ステップ126aおよび100bに用いた手順と同様の手順に従い、標題
化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18
セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た
。MS (M+H)+=449。
【０５１３】 実施例176 (3R,4S)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドト
リフルオロ酢酸塩
【０５１４】 (176a-b) (174b)のアミンおよびステップ(116b)における塩化ジメチルカルバ
ミルの使用以外、ステップ116bおよび100bに用いた手順と同様の手順に従い、標
題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-1
8セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得
た。MS (M+H)+=506。
【０５１５】 実施例177 (3S,4S)-1-ヘキシル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフル
オロ酢酸塩)
【０５１６】 (177a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)におけるヘキサナールの使用
以外、ステップ126aおよび100bに用いた手順と同様の手順に従い、標題化合物を
調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレ
ップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS (M+
H)+=519。
【０５１７】 実施例178 (3S,4S)-1-(2-フルオロエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス
(トリフルオロ酢酸塩)
【０５１８】 (178a) (138a)のアミン(800mg、1.20mmol)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.2
7mL、3当量)、K2CO3(1.20g、10当量)およびNaI(580mg、3当量)のアセトン(20mL)
混合液を6時間加熱還流させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカ
ゲルクロマトグラフィ(メタノール-ジクロロメタン、5:95)により精製して、所
望の生成物(450mg、76%)を得た。MS (M+H)+=538。
【０５１９】 (178b) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(178a)の中間体(3
50mg、0.710mmol)を標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾
配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、所望
のヒドロキサム酸(170mg、34%)を得た。MS (M+H)+=481。
【０５２０】 実施例179 (3S,4S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド
ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５２１】 (179a-b) (138a)のアミンおよびステップ(178a)における2-ブロモ-1,1-ジフ
ルオロエタン以外、ステップ(178aおよび100b)に用いた手順と同様の手順に従い
、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac
C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物
を得た。MS (M+H)+=499。
【０５２２】 実施例180 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルプロピル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス
(トリフルオロ酢酸塩)
【０５２３】 (180a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)における2-ブタノンの使用以
外、ステップ(126aおよび100b)に用いた手順と同様の手順に従い、標題化合物を
調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレ
ップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS (M+
H)+=491。
【０５２４】 実施例181 (3S,4S)-1-(1-エチルプロピル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス
(トリフルオロ酢酸塩)
【０５２５】 (181a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)における3-ペンタノンの使用
以外、ステップ(126aおよび100b)に用いた手順と同様の手順に従い、標題化合物
を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプ
レップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS (
M+H)+=505。
【０５２６】 実施例182 (3S,4S)-1-[1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-4-テトラヒドロピ
ペリジニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニ
ル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸
塩)
【０５２７】 (182a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)におけるBoc-4-ピペリドンの
使用以外、ステップ(126aおよび100b)に用いた手順と同様の手順に従い、標題化
合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セ
ミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。
MS (M+H)+=618。
【０５２８】 実施例183 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(4-テトラヒドロピペリジニル)-4-ピペリジンカルボキシ
アミドトリス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５２９】 (183a) ステップ(109a)に用いた手順と同様の手順に従い、(182b)の生成物を
標題化合物に変換した。MS (M+H)+=518。
【０５３０】 実施例184 (3S,4S)-1-[1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-3-テトラヒドロピ
ロリジニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニ
ル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸
塩)
【０５３１】 (184a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)におけるN-Boc-3-ピロリジノ
ンの使用以外、ステップ(126aおよび100b)に用いた手順と同様の手順に従い、標
題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-1
8セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得
た。MS (M+H)+=604。
【０５３２】 実施例185 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(3-テトラヒドロピロリジニル)-4-ピペリジンカルボキシ
アミドトリス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５３３】 (185a) ステップ(109a)に用いた手順と同様の手順に従い、(184b)の生成物を
標題化合物に変換した。MS (M+H)+=505。
【０５３４】 実施例186 (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4
-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシ
アミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５３５】 (186a) 3-クロロ-3-メチル-1-ブチン(0.51ml、1当量)のジクロロメタン(2mL)
溶液を、(138a)のアミン(2.00g、4.47mmol)、CuCl(1mg)、Cu(1mg)、Et3N(1.30mL
、2当量)、水(15mL)およびジクロロメタン(30mL)の混合液に滴下して加えた。N2 下、4日間攪拌後、該混合液をジクロロメタンと水で希釈した。有機相を分離し
、シリカゲルクロマトグラフィ(メタノール-ジクロロメタン、5:95)により精製
して所望の生成物(1.76g、76%)を得た。MS (M+H)+=514。
【０５３６】 (186b) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(186a)の中間体(2
00mg、0.389mmol)を標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾
配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、所望
のヒドロキサム酸(95mg、33%)を得た。MS (M+H)+=501。
【０５３７】 実施例187 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-(3-チオフェニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド
ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５３８】 (187a-b) (138a)のアミンおよびステップ(126a)における3-チオフェンカルボ
キサルデヒドの使用以外、ステップ(126aおよび100b)に用いた手順と同様の手順
に従い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出す
るVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸
生成物を得た。MS (M+H)+=531。
【０５３９】 実施例188 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-ピペリジンカルボキシア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【０５４０】 (188a) (138a)のアミン(4.00g、5.92mmol)およびアセトンの使用以外、ステ
ップ(126a)に用いた手順と同様の手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲ
ルクロマトグラフィ(メタノール-ジクロロメタン、5:95に次いで7:93)により所
望の生成物(2.36g、81%)を得た。MS (M+H)+=490。
【０５４１】 (188b) m-CPBA(102mg、1当量、55%純度)を、(188a)の第三級アミン(160mg、0
.327mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に加えた。室温で30分後、混合液を飽和Na
HSO3(1.5mL)および飽和NaHCO3(1.5mL)で処理し、直ちに酢酸エチルで抽出した。
該抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィ(メタノール-ジクロロメタン、5:95に次いで10:90)により第三級アミ
ンN-オキシド(140mg、85%)を得た。MS (M+H)+=506。
【０５４２】 (188c) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(188b)の中間体(3
0mg、0.059mmol)を標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配
を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、所望の
ヒドロキサム酸(25mg、69%)を得た。MS (M+H)+=493。
【０５４３】 実施例189 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-1-オキソ-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【０５４４】 (189a) (188b)のモノ-N-オキシド(110mg、0.218mmol)を、ジクロロメタン(2m
L)に溶かし、m-CPBA(68.3mg、1当量、55%純度)で30分間処理した。TLCは、ビス-
N-オキシド生成物に完全に変換していることを示した。混合液を飽和NaHSO3(1.5
mL)および飽和NaHCO3(1.5mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。NaHSO3処理によ
り、第三級アミンN-オキシドの部分還元が生じ、したがってビス-N-オキシドと
キノリンモノ-N-オキシドとの混合物を得た。該抽出液をブラインで洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(メタノール-ジクロロ
メタン、5:95に次いで8:92次いで10:90次いで15:85)によりキノリン窒素におけ
るモノ-N-オキシド(50mg、44%)およびビス-N-オキシド(40mg、35%)を得た。モノ
-N-オキシドに対するMSは、(M+H)+=506、ビス-N-オキシドに対するMSは、(M+H)+ =522。
【０５４５】 (189b) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(189a)のモノ-N-
オキシド(48mg、0.095mmol)を標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:
水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製し
て、所望のヒドロキサム酸(30mg、52%)を得た。MS (M+H)+=493。
【０５４６】 実施例190 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-1-オキソ-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-ピペリジンカ
ルボキシアミド
【０５４７】 (190a) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(189a)のビス-N-
オキシド(38mg、0.073mmol)を標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:
水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製し
て、所望のヒドロキサム酸(23mg、62%)を得た。MS (M+H)+=509。
【０５４８】 実施例191 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-4-ピペリジンカ
ルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５４９】 (191a) (138a)のアミン(2.00g、2.96mmol)、ブロモ酢酸tert-ブチル(1.15g、
2当量)、Cs2CO3(4.82g、5当量)、およびDMSO(25mL)の混合液を室温で1時間攪拌
した。飽和NH4Cl(15mL)および酢酸エチル(200mL)の添加後、該混合液を水(2×10
mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィ(酢酸エチル)により所望の生成物(1.40g、80%)を得た。MS (M+H)+=56
2。
【０５５０】 (191b) (191a)のtert-ブチルエステル(1.20g、2.14mmol)をジクロロメタン(5
mL)中、TFA(5mL)で3時間処理し、濃縮すると所望のカルボン酸(1.70g、100%)を
得た。MS (M+H)+=506。
【０５５１】 (191c) ステップ(100a)に用いた手順と同様の手順に従い、(191b)の酸(300mg
、0.378mmol)をモルホリンと結合させた。シリカゲルクロマトグラフィ(メタノ
ール-ジクロロメタン、5:95)により所望のアミド(130mg、59%)を得た。MS (M+H) + =575。
【０５５２】 (191d) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(191c)の生成物(1
30mg、0.223mmol)を標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾
配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、所望
のヒドロキサム酸(70mg、53%)を得た。MS (M+H)+=562。
【０５５３】 実施例192 (3S,4S)-1-[2-(N,N-ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-
[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
ンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５５４】 (192a-b) (191b)の酸およびステップ(100a)におけるジメチルアミンの使用以
外、ステップ(100a-b)に用いた手順と同様の手順に従い、標題化合物を調製した
。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラ
ム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS (M+H)+=520
。
【０５５５】 実施例193 (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【０５５６】 (193a) 塩化tert-ブチルスルフィニル(210mg、2当量)の予め冷却されたジク
ロロメタン(10mL)溶液(0oC)を、トリエチルアミン(1.03mL、10当量)および(138a
)のアミン(500mg、0.74mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0oCで滴下により加
えた。0℃で1時間後、混合液を飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(メタ
ノール-ジクロロメタン、5:95)により所望のスルフィンアミド(400mg、98%)を硫
黄中心における1:1のエピマー混合物として得た。MS (M+H)+=552。
【０５５７】 (193b) 塩化ルテニウム(III)一水和物(0.4mg)およびNaIO4(46mg、1.2当量)を
、(193a)のスルフィンアミド(100mg、0.180mmol)、ジクロロメタン(2mL)、アセ
トニトリル(2mL)および水(3mL)の混合液に0oCで加えた。0oCで1時間後、混合液
をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して所
望のスルホンアミドを粗製物として得た。MS (M+H)+=568。
【０５５８】 (193c) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(193b)の粗製物を
標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C
-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、所望のヒドロキサム酸(47
mg、2ステップで39%)を得た。MS (M+H)+=555。
【０５５９】 実施例194 (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-1-オ
キソ-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカル
ボキシアミド
【０５６０】 (194a) ステップ(189a)に用いた手順と同様の手順に従い、(193a)のスルフィ
ンアミド(220mg、0.400mmol)をスルホンアミドキノリンN-オキシド(250mgの粗製
重量)に酸化した。MS (M+H)+=584。
【０５６１】 (194b) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(194a)の粗製物(1
00mg)を標題化合物に変換した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出する
Vydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、所望のヒドロキサ
ム酸(64mg、2ステップで65%)を得た。MS (M+H)+=571。
【０５６２】 実施例195 (3S,4S)-1-(ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドト
リフルオロ酢酸塩
【０５６３】 (195a-b) (138a)のアミンおよびステップ(116b)における塩化ベンゼンスルホ
ニルの使用以外、ステップ(116bおよび100b)に用いた手順と同様の手順に従い、
標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C
-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を
得た。MS (M+H)+=575。
【０５６４】 実施例196 (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルフィニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【０５６５】 (196a) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(193a)のスルフィ
ンアミドの1:1混合物を標題化合物に変換した。2種の異性体を、アセトニトリル
:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより分離
して、所望のヒドロキサム酸を得た。MS (M+H)+=539。
【０５６６】 実施例197 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド
ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５６７】 (197a) ステップ(126a)に用いた手順と同様の手順に従い、(138a)のアミン(2
25mg、0.333mmol)を、還元的アミノ化により(tert-ブチルジメチルシリルオキシ
)アセトアルデヒドと反応させた。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘ
キサン、30:70、次いでメタノール-ジクロロメタン、5:95)により所望の生成物(
150mg、74%)を得た。MS (M+H)+=606。
【０５６８】 (197b) TBAF(0.50mL、2当量)の1M THF溶液を、THF(6mL)中の(197a)の生成物(
150mg、0.248mmol)に加えた。混合物を30分間攪拌し、飽和NH4Cl(5mL)および酢
酸エチル(100mL)で希釈し、水(5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO 4 )濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(メタノール-ジクロロメタン、5:95)
により所望のアルコール(100mg、82%)を得た。MS (M+H)+=492。
【０５６９】 (197c) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(197b)の生成物(1
00mg、0.203mmol)を標題化合物に変換した。アセトニトリル:水:TFA勾配を溶出
するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCによる精製により、所望のヒド
ロキサム酸(35mg、24%)を得た。MS (M+H)+=479。
【０５７０】 実施例198 (3S,4S)-1-[2-[[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]エチル]-N
-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]
アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５７１】 (198a) ステップ(126a)に用いた手順と同様の手順に従い、(138a)のアミン(2
00mg、0.296mmol)を、還元的アミノ化によりN-(2-オキソエチル)カルバミン酸te
rt-ブチルと反応させた。シリカゲルクロマトグラフィ(メタノール-ジクロロメ
タン、5:95)により所望の生成物(150mg、86%)を得た。MS (M+H)+=591。
【０５７２】 (198b) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(198a)の生成物(1
20mg、0.203mmol)を標題化合物に変換した。生成物を、アセトニトリル:水:TFA
勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒ
ドロキサム酸生成物(80mg、49%)を得た。MS (M+H)+=578。
【０５７３】 実施例199 (3S,4S)-1-(2-アミノエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミドトリス
(トリフルオロ酢酸塩)
【０５７４】 (199a) ステップ(109a)に用いた手順と同様の手順に従い、(198b)の生成物を
標題化合物に変換した。MS (M+H)+=478。
【０５７５】 実施例200 (3S,4S)-1-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチ
ル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボ
キシアミドトリス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５７６】 (200a) ステップ(109a)に用いた手順と同様の手順に従い、(198a)の生成物(3
80mg、0.643mmol)を脱保護して所望の生成物(550mg、100%)を得た。MS (M+H)+=4
91。
【０５７７】 (200b) ステップ(126a)に用いた手順と同様の手順に従い、(200a)のアミン(3
00mg、0.351mmol)を、還元的アミノ化によりホルムアルデヒドと反応させた。シ
リカゲルクロマトグラフィ(メタノール-ジクロロメタン-水酸化アンモニウム、1
0:90:0次いで10:88:2)によりジメチルアミノ生成物(160mg、88%)を得た。MS (M+
H)+=519。
【０５７８】 (200c) ステップ(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、(200b)の生成物(1
50mg、0.289mmol)を標題化合物に変換した。生成物を、アセトニトリル:水:TFA
勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒ
ドロキサム酸生成物(140mg、57%)を得た。MS (M+H)+=506。
【０５７９】 実施例201 (3S,4S)-1-[(2S)-2-アミノプロピル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
ドトリス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５８０】 (201a-c) (138a)のアミンおよびステップ(126a)におけるN-tert-Boc-L-アラ
ニナールの使用以外、ステップ(126a、100bおよび109a)に用いた手順と同様の手
順に従い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出
するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム
酸生成物を得た。MS (M+H)+=492。
【０５８１】 実施例202 (3S,4S)-1-[(2R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2
-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカ
ルボキシアミドトリス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５８２】 (202a-c) (138a)のアミンおよびステップ(126a)におけるS-(-)-3-tert-ブト
キシカルボニル-4-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジンの使用以外、ス
テップ(126a、100bおよび109a)に用いた手順と同様の手順に従い、標題化合物を
調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレ
ップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS (M+
H)+=508。
【０５８３】 実施例203 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-1-[[(2R)-2-ピロリジニル]メチル]-4-ピペリジンカルボキ
シアミドトリス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５８４】 (203a-c) (138a)のアミンおよびステップ(126a)におけるN-(tert-ブトキシカ
ルボニル)-D-プロリナールの使用以外、ステップ(126a、100bおよび109a)に用い
た手順と同様の手順に従い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:
水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製し
て、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS (M+H)+=518。
【０５８５】 実施例204 (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシルエチル)-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド
ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０５８６】 (204a-c) (116a)のアミンおよびステップ(126a)における(tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)アセトアルデヒドの使用以外、ステップ(126a、197bおよび100b
)に用いた手順と同様の手順に従い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニ
トリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCによ
り精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS (M+H)+=479。
【０５８７】 実施例205 (3S,4R)-1-(2-アミノエチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドトリス
(トリフルオロ酢酸塩)
【０５８８】 (205a-c) (116a)のアミンおよびステップ(126a)におけるN-(2-オキソエチル)
カルバミン酸tert-ブチルの使用以外、ステップ(126a、100bおよび109a)に用い
た手順と同様の手順に従い、標題化合物を調製した。生成物をアセトニトリル:
水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミプレップカラム上の逆相HPLCにより精製し
て、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS (M+H)+=478。
【０５８９】 実施例206 (3S,4R)-1-シクロブチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリ
フルオロ酢酸塩)
【０５９０】 (206a-b) (116a)のアミンおよびステップ(126a)におけるシクロブタノンの使
用以外、ステップ(126aおよび100b)に用いた手順と同様の手順に従い、標題化合
物を調製した。生成物をアセトニトリル:水:TFA勾配を溶出するVydac C-18セミ
プレップカラム上の逆相HPLCにより精製して、ヒドロキサム酸生成物を得た。MS
(M+H)+=489。
【０５９１】 実施例207 (3R,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシアミド
【０５９２】 (207a) LiHMDS(THF中1.0M、52.5mL、1.05当量)を、テトラヒドロ-4H-ピラン-
4-オン(5.0g、50mmol)の-78℃ THF(200mL)溶液に滴下して加えた。生じた溶液
を-20℃で1時間攪拌してから、-78℃に冷却し直した。この混合液に、シアノギ
酸メチル(4.75mL、1.2当量)を滴下により加えた。添加終了10分後、反応をNH4Cl
水でクエンチし、エーテル(200mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄
し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(エーテル-ヘキ
サン、1:4、2:3、次いで3:2)により生成物のケトン体およびエノール体を含有す
るオイル(5.4g、約30%純度)を得た。MS実測値:(M+H)+=159.1。
【０５９３】 (207b) (207a)のエステルをベンゼン(200mL)に溶解し、(R)-α-メチルベンジ
ルアミン(3mL)とトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(200mg)と
で処理した。この混合液をDean-Stark条件下2時間加熱還流し、濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、1:4)により精製して、所望
のエナミンを白色固体(3.6g、2ステップで27.5%)として得た。
【０５９４】 (207c) アセトニトリル-酢酸(1:1、80mL)中、(207b)のエナミン(3.5g、13.4m
mol)を、NaBH(OAc)3で処理し、0℃で2時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物をエー
テル(200mL)に溶解し、水相が塩基性になるまで飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(
MgSO4)、濃縮してオイル(3.39g、96%)を得た。MS実測値:(M+H)+=264.3。
【０５９５】 (207d) メタノール(100mL)中、(207c)の中間体(1.86g、7.06mmol)を、炭素担
持の10%水酸化パラジウム(0.6g、3.5%mol)と1N塩酸(10mL、1.4当量)とで処理し
、H2風船下72時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去した。溶媒の除去に
より、所望のアミンを塩酸塩(1.42g、100%)として得た。MS実測値:(M+H)+=160.3
。
【０５９６】 (207e) (207d)のアミン(1.0g、5.11mmol)および4-[(2-メチル-4-キノリニル)
メトキシ]安息香酸(1.50g、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)混合液
に、BOP試薬(2.30g、1.02当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、
2.5当量)を室温で加えた。室温で2時間後、飽和NaHCO3水(50ml)を加え、該混合
物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO 4 )濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル-ヘキサン、3:2次
いで4:1)により所望のアミド(1.6g、72%)を得た。上記アミドをキラルHPLC分離(
OJ、ヘキサン-イソプロパノール-メタノール、60:20:20、1.2mL/分 @240nMおよ
び周囲温度)に供して、エナンチオマー的に純粋体(980mg、58%回収、>99%e.e.)
の(3R,4R)異性体を得た。MS実測値:(M+H)+=435.1。
【０５９７】 (207f) 新たに調製した1.76Mヒドロキシルアミン溶液(実施例1d)(20mL、20当
量)を、反応(207e)のメチルエステル(0.78g、1.80mmol)に加え、室温で10分間攪
拌した。該混合物を1N塩酸によりpH7に調節した。生じた沈殿を濾過により集め
、熱メタノール(80mL)から再結晶してヒドロキサム酸の遊離塩基体を得た。該遊
離塩基をジクロロメタン(30mL)とトリフルオロ酢酸(0.1mL、1.5当量)で処理し、
均一になるまで攪拌した。混合液を濃縮し、凍結乾燥して所望のヒドロキサム酸
TFA塩(0.50g、50%)を得た。MS実測値:(M+H)+=436.1。
【０５９８】 実施例208 (3S,4S)-1-tert-ブチル-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
キシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢
酸塩)
【０５９９】 (208a) 反応(222a)のアルコール(0.95g、3.09mmol)のジクロロメタン(30mL)
溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.65mL、1.5当量)および塩化メタンスルホニル
(0.29mL、1.2当量)を加えた。0℃で15分後、該反応を飽和NaHCO3(10mL)でクエン
チし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィ(40%次いで50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精
製してメシレート(0.99g、83%)を得た。MS実測値:(M+Na)+=408。
【０６００】 (208b) 反応(208a)のメシレート(0.90g、2.33mmol)のジクロロメタン(100mL)
溶液に、-78℃で、反応液が青色になるまでオゾンを通気させた。該反応を、無
色になるまで窒素で掃流した。トリフェニルホスフィン(0.73g、1.2当量)を加え
、混合液を周囲温度で2時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(60%
酢酸エチル/ヘキサン)により精製して所望のアルデヒド(0.81g、90%)を得た。
MS実測値:(M+Na)+=410。
【０６０１】 (208c) 反応(208b)のアルデヒド(0.81mg、2.09mmol)、tert-ブチルアミン(1.
14mL、5.2当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.33g、3.0当量)
のジクロロエタン(40mL)混合液を密封フラスコ中、室温で4時間、次いで80℃で
一晩攪拌した。該反応を飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタン(2×50mL)で
抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィ(60% 酢酸エチル/ヘキサン)により2度精製して所望の環状第三級
アミン(0.37g、40%)を得た。MS実測値:(M+H)+=349。
【０６０２】 (208d) 反応(208c)のアミン(0.32g、0.92mmol)、Pd/C(64mg、20重量%)および
エチルエーテル中の1N塩化水素(1.0mL)のメタノール(20mL)混合液を、水素風船
下1時間攪拌した。濾過による触媒の除去後、濾液を濃縮して脱保護アミン塩酸
塩(0.23g、100%)を得た。MS実測値:(M+H)+=215。
【０６０３】 (208e) 反応(16f)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(208d)のアミン塩
酸塩(0.23g、0.92mmol)を4-(2-メチル-4-キノリニルメトキシ)安息香酸と結合さ
せた。シリカゲルクロマトグラフィ(3% メタノール/ジクロロメタン)により所
望のアミド(0.37g、82%)を得た。MS実測値:(M+H)+=490。
【０６０４】 (208f) 反応(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(208e)のメチルエス
テル(0.25g、0.51mmol)をヒドロキシルアミン溶液で処理した。逆相HPLC(15-40%
アセトニトリル/水)により精製して、所望のヒドロキサム酸(0.26g、71%)を得
た。MS実測値:(M+H)+=491。
【０６０５】 実施例209 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブ
チルビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０６０６】 (209a) 反応(138a)のアミン(250mg、0.370mmol)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブ
チル(0.69mL、10当量)および炭酸カリウム(760mg、15当量)をアセトン(20mL)に
加えて24時間加熱還流した。混合液を室温に冷却して減圧濃縮した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィ(5:95、メタノール:塩化メチレン)による残留物の精製
により、所望の第三級アミン(50mg、23%)を得た。MS実測値:(M+H)+=590。
【０６０７】 (209b) 反応(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(209a)の第三級ア
ミン(50mg、0.0848mmol)をヒドロキシルアミンで処理した。溶出液としてアセト
ニトリル:水:TFAを用いる逆相HPLCにより精製して、標題のヒドロキサム酸(22mg
、32%)をビスTFA塩として得た。MS実測値:(M+H)+=577。
【０６０８】 実施例210 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸ビス(ト
リフルオロ酢酸塩)
【０６０９】 (210a) 反応(109a)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(209b)のヒドロキ
サム酸をTFAで処理した。溶出液としてアセトニトリル:水:TFAを用いる逆相HPLC
により精製して、標題のヒドロキサム酸(8mg、58%)をビスTFA塩として得た。MS
実測値:(M+H)+=521。
【０６１０】 実施例211 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸メチルビ
ス(トリフルオロ酢酸塩)
【０６１１】 (211a) 反応(209a)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(138a)のアミン(2
00mg、0.296mmol)を2-ブロモイソ酪酸メチル(0.55mL、10当量)で処理した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ(5:95、メタノール:塩化メチレン)による残留物
の精製により、所望の第三級アミン(150mg、93%)を得た。MS実測値:(M+H)+=548
。
【０６１２】 (211b) 反応(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(211a)の第三級ア
ミン(150mg、0.274mmol)をヒドロキシルアミンで処理した。溶出液としてアセト
ニトリル:水:TFAを用いる逆相HPLCにより精製して、標題のヒドロキサム酸(40mg
、20%)をビスTFA塩として得た。MS実測値:(M+H)+=535。
【０６１３】 実施例212 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-4-ピペリジンカルボキシア
ミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０６１４】 (212a) 反応(209a)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(138a)のアミン(2
.00g、2.96mmol)をブロモ酢酸tert-ブチル(1.15g、2当量)で処理した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)による残留物の精製により、所望の第三
級アミン(1.40g、80%)を得た。MS実測値:(M+H)+=562。
【０６１５】 (212b) 反応(109a)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(212a)の第三級ア
ミン(1.20g、2.14mmol)をTFAで処理した。混合液を減圧濃縮し、所望のカルボン
酸(1.70g、100%)をビスTFA塩として得た。MS実測値:(M+H)+=506。
【０６１６】 (212c) 反応(16f)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(212b)のカルボン
酸(300mg、0.378mmol)をモルホリンで処理した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(5:95、メタノール:塩化メチレン)による残留物の精製により、所望のアミ
ド(130mg、60%)を得た。MS実測値:(M+H)+=575。
【０６１７】 (212d) 反応(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(212c)のアミド(1
30mg、0.226mmol)をヒドロキシルアミンで処理した。溶出液としてアセトニトリ
ル:水:TFAを用いる逆相HPLCにより精製して、標題のヒドロキサム酸(70mg、40%)
をビスTFA塩として得た。MS実測値:(M+H)+=562。
【０６１８】 実施例213 (3S,4S)-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-
メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシア
ミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０６１９】 (213a) 反応(16f)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(212b)のカルボン
酸(300mg、0.378mmol)をジメチルアミン塩酸塩と処理した。粗製のアミド(200mg
)をさらに精製することなく次のステップに用いた。MS実測値:(M+H)+=533。
【０６２０】 (213b) 反応(100b)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(213a)のアミド(2
00mg、0.378mmol)をヒドロキシルアミンで処理した。溶出液としてアセトニトリ
ル:水:TFAを用いる逆相HPLCにより精製して、標題のヒドロキサム酸(90mg、2ス
テップで32%)をビスTFA塩として得た。MS実測値:(M+H)+=520。
【０６２１】 実施例214 (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロペニル]-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-
キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(
トリフルオロ酢酸塩)
【０６２２】 (214a) (186a)の中間体(1.0g、1.95mmol)およびPd/BaSO4(0.10g、5重量%)の
エタノール(50mL)混合液を、水素風船下で40分間攪拌した。濾過による触媒の除
去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(5%メタノール/ジクロロメタ
ン)により精製して、アルケン(0.87g、87%)を得た。MS実測値:(M+H)+=516。
【０６２３】 (214b) 反応(1d)に用いた手順と同様の手順に従い、反応(214a)のエチルエス
テル(0.15g、0.29mmol)をヒドロキシルアミン溶液で処理した。逆相HPLC(15-40%
アセトニトリル/水)により精製して、所望のヒドロキサム酸(0.09g、43%)を得た
。MS実測値:(M+H)+=503。
【０６２４】 実施例215 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-tert-ペンチル-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢
酸塩)
【０６２５】 (215a) (214a)の中間体(0.20g、0.388mmol)およびRh/C(20mg、5重量%)のエタ
ノール(20mL)混合液を、水素風船下で4時間攪拌した。濾過による触媒の除去後
、濾液をシリカゲルクロマトグラフィ(5%メタノール/ジクロロメタン)により精
製して、アルカン(0.176g、88%)を得た。MS実測値:(M+H)+=518。
【０６２６】 (215b) 反応(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(215a)のエチルエス
テル(0.12g、0.23mmol)をヒドロキシルアミン溶液で処理した。逆相HPLC(15-40%
アセトニトリル/水)により精製して、所望のヒドロキサム酸(82mg、48%)を得た
。MS実測値:(M+H)+=505。
【０６２７】 実施例216 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-1-(2-プロピニル)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ
酢酸塩)
【０６２８】 (216a) (138a)の中間体の遊離塩基(0.30g、0.67mmol)、臭化プロパルギル(ト
ルエン中80重量%、0.1mL、0.90mmol)、炭酸カリウム(0.46g、5当量)およびヨウ
化ナトリウム(0.135g、1.35当量)のアセトン(10mL)混合液を2時間還流した。次
に混合液を室温に冷却し、飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)
で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィ(5%メタノール/ジクロロメタン)により所望の生成物(0.27g、8
3%)を得た。MS実測値:(M+H)+=486。
【０６２９】 (216b) 反応(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(216a)のエチルエス
テル(0.25g、0.52mmol)をヒドロキシルアミン溶液で処理した。逆相HPLC(15-40%
アセトニトリル/水)により精製して、所望のヒドロキサム酸(0.26g、72%)を得た
。MS実測値:(M+H)+=473。
【０６３０】 実施例217 (3S,4S)-1-アリル-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０６３１】 (217a-b) 反応(186a)および(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(138
a)の中間体(0.20g、0.45mmol)を臭化アリルでアルキル化し、次いでヒドロキシ
ルアミン溶液で処理した。逆相HPLC(15-40%アセトニトリル/水)により精製して
、所望のヒドロキサム酸(75mg、2ステップで26%)を得た。MS実測値:(M+H)+=475
。
【０６３２】 実施例218 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-2-プロピニル)-3-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリ
フルオロ酢酸塩)
【０６３３】 (218a-b) 反応(186a)および(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(138
a)の中間体(0.20g、0.45mmol)を3-クロロ-1-ブチンでアルキル化し、次いでヒド
ロキシルアミン溶液で処理した。逆相HPLC(15-40%アセトニトリル/水)により精
製して、所望のヒドロキサム酸(100.5mg、2ステップで40%)を得た。MS実測値:(M
+H)+=487。
【０６３４】 実施例219 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-2-プロペニル)-3-({4-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリ
フルオロ酢酸塩)
【０６３５】 (219a) 実施例218のヒドロキサム酸(20mg、0.028mmol)および5重量%のPd/BaS
O4(4mg、20重量%)のメタノール(2mL)混合液を、水素風船下で20分間攪拌した。
濾過による触媒の除去後、濾液を濃縮し、凍結乾燥して標題生成物(17mg、87%)
を得た。MS実測値:(M+H)+=489。
【０６３６】 実施例220 N-{(1R,2S)-4,5-ジヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキ
シル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０６３７】 (220a) 1-メチル-(1S,2R)-(+)-シス-1,2,3,6-テトラヒドロフタラート(2.21g
、12.0mmol)およびトリエチルアミン(3.34mL、2.0当量)の-20℃テトラヒドロフ
ラン(30mL)溶液にクロロギ酸エチル(1.72mL、1.5当量)を加えた。-20℃で5分後
、CCl4/ドライアイス浴を氷水浴に取り換えた。アジ化ナトリウム(1.95g、2.5mm
ol)の水(10mL)溶液を加えた。該混合液を周囲温度で30分間攪拌し、水(50mL)で
希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(M
gSO4)、濃縮した。残留物のオイルをベンゼン(30mL)で処理し、1時間加熱還流し
た。最後に該混合液を1N塩酸(24mL)で処理し、室温で40時間攪拌した。水層を分
離し、エチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、濃縮し、ポンプで減圧にして所望のア
ミン塩酸塩(1.40g、61%)を得た。
【０６３８】 (220b) 反応(16f)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(220a)のアミン塩
酸塩(1.20g、5.72mmol)を4-(2-メチル-4-キノリニルメトキシ)安息香酸と結合さ
せた。シリカゲルクロマトグラフィ(60%次いで70%酢酸エチル/ヘキサン)により
、所望のアミド(1.40g、57%)を得た。MS実測値:(M+H)+=431。
【０６３９】 (220c) 反応(220b)のアミド(0.30g、0.70mmol)の水(1mL)とアセトン(8mL)混
合液に、4-メチルモルホリンN-オキシド(0.16g、2当量)およびOsO4(水中4%、0.2
mL、0.05当量)を加えた。室温で4時間後、反応を30%NaHSO3(3mL)でクエンチし、
30分間攪拌後、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。抽出液を合わせて、水(10mL)
、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィ(5%メタノール/ジクロロメタン)により精製し、メタノールから再結晶
し、所望のジオール(0.16g、50%)としてより低いRf異性体を得た。MS実測値:(M+
H)+=465。
【０６４０】 (220d) 反応(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(220c)のジオール(0
.15g、0.30mmol)をヒドロキシルアミン溶液で処理した。逆相HPLC(15-40%アセト
ニトリル/水)により精製して、所望のヒドロキサム酸(98mg、55%)を得た。MS実
測値:(M+H)+=466。
【０６４１】 実施例221 (5S)-N-ヒドロキシ-5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}ア
ミノ)-2-オキソ-4-ピペリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０６４２】 (221a) (S)-(-)-テトラヒドロ‐5-オキソ-3-フラニルカルバミン酸ベンジル(
2.00g、8.50mmol)のTHF(50mL)溶液を、LDA(17.9mmol、2.1当量)のTHF(150mL)溶
液に-78℃で10分かけて滴下により加えた。その温度でさらに10分後、ブロモ酢
酸tert-ブチル(3.77mL、3当量)を加えた。混合液を-78℃で1時間攪拌し、酢酸(1
mL)のTHF(4mL)溶液でクエンチし、室温に温めた。溶媒を真空除去後、残留物を
酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、濃縮した。粗製物の1H-NMR分析により、3:2の比率で2種の異性体の存
在を示した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(2:8、酢酸エチル:ヘキサン)に
より主異性体のラクトン(950mg、32%)を得た。MS実測値:(M+Na)+=506。
【０６４３】 (221b) THF(40mL)中の反応(221a)のラクトン(2.70g、7.72mmol)を0℃で1N Li
OH(10mL、1.3当量)で処理し、その温度で1時間攪拌した。該混合液を1N HClによ
りpH4-5に調節し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(10mL)、
ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗製のカルボン酸(
3.00g)を、さらに精製することなく次のステップに供した。MS実測値:(M+Na)+=3
90。
【０６４４】 (221c) メタノール(20mL)とベンゼン(80mL)中、反応(221b)の粗製カルボン酸
(3.00g)を、室温で(トリメチルシリル)ジアゾメタン(5mL、1.3当量)の2.0Mヘキ
サン溶液により処理した。室温で10分後、混合液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(3:7、酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、所望のメチルエステ
ル(1.46g、2ステップで50%)を得た。MS実測値:(M+Na)+=404。
【０６４５】 (221d) 塩化メチレン(20mL)中、反応(221c)のエステル(780mg、2.04mmol)を
、0℃でトリエチルアミン(0.43mL、1.5当量)および塩化メタンスルホニル(0.19m
L、1.3当量)により処理し、その温度で1時間攪拌した。混合液を飽和NaHCO3(10m
L)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈した。混合液を、水(10mL)、ブライ
ン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(3:7、酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、所望のメシレート(8
70mg、93%)を得た。MS実測値:(M+H)+=460。
【０６４６】 (221e) 反応(221d)のメシレート(700mg、1.52mmol)およびアジ化ナトリウム(
990mg、10当量)をDMF(10mL)に溶解し、90℃で1時間加熱した。該混合液を室温に
冷却し、飽和NaHCO3(5mL)と酢酸エチル(200mL)で処理し、水(10mL)、ブライン(1
0mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(2:8、酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、所望のアジド(580mg
、94%)を得た。1H NMRは、エステルのアルファ位における部分エピマー化による
4:1の混合物を示した。MS実測値:(M+H)+=407。
【０６４７】 (221f) メタノール(4mL)中、反応(221e)のアジド(190mg、0.467mmol)を、塩
化スズ(II)(177mg、2当量)で処理し、室温で2時間攪拌した。追加量の塩化スズ(
II)(177mg、2当量)を加え、混合液を2時間攪拌した。飽和NaHCO3(5mL)と酢酸エ
チル(100mL)の添加後、混合液を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、エーテル中の1N HCl(1mL)で処理し、濃縮した。粗製のアミン塩酸塩(2
20mg)をさらに精製することなく次のステップに供した。MS実測値:(M+H)+=381。
【０６４８】 (221g) 反応(109a)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(221f)のアミン(2
20mg)をTFAで処理した。粗製のカルボン酸(250mg)をさらに精製することなく次
のステップに供した。MS実測値:(M+H)+=325。
【０６４９】 (221h) 反応(16f)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(212g)のカルボン
酸(280mg)をBOP試薬で処理した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(7
:3、酢酸エチル:ヘキサン、次いで5:95、メタノール:塩化メチレン)により精製
し、所望のラクタム(29mg、3ステップで20%)を得た。MS実測値:(M+Na)+=329。
【０６５０】 (221i) 反応(221h)のラクタム(29mg、0.0948mmol)をメタノール(8mL)中、炭
素に担持の20% Pd(OH)2(20mg)で処理し、水素風船下で2時間攪拌した。混合液
を濾過し、濾液を濃縮し、所望のアミン(16mg、100%)を得た。MS実測値:(M+CH3C
N)+=205。
【０６５１】 (221j) 反応(16f)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(212i)のアミン(15
mg、0.0871mmol)を4-(2-メチル-4-キノリニルメトキシ)安息香酸と結合させた。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(7:3、酢酸エチル:ヘキサン、次い
で5:95、メタノール:塩化メチレン)により精製し、アミド化合物(25mg、64%)を
得た。MS実測値:(M+H)+=448。
【０６５２】 (221k) 反応(100b)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(221j)の中間体(2
5mg、0.0559mmol)をヒドロキシルアミンで処理した。溶出液としてアセトニトリ
ル:水:TFAを用いる逆相HPLCにより精製して、標題のヒドロキサム酸(6.5mg、21%
)をビスTFA塩として得た。MS実測値:(M+H)+=449。
【０６５３】 実施例222 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-2-オキソ-4-ピペリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０６５４】 (222a) イソブチレン(100mL)を、350mLの圧力瓶中L-ASP(OMe)-OH塩酸塩(10.0
g、54.4mmol)のジオキサン(100mL)および硫酸(10mL)溶液に凝縮させた。生じた
混合液を室温で4時間機械的に振とうさせ、1N NaOH(500mL)およびエーテル(250m
L)の冷混合液に注いだ。水相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機
抽出液をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して所望のエステル(
2.10g、19%)を得た。MS実測値:(M+H)+=204。
【０６５５】 (222b) 反応(126a)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(222a)のエステル
(2.10g、10.3mmol)をベンズアルデヒド(1.26mL、1.2当量)で処理した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ(3:7の酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、
所望のアミン(2.00g、66%)を得た。MS実測値:(M+H)+=294。
【０６５６】 (222c) 反応(222b)のアミン(2.60g、8.86mmol)、リン酸カリウム(3.76g、2当
量)、硝酸鉛(II)(2.35g、0.8当量)および9-フェニルフルオレニル‐9-ブロミド(
3.13g、1.1当量)のアセトニトリル(100mL)混合液を室温で15時間振とうさせた。
塩化メチレン(200mL)の添加後、混合液はシリカゲルパッドを通して濾過した。
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(1:9酢酸エチル:ヘキサン)に
より精製し、所望の第三級アミン(4.80g、100%)を得た。MS実測値:(M+Na)+=556
。
【０６５７】 (222d) ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(32.2mL、2当量)の0.5Mトル
エン溶液およびヨウ化アリル(1.47mL、2当量)を、反応(222c)のアミン(4.30g、8
.06mmol)のTHF(100mL)溶液に-20℃で連続して加えた。-20℃で2時間後、混合液
をpH7リン酸緩衝液(30mL)でクエンチした。水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出
した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した
。粗製物の1H NMR分析により、5:1の2種の異性体混合物を示した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ(5:95の酢酸エチル:ヘキサン)により主異性体(3.00g、78%
)を得た。MS実測値:(M+Na)+=596。
【０６５８】 (222e) O3を、反応(222d)の中間体(500mg、0.872mmol)の塩化メチレン(30mL)
溶液に、溶液が青色を呈するまで(約2分)-78℃で通気させた。該混合液を、青色
が消えるまでN2で通気してから、トリフェニルホスフィン(458mg、2当量)で処理
した。室温で4時間後、混合液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(1:
9酢酸エチル:ヘキサン)により精製して所望のアルデヒド(380mg、76%)を得た。M
S実測値:(M+Na)+=598。
【０６５９】 (222f) トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(423mg、6当量)を、反応(222
e)のアルデヒド(190mg、0.330mmol)および酢酸アンモニウム(255mg、10当量)の
酢酸(2mL)およびアセトニトリル(2mL)溶液に0℃で加えた。0℃で30分後、別の量
のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(282mg、4当量)を加えた。さらに0℃
で30分後、混合液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(5mL)、
ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ(1:1、酢酸エチル:ヘキサン、次いで1:9メタノール:塩化メ
チレン)により精製し、所望の第一級アミン(80mg、42%)を得た。MS実測値:(M+H) + =577。
【０６６０】 (222g) 反応(222f)のアミン(80mg、0.139mmol)を、TFA(2mL)により室温で3時
間処理し、濃縮した。粗製のカルボン酸(70mg)をさらに精製することなく次のス
テップに供した。MS実測値:(M+H)+=281。
【０６６１】 (222h) 反応(16f)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(222g)のカルボン
酸(70mg)をBOP試薬で処理した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(1:
1、酢酸エチル:ヘキサン、次いで5:95メタノール:塩化メチレン)により精製し、
所望のラクタム(25mg、2ステップで69%)を得た。MS実測値:(M+H)+=263。
【０６６２】 (222i-k) 反応(222h)のラクタム(25mg、0.0953mmol)を使用すること以外、ス
テップ(221i-k)に用いた手順と類似の手順に従い、標題化合物を調製した。生成
物を、溶出液としてアセトニトリル:水:TFAを使用する逆相HPLCにより精製して
、所望のヒドロキサム酸(6.5mg、3ステップで13%)をビスTFA塩として得た。MS実
測値:(M+H)+=449。
【０６６３】 実施例223 (3S,4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-1-イソ
プロピル-4-ピペリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０６６４】 (223a) 反応(134e)の中間体(1.0g、1.83mmol)を、Pd(OH)2/C(0.20g、20重量%
)とエタノール(20mL)で処理した。生じた混合液を水素風船下一晩攪拌した。濾
過により触媒除去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し
てフェノール(0.60g、84%)を得た。MS実測値:(M+H)+=393。
【０６６５】 (223b) 反応(223a)のフェノール(0.10g、0.26mmol)を、アセトニトリル(5mL)
中1-ブロモ-2-ブチン(0.03mL、1.3当量)およびK2CO3(0.18g、5当量)で3時間還流
によりアルキル化した。該混合液を室温まで冷却し、水(10mL)と酢酸エチル(50m
L)とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィ(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(0.11g、99
%)を得た。MS実測値:(M+H)+=445。
【０６６６】 (223c) 反応(223b)の中間体(0.10g、0.23mmol)をジクロロメタン(2mL)とトリ
フルオロ酢酸(1mL)により室温にて1時間処理してから濃縮し、ポンプで一晩減圧
にしてアミンのTFA塩(0.1g、100%)を得た。MS実測値:(M+H)+=345。
【０６６７】 (223d-e) 反応(16h)および(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(223c
)の中間体(72mg、0.16mmol)を標題化合物(37mg、71%)に変換した。MS実測値:(M+
H)+=374。
【０６６８】 実施例224 (3S,4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-4-ピペ
リジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０６６９】 (224a) 反応(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(223c)の中間体(27m
g、0.08mmol)を標題化合物(10mg、28%)に変換した。MS実測値:(M+H)+=332。
【０６７０】 実施例225 (3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-3-ピリジニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルトリフルオ
ロ酢酸塩
【０６７１】 (225a) 反応(223a)のフェノール(0.10g、0.255mmol)および2-メチル-3-ヒド
ロキシメチル-ピリジン(38mg、1.2当量)の0℃ THF(2mL)溶液に、トリフェニルホ
スフィン(80mg、1.2当量)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.05mL、1.2当量)を
加えた。室温にて一晩攪拌後、混合液を飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2
×20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(80%
酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、所望の生成物(0.12g、100%)を得た。MS実
測値:(M-H)-=496。
【０６７２】 (225b) 反応(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(225a)の中間体(0.1
2g、0.25mmol)をヒドロキシルアミン溶液で処理した。逆相HPLC(25-50%アセトニ
トリル/水)により精製し、所望のヒドロキサム酸(67mg、52%)を得た。MS 実測
値:(M+H)+=485。
【０６７３】 実施例226 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０６７４】 (226a) 反応(225b)のヒドロキサム酸(20mg、0.033mmol)をジクロロメタン(2m
L)とトリフルオロ酢酸(0.2mL)により室温にて1時間処理した。溶媒を減圧除去後
、残渣を逆相HPLC(5-30%アセトニトリル/水)により精製して、標題化合物(10mg
、49%)を得た。(M+H)+=385。
【０６７５】 実施例227 (3S,4S)-3-({4-[(2,5-ジメチルベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-[(ヒ
ドロキシアミノ)カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
【０６７６】 (227a) 反応(223a)のフェノール(0.10g、0.255mmol)および塩化2,5-ジメチル
ベンジル(0.05mL、1.3当量)のDMSO(1mL)混合液に、ヨウ化ナトリウム(51mg、1.3
当量)およびCs2CO3(0.25g、3.0当量)を加えた。室温で2時間後、反応混合液を、
飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、所
望の生成物(0.10g、77%)を得た。MS実測値:(M+H)+=511。
【０６７７】 (227b) 反応(1d)に用いた手順と類似の手順に従い、反応(227a)の中間体(0.1
0g、0.20mmol)を所望のヒドロキサム酸(92mg、97%)に変換した。MS 実測値:(M-
H)-=496。
【０６７８】 実施例228 (3S,4S)-3-({4-[(2,5-ジメチルベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-N-ヒド
ロキシ-4-ピペリジンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０６７９】 (228a) 反応(227b)のヒドロキサム酸(26mg、0.053mmol)をジクロロメタン(2m
L)とトリフルオロ酢酸(1mL)により室温にて1時間処理した。溶媒を減圧除去後、
残留物を逆相HPLC(30-55%アセトニトリル/水)により精製して、標題化合物(9.5m
g、35%)を得た。(M+H)+=398。
【０６８０】 実施例301 (シス,シス)-3-アミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミドビス-トリ
フルオロ酢酸塩
【０６８１】 (301a) 3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(10g、54.6mmol)のEtOH(150mL)およ
びベンゼン(150mL)溶液に、濃硫酸(40mL)を加えた。混合液を、水の共沸留去と
共に48時間加熱還流し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残留物をEt
OAc(200mL)に溶解させ、生じた溶液を、飽和NaHCO3(2×100mL)とブライン(2×10
0mL)とで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ロータリーエバポレーターによ
り濃縮して、エチルエステル(11g、95%)を固体として得た。MS-ESI(M+H)+=212.1
。
【０６８２】 (301b) 上記の化合物(11g、52.1mmol)を、0.5%HCl水(200mL)およびPtO2(2.2g
)とParr瓶内で混合した。該混合物を、Parrシェーカ上55psiにて24時間水素化し
た。触媒を濾過により除き、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮した。
残留物を減圧乾燥し、粗製の2-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシルカルボン酸
エチル(12g、100%)を得た。MS-ESI(M+H)+=188.1。
【０６８３】 (301c) 氷浴中冷却した301b(1.8g、8mmol)および4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]安息香酸(1.7g、6mmol)のDMF(10mL)溶液に、BOP(3.1g、7mmol)に次い
でN-メチルモルホリン(3g、30mmol)を加えた。該混合液を室温で一晩攪拌した。
EtOAc(100mL)を加え、溶液をブライン(2×50mL)、NaHCO3(2×50mL)そしてブライ
ン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ロータリーエバポレーターにより濃縮
した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(10%MeOH/CH2Cl2)にかけて、
301c(0.8g、30%)を固体として得た。MS-ESI(M+H)+=449.2。
【０６８４】 (301d) 化合物301c(350mg、0.78mmol)をクロロホルム(10mL)/TFA(0.5mL)に溶
解した。これに、Dess-Martinペリオジナン(365mg、0.86mmol)を加え、溶液を2
時間攪拌した。不溶性物を濾過により除き、濾液をロータリーエバポレーターに
より濃縮して粗製のケトン生成物を固体として得た。MS-ESI(M+H)+=461.2。
【０６８５】 (301e) 301d(120mg、0.21mmol)のDMF(2mL)溶液に、酢酸(0.2mL)に次いでNH4O
Ac(90mg、1.2mmol)およびNa(OAc)3BH(120mg、0.6mmol)を加えた。該混合液を室
温で3時間攪拌し、逆相HPLCを用いて精製してアミノ生成物(55mg、40%)を粉末と
して得た。MS-ESI(M+H)+=462.3。
【０６８６】 (301f) 化合物301e(40mg、0.058mmol)をDMF(1mL)に溶解し、これにN-メチル
モルホリン(40mg、0.4mmol)に次いでジ炭酸ジ-tert-ブチル(22mg、0.1mmol)を加
えた。混合液を室温で5時間攪拌し、逆相HPLCを用いて精製してBoc保護生成物(2
0mg、51%)を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=562.3。
【０６８７】 (301g) MeOH(2mL)中の301f(20mg、0.03mmol)および1N KOH(0.5mL)の混合液を
、60℃で1時間加熱し、溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮した。残留
物をDMSO/HOAcに溶解させ、逆相HPLCを用いて精製してカルボン酸(16mg、83%)を
粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=534.2。
【０６８８】 (301h) 301g(15mg、0.023mmol)のDMF(1mL)溶液に、N-メチルモルホリン(20mg
、0.2mmol)に次いで塩酸ヒドロキシルアミン(10mg、0.14mmol)を加えた。すべて
の固体を溶解させた後、該溶液を氷浴で冷却して、これにBOP(22mg、0.05mmol)
を加えた。混合液を室温で30分間攪拌した。逆相HPLCを用いて精製するとヒドロ
キサム酸(10mg、67%)を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=549.3。
【０６８９】 (301i) 化合物301h(10mg)をCH2Cl2(1mL)中40% TFAの混液に溶解し、30分後
、溶媒を蒸発により除去した。残留物を水/アセトニトリルに溶解させた。凍結
乾燥により所望の生成物を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=449.3。
【０６９０】 実施例302 (シス,シス)-3-メチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フ
ェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミドビ
ス-トリフルオロ酢酸塩
【０６９１】 (302a) 301d(100mg、0.17mmol)のDMF(1mL)溶液に、HOAc(48mg、0.8mmol)に次
いでメチルアミン(THF中2M溶液、0.4mL、0.8mmol)およびNa(OAc)3BH(80mg、0.4m
mol)を加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。逆相HPLCを用いて精製するとメ
チルアミノ生成物(70mg、58%)を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=476.3。
【０６９２】 (302b) 化合物302a(70mg、0.1mmol)を、(301f)に記載された手順を用いてジ
炭酸ジ-tert-ブチルと反応させて、Boc保護生成物(55mg、80%)を粉末として得た
。MS-ESI(M+H)+=576.3。
【０６９３】 (302c) (301g)-(301i)に記載された手順と類似の手順を用いて、エチルエス
テル302bのけん化に次いで、該カルボン酸と塩酸ヒドロキシルアミンとのカップ
リング、およびBoc保護基の除去により、最終生成物を得た。MS-ESI(M+H)+=463.
3。
【０６９４】 実施例303 (シス,シス)-3-ジメチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
フェニル]カルボニル]アミノ]-1-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミ
ドビス-トリフルオロ酢酸塩
【０６９５】 (303a) 302a(100mg、0.14mmol)のDMF(1mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水
溶液、82mg、1mmol)に次いでN-メチルモルホリン(100mg、1mmol)およびNa(OAc)3 BH(84mg、0.4mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。逆相HPLCを用いて
精製するとジメチルアミノ生成物(100mg、99%)を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+ =490.2。
【０６９６】 (303b) (301g)および(301h)に記載された手順と類似の手順を用いて、エチル
エステル303aのけん化に次いで、生じたカルボン酸と塩酸ヒドロキシルアミンと
のカップリングにより、最終生成物を得た。MS-ESI(M+H)+=477.3。
【０６９７】 実施例304 (シス,トランス)-3-アミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェ
ニル]カルボニル]アミノ]-1-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミドビ
ス-トリフルオロ酢酸塩
【０６９８】 (304a) 301b(3.6g、16mmol)および4-ベンジルオキシ安息香酸(3.7g、16mmol)
の氷浴中冷却したDMF(10mL)溶液に、BOP(8g、18mmol)に次いでN-メチルモルホリ
ン(7.4mL、64mmol)を加えた。該混合液を室温で一晩攪拌し、EtOAc(150mL)で希
釈した。生じた溶液をNaHCO3(2×70mL)とブライン(2×70mL)とで洗浄し、乾燥さ
せ(MgSO4)、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ(5%MeOH/CH2Cl2)にかけ、アミド生成物(2.3g、36%)を固体
として得た。MS-ESI(M+H)+=398.2。
【０６９９】 (304b) 304a(2.3g、5.8mmol)の氷浴で冷却したCHCl3(15mL)溶液に、N-メチル
モルホリン(1.1mL、10mmol)に次いで塩化メタンスルホニル(0.7g、6mmol)を加え
た。該混合物を氷浴中2時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮により除
去し、残留物をEtOAcに溶解した。生じた溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Mg
SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(50%EtOAc/ヘキサン)によ
り、メシレート(1.6g、60%)を固体として得た。MS-ESI(M+H)+=476.2。
【０７００】 (304c) 304b(1.2g、2.5mmol)およびアジ化ナトリウム(0.33g、5.1mmol)のDMF
(15mL)混合液を、100℃で5時間加熱した。DMFを減圧蒸留により除去した。残留
物をEtOAcに溶解し、生じた溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(40%EtOAc/ヘキサン)により、アジド生
成物(0.69g、65%)を固体として得た。MS-ESI(M+H)+=423.1。
【０７０１】 (304d) Parr瓶中、化合物304c(0.69g、1.6mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、これ
にジオキサン中の4N HCl(0.5mL)に次いで、10%Pd-C(0.1g)を加えた。該混合物を
、Parrシェーカ上50psiにて4時間水素化した。触媒を濾過により除き、濾液をロ
ータリーエバポレーターにより濃縮して、アミノ生成物(0.55g、99%)を固体とし
て得た。MS-ESI(M+H)+=307.2。
【０７０２】 (304e) 304d(0.55g、1.6mmol)の、氷浴中冷却したTHF(15mL)と水(2mL)溶液に
、1N NaOH(1.6mL)に次いで、NaHCO3(0.5g、6mmol)およびジ炭酸ジ-tert-ブチル(
0.35g、1.6mmol)を加えた。混合液を室温で4時間攪拌した。EtOAc(150mL)を加え
て、溶液をブライン(2×60mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ロータリーエバポレ
ーターにより濃縮し、粗製のBoc保護生成物を得て精製することなく次の反応に
用いた。MS-ESI(M+H)+=407.2。
【０７０３】 (304f) 304e(0.65g、1.6mmol)、4-クロロメチル-2-メチルキノリン(0.36g、1
.6mmol)およびK2CO3(1g、7.2mmol)のアセトン(15mL)混合液を、4時間加熱還流し
た。EtOAc(150mL)を加え、生じた溶液をブライン(2×60mL)で洗浄し、乾燥させ(
MgSO4)、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。逆相HPLCを用いる精製によ
り、304f(0.68g、67%)を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=562.3。
【０７０４】 (304g) 化合物304f(0.37g、0.65mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、水(1mL)中のKOH
(0.15g)を加えた。該混合液を50℃で1時間加熱し、0.2mL HOAcで酸性にした。逆
相HPLCの精製により、カルボン酸(0.25g、70%)を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+ =534.2。
【０７０５】 (304h) 304g(58mg、0.1mmol)のDMF(2mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(32
mg、0.4mmol)に次いで、N-メチルモルホリン(0.06mL、0.5mmol)を加えた。すべ
ての固体を溶解させた後、該溶液を氷浴で冷却した。これにBOP(54mg、0.12mmol
)を加え、混合液を1時間攪拌した。逆相HPLCの精製により、ヒドロキサム酸を粉
末として得た。MS-ESI(M+H)+=549.2。
【０７０６】 (304i) 化合物304h(30mg)をTFA(1mL)/CH2Cl2(3mL)で20分間処理し、溶液をロ
ータリーエバポレーターにより濃縮した。残留物を水/アセトニトリルに溶かし
た。凍結乾燥により最終生成物を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=449.2。
【０７０７】 実施例305 (シス,トランス)-3-ジメチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシア
ミドビス-トリフルオロ酢酸塩
【０７０８】 (305a) 化合物304g(160mg)をTFA(1mL)/CH2Cl2(3mL)で20分間処理し、溶液を
ロータリーエバポレーターにより濃縮した。MS-ESI(M+H)+=434.2。
【０７０９】 (305b) 305a(50mg、0.075mmol)のTHF(2mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水
溶液、0.04mL、0.42mmol)に次いで、N-メチルモルホリン(40mg、0.4mmol)および
NaBH3CN(24mg、0.4mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、混合液を逆相HPLCによ
り精製すると、ジメチルアミノ生成物(48mg、92%)を粉末として得た。MS-ESI(M+
H)+=462.2。
【０７１０】 (305c) (304h)に記載された手順と類似の手順を用いて、305bと塩酸ヒドロキ
シルアミンとのカップリングにより、ヒドロキサム酸を粉末として得た。MS-ESI
(M+H)+=477.3。
【０７１１】 実施例306 (シス,トランス)-3-(1-メチル-1-エチルミノ)-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカル
ボキシアミドビス-トリフルオロ酢酸塩
【０７１２】 (306a) 化合物305a(52mg、0.08mmol)のTHF(2mL)溶液に、アセトン(0.1mL)に
次いで、N-メチルモルホリン(40mg、0.4mmol)およびNa(OAc)3BH(25mg、0.12mmol
)を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。ロータリーエバポレーターによる濃
縮に次いで、逆相HPLCにより精製して、所望の生成物(45mg、80%)を粉末として
得た。MS-ESI(M+H)+=476.2。
【０７１３】 (306b) (304h)に記載された手順と類似の手順を用いて、306aと塩酸ヒドロキ
シルアミンとのカップリングにより、ヒドロキサム酸を粉末として得た。MS-ESI
(M+H)+=491.3。
【０７１４】 実施例307 (シス,トランス)-3-メチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ
]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミ
ドビス-トリフルオロ酢酸塩
【０７１５】 (307a) 化合物304d(0.166g、0.39mmol)およびベンズアルデヒド(0.042g、0.4
mmol)のTHF(5mL)溶液に、Na(OAc)3BH(0.1g、0.5mmol)を加えた。混合液を室温で
1時間攪拌した。形成された生成物は、ビス-ベンジル化生成物であった。さらに
ベンズアルデヒド(0.042g、0.4mmol)およびNa(OAc)3BHを加えた。該混合液をさ
らに1時間攪拌し、逆相HPLCにより精製すると、ビス-ベンジル化生成物(0.15g、
78%)を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=487.3。
【０７１６】 (307b) 化合物307a(0.15g、0.3mmol)をMeOH(10mL)に溶かし、10% Pd-C(30mg
)を加えた。混合液を大気圧で3時間水素化した。触媒を濾過により除き、濾液を
ロータリーエバポレーターにより濃縮した。逆相HPLCにより精製すると、モノ-
ベンジル化生成物(114mg、75%)を粉末として得た。MS-ESI(M+H)+=397.2。
【０７１７】 (307c) 化合物307b(81mg、0.16mmol)およびNa(OAc)3BH(20g、0.32mmol)のTHF
(2mL)溶液に、N-メチルモルホリン(40mg、0.4mmol)に次いで、ホルムアルデヒド
(37%水溶液、25mg、0.3mmol)を加えた。混合液を1時間攪拌し、ロータリーエバ
ポレーターにより濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(10% MeOH/CH2 Cl2)により、N-ベンジル-N-メチル生成物(60mg、94%)を固体として得た。MS-ESI
(M+H)+=411.2。
【０７１８】 (307d) Parr瓶中、化合物307c(60mg、0.15mmol)をEtOH(5mL)に溶解し、これ
に4N HCl(0.1mL)のジオキサン溶液に次いで、10% Pd-C(10mg)を加えた。該混合
物を、Parrシェーカ上50psiにて4時間水素化した。触媒を濾過により除き、濾液
をロータリーエバポレーターにより濃縮して、メチルアミノ生成物を固体として
得た。MS-ESI(M+H)+=321.2。
【０７１９】 (307e) 307d(46mg、0.13mmol)の氷浴中で冷却されたTHF(4mL)/飽和NaHCO3水
溶液(1mL)の溶液に、1N NaOH(0.13mL)に次いで、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(28mg、0
.13mmol)を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。EtOAc(50mL)を加えて、溶液
をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ロータリーエバポレーターに
より濃縮した。MS-ESI(M+H)+=421.2。
【０７２０】 (307f) 粗製物307e、4-クロロメチル-2-メチルキノリン(30mg、0.13mmol)、K 2 CO3(138mg、1mmol)およびBu4NI(20mg、0.13mmol)のDMF(2mL)混合液を60℃にて5
時間加熱した。逆相HPLCを用いて精製して、所望の生成物(68mg、90%)を粉末と
して得た。MS-ESI(M+H)+=576.3。
【０７２１】 (307g) 最終生成物を、(304g)-(304i)に記載された手順と類似の手順を用い
て、エチルエステル307fのけん化に次ぐ、Boc基の酸による脱保護により得た。M
S-ESI(M+H)+=463.2。
【０７２２】 実施例308 (シス,シス)-3-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェ
ニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミドトリ
フルオロ酢酸塩
【０７２３】 本化合物を、(304g)および(304h)に記載された手順と類似の手順を用いて、エ
チルエステル中間体301cのけん化に次いで、生じたカルボン酸を塩酸ヒドロキシ
ルアミンとカップリングすることにより得た。MS-ESI(M+H)+=450.2。
【０７２４】 実施例309 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-{[(2-メチル-
4-キノリニル)メチル]アミノ}ベンズアミド
【０７２５】 (309a) 4-アミノ安息香酸メチル(1.51g、10mmol)、塩酸4-クロロメチル-2-メ
チルキノリン(2.28g、10mmol)およびK2CO3(3.2g、25mmol)のDMF(20mL)混合液を1
00℃で一晩攪拌した。EtOAc(200mL)を加えた。溶液を、水2×、ブライン2×で洗
浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(2:1)で溶出するシリカフラ
ッシュクロマトグラフィにより、所望の生成物(600mg、20%)を得た。MS m/z 307
.1(M+H)+。
【０７２６】 (309b) 309a(400mg、1.3mmol)のMeOH(5mL)およびTHF(5mL)溶液に、1N KOH(5m
L)を加えた。該溶液を80℃で3時間攪拌し、濃縮した。残留物を1N HCl溶液(4mL)
に溶解し、溶媒を減圧留去した。生じた残留物をMeOHに溶解した。不溶物を濾過
により除去し、濾液を濃縮して所望のカルボン酸生成物を得て、精製することな
く次の反応に用いた。MS m/z 293.2(M+H)+。
【０７２７】 (309c) 309b(200mg、0.684mmol)、塩酸シス-2-アミノシクロペンタンカルボ
ン酸エチル(108mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(303mg、3mmol)の氷浴中冷
却したDMF(3mL)溶液に、BOP(266mg、0.6mmol)を加えた。該溶液を室温で2時間攪
拌した。逆相HPLCにより精製して、所望の生成物(130mg、34%)をビス-トリフル
オロ酢酸塩として得た。MS m/z 418.2(M+H)+。
【０７２８】 (309d) 化合物309c(120mg、0.186mmol)を1.7Mヒドロキシルアミン溶液(3mL)
に溶解した。該反応液を室温で20分間攪拌し、ジオキサン中4N HCl(0.5mL)の溶
液でクエンチした。溶媒を減圧留去し、残留物を逆相HPLCにより精製して、所望
の生成物(90mg、75%)を粉末として得た。MS m/z 419.1(M+H)+。
【０７２９】 実施例310 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-{メチル[(2-
メチル-4-キノリニル)メチル]アミノ}ベンズアミド
【０７３０】 (310a) 本化合物を、実施例309に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 433.2(M+H)+。
【０７３１】 実施例311 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-フェニル-
4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル)ベンズアミド
【０７３２】 (311a) ベンズアルデヒドオキシム(605mg、5mmol)および4-ビニル安息香酸メ
チル(810mg、5mmol)のCH2Cl2(20mL)攪拌溶液に、漂白溶液(30mL)を加えた。混合
液を室温で4時間攪拌し、CH2Cl2で希釈した。有機相を分離し、ブライン2×で洗
浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィにより、所望の生成物(500mg、36%)を固体として得た。
MS m/z 323.2(M+H)+。
【０７３３】 (311b) 3a(500mg、1.78mmol)のTHF(10mL)溶液に、1N KOH(5mL)を加えた。溶
液を室温で一晩攪拌し、1N HClでpH=3まで酸性にした。生じた溶液をEtOAc 2×
で抽出した。合わせた有機相をブライン2×で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し
て所望の酸(400mg、84%)を得た。MS m/z 268.2(M+H)+。
【０７３４】 (311c) 3b(133mg、0.5mmol)、塩酸シス-2-アミノシクロペンタンカルボン酸
エチル(116mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(303mg、3mmol)の氷浴中冷却し
たDMF(3mL)溶液に、BOP(253mg、0.6mmol)を加えた。該溶液を室温で2時間攪拌し
た。逆相HPLCにより精製して、所望の生成物(170mg、84%)を粉末として得た。MS
m/z 407.1(M+H)+。
【０７３５】 (311d) 化合物3c(170mg、0.41mmol)を1.7Mヒドロキシルアミン溶液(3mL)に溶
解した。室温で20分間攪拌し、TFA(0.3mL)のCH2Cl2(2mL)溶液をゆっくりと加え
た。溶媒を減圧留去し、残留物を逆相HPLCにより精製して所望の生成物(90mg、5
6%)を粉末として得た。MS m/z 394.1(M+H)+。
【０７３６】 実施例312 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(4-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル]ベンズアミド
【０７３７】 (312a) 本化合物を、実施例311に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 395.1(M+H)+。
【０７３８】 実施例313 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(3-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル]ベンズアミド
【０７３９】 (313a) 本化合物を、実施例311に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 395.2(M+H)+。
【０７４０】 実施例314 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(2-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル]ベンズアミド
【０７４１】 (314a) 本化合物を、実施例311に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 395.2(M+H)+。
【０７４２】 実施例315 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(4-キノリ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル]ベンズアミド
【０７４３】 (315a) 本化合物を、実施例311に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 445.1(M+H)+。
【０７４４】 実施例316 4-[3-(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル]-N-{シ
ス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}ベンズアミド
【０７４５】 (316a) 本化合物を、実施例311に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 423.1(M+H)+。
【０７４６】 実施例317 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-3-メトキシ-4-[
3-(4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル]ベンズアミド
【０７４７】 (317a) 本化合物を、実施例311に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 425.1(M+H)+。
【０７４８】 実施例318 3-ヒドロキシ-N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4
-[3-(4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル]ベンズアミド
【０７４９】 (318a) 本化合物を、実施例311に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 411.1(M+H)+。
【０７５０】 実施例319 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[5-(2-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-3-イソキサゾリル]ベンズアミド
【０７５１】 (319a) 4-ホルミル安息香酸メチル(10g、61mmol)のMeOH(100mL)溶液に、塩酸
ヒドロキシルアミン(7g、100mmol)に次いで、トリエチルアミン(13.9mL、100mmo
l)を加えた。該混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をEtOA
c(300mL)に溶かした。溶液をブライン3×で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した
。EtOAc/ヘキサン(2:1)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィにより、
所望のオキシム生成物(2.5g、23%)を固体として得た。MS m/z 180.1(M+H)+。
【０７５２】 (319b) 11a(716mg、4mmol)および2-ビニルピリジン(525mg、5mmol)のCH2Cl2(
20mL)溶液に、漂白溶液(30mL)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、CH2Cl2で希
釈した。有機相を分離し、ブライン2×で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。
EtOAc/ヘキサン(2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、所
望の生成物(800mg、73%)を固体として得た。MS m/z 283.2(M+H)+。
【０７５３】 (319c) 11b(800mg、2.83mmol)のTHF(5mL)およびMeOH(3mL)溶液に、1N KOH(5m
L)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌し、1N HCl(6mL)の溶液で酸性にした。溶媒
を減圧留去した。残留物をMeOHに溶解し、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮し
て所望のカルボン酸を得、精製することなく次の反応に用いた。MS m/z 269.2(M
+H)+。
【０７５４】 (319d) 11c(152mg、0.5mmol)、塩酸シス-2-アミノシクロペンタンカルボン酸
エチル(116mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(303mg、3mmol)の氷浴中冷却し
たDMF(3mL)溶液に、BOP(253mg、0.6mmol)を加えた。該溶液を室温で4時間攪拌し
た。逆相HPLCにより精製して、所望の生成物(190mg、73%)をTFA塩として得た。M
S m/z 408.1(M+H)+。
【０７５５】 (319e) (311d)に記載された手順に従って、11dをヒドロキシルアミン溶液と
処理することにより、所望のヒドロキサム酸を得た。MS m/z 395.1(M+H)+。
【０７５６】 実施例320 N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[5-(4-ピリジ
ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾリル]ベンズアミド
【０７５７】 (320a) 本化合物を、実施例319に記載された手順と類似の手順を用いて調製
した。MS m/z 395.1(M+H)+。
【０７５８】 実施例501 N-{4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル}-1-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メチル]-1H-インドール-5-カルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩
)
【０７５９】 (501a) インドール5-カルボン酸(0.5g、3.1mmol)を、水素化ナトリウム(0.27
g、6.8mmol、60%オイル分散液)(ヘキサンで洗浄)の0℃に冷却したDMF(20mL)懸濁
液に加えた。反応液を1時間攪拌させ、4-クロロメチル-2-メチル-キノリン(0.72
g、3.8mmol)を加えた。反応液を室温まで温めて一晩攪拌させた。該反応液を1N
HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して1-[(2-メチル-5,8-ジヒドロ-4-キノリニル
)メチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(0.68g、69%)を褐色残留物として得た。M
S (M+H)+=317。
【０７６０】 (501b) 塩化チオニル(5mL)を、ステップ(501a)の1-[(2-メチル-5,8-ジヒドロ
-4-キノリニル)メチル]-1H-インドール-5-カルボン酸(0.67g、2.1mmol)の塩化メ
チレン(15mL)懸濁液に加え、2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧
濃縮して、塩化1-[(2-メチル-5,8-ジヒドロ-4-キノリニル)メチル]-1H-インドー
ル-5-カルボニル(0.68g、80%)を黄色固体として得た。
【０７６１】 (501c) 4-アミノ-1,3-ピロリジンジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル(0.1
0g、0.41mmol)を、塩化メチレン(15mL)中、ステップ(501b)の酸塩化物(0.10g、0
.32mmol)と飽和重炭酸ナトリウム水(15mL)とに結合させた。反応液を3.5時間攪
拌し、塩化メチレンと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濃縮して固体を得た。これを、ヘキサン:酢酸エチル(30:60
、v:v)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製して、4-[(
{1-[(2-メチル-4-キノリニル)メチル]-1H-インドル-5-イル}カルボニル)アミノ]
-1,3-ピロリジンジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル(0.120g、70%)を固体と
して得た、MS (M+H)+=543。
【０７６２】 (501d) TFA(2mL)を、ステップ(501c)で結合した生成物(0.11g、0.2mmol)の塩
化メチレン(3mL)溶液に室温で加えた。反応は2時間攪拌後終了し、濃縮して4-[(
{1-[(2-メチル-4-キノリニル)メチル]-1H-インドル-5-イル}カルボニル)アミノ]
-3-ピロリジンジカルボン酸メチル(0.165g、100%)をオイルとして得た、MS (M+
2H)++=222。
【０７６３】 (501e) ステップ(501d)のメチルエステルを用いること以外、ヒドロキサム酸
への変換のため実施例(1d)に使用された手順と類似の手順に従って、標題化合物
(0.065g、23%)を白色不定形固体として調製した、MS (M+H)+=444。
【０７６４】 実施例502 N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メチル]-1H-インドール-5-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７６５】 (502a) 2-アミノシクロペンタンカルボン酸メチルを用いること以外、実施例
(501)に使用された手順と類似の手順に従って、標題化合物(0.038g、32%)を固体
として調製した、MS (M+H)+=443。
【０７６６】 実施例503 N-ヒドロキシ-3-({6-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]-1-ナフトイル}アミ
ノ)-4-ピペリジンカルボキシアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)
【０７６７】 (503a) 3-アミノ-4-ピペリジンカルボン酸メチルおよび6-ヒドロキシ-1-ナフ
トエ酸を用いること以外、実施例(501)に使用された手順と類似の手順に従って
、標題化合物(0.015g、39%)を白色不定形固体として調製した、MS (M+H)+=485。
【０７６８】 実施例504 N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]-1-ナフタミドトリフルオロ酢酸塩
【０７６９】 (504a) 2-アミノシクロペンタンカルボン酸メチルおよび6-ヒドロキシ-1-ナ
フトエ酸を用いること以外、実施例(501)に使用された手順と類似の手順に従っ
て、標題化合物(0.11g、57%)を白色不定形固体として調製した、MS (M+H)+=470
。
【０７７０】 実施例505 N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]-2-ナフタミドトリフルオロ酢酸塩
【０７７１】 (505a) 2-アミノシクロペンタンカルボン酸メチルおよび6-ヒドロキシ-2-ナ
フトエ酸を用いること以外、実施例(501)に使用された手順と類似の手順に従っ
て、標題化合物(0.06g、23%)を白色不定形固体として調製した、MS (M+H)+=470
。
【０７７２】 実施例506 N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソキノリンカルボキシアミドビス
(トリフルオロ酢酸塩)
【０７７３】 (506a) 2-アミノシクロペンタンカルボン酸メチルおよび2-(tert-ブトキシカ
ルボニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソキノリンカルボン酸を用
いること以外、実施例(501)に使用された手順と類似の手順に従って、標題化合
物(0.050g、29%)を白色不定形固体として調製した、MS (M+H)+=475。
【０７７４】 実施例507 N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸
塩
【０７７５】 (507a) 2-アミノシクロペンタンカルボン酸メチルおよび1H-ベンズイミダゾ
ール-5-カルボン酸を用いること以外、実施例(501)に使用された手順と類似の手
順に従って、標題化合物(0.020g、5%)を白色不定形固体として調製した、MS (M+
H)+=444。
【０７７６】 実施例508 N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
リニル)メチル]-1H-インドール-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７７７】 (508a) 2-アミノシクロペンタンカルボン酸メチルおよび1H-インドール-4-カ
ルボン酸を用いること以外、実施例(501)に使用された手順と類似の手順に従っ
て、標題化合物(0.085g、56%)を白色不定形固体として調製した、MS (M+H)+=443
。
【０７７８】 実施例700 (±)-シス-N-ヒドロキシ-2-[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイ
ル]アミノ]-1-シクロヘプタンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７７９】 (700a) クロロスルホニルイソシアナート(4.80g、33.9mmol)の塩化メチレン(
2mL)溶液を、シクロヘプテンの塩化メチレン(25mL)溶液に滴下により加えてから
、窒素下10時間加熱還流した。反応を水の滴下により添加してクエンチし、塩化
メチレン(2×)で抽出した。合わせた有機層を水(1×)とブライン(1×)とで洗浄
してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて、残留物をエ
ーテル(15mL)で希釈した。該エーテル溶液を、10%水酸化ナトリウムでpHを7から
8の間に維持しながら、10%亜硫酸ナトリウム/エーテル(2:1、75mL)の溶液に滴下
により加えた。添加終了後、攪拌を0.5時間続けてから、反応液をエーテル(3×)
で抽出した。合わせた有機層を水(1×)とブライン(1×)とで洗浄してから、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発させて、700a(3.76g、87%)をワックス
状の黄色固体として得た。MS:APc[M+(CH3CN+H)]+=181。
【０７８０】 (700b) クロロトリメチルシラン(5.87g、54mmol)を、窒素下室温で700a(3.76
g、27.0mmol)のメタノール(75mL)溶液に滴下により加えた。2時間攪拌後、溶媒
を減圧蒸発して、残留物をエーテルで粉砕した。白色固体を濾過し、次いで24時
間減圧乾燥して700b(4.52g、81%)を得た。MS:ESI[M+H]+=172。
【０７８１】 (700c) N-メチルモルホリン(0.73g、7.22mmol)を、700b(0.5g、2.41mmol)、B
OP試薬(1.17g、2.65mmol)および4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]安息香酸
(0.71g、2.41mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に窒素下0℃で加えた。反
応液を室温まで温めて一晩攪拌させた。溶媒を減圧留去して、残留物を酢酸エチ
ル(100mL)に溶かした。溶液を水(2×)、飽和重炭酸ナトリウム(2×)およびブラ
イン(1×)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し
て、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、75%-100%酢酸エチル/ヘキサン
)により精製して700c(0.963g、89%)を粘性の淡黄色オイルとして得た。MS:ESI[M
+H]+=447。
【０７８２】 (700d) 塩基性ヒドロキシルアミンの溶液を水酸化カリウム(2.81g、50.2mmol
)のメタノール(7mL)溶液を塩酸ヒドロキシルアミン(2.34g、33.7mmol)の熱メタ
ノール(12mL)に加えることにより調製した。溶液を周囲温度まで冷却し、固体の
塩化カリウムを濾過した。ヒドロキシルアミン溶液(15mL)を、700c(0.25g、0.56
mmol)に一度に加えて6時間攪拌した。該反応を、pHが約6になるまで1N塩酸(約15
mL)でクエンチした。溶媒を減圧留去し、残留物を1N塩酸/メタノール(1:1)に溶
かしてから、C18 HPLCにより精製して実施例700(88mg、32%)を得た。MS:ESI[M+H
]+=448。
【０７８３】 実施例701 (±)-トランス-N-ヒドロキシ-2-[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベン
ゾイル]アミノ]-1-シクロヘプタンカルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７８４】 (701a) ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-5-エン(0.39g、2.58mmol)を、700c(
0.23g、0.52mmol)のキシレン(10mL)溶液に加えてから、100℃で8時間および110
℃で14時間加熱した。溶媒を減圧留去して、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィ(SiO2、65%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、>90%異性体純度の701a(103
mg、45%)を得た。MS:ESI[M+H]+=447。
【０７８５】 (701b) 実施例701を、700dと類似の手順で調製した。MS:ESI[M+H]+=448。
【０７８６】 実施例702 (4S,5R)-N-ヒドロキシ-5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシアミドトリフルオロ
酢酸塩
【０７８７】 (702a) ジフェニルホスホリルアジド(4.72g、17.1mmol)を、(1S,2R)-(+)-シ
ス-1,2,3,6-テトラヒドロフタル酸1-メチル(2.63g、14.3mol)およびトリエチル
アミン(2.17g、41.2mmol)のベンゼン(20mL)溶液に室温で滴下により加えた。2時
間攪拌後、ベンジルアルコール(1.85g、17.1mmol)を加え、反応液を3時間加熱還
流した。混合液を室温まで冷却して酢酸エチル(150mL)で希釈した。溶液を水(1
×)、10%クエン酸(1×)、飽和重炭酸ナトリウム(1×)およびブライン(1×)で洗
浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィ(SiO2、溶媒として20%-30%酢酸エチル/ヘキサン)によ
り精製した。生成物702a(2.69g、65%)を砕け易い泡状物として得た。MS:ESI[M+H
]+=290。
【０７８８】 (702b) ボラン:テトラヒドロフラン(1M、9.66mL、9.66mmol)を、702a(2.15g
、7.43mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液に窒素下0℃で滴下により加え
た。反応液を、1.5時間かけて室温まで温めてから、再度0℃に冷却して30%過酸
化水素(4.5mL)および1N水酸化ナトリウム(10mL)の滴下添加によりクエンチした
。添加終了後、混合液を15分攪拌してから10%亜硫酸ナトリウムでクエンチした
。溶液を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機抽出液を10%亜硫酸ナトリウム
(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して、生成物702b(2.35g、100%)をさらに精製することなく次に進めた。MS:
APc[M+H]+=308。
【０７８９】 (702c) ジクロム酸ピリジニウム(4.19g、11.1mmol)を、塩化メチレン(30mL)
中、702b(7.43mmol)および粉末3Åモレキュラーシーブ(5g)に一度に加えて、周
囲温度で3時間攪拌した。反応液はセライトを通して減圧濾過し、塩化メチレン
で洗浄した。溶媒を減圧蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO 2 、50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、702c(1.68g、74%)を粘性淡黄色オ
イルとして得た。MS:APc[M+H]+=306。
【０７９０】 (702d) 塩酸ヒドロキシルアミン(1.53g、22.0mmol)を、702c(1.68g、5.50mmo
l)および重炭酸ナトリウム(1.53g、18.2mmol)のメタノール(25mL)溶液に一度に
加えてから、3時間加熱還流した。混合液を周囲温度まで冷却してから、水(50mL
)で希釈し、クロロホルム(4×)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(1×
)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて、残
留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製
して、702d(1.46g、83%)を粘性淡黄色オイルとして得た。MS:ESI[M+H]+=321。
【０７９１】 (702e) 702d(1.46g、4.56mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を、塩化p-トルエ
ンスルホニル(1.04g、5.47mmol)およびピリジン(0.54g、6.84mmol)の塩化メチレ
ン(20mL)溶液に室温で滴下により加えた。反応液を14時間攪拌してから、塩化メ
チレン(80mL)で希釈した。溶液を1N塩酸(2×)、飽和重炭酸ナトリウム(2×)およ
びブライン(1×)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
蒸発させて、トシラート([M+H]+=475)をエタノールを含まないクロロホルム(40m
L)に溶かし、乾燥シリカゲル(20g)に加えた。反応液を4時間攪拌してから、フラ
ッシュカラム(SiO2、80g、50%酢酸エチル/ヘキサンから50%メタノール/酢酸エチ
ル)の最上部に注ぎ溶出した。4種の位置異性体ラクタムの混合物をC18 HPLC(CH3 CN/水、0.1%トリフルオロ酢酸)により精製して、702e-a、702e-b、702e-cおよび
702e-d(それぞれ410mg、267mg、364mg、195mg、85%)を得た。全てのサンプルに
ついてMS:APc[M+H]+=321。
【０７９２】 (702f) メタノール(10mL)を、窒素ベッド下、10%Pd-炭素(0.17g)および702e-
c(264mg、1.14mmol)に注意深く加えた。水素風船を三方ストップコックに取り付
け、大気を除去し、3回水素で置換した。0.5時間後、水素を除去し、窒素で置換
してから、触媒はセライトを通して減圧濾過により除去した。溶媒を減圧留去し
て702f(239mg、100%)を粘性オイルとして得た。MS:ESI[M+H]+=187。
【０７９３】 (702g) 700cと類似の手順で、702fを4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
安息香酸と結合させ、702g(0.28g、53%)を粘性透明オイルとして得た。MS:ESI[M
+H]+=462。
【０７９４】 (702h) 700dと類似の手順で、702gを実施例702のヒドロキサム酸に変換して
、位置化学を2D 1HNMRにより証明した。MS:ESI[M+H]+=463。
【０７９５】 実施例703および実施例704 (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシアミドトリフルオロ
酢酸塩および(3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
ベンゾイル}アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3-カルボキシアミドト
リフルオロ酢酸塩および(4S,5R)-N-ヒドロキシ-5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキ
シアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７９６】 (703a) ステップ702fから702hと類似の一連の手順で、702e-aを実施例703に
変換した。
【０７９７】 (704) ステップ702fから702hと類似の一連の手順で、702e-bを実施例704に変
換した。
【０７９８】 実施例705および実施例706 (2S,3R)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
}アミノ)-2-ピロリジンカルボキシアミドジトリフルオロ酢酸塩および(2R,3R)-N
-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-2-
ピロリジンカルボキシアミドジトリフルオロ酢酸塩
【０７９９】 (705a、706a) ジ炭酸ジ-tert-ブチル(8.60g、39.4mmol)のテトラヒドロフラ
ン(20mL)溶液を、1N水酸化ナトリウム(43.3mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)
の混合液中のトランス-3-ヒドロキシ-L-プロリン(5.16g、39.4mmol)に周囲温度
で滴下により加えた。該溶液を一晩攪拌してから、石油エーテル(2×)で抽出し
た。石油エーテル抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム(3×)で洗浄してから、合わ
せた水層を硫酸水素ナトリウム一水和物で注意深く酸性にした。水層を酢酸エチ
ル(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して、706a/707a(8.29g、91%)を得た。MS:ESI-[M-H]-=230。
【０８００】 (705b、706b) N-メチルモルホリン(7.25g、71.7mmol)を、窒素下、705a、706
a(8.29g、35.8mmol)、BOP試薬(17.4g、39.4mmol)および塩酸N-ベンジルヒドロキ
シルアミン(7.44g、46.6mmol)のジメチルホルムアミド(75mL)溶液にゆっくりと
流し加えた。反応液を一晩攪拌し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチル
(300mL)に溶かし、水(2×)、10%クエン酸(2×)、飽和重炭酸ナトリウム(2×)お
よびブライン(1×)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減
圧留去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50%-80%酢酸エチル/
ヘキサン)により精製して、706b、707b(6.11g、51%)を粘性オイルとして得た。M
S:ESI[M+H]+=337。
【０８０１】 (705c、706c) ジアゾエチルジカルボキシラート(3.16g、18.2mmol)を、窒素
下、室温で無水テトラヒドロフラン(50mL)中、705b、706b(6.11g、18.2mmol)お
よびトリフェニルホスフィン(5.24g、20.0mmol)に滴下して加えた。一晩攪拌後
、溶媒を減圧蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%-30%
酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、706c、707c(4.61g、80%)を得た。MS:APc
[M+H]+=319。
【０８０２】 (705d、706d) メタノール(75mL)を、窒素ベッド下、705c、706c(4.61g、14.5
mmol)およびPd-炭素(10%、1.3g)に注意深く加えた。水素風船を三方ストップコ
ックに取り付け、大気を除去し、3回水素で置換した。1.5時間後、水素を除去し
、反応液に窒素を通気させた。触媒はセライトを通して減圧濾過により除去し、
溶媒を減圧留去して706d、707d(3.09g、93%)を得た。MS:APc[M+H]+=229。
【０８０３】 (705e、706e) 酢酸ナトリウム(23.8g、290mmol)を705d、706d(3.09g、13.5mm
ol)の水/テトラヒドロフラン(200mL、1/1)溶液に室温で加えた。トリ塩化チタン
(36.7g、12重量%の21% HCl水溶液、29.0mmol)を滴下により加え、攪拌を室温で
3時間続けた。反応混合液を酢酸エチル(1×)で抽出し、次いで二酸化チタンはセ
ライトを通して減圧濾過により水層から除去した。水層を再度酢酸エチル(2×)
で抽出し、合わせた酢酸エチル層をブライン(1×)で洗浄した。溶媒を減圧留去
して、生じた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、706e、707e(1.64g、5
7%)を得た。MS:CI[(M-C4H8)+H]+=157。
【０８０４】 (705f、706f) クロロトリメチルシラン(256mg、2.36mmol)を、窒素下室温で
メタノール(2mL)中、705e、706e(250mg、1.18mmol)に滴下により加えた。2時間
攪拌後、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕した。白色固体を濾過し
、次いで24時間減圧乾燥して、Boc保護β-アミノ酸およびBoc脱保護β-アミノ酸
706f、707f(235mg)の非分離性混合物を得て、さらに精製することなく次に進め
た。MS:CI[(M-NH3)+H]+=128。
【０８０５】 (705g、706g) 700c、705f、706f(281mg)と類似の手順で、4-[(2-メチル-4-キ
ノリニル)メトキシ]安息香酸と結合させ、706g、707g-a(Boc脱保護、78mg、MS E
SI:[M+H]+=420)および706g、707g-b(Boc保護、29mg、[M+H]+=520)を得た。
【０８０６】 (705h、706h) 実施例706および707を、700dと類似の手順を用いて、705g、70
6g-aから調製した。実施例707は、C18 HPLCカラムから最初に分離され(MS:ESI[M
+H]+=421)、また実施例706も、最初のものであった(MS:ESI[M+H]+=421)。
【０８０７】 実施例707 (2S,3R)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチルトリフルオ
ロ酢酸塩
【０８０８】 (707a) 実施例707を、700dと類似の手順を用いて、705g、706g-bから調製し
た。実施例708は、単一のジアステレオマーとして単離された。MS:ESI[M+H]+=52
1。
【０８０９】
【表１】
【０８１０】
【表２】
【０８１１】
【表３】
【０８１２】
【表４】
【０８１３】
【表５】
【０８１４】
【表６】
【０８１５】
【表７】
【０８１６】
【表８】
【０８１７】
【表９】
【０８１８】
【表１０】
【０８１９】
【表１１】
【０８２０】
【表１２】
【０８２１】
【表１３】
【０８２２】
【表１４】
【０８２３】
【表１５】
【０８２４】
【表１６】
【０８２５】 下記の表は、本発明の代表的な例を含んでいる。各表の各項は、表の始めにあ
る各式と対になることを意図している。例えば、実施例1は、式A-AGのそれぞれ
と対になることを意図している。
【０８２６】
【表１７】
【０８２７】
【表１８】
【０８２８】
【表１９】
【０８２９】
【表２０】
【０８３０】
【表２１】
【０８３１】
【表２２】
【０８３２】
【表２３】
【０８３３】
【表２４】
【０８３４】 (有用性) 式Iの化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼおよび/またはアグレカナー
ゼおよび/またはTNF-α阻害活性を有することが期待される。本発明の化合物のM
MP阻害活性は、MMP活性のアッセイ法を使用して、たとえばMMP活性阻害物をアッ
セイする以下に説明したアッセイ法を使用して示される。本発明の化合物は、た
とえば以下に示したex vivoアッセイを使用して示されるように、in vivoで生物
学的に利用されることが期待される。式Iの化合物は、たとえば、以下に示した
急性軟骨破壊の動物モデルを使用して示されるように、in vivoで軟骨破壊を抑
制/阻害する能力を有することが期待される。
【０８３５】 本発明によって提供される化合物はまた、MPを阻害する有効な医薬品の能力を
判定する際に標準物および試薬として有用であろう。これらは、本発明の化合物
を含む市販のキットに提供されるだろう。
【０８３６】 メタロプロテアーゼはまた、ガン細胞を循環系に浸潤させ、その後他の組織に
浸透させて腫瘍転移を引き起こす基底膜の破壊に関与する(Stetler-Stevenson、
Cancer and Metastasis Reviews、9、289-303、1990)。本発明の化合物は、転移
のこの局面を阻害することによって、浸潤性腫瘍の予防および治療に有用であろ
う。
【０８３７】 本発明の化合物はまた、骨粗鬆症の患者に生じるマトリックスメタロプロテア
ーゼによる軟骨および骨破壊に関連したオステオペニアの予防および治療に有用
であろう。
【０８３８】 TNFおよび/またはアグレカナーゼおよび/またはMMPの産生または作用を阻害す
る化合物は、様々な炎症、感染症、免疫学的疾患または悪性疾患または状態の治
療または予防に有用である可能性がある。したがって、本発明は、様々な炎症、
感染症、免疫学的疾患または悪性疾患の治療方法に関する。これらには、急性感
染、急性相反応、年齢関連黄斑変性、アルコール中毒、食思不振、喘息、自己免
疫疾患、自己免疫肝炎、ベーチェット病、悪液質(ガンまたはHIVの結果として生
じる悪液質を含む)、ピロリン酸カルシウム二水和物沈着疾患、心臓血管障害、
慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、凝血、うっ血性心不全、角膜潰瘍、クロー
ン病、腸性関節症(炎症性腸疾患を含む)、フェルティ症候群、発熱、結合組織炎
症候群、線維性症、歯肉炎、グルココルチコイド禁断症候群、痛風、移植片対宿
主疾患、出血、HIV感染、高酸素肺胞傷害、感染性関節炎、炎症、間欠性関節水
腫、ライム病、髄膜炎、多発性硬化症、重症筋無力症、マイコバクテリア感染、
血管新生緑内障、変形性関節症、骨盤炎症疾患、歯周炎、多発性筋炎/皮膚筋炎
、虚血後再灌流障害、放射線後無力症、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再
発多発性軟骨炎、ライター症候群、リウマチ熱、慢性関節リウマチ(若年性慢性
関節リウマチおよび成人性慢性関節リウマチを含む)、サルコイドーシス、強皮
症、敗血症症候群、スティル病、ショック、シェーグレン症候群、皮膚炎症疾患
、固形腫瘍増殖および続発性転移による腫瘍浸潤、脊椎炎、発作、全身性エリテ
マトーデス、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、およびヴェグナー肉芽腫が含
まれる。
【０８３９】 本発明のいくつかの化合物は、たとえば以下に説明したようなマウスおよびヒ
ト全血におけるTNF誘導アッセイを使用して、リポ多糖類刺激マウスにおけるTNF
産生を阻害することが示された。
【０８４０】 本発明の化合物のいくつかは、以下に示したアグレカナーゼアッセイで判定さ
れるように、軟骨破壊の鍵となる酵素、アグレカナーゼを阻害することが示され
た。
【０８４１】 本明細書で使用した「μg」はマイクログラム、「mg」はミリグラム、「g」は
グラム、「μL」はマイクロリットル、「mL」はミリリットル、「L」はリットル
、「nM」はナノモル、「μM」はマイクロモル、「mM」はミリモル、「M」はモル
および「nm」はナノメートルを示す。「Sigma」はSigma-Aldrich Corp. of St.L
ouis、MOを表している。
【０８４２】 化合物は、所望のMPの阻害について約10μM未満のIC50またはKi値を有する場
合、活性であると見なされる。本発明の好ましい化合物は、KiまたはIC50が≦1
μMである。本発明のより好ましい化合物は、KiまたはIC50が≦0.1μMである。
本発明のさらに好ましい化合物は、KiまたはIC50が≦0.01μMである。本発明の
さらにより好ましい化合物は、KiまたはIC50が≦0.001μMである。
【０８４３】 アグレカナーゼ酵素アッセイ アグレカナーゼの潜在的阻害剤の検出のために新規酵素アッセイ法を開発した
。このアッセイは、刺激した牛鼻軟骨(BNC)または関連した軟骨源から培地中に
蓄積した活性アグレカナーゼおよび基質として精製した軟骨アグレカンモノマー
またはそれらのフラグメントを使用する。
【０８４４】 アグレカナーゼ阻害剤として推定されるもののスクリーニングにこのアッセイ
を使用するために、基質濃度、アグレカナーゼの量、インキュベーション時間お
よびWestern分析に載せる生成物の量は最適にする。アグレカナーゼは、軟骨切
片をインターロイキン-1(IL-1)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)または他の刺激
で刺激することによって生じる。活性酵素はマトリックス内に存在するが、マト
リックスメタロプロテアーゼ(MMP)は刺激によって不活性な、酵素原として軟骨
から分泌される。我々は、細胞外アグレカンマトリックスの欠損に続いて、活性
MMPが培地中に放出されることを示した(Tortorella, M. D.他、Trans. Ortho. R
es. Soc. 20、341、1995)。したがって、培地中にBNCアグレカナーゼを蓄積する
ために、軟骨はまずヒト組換えIL-0500ng/mlで6日間刺激して、2日毎に培地交換
して、内在性アグレカンを消失させる。次いで軟骨をさらに8日間培地交換せず
に刺激して、培地中に溶解性、活性アグレカナーゼを蓄積させる。アグレカナー
ゼ蓄積中に培地中に放出する他のマトリックスメタロプロテアーゼの量を減少さ
せるために、MMP-1、-2、-3、および-9生合成を阻害する薬剤を刺激中に含める
。次いで、アグレカナーゼ活性を含むこのBNC条件培地をアッセイ用アグレカナ
ーゼ源として使用する。アグレカナーゼ酵素活性は、アグレカン核蛋白質内に結
合したGlu373-Ala374での切断によって優先的に生成するアグレカンフラグメン
トの生成を、モノクローナル抗体、BC-3(Hughes, CE他、Biochem J 306、799-80
4、1995)を使用したWestern分析によってモニタすることによって検出する。こ
の抗体は、アグレカナーゼによる切断によって生成したN-末端、374ARGSVILでア
グレカンフラグメントを認識する。このBC-3抗体は、このネオエピトープをN末
端にある時だけ認識し、アグレカンフラグメント内部またはアグレカン蛋白質核
内に存在するときは認識しない。IL-1に応じて軟骨によって産生される他のプロ
テアーゼは、アグレカンをGlu373-Ala374アグレカナーゼ部位で切断しない。し
たがって、アグレカナーゼによる切断によって生じた生成物だけが検出される。
このアッセイ法を使用した速度論的研究によって、アグレカナーゼのKm1.5+/-0.
35μMが得られる。
【０８４５】 アグレカナーゼの阻害を評価するために、化合物をDMSO、水またはその他の溶
媒に溶かして10mM保存液として調製し、水で適切な濃度に希釈する。薬剤(50μl
)をアグレカナーゼを含んだ培地50μlおよび2mg/mlアグレカン基質50μlに添加
し、最終体積をNaCl0.4MおよびCaCl240mMを含んだTris0.2M、pH7.6で200μlにす
る。アッセイは37℃で4時間行い、EDTA20mMで停止して、アグレカナーゼによっ
て生じた生成物を分析する。薬剤を含まず酵素および基質を含んだ試料を陽性対
照として含め、基質を含まないで酵素をインキュベートしたものはバックグラン
ドの測定として役立てる。
【０８４６】 BC-3抗体が核蛋白質のARGSVILエピトープを認識するためには、アグレカンか
らグルコサミノグリカン側鎖を除去することが必要である。したがって、Glu373
-Ala374部位での切断によって生じたアグレカンフラグメントを分析するために
、プロテオグリカンおよびプロテオグリカンフラグメントを、酢酸ナトリウム50
mM、Tris/HCl0.1M、pH6.5を含む緩衝液中でコンドロイチナーゼABC(0.1単位/10
μgGAG)によって37℃で2時間、次いでケラタナーゼ(0.1ユニット/10μgGAG)によ
って37℃で2時間およびケラタナーゼII(0.002単位/10μgGAG)によって37℃で2時
間酵素的に脱グリコシル化する。消化後、試料中のアグレカンを5倍量のアセト
ンで沈殿させ、2.5%ベータメルカプトエタノールを含んだTrisグリシンSDS試料
緩衝液(Novex)30μlに再懸濁する。還元条件下で4-12%勾配ゲルのSDS-PAGEに試
料を載せ、次いで分離し、ニトロセルロースに移し、1:500に希釈した抗体BC3で
免疫学的に位置を確認する。その後、膜を1:5000に希釈したヤギ抗マウスIgGア
ルカリホスファターゼ第2抗体とインキュベートし、適切な基質で10-30分間イン
キュベートすることによってアグレカン代謝物を視覚化し、最適な発色を実現す
る。ブロットを密度計測器で調べることによって定量し、化合物の存在対非存在
における産生された生成物量を比較することによってアグレカナーゼの阻害を判
定する。
【０８４７】 TNF PBMCアッセイ ヒト末梢血単核細胞(PBMC)は、正常な提供者の血液から白血球除去によって得
て、フィコールパック密度分離によって単離する。PBMCは、血清を含まずに2×1
06細胞/mlでRPMI1640、.5mlに懸濁して96ウェルポリスチレンプレートに入れる
。細胞を化合物と10分間予備インキュベートして、次いで1μg/mlLPS(リポ多糖
類、Salmonella typhimurium)で刺激してTNF産生を誘導する。37℃、空気95%、C
O25%の環境で、5時間インキュベートした後、培養上清を除去して、標準サンド
イッチELISAでTNF産生を試験する。
【０８４８】 TNFのヒト全血アッセイ 血液を正常な提供者からヘパリン143USPユニット/10mlを含んだ試験管に採取
する。血液225μlを直接滅菌ポリプロピレン試験管に入れる。化合物を培地を含
まないDMSO/血清で希釈して、化合物の最終濃度が50、10、5、1、0.5、0.1およ
び0.01μMになるように血液試料に添加する。DMSOの最終濃度は.5%を超えない。
LPS100ng/mlを添加する前に化合物を15分間予備インキュベートする。プレート
を空気中CO25%の雰囲気で5時間インキュベートする。5時間終了時に、培地を含
まない血清750μlをそれぞれの試験管に添加し、試料を1200RPMで10分間回転さ
せる。上清を上部から集め、TNF-アルファ産生を標準サンドイッチELISAでアッ
セイする。DMSO処理培地に対して50%TNF-アルファ産生を阻害する化合物の能力
をIC50値とする。
【０８４９】 マウスにおけるTNF誘導 試験化合物をマウスにI.P.またはP.O.で0時に投与した。化合物投与直後、マ
ウスにD-ガラクトサミン20mgとリポ多糖類10μgをI.P.注射によって与える。1時
間後、動物を麻酔し、心臓穿刺によって採血する。血漿はTNF濃度についてマウ
スTNF特異的ELISAによって評価する。本発明の代表的化合物をマウスに投与する
ことによって、前記アッセイにおける1時間後の血漿TNF濃度に用量依存的抑制が
生じる。
【０８５０】 MMPアッセイ 組換えMMP-1、2、3、7、8、9、13、14、15、および16の酵素活性を蛍光アッセ
イで25℃で測定した(Copeland, R. A.; Lombardo, D.; Giannaras, J. and Deci
cco, C. P. Bioorganic Med. Chem. Lett. 1995、5、1947-1952)。アッセイにお
ける最終酵素濃度は、酵素および試験した阻害剤の能力に応じて、0.05と10nMと
の間にした。許容できるペプチド基質、MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2
は、アッセイ全てにおいて最終濃度10μMで存在させた。初速度は、阻害剤が存
在する場合も存在しない場合も、生成物増加曲線の直線部分の勾配で測定した。
IC50値は、それぞれの酵素の分解速度に応じた阻害剤濃度をプロットし、標準等
温式に非直線的最小2乗法によるデータを代入して決定した(Copeland, R. A.「E
nzymes: A practical Introduction to Structure, Mechanism and Data Analys
is」Wiley-VHC、ニューヨーク、1996、187-223)。本明細書で研究した化合物の
全ては、MMP-3と複合した関連するヒドロキサム酸の結晶学的研究によって既に
示されているように(Rockwell, A.; Melden, M.; Copeland, R. A.; Hardman, K
.; Decicco, C. P. and DeGrado、W. F. J. Am. Chem. Soc. 1996、118、10337-
10338)、活性部位Zn原子に結合して、酵素の競合的阻害剤として作用するものと
考えられた。競合的阻害であるとの仮定に基づいて、上述のとおりIC50値をKi値
に変換した。
【０８５１】 上記アッセイで試験した化合物は、≦10μMのKiを示す場合、活性であると見
なされる。本発明の好ましい化合物は、Kiが≦1μMである。本発明のより好まし
い化合物は、Kiが≦0.1μMである。本発明のさらに好ましい化合物は、Kiが≦0.
01μMである。本発明のさらにより好ましい化合物は、Kiが≦0.001μMである。
【０８５２】 上記の方法を使用して、本発明化合物のいくつかは≦10μMのKiを示すことを
見出したので、本発明化合物の有用性を確認した。
【０８５３】 用量および製剤 本発明の化合物は、このような投与について当業界で公知の薬剤として許容さ
れる剤形を使用して、経口から投与することができる。活性成分は、乾燥粉末、
顆粒、錠剤、カプセルなどの固形剤形、またはシロップ、水性懸濁液などの液体
剤形で供給される。この活性成分は、単独で投与することができるが、通常医薬
担体と共に投与される。医薬剤形に関する権威ある文献は、「Remington's Phar
maceutical Sciences」、Mack Publishingである。
【０８５４】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル(いずれも徐放製剤または持効性製剤を含
む)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシール剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、およ
びエマルジョンなどの経口剤形で投与することができる。このように、これらは
静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内用剤形でも投与する
ことができ、使用した剤形は全て医薬業界の業者にとってよく知られている。有
効であるが毒性のない量の所望化合物を抗炎症剤または抗関節炎剤として使用す
ることができる。
【０８５５】 本発明の化合物は、ほ乳類体内での薬剤作用部位で活性剤の接触が生じる手段
によって投与することができる。これらは、個々の治療剤として、または治療剤
の組合せとして、医薬品と共に使用するために有用な通常手段で投与することが
できる。これらは単独で投与することができるが、通常選択した投与経路および
標準医療に基づいて選択した医薬担体と共に投与する。
【０８５６】 本発明の化合物の投与計画は、もちろん、特定薬剤の薬物動態特性およびその
様式および投与経路、受容者の人種、年齢、性別、健康状態、治療状態、および
体重、症状の性質および範囲、併用治療の種類、治療頻度、投与経路、患者の腎
臓および肝臓機能、および所望する効果など公知の要因に応じて変化するだろう
。当業界の医師または獣医師は、状態の進行を予防、対抗、または停止するため
に必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０８５７】 一般的な指針によって、指示した効果を得るために使用するときの各活性成分
の1日の経口用量は、約0.001から1000mg/kg体重、好ましくは1日当たり約0.01か
ら100mg/kg体重、もっとも好ましくは約1.0から20mg/kg/日の範囲である。体重
約70kgの正常な成人男性の場合、これは70から1400mg/日の用量になる。静脈内
の場合、最も好ましい用量は、約1から約10mg/kg/分の範囲で一定の速度で注入
する。有利には、本発明の化合物は1日1回用量で投与することができ、1日の総
用量は、1日、2、3または4回に分けて投与することができる。
【０８５８】 本発明の化合物は、適切な鼻腔内賦形剤を局所的に使用した鼻腔内剤形、また
は当業者に公知の経皮パッチの形態を使用して、経皮的経路によって投与するこ
とができる。経皮送達系の形態で投与するためには、もちろん投与計画を通じて
断続的というよりも連続的に投薬される。
【０８５９】 本発明の方法では、本明細書で詳述した化合物は活性成分を形成することがで
き、意図した投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロッ
プ剤などに関して、および従来の医療を損なわないように、適切に選択した一般
に適切な医薬希釈液、賦形剤、または担体(本明細書では集合的に担体物質と称
する)と混合して投与される。
【０８６０】 たとえば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬剤成分は、
乳糖、澱粉、シュクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール
など、経口用で、非毒性の、薬剤として許容される不活性な担体と一緒にするこ
とができる。液体剤形で経口投与する場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリ
セロール、水などの経口用で、非毒性の、薬剤として許容される不活性な担体と
一緒にすることができる。さらに、所望するならば、または必要であれば、適切
な結合剤、潤沢剤、崩壊剤、および着色剤をも混合物に取り込むことができる。
適切な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースやベータ-乳糖など天然糖類、
トウモロコシ甘味料、アカシアゴム、トラガカントなど天然または合成ゴム、ま
たはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、ワックスが含まれる。このような剤形で使用する潤沢剤には、オレイン酸
ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定
はしないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムな
どが含まれる。
【０８６１】 本発明の化合物はまた、小さな単一層状小胞、大きな単一層状小胞および複数
層状小胞などリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、
コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど様々なリ
ン脂質から形成することができる。
【０８６２】 本発明の化合物はまた目標を定めることができる薬剤担体として可溶性ポリマ
ーと結合することができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、
ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポ
リヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置
換したポリエチレンオキシド-ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物
は、薬剤の徐放を実施するために有用な生体分解性ポリマーの1種、たとえばポ
リ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポ
リエプシロンカプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ
アセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの
架橋結合した、または両親媒性ブロックコポリマーと結合することができる。
【０８６３】 投与に適した(医薬組成物の)剤形は、用量単位当たり活性成分約1ミリグラム
から約100ミリグラムを含むことができる。これらの医薬組成物では、活性成分
を通常組成物全重量をベースにして約0.5-95重量%の量で存在させる。この活性
成分は、カプセル、錠剤、および散剤など固形剤形で、またはエリキシール剤、
シロップ剤、および懸濁剤など液体剤形で経口投与することができる。非経口的
に、滅菌液体剤形で投与することもできる。
【０８６４】 ゼラチンカプセルは、活性成分および乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むことができる。同様に
希釈剤は、圧縮錠剤を形成するために使用することができる。錠剤およびカプセ
ル剤の両者は、徐放生成物として製造して、数時間の期間にわたって薬物を連続
的に放出するために提供することが可能である。圧縮錠剤は、糖コーティングま
たはフィルムコーティングして、不快な味覚を遮蔽し、錠剤を雰囲気から保護す
ることができ、または胃腸管で選択的に崩壊させるために腸溶コーティングする
ことができる。経口投与用液体剤形は、着色剤および芳香剤を含めて患者の受容
性を高めることができる。一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース
(グルコース)、および関連した糖溶液およびプロピレングリコールやポリエチレ
ングリコールなどのグリコールは、非経口用溶液の適切な担体である。非経口投
与用溶液には、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、必要ならば緩衝物質を含
めることが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸
などの抗酸化剤は、単独または組み合わせて、適切な安定剤となる。クエン酸お
よびその塩およびEDTAナトリウムも使用される。さらに、非経口用溶液は、塩化
ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、クロロブタノールなどの
保存剤を含むことができる。
【０８６５】 適切な医薬担体は、この分野の標準参考書「Remington's Pharmaceutical Sci
ences」、Mack Publishing Companyに記載されている。本発明の化合物を投与す
るために有用な医薬剤形は、以下に例示することができる。
【０８６６】 カプセル剤 カプセル剤は、用量単位が活性成分500ミリグラム、セルロース100ミリグラム
、ステアリン酸マグネシウム10ミリグラムになるように通常方法によって調製す
る。
【０８６７】 多数の単位カプセルはまた、標準のツーピース硬ゼラチンカプセルにそれぞれ
粉末化した活性成分100ミリグラム、乳糖150ミリグラム、セルロース50ミリグラ
ム、およびステアリン酸マグネシウム6ミリグラムを充填することによって調製
することができる。
【０８６８】 シロップ 重量% 活性成分 10 液糖 50 ソルビトール 20 グリセリン 5 矯臭剤、着色剤および保存剤 要時 水 要時 最終量は蒸留水添加によって100%にする。
【０８６９】 水性懸濁液 重量% 活性成分 10 サッカリンナトリウム 0.01 Keltrol(登録商標)(食品等級ザンサンガム) 0.2 液糖 5 矯臭剤、着色剤および保存剤 要時 水 要時 ザンサンガムは、活性成分および残りの製剤成分を添加する前に蒸留水にゆっ
くり添加する。最終懸濁液は、ホモゲナイザを通過させて、最終生成物を確実に
精密にする。
【０８７０】 再懸濁可能な粉末 重量% 活性成分 50.0 乳糖 35.0 糖 10.0 アラビアゴム 4.7 カルボキシルメチルセルロースナトリウム 0.3 成分それぞれは、細かい微粉にして、その後一緒に均一に混合する。あるいは
、粉末は懸濁液として調製して、その後噴霧乾燥することができる。
【０８７１】 半固体ゲル 重量% 活性成分 10 サッカリンナトリウム 0.02 ゼラチン 2 矯臭剤、着色剤および保存剤 要時 水 要時 ゼラチンは、温水中で調製する。細かい微粉にした活性成分をゼラチン溶液に
懸濁して、次いで残りの成分を混合する。この懸濁液を適切な充填容器に充填し
、ゲルが形成するまで冷却する。
【０８７２】 半固形ペースト 重量% 活性成分 10 Gelcarin(登録商標)(カラギーナンガム) 1 サッカリンナトリウム 0.01 ゼラチン 2 矯臭剤、着色剤および保存剤 要時 水 要時 Gelcarin(登録商標)は、温水(約80℃)で溶解し、その後微粉末活性成分をこの
溶液に懸濁する。サッカリンナトリウムおよび残りの製剤成分をまだ温かいうち
に懸濁液に添加する。この懸濁液をホモゲナイズして、次いで適切な容器に充填
する。
【０８７３】 乳化ペースト 重量% 活性成分 30 Tween(登録商標)80およびSpan(登録商標)80 6 Keltrol(登録商標) 0.5 鉱物油 63.5 成分全てを注意深く一緒に混合して、均一なペーストを形成する。
【０８７４】 軟ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油、オリーブ油など消化可能な油に溶かした活性成分の混合物を
調製し、容積流量ポンプによってゼラチン注入し、活性成分100ミリグラムを含
む軟ゼラチンカプセルを形成する。このカプセルを洗浄し乾燥する。
【０８７５】 錠剤 錠剤は、用量単位が活性成分500ミリグラム、乳糖150ミリグラム、セルロース
50ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム10ミリグラムになるように従来方
法によって調製する。
【０８７６】 多数の錠剤はまた、用量単位が活性成分100ミリグラム、コロイド状二酸化ケ
イ素0.2ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム5ミリグラム、微結晶性セルロー
ス275ミリグラム、澱粉11ミリグラムおよび乳糖98.8ミリグラムであるように従
来方法によって調製することができる。適切なコーティングを施して、嗜好性を
高めたり、吸収を遅らせることができる。
【０８７７】 注射剤 注射による投与に適した非経口用組成物は、活性成分1.5重量%をプロピレング
リコール10体積%および水の中で攪拌することによって調製する。この溶液を塩
化ナトリウムで等張にして、滅菌する。
【０８７８】 懸濁液 経口投与用水性懸濁液は、5mLそれぞれが細かく分割した活性成分100mg、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム200mg、安息香酸ナトリウム5mg、ソルビトー
ル溶液1.0g、U.S.P.およびバニリン0.025mLを含むように調製する。
【０８７９】 本発明の化合物は第2治療剤、特に非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)と組み合わ
せて投与することができる。式Iの化合物およびこのような第2治療剤は、別々に
、または単回投与単位中に物理的に組み合わせて、前記のあらゆる剤形で、かつ
様々な投与経路によって投与することができる。
【０８８０】 式Iの化合物は単回用量単位で(すなわち、1個のカプセル、錠剤、散剤、また
は液剤などに一緒にして)第2治療剤と一緒に製剤することができる。式Iの化合
物および第2治療剤を単回用量単位に一緒に製剤しない場合は、式Iの化合物およ
び第2治療剤は本質的に同時に、または順番に、たとえば式Iの化合物を最初に投
与し、続いて第2薬剤を投与することができる。同時に投与しない場合は、式Iの
化合物および第2薬剤の投与は、約1時間未満の間隔が好ましく、約5から30分未
満の間隔がより好ましい。
【０８８１】 式Iの化合物の投与経路は経口が好ましい。式Iの化合物および第2治療剤は共
に同一経路で(すなわち、たとえば共に経口的に)投与することが好ましいが、所
望するならば、それぞれ異なる経路で、かつ異なる剤形で投与することができる
(すなわち、たとえば組み合わせた製品の1成分を経口的に投与して、もう1種の
成分を静脈内投与することができる)。
【０８８２】 単独でまたは第2治療剤と組み合わせて投与するとき、式Iの化合物の用量は、
前述したような特定の薬剤の薬理学的特性およびその様式および投与経路、受容
者の年齢、健康状態および体重、症状の性質および範囲、併用治療の種類、治療
の頻度、および所望する効果などの様々な要因に応じて変化させることができる
。
【０８８３】 特に単回用量単位として提供するときは、一緒にした活性成分間の化学的相互
反応の可能性が存在する。このため、式Iの化合物および第2治療剤を単回用量単
位に一緒にするとき、活性成分が単回用量単位内で一緒になるけれども、活性成
分の間の物理的接触が最小限になる(すなわち、減少させる)ように製剤する。た
とえば、1種の活性成分を腸溶コーティングする。活性成分の1種を腸溶コーティ
ングすることによって、一緒にした活性成分の間の接触を最小限にするだけでな
く、これらの成分の1種を胃で放出せずに、腸で放出するようにこれらの成分の1
種の放出を制御することが可能である。活性成分の1種はまた、胃腸間内で徐放
し、また、一緒にした活性成分の間の物理的接触を最小限にするために役立つ徐
放性物質でコーティングすることができる。さらに、徐放性成分を、この成分の
放出が腸だけで起こるように、さらに腸溶コーティングすることができる。さら
に他の取組みには、活性成分をさらに分離するために、1種の成分を徐放および/
または腸溶ポリマーでコーティングし、他の成分を低粘度等級のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース(HPMC)または当業界で公知の他の適切な物質などのポリマ
ーでコーティングする組合せ製品の製剤が含まれる。ポリマーコーティングは他
の成分との相互反応に対する追加的バリアを形成するのに役立つ。
【０８８４】 これらならびに本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小限にするその他の方
法は、単回用量形態で投与するにせよ、別々の形態で、しかし同じ方法で同時に
投与するにせよ、一旦本開示に取りかかれば、当業者に容易に理解されるであろ
う。
【０８８５】 本発明にはまた、たとえば、骨関節炎または慢性関節リウマチの治療または予
防に有用な、治療有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物を含んだ1種または複数
の容器を備えた医薬キットが含まれる。このようなキットはさらに、所望するな
らば、たとえば当業者に容易に明らかなように、1種または複数の薬剤として許
容される担体を備えた容器、追加容器などの1種または複数の様々な従来の医薬
キット構成要素を含むことができる。投与する成分の量、投与の指針を示した挿
入物またはラベルとしての指示書もまた、キットに含めることができる。
【０８８６】 本開示では、特定の物質および条件が本発明の実施に重要であるが、本発明の
恩恵の実現を妨げない限り、特定していない物質および条件を排除しないことを
理解されたい。
【０８８７】 本発明は、特定の実施形態に関して説明してきたが、これらの実施形態の詳細
は、限定的に解釈されるものではない。様々な等価物、変更および修正が本発明
の精神および範囲を逸脱せずに可能であり、このような等価の実施形態は本発明
の一部であると理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 ４Ｃ０８６ Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 ４Ｃ２０６ 1/04 1/04 ４Ｈ００６ 1/16 1/16 7/02 7/02 9/00 9/00 9/04 9/04 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 21/04 21/04 25/28 25/28 25/32 25/32 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/06 31/06 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/81 213/81 215/22 215/22 223/12 223/12 Ｚ 261/04 261/04 307/18 307/18 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 405/14 405/14 409/14 409/14 413/12 413/12 417/14 417/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ６０／２５５，５３９ (32)優先日 平成12年12月14日(2000．12．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＨＵ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 グレゴリー オット アメリカ合衆国 19063 ペンシルベニア 州 メディア ウィルトン ウッズ レー ン 117 (72)発明者 リンハ チェン アメリカ合衆国 19803 デラウェア州 ウィルミントン フォウルク ロード 402 アパートメント ２シー１ (72)発明者 ジョンガイ リュー アメリカ合衆国 19808 デラウェア州 ウィルミントン オールド キャピタル トレイル 3314 (72)発明者 トーマス ピー．マデュスキエ ジュニア アメリカ合衆国 19803 デラウェア州 ウィルミントン フォウルクストーン ロ ード 613 (72)発明者 マシュー イー．ボス アメリカ合衆国 19352 ペンシルベニア 州 リンカーン ユニバーシティー ウェ ストビュー ドライブ 106 (72)発明者 チュー−ビアオ シュー アメリカ合衆国 19707 デラウェア州 ホッケシン リベンデル コート 11 (72)発明者 カール ピー．デシッコ アメリカ合衆国 19348 ペンシルベニア 州 ケネット スクエア インディアン スプリングス ロード 102 Ｆターム(参考） 4C031 EA02 4C037 DA12 4C055 AA01 BA01 BA03 BA08 BA34 CA01 DA01 DA08 DB11 FA01 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE02 AF05 BA04 BA11 BC01 4C063 AA01 AA03 BB09 CC15 CC19 CC51 CC62 CC75 CC78 CC92 DD04 DD10 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC31 BC67 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 MA05 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA56 MA66 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZB15 ZB32 ZB33 ZB35 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 HA18 MA01 MA04 MA05 MA42 MA43 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA75 MA76 MA86 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZB15 ZB32 ZB33 ZB35 ZC20 4H006 AA01 AB20

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Iの化合物またはそれらの立体異性体または薬剤として許
    容される塩形態であって、 【化１】 式中、Aは-COR5、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2R6、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-N
    (OH)COR5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、-S(O)(=NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(OH)2、およ
    び-PO(OH)NHRaから選択され、 環Bは炭素原子、0-3個のカルボニル基、0-4個の二重結合、ならびにO、N、NR2 、およびS(O)pから選択された0-2個の環ヘテロ原子を含む3-13員の非芳香族炭素
    環式または複素環式環であり、但し、環BはS-S、O-O、またはS-O結合以外を含み
    、 Zは存在しないかまたは0-5個のRbで置換されたC3-13炭素環ならびに炭素原子
    とN、O、およびS(O)pから成る群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-5
    個のRbで置換された複素5-14員環から選択され、 Uaは存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)
    、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O) p 、およびNRa1SO2NRa1から選択され、 Xaは存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10アルケニレン、およびC2-10
    アルキニレンから選択され、 Yaは存在しないかまたはO、NRa1、S(O)p、およびC(O)から選択され、 ZaはH、0-5個のRcで置換されたC3-13炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O
    )pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-5個のRcで置換された
    複素5-14員環から選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaが一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(
    O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成せず、 R1はH、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、 R2はQ、Cl、F、0-3個のRb1で置換されたC1-10アルキレン-Q、0-3個のRb1で置
    換されたC2-10アルキレン-Q、0-3個のRb1で置換されたC2-10アルキレン-Q、(CRa Ra1)r1O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q
    、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)O-C2-5アルケニレン、(CRaRa1) r1 C(O)O-C2-5アルキニレン、(CRaRa1)r1OC(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)NRaR a1 、(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1) r1 OC(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1OC(O)NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaC(O)O(C
    RaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaC(O)NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1S(O)P(CRaRa1)r-Q、
    (CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRaSO2(CRaRa1)r-Q、および(CRaRa1) r1 NRaSO2NRa(CRaRa1)r-Qから選択され、 R2aはH、C1-6アルキル、ORa、NRaRa1、およびS(O)pRaから選択され、 R2bはHまたはC1-6アルキルであり、 QはH、0-5個のRdで置換されたC3-13炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O) p からなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み0-5個のRdで置換された複
    素5-14員環から選択され、 R3は、Q1、Cl、F、C1-6アルキレン-Q1、C2-6アルケニレン-Q1、C2-6アルキニ
    レン-Q1、(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1N
    RaC(O)(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1 )r-Q1、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1、(CRaRa1 2)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1、および
    (CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1から選択され、 Q1はH、0-3個のRdで置換されたフェニル、0-3個のRdで置換されたナフチル、
    ならびに炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原
    子を含み0-3個のRdで置換された5-10員ヘテロアリールから選択され、 Raは出現毎に独立して、H、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択
    され、 Ra1は出現毎に独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、 あるいは、RaおよびRa1は、窒素に結合するときは、それらが結合した窒素と
    一緒になって、炭素原子とN、O、およびS(O)pからなる群から選択された0-1個の
    他のヘテロ原子を含む複素5員環または複素6員環を形成し、 Ra2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、フェニル、およびベンジルから選択
    され、 Rbは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、N
    RaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O
    、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S
    (O)pRa2、CF3、およびCF2CF3から選択され、 Rb1は出現毎に独立して、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、およびNRaRa1か
    ら選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、N
    RaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O
    、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S
    (O)pRa2、CF3、CF2CF3、0-3個のRc1で置換されたC3-10炭素環、ならびに炭素原
    子とN、O、およびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-
    3個のRc1で置換された複素5-14員環から選択され、 Rc1は出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、
    NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)
    O、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、
    S(O)pRa2、CF3、およびCF2CF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、N
    RaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)O
    、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S
    (O)pRa2、CF3、CF2CF3、C3-10炭素環ならびに炭素原子とN、O、およびS(O)pから
    なる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含む複素5-14員環から選択され、 R5は出現毎に、0-2個のRbで置換されたC1-10アルキル、および0-2個のReで置
    換されたC1-8アルキルから選択され、 Reは出現毎に、0-2個のRbで置換されたフェニルおよび0-2個のRbで置換された
    ビフェニルから選択され、 R6は出現毎に、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-
    、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6
    アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3- 6 シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシカル
    ボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカ
    ルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、フェニルカルボニ
    ルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、[5-(C1-C5アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メ
    チル、[5-(Ra)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリー
    ル-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、-C1-10アルキル-NR7NR7 a 、-CH(R8)OC(=O)R9、および-CH(R8)OC(=O)OR9から選択され、 R7はHおよびC1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アル
    キル-、およびフェニル-C1-6アルキル-から選択され、 R7aはHおよびC1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アル
    キル-、およびフェニル-C1-6アルキル-から選択され、 R8はHおよびC1-4直鎖アルキルから選択され、 R9はH、1-2個のRfで置換されたC1-8アルキル、1-2個のRfで置換されたC3-8シ
    クロアルキル、および0-2個のRbで置換されたフェニルから選択され、 Rfは出現毎に、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシ、および
    0-2個のRbで置換されたフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、3および4から選択されることを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】 化合物が、式IIの化合物またはそれらの立体異性体または薬
    剤として許容される塩形態であって、 【化２】 式中、Aは-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-N(OH)COR5、-N(OH)
    CHO、-SH、および-CH2SHから選択され、 環Bは炭素原子、0-1個のカルボニル基、0-1個の二重結合、ならびにO、N、お
    よびNR2から選択された0-2個の環ヘテロ原子を含む4-7員の非芳香族炭素環式ま
    たは複素環式環であり、但し、環BはO-O結合以外を含み、 Zは存在しないかまたは0-4個のRbで置換されたC3-11炭素環ならびに炭素原子
    とN、O、およびS(O)pから成る群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3
    個のRbで置換された複素5-11員環から選択され、 Uaは存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、C(O)NRa1、NRa1C(O)、S(O)p
    およびS(O)pNRa1から選択され、 Xaは存在しないかまたはC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキ
    ニレンから選択され、 Yaは存在しないかまたはOおよびNRa1から選択され、 ZaはH、0-5個のRcで置換されたC3-10炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O
    )pから成る群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-5個のRcで置換された
    複素5-10員環から選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaが一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(
    O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成せず、 R1はH、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、 R2はQ、C1-6アルキレン-Q、C2-6アルケニレン-Q、C2-6アルキニレン-Q、(CRaR a1 )r1O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q、
    (CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1、(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaR a1 )r-Q、(CRaRa1)r1S(O)P(CRaRa1)r-Q、および(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Qか
    ら選択され、 QはH、0-5個のRdで置換されたC3-6炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O)p からなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-5個のRdで置換された複
    素5-10員環から選択され、 Raは出現毎に独立して、H、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択
    され、 Ra1は出現毎に独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、 あるいは、RaおよびRa1は、窒素に結合するときは、それらが結合した窒素と
    一緒になって、炭素原子およびN、O、およびS(O)pからなる群から選択された0-1
    個の他のヘテロ原子を含む5員環または6員環を形成し、 Ra2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、フェニル、およびベンジルから選択
    され、 Rbは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NRaRa1、C
    (O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され
    、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NRaRa1、C
    (O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、C3-6炭素環ならび
    に炭素原子とN、OおよびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含
    む複素5-6員環から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NRaRa1、C
    (O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、C3-6炭素環ならび
    に炭素原子とN、O、およびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を
    含む複素5-6員環から選択され、 R5は出現毎に、0-2個のRbで置換されたC1-6アルキル、および0-2個のReで置換
    されたC1-4アルキルから選択され、 Reは出現毎に、0-2個のRbで置換されたフェニルおよび0-2個のRbで置換された
    ビフェニルから選択され、 R6は出現毎に、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-
    、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6
    アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3- 6 シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシカル
    ボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカ
    ルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、フェニルカルボニ
    ルオキシ-C1-3アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、[5-(C1-C5アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メ
    チル、[5-(Ra)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリー
    ル-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、-C1-10アルキル-NR7NR7 a 、-CH(R8)OC(=O)R9、および-CH(R8)OC(=O)OR9から選択され、 R7はHおよびC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキ
    ル-、およびフェニル-C1-6アルキル-から選択され、 R7aはHおよびC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アル
    キル-、およびフェニル-C1-6アルキル-から選択され、 R8はHおよびC1-4直鎖アルキルから選択され、 R9はH、1-2個のRfで置換されたC1-6アルキル、1-2個のRfで置換されたC3-6シ
    クロアルキル、および0-2個のRbで置換されたフェニルから選択され、 Rfは出現毎に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-5アルコキシ、および
    0-2個のRbで置換されたフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、3および4から選択されることを特徴とする請求項1に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 化合物が、式IIIaまたはIIIbの化合物またはそれらの立体異
    性体または薬剤として許容される塩形態であって、 【化３】 式中、Aは-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-N(OH)CHO、および-N(OH)COR5
    から選択され、 Zは存在しないかまたは0-3個のRbで置換されたC5-6炭素環ならびに炭素原子と
    N、O、およびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個
    のRbで置換された5-6員のヘテロアリールから選択され、 Uaは存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、S(O)pおよびS(O)pNRa1か
    ら選択され、 Xaは存在しないかまたはC1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキ
    ニレンから選択され、 Yaは存在しないかまたはOおよびNRa1から選択され、 ZaはH、0-3個のRcで置換されたC5-6炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O) p からなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個のRcで置換された5
    -10員のヘテロアリールから選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaが一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(
    O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成せず、 R1はH、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、 R2はQ、C1-6アルキレン-Q、C2-6アルケニレン-Q、C2-6アルキニレン-Q、(CRaR a1 )r1C(O)(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q、(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1、
    (CRaRa2)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q、および(CRaRa1)r1S(O)P(CRaRa1)r-Qから選択さ
    れ、 QはH、0-3個のRdで置換されたC3-6炭素環ならびに炭素原子とN、OおよびS(O)p からなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個のRdで置換された複
    素5-10員環から選択され、 Raは出現毎に独立して、H、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択
    され、 Ra1は出現毎に独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、 Ra2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、フェニル、およびベンジルから選択
    され、 Rbは出現毎に独立して、C1-4アルキル、ORa、Cl、F、=O、NRaRa1、C(O)Ra、C(
    O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびフェニルから選択され、 R5は出現毎に、0-2個のRbで置換されたC1-4アルキル、および0-2個のReで置換
    されたC1-4アルキルから選択され、 Reは出現毎に、0-2個のRbで置換されたフェニルおよび0-2個のRbで置換された
    ビフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 sとs1は合わせて合計2、3、または4となることを特徴とする請求項2に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式IVaまたはIVbの化合物またはそれらの立体異性
    体または薬剤として許容される塩形態であって、 【化４】 式中、Zは存在しないかまたは0-3個のRbで置換されたフェニルおよび0-3個のRb
    で置換されたピリジルから選択され、 Uaは存在しないかまたはOであり、 Xaは存在しないかまたはCH2もしくはCH2CH2であり、 Yaは存在しないかまたはOであり、 ZaはH、0-3個のRcで置換されたフェニル、0-3個のRcで置換されたピリジル、
    および0-3個のRcで置換されたキノリニルから選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaは一緒になってN-N、N-O、O-NまたはO-O基を形成せ
    ず、 R1はH、CH3、およびCH2CH3から選択され、 R2はQ、C1-6アルキレン-Q、C2-6アルキニレン-Q、C(O)(CRaRa1)r-Q、C(O)O(CR a Ra1)r-Q、C(O)NRa(CRaRa1)r-Q、およびS(O)P(CRaRa1)r-Qから選択され、 QはH、0-1個のRdで置換されたシクロプロピル、0-1個のRdで置換されたシクロ
    ブチル、0-1個のRdで置換されたシクロペンチル、0-1個のRdで置換されたシクロ
    ヘキシル、0-2個のRdで置換されたフェニル、および0-3個のRdで置換されたヘテ
    ロアリールから選択され、ヘテロアリールはピリジル、キノリニル、チアゾリル
    、フラニル、イミダゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、 Raは出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Ra1は出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Ra2は出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Rbは出現毎に独立して、C1-4アルキル、ORa、Cl、F、=O、NRaRa1、C(O)Ra、C(
    O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、および3から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、および3から選択され、 sとs1は合わせて合計2、3、または4となることを特徴とする請求項3に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Aは-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-N(OH)CHO、およ
    び-N(OH)COR5から選択され、 環Bは炭素原子、0-1個のカルボニル基、0-1個の二重結合、ならびにO、N、お
    よびNR2から選択された0-2個の環ヘテロ原子を含む4-7員の非芳香族炭素環式ま
    たは複素環式環であり、但し、環BはO-O結合以外を含み、 Zは存在しないかまたは0-3個のRbで置換されたC5-6炭素環ならびに炭素原子と
    N、O、およびS(O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個
    のRbで置換された5-6員のヘテロアリールから選択され、 Uaは存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、S(O)p、およびS(O)pNRa1
    から選択され、 Xaは存在しないかまたはC1-2アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキ
    ニレンから選択され、 Yaは存在しないかまたはOおよびNRa1から選択され、 ZaはH、0-3個のRcで置換されたC5-6炭素環、ならびに炭素原子とN、OおよびS(
    O)pからなる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個のRcで置換され
    た5-10員のヘテロアリールから選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaが一緒になってN-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(
    O)p、またはS(O)p-S(O)p基を形成せず、 R1はH、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、 R2は(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Qまたは(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Qであり、 QはH、0-3個のRdで置換されたC3-6炭素環、炭素原子とN、O、およびS(O)pから
    なる群から選択された1-4個のヘテロ原子を含み、0-3個のRdで置換された複素5-
    10員環のヘテロ環から選択され、 Raは出現毎に独立して、H、C1-4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択
    され、 Ra1は出現毎に独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、 Ra2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、フェニル、およびベンジルから選択
    され、 Rbは出現毎に独立して、C1-4アルキル、ORa、Cl、F、=O、NRaRa1、C(O)Ra、C(
    O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびフェニルから選択され、 R5は出現毎に、0-2個のRbで置換されたC1-4アルキル、および0-2個のReで置換
    されたC1-4アルキルから選択され、 Reは出現毎に、0-2個のRbで置換されたフェニルおよび0-2個のRbで置換された
    ビフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、3および4から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、3および4から選択されることを特徴とする請求項2に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 Aは-CONHOHであり、 環Bは炭素原子、0-1個のカルボニル基、0-1個の二重結合、ならびにO、N、お
    よびNR2から選択された0-2個の環ヘテロ原子を含む5-6員の非芳香族炭素環式ま
    たは複素環式環であり、但し、環BはO-O結合以外を含み、 Zは存在しないかまたは0-3個のRbで置換されたフェニルおよび0-3個のRbで置
    換されたピリジルから選択され、 Uaは存在しないかまたはOであり、 Xaは存在しないかまたはCH2またはCH2CH2であり、 Yaは存在しないかまたはOであり、 ZaはH、0-3個のRcで置換されたフェニル、0-3個のRcで置換されたピリジル、
    および0-3個のRcで置換されたキノリニルから選択され、 但し、Z、Ua、YaおよびZaは一緒になってN-N、N-O、O-N、またはO-O基を形成
    せず、 R1はH、CH3、およびCH2CH3から選択され、 R2は(CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Qまたは(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Qであり、 QはH、0-1個のRdで置換されたシクロプロピル、0-1個のRdで置換されたシクロ
    ブチル、0-1個のRdで置換されたシクロペンチル、0-1個のRdで置換されたシクロ
    ヘキシル、0-2個のRdで置換されたフェニル、および0-3個のRdで置換されたヘテ
    ロアリールから選択され、ここでヘテロアリールはピリジル、キノリニル、チア
    ゾリル、フラニル、イミダゾリル、およびイソオキサゾリルから選択され、 Raは出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Ra1は出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Ra2は出現毎に独立して、H、CH3およびCH2CH3から選択され、 Rbは出現毎に独立して、C1-4アルキル、ORa、Cl、F、=O、NRaRa1、C(O)Ra、C(
    O)ORa、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rcは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、およびCF3から選択され、 Rdは出現毎に独立して、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、NRaRa1、C(O)Ra 、C(O)NRaRa1、S(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびフェニルから選択され、 pは出現毎に0、1および2から選択され、 rは出現毎に0、1、2、および3から選択され、 r1は出現毎に0、1、2、および3から選択されることを特徴とする請求項5に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が、 N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-(トリフ
    ルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[2-(トリ
    フルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-メチル
    -2-ピリジニル)ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}[1,1'-ビフェ
    ニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-フェノキ
    シベンズアミド 4-(ベンジルオキシ)-N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペ
    ンチル}ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-メトキシ
    [1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-2'-メチル[1
    ,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(2-メトキ
    シフェノキシ)ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(2-メチル
    フェノキシ)ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-メチル
    フェノキシ)ベンズアミド 4-(5,8-ジヒドロ-4-キノリニル)-N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニ
    ル]シクロペンチル}ベンズアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル[シクロペンチル]-3',5'-ジメ
    チル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-(2-'メチ
    ルフェニル)ニコチンアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-(2-メトキ
    シフェニル)ニコチンアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロパノイル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-(メチルスルホニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド 4-[シス-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピロリジニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブ
    チル シス-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}ア
    ミノ)-1-(4-ピペリジニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド シス-1-[3-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]ピロリジニル]-N-ヒドロキシ
    -3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-
    ピロリジンカルボキシアミド シス-N-ヒドロキシ-1-[3-ピロリジニル]-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
    トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミド (3R,4R)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4R)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル (3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(4-ピリジ
    ニル)ベンズアミド (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-(2-プロピニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-アリル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-プロピル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-プロペニル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロペニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-tert-ペンチル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソペンチル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-ネオペンチル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-ブチル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(3-ブテニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-ブチニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-フリルメチル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)
    メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(5-メチル-2-フリル)メチル]-4-({4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)テトラヒドロ-3-フランカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)テトラヒドロ-3-フランカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-(1,3-チアゾル-2-イルメチル)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-アセチル-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ
    ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソブチリル-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(3-メチルブタノイル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(シクロプロピルカルボニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(シクロブチルカルボニル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キ
    ノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メトキシアセチル)-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニ
    ル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-フロイル)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]ベンゾイル}アミノ)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-(2-チエニルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-プロピオニル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3R,4S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-テトラ
    ヒドロ-3-フランカルボキシアミド N-{(1R,2S)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-オキソシクロペンチル}-4-
    [(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド N-{(1R,2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペン
    チル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド N-{(1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペン
    チル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸メチル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸エチル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸プロピル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸アリル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸イソプロピル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸2-プロピニル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸2-ブチニル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸3-ブテニル (3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル N-{(1R,2S)-4-(ジメチルアミノ)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペ
    ンチル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド (3S,4S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-1-イソ
    プロピル-3-ピロリジンカルボキシアミド N-{(1R,2S)-4,4-ジフルオロ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチ
    ル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-{[4-(2-メチルフェノキシ)ベンゾイ
    ル]アミノ}-3-ピロリジンカルボキシアミド シス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
    ルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミド トランス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
    ]カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミド (1S,2R)-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミド (1R,2S)-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボキシアミド シス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
    ルボニル]アミノ]-1-シクロヘキサンカルボキシアミド トランス-N-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
    ]カルボニル]アミノ]-1-シクロヘキサンカルボキシアミド トランス-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[
    4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリ
    ジンカルボキシアミド トランス-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル
    ]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミド シス-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(
    2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピロリジン
    カルボキシアミド シス-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カ
    ルボニル]アミノ]-4-ピロリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4
    -[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジ
    ンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4
    -[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジ
    ンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-[(ブトキシ)カルボニル]-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-[[(1-メチルエチル)オキシ]カルボニル]-4-[[[4-[(2
    -メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカ
    ルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-4-[[[4-[2-メチル-4-キノリニ
    ル]メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(フェニルスルホニル)-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-アセチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
    シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(2,2-ジメチルプリピオニル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシア
    ミド (3S,4R)-1-(3,3-ジメチルブタノイル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キ
    ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミ
    ド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(4-モルホリンカルボニル)-3-ピペリジンカルボキシアミ
    ド (3S,4R)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-メチル-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-エチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-プロピル-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(シクロプロピルメチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-ベンジル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
    シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(2-チアゾリルメチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4
    -[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
    ンカルボキシアミド (3R,4S)-1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4
    -[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
    ンカルボキシアミド (3R,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[[(2-メチルプロピル)オキシ]カルボニル]-3-[[[4-[
    (2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジン
    カルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メトキシカルボニル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(1-メチルエトキシ)カルボニル]-3-[[[4-[(2-メチ
    ル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボ
    キシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
    ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(フェニルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(3,3-ジメチルブタノイル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
    ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
    ド (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
    ミド (3S,4S)-1-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[(ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル
    -4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキ
    シアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(2-チオフェンカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
    ド (3S,4S)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(4-モルホリンカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
    ド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-[[2-(2-チエニル)エチル]カルバミルl-4-ピペリジンカル
    ボキシアミド (3S,4S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)カルバミル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メ
    チル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカル
    ボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-エチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシフェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-プロピル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-シクロブチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
    トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-ブチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[(4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル)
    カルボニル]アミノ]-1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(シクロプロピルメチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)
    メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(4-テトラヒドロピラニル)-4-ピペリジンカルボキシアミ
    ド (3S,4S)-1-ベンジル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
    シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(2-チアゾリルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(4-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(3-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(トランス-3-フェニル-2-プロペニル)-4-ピペリジンカル
    ボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-フェニル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3R,4S)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
    ミド (3R,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3R,4S)-1-(ジメチルカルバミル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-ヘキシル-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
    シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-フルオロエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
    ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルプロピル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
    ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(1-エチルプロピル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニ
    ル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-4-テトラヒドロピ
    ペリジニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニ
    ル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(4-テトラヒドロピペリジニル)-4-ピペリジンカルボキシ
    アミド (3S,4S)-1-[1-[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]-3-テトラヒドロピ
    ロリジニル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニ
    ル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(3-テトラヒドロピロリジニル)-4-ピペリジンカルボキシ
    アミド (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4
    -キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシ
    アミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-(3-チオフェニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-ピペリジンカルボキシア
    ミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-1-オキソ-4-
    キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
    ミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-1-オキソ-4-
    キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-ピペリジンカ
    ルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-4-ピペリジンカ
    ルボキシアミド (3S,4S)-1-[2-(N,N-ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-
    [(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジ
    ンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
    ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
    ド (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-1-オ
    キソ-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカル
    ボキシアミド (3S,4S)-1-(ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(tert-ブチルスルフィニル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシア
    ミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシルエチル)-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[2-[[[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]エチル]-N
    -ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]
    アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-(2-アミノエチル)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチ
    ル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボ
    キシアミド (3S,4S)-1-[(2S)-2-アミノプロピル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キ
    ノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカルボキシアミ
    ド (3S,4S)-1-[(2R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル]-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2
    -メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-4-ピペリジンカ
    ルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-1-[[(2R)-2-ピロリジニル]メチル]-4-ピペリジンカルボキ
    シアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシルエチル)-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-(2-アミノエチル)-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4R)-1-シクロブチル-N-ヒドロキシ-4-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メ
    トキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-3-ピペリジンカルボキシアミド (3R,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシアミド (3S,4S)-1-tert-ブチル-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メト
    キシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブ
    チル 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸 2-[(3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸メチル (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-4-ピペリジンカルボキシア
    ミド (3S,4S)-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-
    メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシア
    ミド (3S,4S)-1-(1,1-ジメチル-2-プロペニル)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-
    キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-tert-ペンチル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-1-(2-プロピニル)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-1-アリル-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-2-プロピニル)-3-({4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-2-プロペニル)-3-({4-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド N-{(1R,2S)-4,5-ジヒドロキシ-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキ
    シル}-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンズアミド (5S)-N-ヒドロキシ-5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル}ア
    ミノ)-2-オキソ-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-2-オキソ-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-1-イソ
    プロピル-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-ヒドロキシ-4-ピペ
    リジンカルボキシアミド (3S,4S)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-3-ピリジニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド (3S,4S)-3-({4-[(2,5-ジメチルベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-4-[(ヒ
    ドロキシアミノ)カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル (3S,4S)-3-({4-[(2,5-ジメチルベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)-N-ヒド
    ロキシ-4-ピペリジンカルボキシアミド (シス,シス)-3-アミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]
    カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド (シス,シス)-3-メチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フ
    ェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド (シス,シス)-3-ジメチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]
    フェニル]カルボニル]アミノ]-1-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミ
    ド (シス,トランス)-3-アミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェ
    ニル]カルボニル]アミノ]-1-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド (シス,トランス)-3-ジメチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキ
    シ]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシア
    ミド (シス,トランス)-3-(1-メチル-1-エチルアミノ)-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリ
    ニル)メトキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカ
    ルボキシアミド (シス,トランス)-3-メチルアミノ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ
    ]フェニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミ
    ド (シス,シス)-3-ヒドロキシ-2-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェ
    ニル]カルボニル]アミノ]-(N-ヒドロキシ)シクロヘキシルカルボキシアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-{[(2-メチル-
    4-キノリニル)メチル]アミノ}ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-{メチル[(2-
    メチル-4-キノリニル)メチル]アミノ}ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-(3-フェニル-
    4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル)ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(4-ピリジ
    ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(3-ピリジ
    ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(2-ピリジ
    ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[3-(4-キノリ
    ニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド 4-[3-(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]-N-{
    シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-3-メトキシ-4-[
    3-(4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド 3-ヒドロキシ-N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4
    -[3-(4-ピリジニル)-4,5-ジヒドロ-5-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[5-(2-ピリジ
    ニル)-4,5-ジヒドロ-3-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{シス-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-4-[5-(4-ピリジ
    ニル)-4,5-ジヒドロ-3-イソオキサゾリル]ベンズアミド N-{4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル}-1-[(2-メチル-4-キ
    ノリニル)メチル]-1H-インドール-5-カルボキシアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メチル]-1H-インドール-5-カルボキシアミド N-ヒドロキシ-3-({6-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]-1-ナフトイル}アミ
    ノ)-4-ピペリジンカルボキシアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]-1-ナフトアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]-2-ナフトアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-6-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソキノリンカルボキシアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシアミド N-{2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロペンチル}-1-[(2-メチル-4-キノ
    リニル)メチル]-1H-インドール-4-カルボキシアミド (±)-シス-N-ヒドロキシ-2-[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイ
    ル]アミノ]-1-シクロヘプタンカルボキシアミド (±)-トランス-N-ヒドロキシ-2-[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベン
    ゾイル]アミノ]-1-シクロヘプタンカルボキシアミド (4S,5R)-N-ヒドロキシ-(5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイ
    ル}アミノ)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシアミド (3S,4S)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシアミド (3S,4R)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3-カルボキシアミド (4S,5R)-N-ヒドロキシ-5-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-7-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシアミド (2S,3R)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-2-ピロリジンカルボキシアミド (2R,3R)-N-ヒドロキシ-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]ベンゾイル
    }アミノ)-2-ピロリジンカルボキシアミド、および (2S,3R)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-3-({4-[(2-メチル-4-キノリニル
    )メトキシ]ベンゾイル}アミノ)-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル またはそれらの薬剤として許容される塩形態の群から選択されることを特徴と
    する請求項1に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 薬剤として許容される担体および治療上有効な量の請求項1
    、2、3、4、5、6、または7の一項に記載の化合物またはそれらの薬剤として許容
    される塩形態を含むことを特徴とする医薬品組成物。
  9. 【請求項９】 治療上有効な量の請求項1、2、3、4、5、6、または7の一項
    に記載の化合物またはそれらの薬剤として許容される塩形態を、このような治療
    を必要とするほ乳類に投与することを含むことを特徴とする、ほ乳類においてMM
    P、TNF、アグレカナーゼまたはそれらの組合せによって媒介される状態または疾
    患の治療方法。
  10. 【請求項１０】 前記疾患または状態が、急性感染、急性相反応、年齢関連
    黄斑変性、アルコール中毒、食思不振、喘息、自己免疫疾患、自己免疫肝炎、ベ
    ーチェット病、悪液質、ピロリン酸カルシウム二水和物沈着疾患、心臓血管障害
    、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、凝血、うっ血性心不全、角膜潰瘍、クロ
    ーン病、腸性関節炎、フェルティ症候群、発熱、結合組織炎症候群、繊維症、歯
    肉炎、グルココルチコイド禁断症候群、痛風、移植片対宿主疾患、出血、HIV感
    染、高酸素肺胞傷害、感染性関節炎、炎症、間欠性関節水腫、ライム病、髄膜炎
    、多発性硬化症、重症筋無力症、マイコバクテリア感染、血管新生緑内障、変形
    性関節炎、骨盤内炎症性疾患、歯周炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、虚血後の再潅流
    傷害、放射線照射後の無力症、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発
    性軟骨炎、ライター症候群、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーンス
    、強皮症、敗血症症候群、スティル病、ショック、シェーグレン症候群、皮膚炎
    症疾患、固形腫瘍増殖および続発性転移による腫瘍浸潤、脊椎炎、卒中、全身性
    エリトマトーデス、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎およびウェグナー肉芽腫
    を意味することを特徴とする請求項9に記載の治療方法。
  11. 【請求項１１】 治療に使用するためであることを特徴とする請求項1、2、
    3、4、5、6、または7の一項に記載の化合物またはそれらの薬剤として許容され
    る塩形態。
  12. 【請求項１２】 MMP、TNF、アグレカナーゼまたはそれらの組合せによって
    媒介される状態または疾患の治療用薬剤を製造するためであることを特徴とする
    請求項1、2、3、4、5、6、または7の一項に記載の化合物またはそれらの薬剤と
    して許容される塩形態の使用。
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