JP2001058979A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒト免疫不全ウィルスプロテアーゼを阻害する
新規化合物及びレトロウィルス感染を阻害するための新
規化合物及び組成物、並びにその製造方法の提供。 【解決手段】式Ｉ （Ｒ１、Ｒ２は独立して低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、アリールアルキル基を、Ｒ３は低級アルキル基、
ヒドロキシアルキル基又はシクロアルキルアルキル基、
Ｒ４はアリール又は複素環を、Ｒ５は式ＩＩ等の複素環
を、Ｌ１はＯ、Ｓ、Ｎあるいは、これらのヘテロ原子を
含むアルキレニル基、Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアル
キル等）で表わされる化合物等に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の技術分野本発明はレトロウイルスプ
ロテアーゼを阻害するため、特にヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害するための新規化合物と
組成物及び方法、レトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染
を阻害するための組成物及び方法、前記化合物の製造方
法、並びに該方法で使用される合成中間体に関する。
【０００２】発明の背景 レトロウイルスはリボ核酸（ＲＮＡ）中間体と逆転写酵
素であるＲＮＡ依存性デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリ
メラーゼをその生活環中に使用するウイルスである。レ
トロウイルスの非限定的な例としては、Ｒｅｔｒｏｖｉ
ｒｉｄａｅ科のＲＮＡウイルスや、Ｈｅｐａｄｎａｖｉ
ｒｕｓ及びＣａｕｌｉｍｏｖｉｒｕｓ科のＤＮＡウイル
スが挙げられる。レトロウイルスはヒト、動物及び植物
に種々の疾病状態を誘発する。病理的観点から特に重要
なレトロウイルスとしては、ヒトに後天性免疫不全症候
群（ＡＩＤＳ）を誘発するヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ−１及びＨＩＶ−２）、ヒト急性細胞性白血病を誘発
するヒトＴ細胞リンパ球性ウイルスＩ、ＩＩ、ＩＶ及び
Ｖ、並びに家畜に白血病を誘発するウシ及びネコ白血病
ウイルスが挙げられる。
【０００３】プロテアーゼは特定ペプチド結合でタンパ
ク質を分解する酵素である。多くの生物機能はプロテア
ーゼとその相補的プロテアーゼ阻害剤により制御又は媒
介される。例えば、プロテアーゼレニンはペプチドアン
ギオテンシノーゲンを分解し、ペプチドアンギオテンシ
ンＩを生じる。アンギオテンシンＩは更にプロテアーゼ
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により分解され、
降圧性ペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。レニ
ンとＡＣＥの阻害剤は高血圧をｉｎ ｖｉｖｏで緩和す
ることが知られている。レトロウイルスプロテアーゼの
阻害剤はレトロウイルスに起因する疾病の治療剤を提供
する。
【０００４】レトロウイルスのゲノムはｐｏｌ及びｇａ
ｇ遺伝子産物等の１種以上のポリプロテイン前駆物質の
タンパク分解プロセシングに関与するプロテアーゼをコ
ードする。Ｗｅｌｌｉｎｋ，Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．９
８ １（１９８８）参照。レトロウイルスプロテアーゼ
は最も一般にはｇａｇ前駆物質をコアタンパク質にプロ
セシングし、更にｐｏｌ前駆物質を逆転写酵素とレトロ
ウイルスプロテアーゼにプロセシングする。更に、レト
ロウイルスプロテアーゼは配列特異的である。Ｐｅａｒ
ｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３２８ ４８２（１９８７）参照。
【０００５】感染性ビリオンの結合には、レトロウイル
スプロテアーゼによる前駆物質ポリプロテインの適正な
プロセシングが必要である。プロテアーゼ欠損ウイルス
を生じるｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発により無感染性
の未成熟コア形態が形成されることが示されている。
Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５３ ８９９（１
９８５）； Ｋａｔｏｈら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １４５
２８０（１９８５）参照。従って、レトロウイルスプ
ロテアーゼ阻害は抗ウイルス治療の魅力的な目標であ
る。Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｎａｔｕｒｅ ３２５ ７７５
（１９８７）参照。
【０００６】ウイルス病の現行治療は、一般にウイルス
ＤＮＡ合成を阻害する化合物を投与している。ＡＩＤＳ
の現行治療は、３’−アジド−３’−デオキシチミジン
（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＣ
Ｃ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、ｄ
４Ｔ及び３ＴＣ等の化合物や、ＨＩＶ感染による免疫抑
制に起因する日和見感染を治療する化合物を投与してい
る。現行ＡＩＤＳ治療のうちで疾病の治療及び／又は逆
行に完全に有効であるとわかっているものは皆無であ
る。更に、ＡＩＤＳの治療に現在使用されている化合物
の多くは血小板数の低下、腎毒性及び骨髄血球減少症等
の有害な副作用がある。
【０００７】最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるレ
トナビル、サキナビル及びインジナビルがＨＩＶ感染の
治療用として米国で認可された。しかし、改善されたＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤が依然として必要とされてい
る。
【０００８】発明の開示 本発明によると、式Ｉ：
【０００９】
【化９６】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロ
アルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される
群から選択され、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアル
キル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ４はアリー
ル又は複素環であり、Ｒ５は
【００１０】
【化９７】
【００１１】
【化９８】 であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮ
Ｈであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ
（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリ
ールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ ２−又は−
Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又
はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ
（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又は
アリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨ
であり、Ｌ１は ａ）−Ｏ−、 ｂ）−Ｓ−、 ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであ
る」 ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、 ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、 ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、 ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記
と同義である）、 ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、 ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、 ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と
同義である）、 ｌ）アルキレニル、又は ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に
許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供さ
れる。
【００１２】好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ２
がアリールアルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、Ｒ４がアリールであり、Ｒ５が
【００１３】
【化９９】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及び
ｍ’は上記と同義である）であり、Ｌ１が−Ｏ−アルキ
レニルである化合物である。
【００１４】より好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及び
Ｒ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ
２が低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、
Ｒ４が（ａ）２個の低級アルキル基で置換されており、
場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ及びハロ
から構成される群から選択される第３の置換基で置換さ
れたフェニル、又は（ｂ）２個の低級アルキル基で置換
されており、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ア
ミノ及びハロから構成される群から選択される第３の置
換基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルであ
り、Ｒ５が
【００１５】
【化１００】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００１６】
【化１０１】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
Ｈ２−であり、ＺはＯである）、
【００１７】
【化１０２】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００１８】
【化１０３】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００１９】
【化１０４】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、
Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である化合物である。
【００２０】更に好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及び
Ｒ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ
２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、
Ｒ４が低級アルキル及びハロから構成される群から選択
される第３の置換基で場合により置換された２，６−ジ
メチルフェニルであり、Ｒ５が
【００２１】
【化１０５】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００２２】
【化１０６】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
Ｈ２−であり、ＺはＯである）、
【００２３】
【化１０７】 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
Ｙは−ＮＨ−である）
【００２４】
【化１０８】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００２５】
【化１０９】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、
Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である化合物である。
【００２６】非常に好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及
びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、
Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、Ｒ ４が低級アルキル及びハロから構成される群から
選択される第３の置換基で場合により置換された２，６
−ジメチルフェニルであり、Ｒ５が
【００２７】
【化１１０】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００２８】
【化１１１】 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
Ｙは−ＮＨ−である）
【００２９】
【化１１２】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００３０】
【化１１３】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、
Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である化合物である。
【００３１】極めて好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１及
びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、
Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、Ｒ ４が低級アルキル及びハロから構成される群から
選択される第３の置換基で場合により置換された２，６
−ジメチルフェニルであり、Ｒ５が
【００３２】
【化１１４】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）であり、Ｌ１が−Ｏ−
ＣＨ２−である化合物である。
【００３３】式Ｉの非常に好ましい化合物及び極めて好
ましい化合物の例は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド
−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，
６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−
オニル）−３，３−ジメチルブタノイル）アミノ−１，
６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−
チオニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−
ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）アミノ
−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン
−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，
６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミ
ダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）ア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン
−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，
６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−
ジオニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−
ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ト
ランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロペノイ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テト
ラヒドロピリミジン−２−オニル）−３−メチルブタノ
イル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニ
ル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２
Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジン−２−オニル）−３
−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ
サン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル
フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２，４−ジオニ
ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェ
ニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−
ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ
−５−（２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロピリミド
−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，
６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド
−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１−
フェニル−６−メチルヘプタン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ
−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピ
リミド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタノイル）
アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、及び（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ
アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４
−アザ−４，５−ジヒドロ−１−ピリミド−２−オニ
ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェ
ニルヘキサン、又はその医薬的に許容可能な塩、エステ
ルもしくはプロドラッグから構成される群から選択され
る。
【００３４】式Ｉの極めて好ましい化合物は、（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセ
チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テ
トラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノ
イル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその医
薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグで
ある。
【００３５】場合により、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド
−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，
６−ジフェニルヘキサン（又はその医薬的に許容可能な
塩、エステルもしくはプロドラッグ）を非晶質固体とし
て製造できることが好ましい。このような非晶質固体は
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチ
ルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを
有機溶媒（例えばエタノール、イソプロパノール、アセ
トン、アセトニトリル等）に溶かした後、溶液を水に加
えることにより製造することができる。（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）
アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒ
ドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］
アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンをエタノール（約
２〜約４ｍＬ／ｇ）に溶かし、エタノール溶液を撹拌下
に水（約１０〜約１００ｍＬ／ｇ）に加え、非晶質（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ
アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１
−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブ
タノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとする
のが好ましい。
【００３６】本発明の別の態様は式ＩＩ：
【００３７】
【化１１５】 ［式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又は
シクロアルキルアルキルであり、Ｒ５は
【００３８】
【化１１６】
【００３９】
【化１１７】 であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮ
Ｈであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ
（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリ
ールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ ２−又は−
Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又
はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ
（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又は
アリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨ
である］の置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物
を含む。
【００４０】好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３が低級
アルキルであり、Ｒ５が
【００４１】
【化１１８】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及び
ｍ’は上記と同義である）である置換基を含むＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害化合物である。
【００４２】より好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３が
低級アルキルであり、Ｒ５が
【００４３】
【化１１９】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００４４】
【化１２０】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
Ｈ２−であり、ＺはＯである）、
【００４５】
【化１２１】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００４６】
【化１２２】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００４７】
【化１２３】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である置
換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００４８】更に好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３が
イソプロピルであり、Ｒ５が
【００４９】
【化１２４】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００５０】
【化１２５】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
Ｈ２−であり、ＺはＯである）、
【００５１】
【化１２６】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００５２】
【化１２７】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００５３】
【化１２８】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である置
換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００５４】非常に好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３
がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００５５】
【化１２９】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００５６】
【化１３０】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００５７】
【化１３１】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００５８】
【化１３２】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である置
換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００５９】極めて好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ３
がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００６０】
【化１３３】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である置換基を含むＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。
【００６１】このようなＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物
の例としては、シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ
−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オ
ニル）−３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４
ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサ
ミド、シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）
−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）
−３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，
８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド、
及び４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−３−（２Ｓ−（１−テトラヒド
ロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）ア
ミノ）ブチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
ド等、又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００６２】式ＩＩの置換基を含むこのようなＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害化合物は、アミノ基［−ＮＨ２又は−Ｎ
ＨＲ＊（式中、Ｒ＊は低級アルキルである）］、ヒドロ
キシル基（−ＯＨ）又はチオール基（−ＳＨ）をもつ適
切な中間体又は前駆物質を式ＩＩＩ：
【００６３】
【化１３４】 ［式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又は
シクロアルキルアルキルであり、Ｒ５は
【００６４】
【化１３５】
【００６５】
【化１３６】 であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮ
Ｈであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ
（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリ
ールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ ２−又は−
Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又
はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ
（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又は
アリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨ
である］の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘
導体と結合することにより製造することができる。
【００６６】好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ３が低
級アルキルであり、Ｒ５が
【００６７】
【化１３７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及び
ｍ’は上記と同義である）である化合物又はその活性化
エステル誘導体である。
【００６８】より好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ３
が低級アルキルであり、Ｒ５が
【００６９】
【化１３８】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００７０】
【化１３９】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
Ｈ２−であり、ＺはＯである）、
【００７１】
【化１４０】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００７２】
【化１４１】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００７３】
【化１４２】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化
合物又はその活性化エステル誘導体である。
【００７４】更に好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ３
がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００７５】
【化１４３】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００７６】
【化１４４】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
Ｈ２−であり、ＺはＯである）、
【００７７】
【化１４５】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００７８】
【化１４６】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００７９】
【化１４７】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化
合物又はその活性化エステル誘導体である。
【００８０】非常に好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ
３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００８１】
【化１４８】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【００８２】
【化１４９】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−ＮＨ−である）、
【００８３】
【化１５０】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【００８４】
【化１５１】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化
合物又はその活性化エステル誘導体である。
【００８５】極めて好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ
３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００８６】
【化１５２】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である化合物又はその
活性化エステル誘導体である。
【００８７】本発明の化合物は不整置換炭素原子を含ん
でいてもよい。その結果、本発明の化合物のラセミ混合
物、ジアステレオマーの混合物及び単独ジアステレオマ
ー等の本発明の化合物の全立体異性体が本発明に含まれ
る。
【００８８】「Ｓ」及び「Ｒ」配置なる用語は ＩＵＰ
ＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆ
ｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐ
ｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０の定義に
よる。
【００８９】本明細書で使用する「Ｎ保護基」又は「Ｎ
保護」なる用語は、合成工程中に望ましくない反応から
アミノ酸もしくはペプチドのＮ末端を保護するため又は
アミノ基を保護するための基を意味する。一般に使用さ
れているＮ保護基は、参考資料として本明細書の一部と
するＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，” （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１））に開示されている。Ｎ
保護基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイ
ル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブ
ロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセ
チル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−
クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のアシ
ル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等
のスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−
ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカ
ルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメト
キシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エト
キシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカル
ボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シク
ロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカル
ボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチ
オカルボニル等のカルバメート形成基；ベンジル トリ
フェニルメチル、ベンジルオキシメチル等のアリル基；
及びトリメチルシリル等のシリル基を含む。好ましいＮ
保護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイ
ル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジ
ルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００９０】本明細書で使用する「活性化エステル誘導
体」なる用語は酸塩化物等の酸ハロゲン化物と活性化エ
ステルを意味し、非限定的な例としては、ギ酸及び酢酸
から誘導される無水物、ハロゲン化アルコキシカルボニ
ル（例えばイソブチルオキシカルボニルクロリド等）か
ら誘導される無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドか
ら誘導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドか
ら誘導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールから誘導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキサミドから誘導される
エステル、２，４，５−トリクロロフェノールから誘導
されるエステル、チオフェノールから誘導されるエステ
ル、プロピルホスホン酸から誘導される無水物等が挙げ
られる。
【００９１】本明細書で使用する「アルカノイル」なる
用語は、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１９は低級アルキ
ル基である）を意味する。
【００９２】本明細書で使用する「アルケニレニル」な
る用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む
炭素原子数２〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導
される２価基を意味する。アルケニレンの例としては、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−等が挙げ
られる。
【００９３】本明細書で使用する「アルコキシ」及び
「チオアルコキシ」なる用語は、夫々Ｒ１５Ｏ−及びＲ
１５Ｓ−（式中、Ｒ１５は低級アルキル基である）を意
味する。
【００９４】本明細書で使用する「アルコキシアルコキ
シ」なる用語は、Ｒ２２Ｏ−Ｒ２３Ｏ−（式中、Ｒ２２
は上記に定義した低級アルキルであり、Ｒ２３はアルキ
レニル基である）を意味する。アルコキシアルコキシ基
の代表例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキ
シ、ｔ−ブトキシメトキシ等が挙げられる。
【００９５】本明細書で使用する「アルコキシアルキ
ル」なる用語は、低級アルキル基に結合したアルコキシ
基を意味する。
【００９６】本明細書で使用する「アルコキシカルボニ
ル」なる用語は、Ｒ２０Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ２０はア
ルコキシ基である）を意味する。
【００９７】本明細書で使用する「アルキルアミノ」な
る用語は、−ＮＨＲ１６（式中、Ｒ １６は低級アルキル
基である）を意味する。
【００９８】本明細書で使用する「アルキルアミノカル
ボニル」なる用語は、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ２１
はアルキルアミノ基である）を意味する。
【００９９】本明細書で使用する「アルキレニル」なる
用語は、炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖飽和炭化
水素から２個の水素原子を除去することにより誘導され
る２価基を意味し、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、
１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エチ
レン（＝ＣＨ−ＣＨ３）、１，３−プロピレン（−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチルプロピレン（−
ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）等である。
【０１００】本明細書で使用する「アミノカルボニル」
なる用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【０１０１】本明細書で使用する「アリール」なる用語
は、６〜１２個の炭素原子を含み、１又は２個の芳香族
環をもつ単環式又は二環式炭素環系を意味し、非限定的
な例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフ
チル、インダニル、インデニル等が挙げられる。アリー
ル基は置換基をもたなくてもよいし、低級アルキル、ハ
ロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、チオアルコキシ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、メルカ
プト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ及びヒ
ドロキシから独立して選択される１、２又は３個の置換
基で置換されていてもよい。
【０１０２】本明細書で使用する「アリールアルキル」
なる用語は、低級アルキル基に結合した上記に定義した
アリール基を意味し、例えばベンジル等である。
【０１０３】本明細書で使用する「シクロアルキル」な
る用語は、炭素原子数３〜８の脂肪族環系を意味し、非
限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【０１０４】本明細書で使用する「シクロアルキルアル
キル」なる用語は、低級アルキル基に結合したシクロア
ルキル基を意味し、非限定的な例としては、シクロヘキ
シルメチルが挙げられる。
【０１０５】本明細書で使用する「ジアルキルアミノ」
なる用語は、−ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６及びＲ
１７は独立して低級アルキル基から選択される）を意味
する。
【０１０６】本明細書で使用する「ジアルキルアミノカ
ルボニル」なる用語は、Ｒ２２Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ
２２はジアルキルアミノ基である）を意味する。
【０１０７】本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲ
ン」なる用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味す
る。
【０１０８】本明細書で使用する「ハロアルコキシ」な
る用語はＲ１８Ｏ−（式中、Ｒ１８はハロアルキル基で
ある）を意味する。
【０１０９】本明細書で使用する「ハロアルキル」なる
用語は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換された低
級アルキル基を意味し、例えばクロロメチル、クロロエ
チル、トリフルオロメチル等である。
【０１１０】本明細書で使用する「複素環」なる用語
は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含
む３もしくは４員環；窒素、酸素及び硫黄から構成され
る群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテ
ロ原子を含む５、６もしくは７員環；又は４個の窒素原
子を含む５員環を意味し、例えば１、２又は３個の窒素
原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原
子と１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の酸素原
子、非隣接位置にある２個の酸素原子、非隣接位置にあ
る１個の酸素原子と１個の硫黄原子、非隣接位置にある
２個の硫黄原子、隣接位置にある２個の硫黄原子と１個
の窒素原子、２個の隣接窒素原子と１個の硫黄原子、２
個の非隣接窒素原子と１個の硫黄原子、２個の非隣接窒
素原子と１個の酸素原子を含む５、６又は７員環が挙げ
られる。５員環は０〜２個の二重結合をもち、６及び７
員環は０〜３個の二重結合をもつ。窒素ヘテロ原子は場
合により第４級化されていてもよい。「複素環」なる用
語は更に、上記複素環の任意のものがベンゼン環又はシ
クロヘキサン環又は別の複素環に融合した二環式基（例
えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒド
ロキノリル、ベンゾフリル、ビステトラヒドロフラニル
又はベンゾチエニル等）も含む。複素環は、アゼチジニ
ル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジ
ニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾ
リジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モル
ホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾキサゾリル、フリル、チエニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジニル、
イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキ
サゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリ
ル、ピリミジル及びベンゾチエニルを含む。複素環は更
に、式：
【０１１１】
【化１５３】 ｛式中、Ｘ＊は−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−であ
り、Ｙ＊は−Ｃ（Ｏ）−又は［−Ｃ（Ｒ”）２−］ｖで
あり、ここでＲ”は水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであ
り、ｖは１、２又は３であり、Ｚ＊は−Ｏ−又は−ＮＨ
−である｝の化合物も含み、例えば１，３−ベンゾジオ
キソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等である。
【０１１２】複素環は置換をもたなくてもよいし、ヒド
ロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ＊
Ｎ＝、但しＲ＊は低級アルキル基である）、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコ
キシアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ及び
低級アルキルから構成される群から独立して選択される
１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。更
に、窒素を含む複素環はＮ保護してもよい。
【０１１３】本明細書で使用する「ヒドロキシアルキ
ル」なる用語は、ヒドロキシ基に結合した低級アルキル
基を意味する。
【０１１４】本明細書で使用する「低級アルキル」なる
用語は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基
を意味し、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチ
ルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチ
ル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が挙げ
られる。
【０１１５】本明細書で使用する「チオアルコキシアル
キル」なる用語は、低級アルキル基に結合したチオアル
コキシ基を意味する。
【０１１６】式Ｉの本発明の化合物はスキームＩ〜ＩＶ
に示すように製造することができる。スキームＩに要約
するように、標準ペプチド結合試薬及び方法を使用して
中間体１及び２（式中、Ｐ１はＮ保護基、例えばｔ−ブ
チルオキシカルボニルである）を結合することができ、
例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−エチル−Ｎ’
−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）
等のジイミドの存在下に１と２を反応させると、３が得
られる。あるいは、中間体１の塩又は活性化エステル誘
導体（例えばカルボン酸と塩化チオニルの反応により製
造される酸塩化物）を中間体２と反応させてもよい。
【０１１７】化合物３をＮ脱保護すると化合物４が得ら
れる。Ｐ１が酸レービルＮ保護基（特にＰ１がｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）である３をＮ脱保護すると、アシ
ル基Ｒ４−Ｌ１−Ｃ（Ｏ）−がアミノ基からヒドロキシ
ル基に移動して不純物が形成されることがある。この不
純物の形成は、（１）塩化メチレン中でトリフルオロ酢
酸又は（２）酢酸中で濃塩酸（約２モル当量〜約６モル
当量、好ましくは約２モル当量〜約４モル当量）を使用
してほぼ室温で脱保護を実施することにより最小限にす
るか又は阻止することができる。好ましいＮ脱保護方法
の１例は、化合物３（式中、Ｐ１はｔ−ブチルオキシカ
ルボニルである）を約０℃〜約５℃の温度でアセトニト
リル（約２〜約１０リットル／ｋｇ化合物３）中で濃塩
酸（約１０〜約２０モル当量）と反応させる。その後、
化合物５又はその活性化エステル誘導体を化合物４と結
合すると、式Ｉの化合物（即ち６）が得られる。
【０１１８】別法をスキームＩＩＡに示す。化合物７
（式中、Ｐ２はＮ保護基、例えばベンジルオキシカルボ
ニルである）を化合物５又はその塩もしくは活性化エス
テル誘導体（例えばカルボン酸と塩化チオニルの反応に
より製造される酸塩化物）と結合すると、８が得られ
る。化合物８をＮ脱保護すると、９が得られる。化合物
９を化合物１又はその活性化エステル誘導体と結合する
と、式Ｉの化合物（即ち６）が得られる。
【０１１９】スキームＩＩＢは好ましい別法を示し、こ
の方法では、約０℃〜約５０℃の温度で不活性溶媒（例
えば、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ア
セトニトリル、酢酸イソプロピル又はトルエン等）中で
約１．０〜約４．０モル当量（好ましくは、約２．５〜
約３．５モル当量）の有機アミン塩基（例えば、イミダ
ゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾ
ール、２−イソプロピルイミダゾール、４−メチルイミ
ダゾール、４−ニトロイミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン、１，２，４−トリアゾー
ル、ピロール、３−メチルピロール、トリエチルアミン
又はＮ−メチルモルホリン等）又は約１〜約２０モル等
の無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリ
ウム等）の存在下にＮ保護アミノアルコール７ａ（式
中、Ｐ３は水素であり、Ｐ４はＮ保護基であるか、又は
Ｐ３とＰ４はいずれもＮ保護基であり、好ましくはＰ３
とＰ４はベンジルである）を約１〜約１．３モル当量の
カルボン酸５又はその塩もしくは活性化エステル誘導体
（例えばカルボン酸を酢酸エチルもしくはＴＨＦ中で塩
化チオニル又はトルエン／ＤＭＦ中で塩化オキサリルと
反応させることにより製造される酸塩化物等）と反応さ
せ、化合物８ａを得る。好ましい有機アミン塩基として
は、イミダゾールと１，２，４−トリアゾールが挙げら
れる。
【０１２０】（例えば水素と水素化触媒即ちＰｄ／Ｃと
ギ酸塩（例えばギ酸アンモニウム等）又はＰｄ／Ｃとギ
酸等を使用して）８ａをＮ脱ベンジル化すると、９が得
られる。化合物９は有機カルボン酸（例えば、Ｓ−ピロ
グルタミン酸、コハク酸又はフマル酸等）で結晶化して
精製すると有利である。好ましい有機カルボン酸はＳ−
ピログルタミン酸である。
【０１２１】化合物９（又は化合物９の有機カルボン酸
塩）を（１）ほぼ室温で無機溶媒（例えば、１：１酢酸
エチル／水又は酢酸イソプロピル／水又はトルエン／水
又はＴＨＦ／水等）中、約４〜約８モル当量（好ましく
は約５〜約７モル当量）の無機塩基（例えばＮａＨＣＯ
３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ
又はＫＯＨ等）の存在下又は（２）約０℃〜約５０℃の
温度で無機溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド等）中、約１．０〜約４．０モル当量（好まし
くは、約２．５〜約３．５モル当量）の有機アミン塩基
（例えば、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２
−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾー
ル、４−メチルイミダゾール、４−ニトロイミダゾー
ル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，
２，４−トリアゾール、ピロール、３−メチルピロー
ル、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等）の
存在下に約１．０〜約１．３モル当量のカルボン酸１又
はその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えば酸塩化
物）と反応させると、化合物６が得られる。
【０１２２】（スキームＩＩＩに示す）本発明の好まし
い態様では、中間化合物５は化合物１０の式（式中、Ｒ
３は式Ｉの化合物に定義したと同義であり、好ましくは
イソプロピルである）をもつ。化合物１０はスキームＩ
ＩＩに示すような種々の方法で製造することができる。
１方法では、適当なクロロギ酸エステル等と反応させる
ことにより（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステル
（即ち低級アルキルエステル）としての）アミノ酸１１
をカルバメート１２（式中、Ｒ”はフェニル、低級アル
キル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ニトロ置換フェ
ニル、トリフルオロメチルフェニル等）に変換する。約
２．５〜約３．５モル当量の量の塩基（例えばＬｉＯ
Ｈ、ＮａＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リチウム
フェノキシド又はナトリウムフェノキシド等）の存在下
に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン
／水、トルエン又はヘプタン等）中でカルバメート１２
を約１．０〜約１．５モル当量のアミン１３又はその酸
付加塩（式中、Ｑは脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒもしくは
Ｉ、又はメタンスルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸基）
と反応させると、尿素１４が得られる。尿素１４は単離
して更に反応させてもよいし、不活性溶媒（例えばＴＨ
Ｆ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ト
ルエン又はヘプタン等）中で約２．０〜約５．０モル当
量の量の塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド、水素化
ナトリウム、水素化カリウム又はジメチルアミノピリジ
ン等）と反応させることにより、環状尿素１０にｉｎ
ｓｉｔｕ変換してもよい。１１のアミノ酸エステルを出
発材料とした場合には、エステルを加水分解すると、カ
ルボン酸１０が得られる。
【０１２３】あるいは、塩基の存在下に不活性溶媒（例
えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエー
テル、トルエン又はヘプタン等）中で約１．０〜約１．
５モル当量のイソシアネート１５（式中、Ｑは脱離基、
例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ、又はメタンスルホン酸、
トリフラート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸等のスルホン酸基）と反応させることにより、
（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステルとしての）ア
ミノ酸１１を尿素１４に変換する。
【０１２４】更に別法では、約１．０〜約４．０モル当
量の量の塩基（例えばＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド
等）の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシ
エタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプ
タン等）中で約１．０〜約１．５モル当量のアミン１３
又はそのＮ保護誘導体（式中、Ｑは脱離基、例えばＣ
ｌ、ＢｒもしくはＩ、又はメタンスルホン酸、トリフラ
ート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
のスルホン酸基）と反応させることにより、（遊離カル
ボン酸又はカルボン酸エステルとしての）アミノ酸１１
をジアミン１６に変換する。１３のＮ保護誘導体を使用
した場合にはＮ脱保護が必要である。約２．０〜約４．
０モル当量の量の塩基（例えばＮａＨ、カリウムｔ−ブ
トキシド等）の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジ
メトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン
又はヘプタン等）中でジアミン１６をカルボニル等価物
１７（例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾール等、
式中、Ｑ’及びＱ”はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−低級アル
キル、−Ｏ−アリール又はイミダゾール等の脱離基であ
る）と反応させると、環状尿素１０が得られる。１１の
アミノ酸エステルを出発材料とした場合には、エステル
を加水分解すると、カルボン酸１０が得られる。
【０１２５】スキームＩＶに示す更に別法では、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７２，２５９９（１９５０）に
従って（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステル（即ち
低級アルキルエステル）としての）化合物１１をアクリ
ロニトリルと反応させ、アミノニトリル１８を得る。あ
るいは、アクリロニトリルを３−クロロプロピオニトリ
ルと反応させても１８が得られる。標準条件を使用して
カルバメートとしてのアミノニトリル１８（式中、Ｒ
３０は低級アルキル、フェニル又はハロアルキル（例え
ば、２−クロロエチル、２−ブロモエチル等）等であ
る）をＮ保護する（例えば、無機塩基（例えばＮａＯ
Ｈ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等）又は有機塩基（例えばアル
キルアミン又はジアルキルアミン等）の存在下にニート
又は不活性溶媒（例えば水、ＴＨＦ等）中でアミンを適
当なクロロギ酸エステル（ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ここ
でＲ３０は低級アルキル、フェニル、ハロアルキル等で
ある）と反応させる等）と、化合物１９が得られる。不
活性溶媒（例えば水、メタノール、エタノール又はＴＨ
Ｆ等）中で触媒（例えばＮｉ−Ａｌ合金（塩基性）又は
ラネーニッケル（中性又は塩基性）又はＰｔＯ２（酸
性）等）の存在下に１９を水素化すると、環状尿素１０
が得られる。好ましい方法では、約１．１〜約５モル当
量の量の塩基（例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ又は
有機アミン塩基等）の存在下に不活性溶媒（例えば水、
メタノール、エタノール又はＴＨＦ等）中でＮｉ−Ａｌ
合金触媒の存在下に化合物１９を水素化し、環状尿素１
０を得る。１１のアミノ酸エステルを出発材料とした場
合には、エステルを加水分解すると、カルボン酸１０が
得られる。
【０１２６】あるいは、化合物１８を（化合物１９につ
いて上述したように）水素化して得られたジアミン１６
を上述のように化合物１０に変換してもよい。１１のア
ミノ酸エステルを出発材料とした場合には、エステルを
加水分解すると、カルボン酸１０が得られる。
【０１２７】
【化１５４】
【０１２８】
【化１５５】
【０１２９】
【化１５６】
【０１３０】
【化１５７】
【０１３１】
【化１５８】
【０１３２】本発明の化合物の製造に重要な中間体とし
ては、上記式ＩＩＩの化合物と式ＩＶ：
【０１３３】
【化１５９】 ［式中、Ｐ３及びＰ４は独立して水素又はＮ保護基から
選択され、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シク
ロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成され
る群から選択され、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシア
ルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ５は
【０１３４】
【化１６０】
【０１３５】
【化１６１】 であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮ
Ｈであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ
（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリ
ールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ ２−又は−
Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又
はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ
（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又は
アリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨ
である］の化合物又はその塩が挙げられる。
【０１３６】好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｐ３及びＰ
４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がアリール
アルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【０１３７】
【化１６２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及び
ｍ’は上記と同義である）である化合物である。
【０１３８】より好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ１及
びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、
Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、Ｒ ５が
【０１３９】
【化１６３】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【０１４０】
【化１６４】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
Ｈ２−であり、ＺはＯである）、
【０１４１】
【化１６５】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−ＮＨ−である）、
【０１４２】
【化１６６】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【０１４３】
【化１６７】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化
合物である。
【０１４４】更に好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ１及
びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、
Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、Ｒ ５が
【０１４５】
【化１６８】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【０１４６】
【化１６９】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
Ｈ２−であり、ＺはＯである）、
【０１４７】
【化１７０】 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
Ｙは−ＮＨ−である）
【０１４８】
【化１７１】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【０１４９】
【化１７２】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化
合物である。
【０１５０】非常に好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ１
及びＲ２がベンジルであるか又はＲ １がベンジルであ
り、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルで
あり、Ｒ５が
【０１５１】
【化１７３】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【０１５２】
【化１７４】 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
Ｙは−ＮＨ−である）
【０１５３】
【化１７５】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【０１５４】
【化１７６】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である化
合物である。
【０１５５】極めて好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ１
及びＲ２がベンジルであるか又はＲ １がベンジルであ
り、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルで
あり、Ｒ５が
【０１５６】
【化１７７】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である化合物である。
【０１５７】式ＩＶの化合物の好ましい塩は有機カルボ
ン酸塩、特に（Ｓ）−ピログルタミン酸塩である。
【０１５８】以下の実施例は、本発明の新規な化合物の
調製を更に具体的に説明するのに貢献する。
【０１５９】実施例１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブ
タノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニン
ベンジルエステル Ｌ−フェニルアラニン（１６１ｋｇ、９７５モル）、炭
酸カリウム（４４５ｋｇ、３２２０モル）、水（６７５
Ｌ）、エタノール（３４０Ｌ）および塩化ベンジル（４
１５ｋｇ、３２７５モル）を含有する溶液を、９０±１
５℃に１０−２４時間加熱した。反応混合物を６０℃に
冷まし、下層の水層を除去した。ヘプタン（８５０Ｌ）
および水（３８５Ｌ）を有機層に加え、攪拌し、層を分
離した。有機層を、次いで、水／メタノール混合物（１
５０Ｌ／１５０Ｌ）で１回洗浄した。次いで、有機層を
回収して所望の生成物を油状物質として得、これを、精
製することなく次の工程に用いた。
【０１６０】IR(ニート) 3090, 3050, 3030, 1730, 149
5, 1450, 1160 cm-1, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.5 -
7.0 (m, 20 H), 5.3 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 5.2 (d,
1H, J = 13.5 Hz), 4.0 (d, 2 H, J = 15 Hz), 3.8
(t, 2 H, J = 8.4 Hz), 3.6(d, 2 H, J = 15 Hz), 3.2
(dd, 1 H, J = 8.4, 14.4 Hz), 13C NMR (300 MHz,CDCl
3)δ172.0, 139.2, 138.0, 135.98.2, 128.1, 128.1, 1
26.9, 126.2, 66.0,62.3, 54.3, 35.6. [α]D -79°(c = 0.9, DMF).
【０１６１】Ｂ． （４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ）−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト
リル ５２０ｍＬのテトラヒドロフランおよび４２０ｍＬのア
セトニトリル中の実施例１Ａの生成物（即ち、ベンジル
エステル）（約０．４５モル）を含有する溶液を、窒素
下で−４０℃に冷却した。８５０ｍＬのテトラヒドロフ
ラン中のナトリウムアミド（４８．７ｇ、１．２５モ
ル）を含有する二番目の溶液を、−４０℃に冷却した。
ナトリウムアミド溶液に７５ｍＬのアセトニトリルを徐
々に加え、その結果できた溶液を１５分間以上−４０℃
で攪拌した。次いで、ナトリウムアミド／アセトニトリ
ル溶液を−４０℃でベンジルエステル溶液に徐々に加え
た。合わせた溶液を−４０℃で１時間攪拌した後、１１
５０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液で反応停止し
た。その結果できたスラリーを、常温に温め、有機層を
分離した。次いで、有機層を３５０ｍＬの２５％（ｗ／
ｖ）塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、９００ｍＬのヘ
プタンで希釈した。次いで、有機層を、９００ｍＬの５
％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で３回、９００ｍＬの
１０％メタノール性水溶液で２回、９００ｍＬの１５％
メタノール性水溶液で１回、次に９００ｍＬの２０％メ
タノール性水溶液で１回洗浄した。有機層を回収し、そ
の結果できた物質を７００ｍＬの熱エタノールに溶解し
た。室温に冷ました結果、所望の生成物が沈殿した。濾
過により、Ｌ−フェニルアラニンから５９％収率で所望
の生成物を得た。
【０１６２】IR(CHCl3) 3090, 3050, 3030, 2250, 173
5, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300,1215 cm-1, 1H NMR
(CDCl3) δ7.3, (m, 15 H), 3.9 (d, 1 H, J = 19.5 H
z), 3.8 (d, 2 H, J = 13.5 Hz), 3.6 (d, 2 H, J = 1
3.5 Hz), 3.5 (dd, 1 H, J = 4.0, 10.5 Hz), 3.2 (dd,
1 H, J = 10.5, 13.5 Hz), 3.0 (dd, 1 H, J = 4.0, 1
3.5 Hz), 3.0 (d, 1 H, J = 19.5 Hz), 13C NMR (300 M
Hz, CDCl3)δ197.0, 138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 12
8.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0, 28.4.
[α]D -95°(c = 0.5, DMF).
【０１６３】Ｃ． （５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−オキソ−１，６−ジフェ
ニルヘキセ−２−エン テトラヒドロフラン（２８８Ｌ）中の実施例１Ｂのニト
リル生成物（９０ｋｇ、２４４モル）の−５℃溶液に、
塩化ベンジルマグネシウム（３７８ｋｇ、ＴＨＦ中の２
Ｍ、７０８モル）を加えた。溶液を常温に温め、分析に
より出発材料が示されなくなるまで攪拌した。次いで、
溶液を５℃に再冷却し、徐々に１５％クエン酸（４６５
ｋｇ）溶液に移した。更なるテトラヒドロフラン（８５
Ｌ）を用いて元の容器をすすぎ、洗浄液を、クエン酸反
応停止容器に加えた。有機層を分離し、１０％塩化ナト
リウム（２３５ｋｇ）で洗浄し、固形物として回収し
た。エタノール（２８９Ｌ）から再度生成物を回収した
後、８０℃のエタノール（５８１Ｌ）に溶解した。室温
に冷まし１２時間攪拌した後、その結果できた生成物を
濾過し、３０℃で真空オーブン内で乾燥して約９５ｋｇ
の所望の生成物を得た。融点１０１−１０２℃、 IR(CH
Cl3) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 159
5, 1520, 1495, 1450 cm-1, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
d 9.8 (br s, 1H), 7.2 (m, 20 H), 5.1 (s, 1 H), 4.9
(br s, 1 H), 3.8 (d, 2 H, J = 14.7Hz), 3.6 (d, 2
H, J = 14.7 Hz), 3.5 (m, 3 H), 3.2 (dd, 1 H, J =
7.5, 14.4 Hz), 3.0 (dd, 1 H, J = 6.6, 14.4 Hz), 13
C NMR (CDCl3) d 198.0, 162.8,140.2, 140.1, 136.0,
129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.3, 1
26.7, 125.6, 96.9, 66.5, 54.3, 42.3, 32.4. [α]D -
147°(c = 0.5, DMF).
【０１６４】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ
−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ
−１，６−ジフェニル−ヘキサン ｉ）テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）中の水素化硼素ナ
トリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）の懸濁液を−１０
±５℃以下に冷却した。メタンスルホン酸（４１．６ｋ
ｇ、４３３モル）を徐々に加え、添加の間温度を０℃未
満に維持した。一度添加が終了したならば、水（６Ｌ、
３３３モル）、実施例１Ｃの生成物（２０ｋｇ、４３モ
ル）およびテトラヒドロフラン（６１Ｌ）の溶液を、添
加の間温度を０℃未満に維持しながら徐々に加えた。混
合物を、０±５℃で少なくとも１９時間攪拌した。
【０１６５】ｉｉ）別のフラスコに水素化硼素ナトリウ
ム（６．６ｋｇ、１７５モル）およびテトラヒドロフラ
ン（１５７Ｌ）を加えた。−５±５℃に冷却した後、温
度を１５℃未満に維持しながらトリフルオロ酢酸（２
４．８ｋｇ、２１８モル）を加えた。溶液を１５±５℃
で３０分攪拌し、次いで、温度を２０℃未満に維持しな
がら、工程ｉの結果できた反応混合物に加えた。これ
を、反応が完了するまで２０±５℃で攪拌した。溶液
を、次いで、１０±５℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（１
９５ｋｇ）で反応停止した。ｔｅｒｔ−ブチル メチル
エーテル（１６２Ｌ）と共に攪拌した後、有機層を分離
し、０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回、２０％
ｗ／ｖ水性塩化アンモニウム（１９５ｋｇ）で１回、お
よび２５％水性塩化ナトリウム（１６０ｋｇ）で２回洗
浄した。有機層を回収して所望の生成物を油状物質とし
て得、これを、次の工程に直接用いた。
【０１６６】IR(CHCl3) 3510, 3400, 3110, 3060, 303
0, 1630, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.2 (m, 20 H),
4.1 (d, 2 H, J = 13.5 Hz), 3.65 (m, 1 H), 3.5 (d,
2 H,J = 13.5 Hz), 3.1 (m, 2 H), 2.8 (m, 1 H), 2.65
(m, 3 H), 1.55 (m, 1 H),1.30 (m, 1 H), 13C NMR (3
00 MHz, CDCl3)δ140.8, 140.1, 138.2, 129.4, 129.4,
128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 126.8, 126.3, 125.7,
72.0, 63.6, 54.9, 53.3, 46.2, 40.1, 30.2.
【０１６７】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニル
ヘキサン ＭＴＢＥ（１０９６Ｌ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２
−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１０５ｋｇ、２
２６モル）の溶液に、ＢＯＣ無水物（６５ｋｇ、３７３
モル）および１０％炭酸カリウム（５５０ｋｇ）を加え
た。この混合物を、反応が完了するまで（約１時間）攪
拌した。底の層を取り出し、有機層を水（６６５Ｌ）で
洗浄した。次いで、溶液を除去して所望の生成物を油状
物質として得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.40 (s, 9
H), 1.58 (s, 2 H), 2.45 - 2.85 (m, 4 H), 3.05 (m,
1H), 3.38 (d, 2 H), 3.6 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H),
3.87 (d, 2 H), 4.35 (s,1 H), 4.85 (s, 幅広, 1 H),
7.0 - 7.38 (m, 20 H).
【０１６８】Ｆ−１． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン メタノール（３５０ｍＬ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−
２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニ
ルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）の攪拌溶液
に、蟻酸アンモニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、
６．０当量）および炭素担持１０％パラジウム（２．４
ｇ）を加えた。溶液を、窒素下で、６０℃で３時間、次
いで７５℃で１２時間攪拌した。更なる量の蟻酸アンモ
ニウム（６ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（１．
５ｇ）ならびに１ｍＬの氷酢酸を加えた。還流温度で２
時間以内に反応を完了させた。次いで、反応混合物を室
温に冷ました後、セライト床を介して濾過した。濾過ケ
ーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液
を減圧下で濃縮した。残分を１ＮのＮａＯＨ（３００ｍ
Ｌ）に溶解し、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）中に抽
出した。合わせた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での溶液の濃
縮により、所望の生成物を淡い色の油状物質として得、
これを、放置することにより徐々に結晶化した（５
ｇ）。生成物の更なる精製を、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、塩化メチレン中の５％メタノー
ル）により達成することができた。300MHz 1H NMR (CDC
l3)δ1.42 (s, 9 H), 1.58 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H),
2.20 (s, 幅広, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.76 - 2.95
(m, 4 H), 3.50 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.80 (d,
幅広, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 10 H).
【０１６９】Ｆ−２． ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン コハク酸塩 メタノール（４３７Ｌ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２
−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニル
ヘキサン（約１２７ｋｇ、２２５モル）の溶液に、炭素
担持５％パラジウム（２４ｋｇ）のメタノール性（２８
５Ｌ）スラリーを加えた。これに、メタノール（３６１
Ｌ）中の蟻酸アンモニウム（８４ｋｇ、１３３２モル）
溶液を加えた。溶液を６−１２時間７５℃に加熱した
後、室温に冷ました。濾過助剤（セライト）で被覆した
フィルターを用いて反応混合物から固形物を濾過し、熱
および真空（７０℃まで）を用いて反応混合物からメタ
ノールを除去した。加熱（４０℃）しながら酢酸イソプ
ロピル（４４００ｋｇ）に残分を溶解し、次いで、１０
％炭酸ナトリウム溶液（７２５ｋｇ）、および最後に水
（６６５Ｌ）で洗浄した。両方の洗浄を４０℃で実施し
て生成物が溶解した状態にした。溶媒を、加熱（７０℃
まで）しながら真空下で除去した。次いで、イソプロピ
ルアルコール（４７５Ｌ）を加え、取り除いて残存溶媒
を除去した。イソプロパノール（１２００Ｌ）を残分に
加え、均質になるまで攪拌した。この溶液に、イソプロ
パノール（１２００Ｌ）中のコハク酸（１５−４０ｋ
ｇ）の溶液を加えた。溶液の外套を７０℃に加熱して全
固形物を溶解し、次いで、徐々に室温に冷まし、６時間
攪拌した。次いで、溶液を濾過して所望の生成物を白色
固形物（５５−８０ｋｇ）として得た。
【０１７０】融点：１４５−１４６℃。1H NMR: (Me2SO
-d6, 300 MHz)δ0.97 (d, 3 H, IPA), 1.20 (s, 9 H),
1.57 (t, 2 H), 2.20 (s, 2 H, コハク酸), 2.55 (m, 2
H),2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H),
3.70 (m, 1 H), 3.72 (m, 1H, IPA), 6.60 (d, 1 H, ア
ミドNH), 7.0 - 7.3 (m, 10 H).1 H NMR: (CD3OD, 300 MHz)δ1.11 (d, 3 H, J = 7 Hz,
IPA), 1.29 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.47 (s, 2 H,
コハク酸), 2.65 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 3.22 (m,
1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 7.05 - 7.35
(m, 10 H).
【０１７１】Ｇ． ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エ
チル ジオキサン（６００ｍｌ）中の２，６−ジメチルフェノ
ール（８．０ｇ、６６ミリモル）の溶液に、ブロモ酢酸
エチル（１８．２ｍｌ、１６４ミリモル）および炭酸セ
シウム（５８ｇ、１７６ミリモル）を加えた。反応混合
物を１８時間加熱還流し、室温に冷まし、濾過し、真空
で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン中の５％から２０％エーテル）による精製によ
り、所望の化合物（８０％）を得た。300 MHz 1H NMR
(CDCl3)δ1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.30 (s, 6 H),
4.31 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.0 (m,
3 H).
【０１７２】Ｈ． ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸 メタノール（１７０ｍｌ）および水（５６ｍｌ）中の実
施例１Ｇから得た化合物（５．１５ｇ、２４．７ミリモ
ル）の溶液に、０℃で５．３ｇの水酸化リチウムを加
え、溶液を室温で１．５時間攪拌し、真空で濃縮した。
残分を０．５ＭのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３０
０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥および濃縮して白色
固形物（４．０５ｇ、９１％）を得た。300 MHz 1H NMR
(CDCl3)δ2.30 (s, 6 H), 4.48 (s, 2 H), 7.0 (m, 3
H).
【０１７３】Ｉ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
１，６−ジフェニルヘキサン 標準ＥＤＡＣカップリング手法を用いた、実施例１Ｆか
ら得たアミンと実施例１Ｈから得た酸とのカップリング
により、所望の化合物（７８％）を得た。300MHz 1H NM
R (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.65 (m, 3 H), 2.18 (s,
6 H), 2.78 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.75
(m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.15 (m,1 H), 4.20 (s, 2
H), 4.60 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H).
質量スペクトル：(M = H)+ = 547.
【０１７４】Ｊ． ２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−アセトアルデヒド ２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．４５ｍｌのＤＭＳＯの
溶液に、−７８℃で、１．３４ｍｌの塩化オキサリルを
滴下した。−７８℃で１５分後、４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ
２中のＮ−Ｃｂｚ−アミノエタノールの溶液を加えた。
−７８℃で１５分および０℃で２分後、溶液を−７８℃
に冷却し、トリエチルアミン（６．１４ｍｌ）を滴下し
た。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、５０ｍｌの冷１
０％水性クエン酸に注ぎ入れ、エーテル（１５０ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製により所望の化合物
（４２％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ4.17(d,
J = 6 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.40 (br s, 1 H),
7.36 (m, 5 H), 9.66 (s, 1 H).質量スペクトル: (M +
NH4)+ = 211.
【０１７５】Ｋ． Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−エチル バリン メチルエステル １７ｍｌのメタノール中の実施例１Ｊから得たアルデヒ
ド（０．８２９ｇ、４．２９ミリモル）の溶液に、バリ
ンメチルエステル塩酸塩（０．７２ｇ、４．２９ミリモ
ル）、酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．５８ミリモ
ル）、および水素化シアノ硼素ナトリウム（０．５４
ｇ、８．５８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩
攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を酢酸エチル
（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望の化合物（６０
％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.91 (d, J = 3
Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 3 Hz, 3 H), 1.90 (m, 1 H),
2.55 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 6 Hz,1
H), 3.20 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H),
5.10 (s, 2 H), 5.27 (br s, 1 H), 7.37 (m, 5 H).質
量スペクトル: (M + H)+ = 309.
【０１７６】Ｌ． ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−
オニル）−３−メチル ブタン酸メチルエステル 実施例１Ｋの化合物のＣｂｚ−保護を水素化分解により
取り除き、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１当量の１，
１−カルボニルジイミダゾールで処理して所望の化合物
（６４％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d,
J = 7.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.15
(m, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (m, 1
H), 4.23 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.81 (br s, 1 H),
質量スペクトル: (M + H)+ = 201.
【０１７７】Ｍ． ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−
オニル）−３−メチル ブタン酸 ２．５ｍｌの水および５ｍｌのジオキサン中の実施例１
Ｌから得た化合物（１５１ｍｇ、０．７５ミリモル）の
溶液に、０℃で水酸化リチウム一水塩（２．０当量）を
加えた。溶液を０℃で１．５時間および室温で１時間攪
拌した。１ＮのＨＣｌでの酸性化、ＥｔＯＡｃ（１００
ｍｌ＋２ｘ５０ｍｌ）での抽出、硫酸ナトリウムでの乾
燥および濾過した溶液の真空での蒸発により、所望の化
合物（８８％）を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.
85 (d, J = 12 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 12 Hz, 3 H),
2.05 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 3.50
(m, 1 H), 3.90 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6.40 (br s, 1
H), 12.60 (br s, 1 H).質量スペクトル: (M + H)+ = 1
87.
【０１７８】Ｎ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｉから得た４．５ｇの化合物に、各４０ｍｌの
ＣＨ２Ｃｌ２およびトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を
室温で１時間放置した。溶液の真空での濃縮により所望
の化合物（１００％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)
δ1.48 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.2
4 (s, 6 H), 2.50 (m, 1 H), 2.80 (m,1 H), 3.0 - 3.1
0 (m, 4 H), 3.90 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1
H), 4.26(ABq, J = 13.5 Hz, 2 H), 7.0 (m, 3 H), 7.1
0 (m, 2 H), 7.30 (m, 7 H), 7.41 (d, J = 10 Hz, 1
H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 447.
【０１７９】Ｏ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ
ル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン 標準カップリング手法［ＤＭＦ中の１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］を用い
た実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例１Ｍから得
た酸とのカップリングにより、所望の化合物（８０％）
を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 6 Hz,
3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.75(m, 2 H), 2.16
(m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 2.76 (m, 2 H), 2.97 (d,
J = 7.5Hz, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.7
0 (d, J = 1-Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 4
H), 4.50 (br s, 1 H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),
7.0(m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M +
H)+ = 615.
【０１８０】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メ
チル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ
ン Ａ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニ
ル）−３−メチル ブタン酸 実施例１ＪのＮ−Ｃｂｚ−アミノエタノールをＮ−Ｃｂ
ｚ−３−アミノプロパノールで置き換えたことを除いて
は実施例１Ｊで述べた手法を用いて所望の化合物を得
た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.82 (d, J = 7 Hz, 3
H), 0.93 (d, J- 7 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 2.10
(m, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 4 H), 4.42 (d, J = 10.5
Hz, 1 H), 6.37 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M +
H)+ = 201.
【０１８１】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２
−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１，６
−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた実施例１Ｎか
ら得たアミノ化合物と実施例２Ａから得た酸とのカップ
リングにより、所望の化合物（７０％）を得た。300 MH
z 1H NMR (CDCl3)δ0.80 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.83
(d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.50 (m, 1 H), 1.65 - 1.72
(m, 6 H), 2.20 (s, 6 H), 2.68 (m, 1 H), 2.82 (m, 2
H), 3.0 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (m, 4 H), 3.77
(m, 1 H), 4.07 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.20 (m, 4
H), 4.50 (br s, 1 H), 6.78 (br d, 1 H), 7.0 (m, 3
H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 62
9.
【０１８２】実施例３（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−
オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−
ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３
−メチル−ブタン酸メチルエステル Ｌ−バリン メチルエステル塩酸塩（７．６ミリモル）
の溶液に、エタノール中の酸化エチレン（１．５当量）
の溶液を加えた。溶液を、０℃で０．５時間および次に
室温で１８時間維持し、この時点で０．０１当量のＢＦ
３・Ｅｔ２Ｏを加えた。新たな酸化エチレンを、３から
４分間溶液に直接吹き込んだ。８時間後、溶液を濃縮乾
涸し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。
この溶液に、１．２当量のトリエチルアミンおよび１．
０当量のトリホスゲンを加えた。１時間後、溶媒を真空
で除去し、残分を水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ
２（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥および濃縮した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製により所望の化合
物（４２％、２工程）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)
δ0.98 (d, J = 4.0Hz, 3 H), 1.0 (d, J = 4.0 Hz, 3
H), 2.16 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.73(s, 3 H), 4.
20 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.37 (m, 2 H). 質量スペク
トル: (M +H)+ = 202.
【０１８３】Ｂ． ２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−
オニル）−３−メチル−ブタン酸 実施例１Ｍで述べた手法を用いた、実施例３Ａから得た
メチルエステルの加水分解により、所望の化合物を得
た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.90 (d, J = 6Hz, 3
H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.1 (m, 1 H), 3.55
(m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1 H),
4.30 (m, 2 H), 13.0 (br s, 1 H).質量スペクトル: (M
+ NH4)+ = 205.
【０１８４】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニ
ル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた
実施例１Ｎから得たアミンと実施例３Ｂから得た酸との
カップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H
NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.87 (d,
J = 4.5 Hz, 3H), 1.75 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.2
0 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.85 (m,1 H), 3.0 (m, 3
H), 3.30 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.77 (m, 1 H),
4.20 (m, 4 H), 6.25 (br d, J = 6 Hz, 1 H), 7.0 (m,
3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =
616.
【０１８５】実施例４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａ
Ｒ）−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３
−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−メチル−１−イミダ
ゾリジン−２−オニル）−３−メチル ブタノイル］ア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−
オニル）−３−メチルブタン酸メチルエステル ０．５ｍｌのＤＭＦ中の４５ｍｇ（６０％油分散液）の
水素化ナトリウムの懸濁液に、４．５ｍｌのＤＭＦ中の
実施例１Ｌから得た１５０ｍｇの化合物の溶液を加え
た。室温で２０分後、（１．５当量、０．０７ｍｌ）沃
化メチルを加えた。反応は、１時間後に完了した。飽和
ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、エーテル（１００ｍｌ
＋５０ｍｌｘ２）で抽出し、乾燥し、真空で濃縮した。
粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望の
化合物（６１％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.
95 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.
15 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 3.32 (m, 3 H), 3.60
(m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.25 (d, J = 10.5 Hz, 1
H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 215.
【０１８６】Ｂ． ２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾ
リジン−２−オニル）−３−メチルブタン酸 実施例１Ｍで述べた手法を用いた、実施例Ａから得たメ
チルエステルの加水分解により、所望の化合物を得た。
300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H),
0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 2.65 (s,
3 H), 3.25 (m,3 H), 3.42 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 10
Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+= 201.
【０１８７】Ｃ． （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−
テトラヒドロフラニル−（４−ニトロフェニル） カー
ボネート． １０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３Ｒ−ヒドロキシ−（３ａ
Ｓ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラン［J. Med. Ch
em. 37, 2506-2508 (1994)］（２００ｍｇ、１．５４ミ
リモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、
１．８５ミリモル）およびクロル蟻酸ｐ−ニトロフェニ
ル（３４１ｍｇ、１．６９ミリモル）を加えた。溶液を
室温で３日間維持し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）で洗浄した。有機
層を乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による
精製により所望の化合物（４２％）を得た。300 MHz 1H
NMR (CDCl3)δ2.0 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 3.18
(m, 1 H), 4.0 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 5.27 (m, 1
H), 5.80 (d, J = 6 Hz), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2 H),
8.30 (d, J = 7.5 Hz,2 H). 質量スペクトル: (M + NH
4)+ = 313.
【０１８８】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３
Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニルオ
キシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ３．４ｍｌのＤＭＦ中の実施例４Ｃから得たカーボネー
ト（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、実施例
１Ｆから得た化合物（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）
を加えた。溶液を室温で一晩維持した後、真空で濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％から５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製によ
り所望の化合物（９３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CD
Cl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.64 (m, 3 H), 2.76 (m, 2 H),
2.87 (m, 2 H), 3.66 - 4.0 (m,7 H), 4.53 (m, 1 H),
5.06 (m, 2 H), 5.68 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.
28 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 558.
【０１８９】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３
Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニルオ
キシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−
ジフェニルヘキサン ５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例４Ｄから得た化合物
（１７０ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、５ｍｌの
トリフルオロ酢酸を加えた。０．２５時間後、溶媒を真
空で除去した。残分を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗浄し、乾燥お
よび濃縮して所望の化合物（９１％）を得た。300 MHz
1H NMR (CDCl3)δ1.27 - 1.60 (m, 4 H), 1.75 (m, 2
H), 2.47 (m,1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 3.
0 (m, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 4.0 (m,1 H), 5.10 (m, 1
H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6 H
z, 1 H), 7.05 - 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M
+ H)+ = 441.
【０１９０】Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３
Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニルオ
キシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−メ
チル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル
ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた
実施例４Ｂから得たカルボン酸と実施例４Ｅから得たア
ミノ化合物とのカップリングにより、所望の化合物を得
た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 3 H, 3
H), 0.85 (d, J =Hz, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 2.77 (s,
3 H), 2.85 (m, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 3.47 (m, 1 H),
3.60 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.0
(m, 1 H),4.20 (m, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 5.68 (d, J
= 6 Hz, 1 H), 6.45 (br d, J =7.5 Hz, 1 H), 7.20
(m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 623.
【０１９１】実施例５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａ
Ｒ）−ビス−テトラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３
−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２
−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１，６
−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた実
施例４Ｅから得たアミノ化合物と実施例１Ｍから得たカ
ルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得
た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3
H), 0.88 (d, J =Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.18 (m,
1 H), 2.80 (m, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 3.20 (m, 4 H),
3.60 (m, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 4.0 (m, 1 H), 4.20
(m, 1 H),4.45 (s, 1 H), 5.10 (m, 2 H), 5.67 (d, J
= 6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 7.5Hz, 1 H), 7.20 (m, 1
0 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 609.
【０１９２】実施例６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２Ｓ−
（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブ
タノイル）−アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン Ａ． ２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル ０℃に冷却した、カリウム−ｔ−ブトキシド（０．５モ
ル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５００ｍＬ）および５００ｍＬ
の乾燥ＴＨＦを加えた２Ｌの三つ首丸底フラスコに、２
００ｍＬのＴＨＦ中のクロル酢酸エチル（０．５モル、
５３．５ｍＬ）および蟻酸エチル（０．５モル、４０．
４ｍＬ）の溶液を３時間にわたって添加漏斗から滴下し
た。添加終了後、反応混合物を１時間攪拌し、一晩静置
した。その結果できた固形物をジエチルエーテルで希釈
し、氷浴内で冷却した。次いで、６ＮのＨＣｌを用いて
ｐＨを約３に下げた。有機相を分離し、水層をジエチル
エーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル性部分をＮ
ａＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。所望の粗製化合
物を−３０℃で貯蔵し、更に精製することなく用いた。
【０１９３】Ｂ．チアゾール−５−カルボン酸エチル 丸底フラスコに２５０ｍＬの乾燥アセトン、７．５ｇ
（０．１２３モル）のチオホルムアミド、および１８．
５４ｇ（０．１２３モル）の２−クロロ−２−ホルミル
酢酸エチルを加えた。反応物を２時間加熱還流した。溶
媒を真空で除去し、残分をクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２、６ｃｍ外径のカラム、１００％ＣＨＣｌ３、Ｒｆ＝
０．２５）により精製して１１．６ｇ（６０％）の所望
の化合物を淡黄色油状物質として得た。NMR (CDCl3)δ
1.39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.38 (q,J = 7 Hz, 2 H),
8.50 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
【０１９４】Ｃ． ５−（ヒドロキシメチル）チアゾー
ル． ２５０ｍＬのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム
（２．８９ｇ、７６ミリモル）を入れた予め冷却した
（氷浴）５００ｍＬの三つ首フラスコに、１００ｍＬの
ＴＨＦ中のチアゾール−５−カルボン酸エチル（１１．
８２ｇ、７５．６８ミリモル）を、過剰の泡立ちを避け
るために１．５時間にわたって滴下した。反応物を更に
１時間攪拌し、２．９ｍＬの水、２．９ｍＬの１５％Ｎ
ａＯＨ、および８．７ｍＬの水で慎重に処理した。この
固形塩を濾過し、濾液をとっておいた。粗製塩を、１０
０ｍＬの酢酸エチル中で３０分間加熱還流した。その結
果できた混合物を濾過し、２つの濾液を合わせ、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。クロロホルム中の
０％−２％−４％メタノールで連続的に溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、Ｒｆ
−０．３（クロロホルム中の４％メタノール）の所望の
化合物を得、これを静置により７５％収率で固化した。
NMR (CDCl3)δ4.92 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.77
(s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 116.
【０１９５】Ｄ． （（５−チアゾリル）メチル）−
（４−ニトロフェニル）カーボネート． １００ｍｌの塩化メチレン中の３．１１ｇ（２７ミリモ
ル）の５−（ヒドロキシメチル）チアゾールおよび過剰
のＮ−メチル モルホリンの溶液を０℃に冷却し、８．
２ｇ（４１ミリモル）のクロル蟻酸４−ニトロフェニル
で処理した。１時間攪拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ
３で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およ
び飽和食塩水で連続して洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥
し、真空で濃縮した。残分を、シリカゲルクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、１−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、４
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３におけるＲｆ＝０．５）により
精製して５．９ｇ（７８％）の所望の化合物を黄色固形
物として得た。 NMR (CDCl3)δ5.53 (s, 2 H), 7.39 (d
t, J = 9, 3 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.29 (dt, J=
9, 3 Hz, 2 H), 8.90 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M +
H)+ = 281.
【０１９６】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ
−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニ
ル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘ
キサン 実施例４Ｄの手法を用いた、実施例１Ｆから得たアミノ
化合物と実施例６Ｄから得たカーボネートとのカップリ
ング、続いてＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたＢｏｃ−保
護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H N
MR (CDCl3)δ1.3 - 1.6 (m, 2 H), 2.40 (dd, J = 14,
8 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 5 Hz, 1 H), 2.88 (d, J =
7 Hz, 2 H), 3.01 (m, 1 H), 3.72 (br q, 1 H), 3.81
(br d,J = 10 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 5.34 (br d,
J = 9 Hz, 1 H), 7.07 (br d,J = 7 Hz, 2 H), 7.15 -
7.35 (m, 8 H), 7.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 質量
スペクトル: (M + H)+ = 426.
【０１９７】Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
５−（（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−
３−メチル−ブタノイル）−アミノ）−３−ヒドロキシ
−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例６Ｅ
から得たアミノ化合物と実施例１Ｍから得たカルボン酸
とのカップリングにより、所望の化合物（５２％）を得
た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 7.5 Hz, 3
H), 0.85 (d,J = 7.5 Hz, 3 H), 1.65 (m, 2 H), 2.15
(m, 1 H), 2.70 (m, 3 H), 2.85 (d,7.5 Hz, 2 H), 3.
08 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.30 (M, 2 H), 3.60
(m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.40 (s, 1
H), 5.16 (d, J = 9 Hz, 1 H),5.24 (s, 2 H), 6.60
(d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.83 (s, 1 H),
8.80 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 594．
【０１９８】実施例７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリ
ル）−メトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ
−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−
３，３−ジメチル ブタノイル）アミノ）−１，６−ジ
フェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−
３，３−ジメチル ブタン酸 Ｌ−バリン メチルエステルをＬ−ｔ−ブチル−ロイシ
ン メチルエステルで置き換えたことを除いては実施例
１Ｊから１Ｍで述べた手法を用いて所望の化合物を得
た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ1.0 (s, 9 H), 3.22
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.
65 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 6.40 (s, 1
H), 12.62 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =
201.
【０１９９】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル）アミノ）
−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン
−２−オニル）−３，３−ジメチル ブタノイル）アミ
ノ）−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例６Ｅ
から得たアミノ化合物と実施例７Ａから得たカルボン酸
とのカップリングにより、所望の化合物（７７％）を得
た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 1.68 (m,
2 H), 2.60 -2.80 (m, 3 H), 2.85 (d, J = 7.5 Hz, 1
H), 3.10 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H),3.50 (m, 1 H),
4.56 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.25 (Ab
q, 1 H), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H),
7.83 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H).質量スペクトル: (M +
H)+ = 609.
【０２００】実施例８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ
−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメ
チル ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキ
サン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｎ
から得たアミノ化合物と実施例７Ａから得たカルボン酸
とのカップリングにより、所望の化合物（８０％）を得
た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 2.18 (s,
6 H), 2.68 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.98 (m, 3
H), 3.10 (m, 1 H), 3.27 (q, J = 7 Hz,1 H), 3.53
(m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 4.0 (s, 1 H), 4.20 (m, 4
H), 6.72 (m, 1 H), 7.0 (m, 3 H), 7.10 - 7.25 (m, 1
0 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =629.
【０２０１】実施例９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ
−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチル
ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−
３−メチル ブタン酸 １、１−カルボニル−ジイミダゾールを１，１−チオカ
ルボニルジイミダゾールで置き換えたことを除いては実
施例１Ｊから１Ｍで述べたのと同じ手法を用いて所望の
化合物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.87 (d, J
= 6 Hz, 3 H),0.96 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.11 (m, 1
H), 3.45 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.80 (q, J = 9 H
z, 1 H), 4.80 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H),
12.75 (br s, 1 H).
【０２０２】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒド
ロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオ
ニル）−３−メチル ブタノイル）アミノ）−１，６−
ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｎ
から得たアミノ化合物と実施例９Ａから得たカルボン酸
とのカップリングにより、所望の化合物（５３％）を得
た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3
H), 0.93 (d, J= 6 Hz, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 2.20
(s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 3.0 (m, 3
H), 3.25 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.54 (d, J = Hz,
1 H), 3.78 (m, 1 H), 4.22 (m, 4 H), 4.56 (d, J =
10.5 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.60 (d, J = Hz, 1
H), 7.0 (m, 3 H), 7.25 (m, 10 H). 質量スペクトル:
(M +H)+ = 631.
【０２０３】実施例１０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−２，６−ジ
メチルフェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ
−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−
３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル
ヘキサン Ａ． ２，６−ジメチル−４−ニトロ フェノキシ酢酸
エチルエステル １００ｍｌの塩化メチレン中の１０．５ｇ（５４．６ミ
リモル）の２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エチルおよ
び７．５ｇ（１０９ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの溶
液に、５０ｍｌのトリフルオロ酢酸を徐々に加えた。添
加後、反応混合物は、固体になった。更に３５ｍｌのト
リフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で３時間攪
拌した後、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化メチレンに
分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾涸
した。残渣を３０％酢酸エチルおよびヘキサン中で再結
晶化して４．７５ｇ（３６％）の２，６−ジメチル−４
−ニトロ フェノキシ酢酸エチルを淡黄色の角柱物質と
して得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.34 (3 H, t, J
= 7.5 Hz), 2.39 (6 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.5 H
z), 7.93 (2 H, s).
【０２０４】Ｂ． ２，６−ジメチル−４−ニトロ−フ
ェノキシ酢酸 １０ｍｌのメタノール中の０．９６２ｇ（４．０６ミリ
モル）の２，６−ジメチル−４−ニトロ フェノキシ酢
酸エチルの溶液に、１ｍｌの３Ｎの水酸化ナトリウムを
加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、３Ｎ
のＨＣｌで酸性にし、水および塩化メチレンに分配し
た。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾涸して
０．８２ｇ（９７％）の２，６−ジメチル−４−ニトロ
フェノキシ酢酸を淡黄色固形物として得た。300 MHz
1H NMR (d3-DMSO)δ2.35 (6 H, s), 4.55 (2 H, s), 7.
97 (2H, s), 13.02 (1 H, bs).
【０２０５】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５
−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−
メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ
サン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニル
ヘキサンと実施例１Ｍから得たカルボン酸とのカップリ
ングにより、所望の化合物（１００％）を得た。300 MH
z 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 6 Hz,3 H), 0.87 (d,
J = 6 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.1
6 (m, 1H), 2.58 - 2.80 (m, 4 H), 3.10 - 3.30 (m, 4
H), 3.65 (m, 2 H), 4.20 (m,1 H), 4.38 (s, 1 H),
4.83 (d, J = Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.
20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 553.
【０２０６】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン
−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−
１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）による実施例１０Ｃ
から得た化合物のＢｏｃ−保護基の脱保護により、所望
の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.87 (d, J
= 6 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.33 (dd,
J = 4.5, 9.0 Hz, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.50 (m, 1
H), 2.80 (m, 5 H), 3.20 (m, 4 H), 3.72 (d, J = 10
Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 6.67 (d, J
= 7 Hz,1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M +
H)+ = 453.
【０２０７】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−
ニトロ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ
ノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリ
ジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ
−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１０
Ｄから得たアミノ化合物と実施例１０Ｂから得たカルボ
ン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。30
0 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, 7 = Hz, 3 H), 0.86
(d, J = 7 Hz,3 H), 1.70 (m, 3 H), 2.18 (m, 2 H),
2.28 (s, 6 H), 2.75 (m, 3 H), 2.95 -3.30 (m, 6 H),
3.67 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.82
(d, J =4 Hz, 1 H), 4.25 (m, 5 H), 6.55 (d, J = 7 H
z, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.92(s, 2 H). 質量スペク
トル: (M + H)+ = 660.
【０２０８】Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−
アミノ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ
ノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリ
ジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ
−１，６−ジフェニルヘキサン ５ｍｌのメタノール中の７ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁
液に、６９ｍｇの実施例１０Ｅから得た化合物の溶液を
加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（３方向止め栓に
取り付けた水素充填バルーン）で激しく攪拌した。１時
間後、ＴＬＣ分析によれば反応が完了したので、触媒を
濾去し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２％から５％ＭＥＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ ２）により精製して所望の化合物（６５％）を
得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = Hz, 3
H), 0.87 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.10
(s,6 H), 2.15 (m, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 2.97 (d, J
= 7.5 Hz, 2 H), 3.08 (m,1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.30
(m, 2 H), 3.45 (br s, 2 H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1
H), 3.72 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.10 -
4.20 (m, 4 H), 4.30 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 6.57
(d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクト
ル: (M + H)+ = 630.
【０２０９】実施例１１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチル
フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メ
チルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，４，６−トリメチルフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，４，６−トリメチル
フェノールに置き換えたことを除いては実施例１Ｇおよ
び１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz
1H NMR (CDCl3)δ2.25 (s, 9 H), 4.43 (s, 2 H), 6.84
(s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 195.
【０２１０】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
４，６−トリメチル フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メ
チルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１０
Ｄから得たアミノ化合物と実施例１１Ａから得たカルボ
ン酸とのカップリングにより、所望の化合物（５１％）
を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz,
3 H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 4 H), 2.1
3 (s, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.75 (m,2 H), 2.97 (d,
J = 7 Hz, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.68
(d, J= 10 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.16 (m, 4 H),
4.40 (br s, 1 H), 6.67 (d,J = 8 Hz, 1 H), 6.80
(s, 2 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+
= 629.
【０２１１】実施例１２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−
ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ
−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−
３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル
ヘキサン Ａ． ４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを４−フルオロ−２，６−
ジメチルフェノールに置き換えたことを除いては実施例
１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。
300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ2.26 (s, 6 H), 4.37 (s, 2
H), 6.73 (d, J= 9 Hz, 2 H). 質量スペクトル: M+ = 1
98.
【０２１２】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−
フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジ
ン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−
１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１０Ｄから得たアミノ化合物と実施例１２Ａから
得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物
を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J= 6 Hz,
3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 2.15
(s, 6 H), 2.20 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.98 (d,
J = 7 Hz, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.30(m, 2 H), 3.67
(d, J = 10 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.13 (AB q, J
= 8, 9Hz, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 4.37 (s, 1 H), 6.64
(d, J = 9 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = Hz, 2 H), 7.20
(m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 633.
【０２１３】実施例１３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４，６−ジメチル ピリ
ミドン−５−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）
−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニ
ルヘキサン Ａ． ４，６−ジメチル ピリミドン−５−オキシ−酢
酸 ２，６−ジメチルフェノールを５−ヒドロキシ−４，６
−ジメチルピリミジン（Chem. Ber. 93, 1998ページ, 1
960により調製）に置き換えたことを除いては実施例１
Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。30
0 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ2.45 (s, 6 H), 4.55 (s, 2
H), 8.50 (s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 183.
【０２１４】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４，
６−ジメチル ピリミドン−５−オキシ−アセチル）ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリ
ジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ
−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１０Ｄから得たアミノ化合物と実施例１３Ａから
得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物
を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ82 (d, J =6 Hz, 3
H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 2.15
(m, 1 H), 2.40(s, 6 H), 2.75 (m, 2 H), 2.97 (d, J
= 7 Hz, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.66
(d, J = 10 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.88 (d, J = H
z, 1 H),4.20 (m, 4 H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.
0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 8.70 (s, 1
H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 617.
【０２１５】実施例１４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリ
ジン−３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ
−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−
３，３−ジメチル ブタノイル）アミノ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン Ａ． ２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，４ジメチル−３−ヒ
ドロキシピリジン（J.Med. Chem. 35, 3667-3671ペー
ジ, 1992により調製）に置き換えたことを除いては実施
例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得
た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ2.26 (s, 3 H), 2.42
(s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 7.08 (d, J =5 Hz, 1 H),
8.07 (d, J = 5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+
= 182.
【０２１６】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセチル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｆ
から得たアミノ化合物と実施例１４Ａから得たカルボン
酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300
MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H),
2.18 (s, 3 H),2.40 (s, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 2.98
(d, J = 7 Hz, 2 H), 3.75 - 3.95 (m,3 H), 4.20 (s,
2 H), 4.22 (m, 1 H), 4.60 (br d, 1 H), 7.0 (d, J =
5 H, 1H), 7.10 (m, 3 H), 7.25 (m, 7 H), 8.16 (d,
J = 5 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 548.
【０２１７】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセチル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニル
ヘキサン 標準手法（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用い実施例１４Ｂ
から得た化合物のＢｏｃ−基の脱保護により、所望の化
合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.45 (m, 1 H),
1.62 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.50
(m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 3.0 (m, 2 H), 3.12 (m, 1
H), 3.90 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.25 (Abq, J =
9, 12 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.10 (m,
2 H), 7.30 (m, 8 H), 8.17 (d, J = 5 Hz, 1 H). 質量
スペクトル: (M + H)+ = 448.
【０２１８】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセチル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジ
ン−２−オニル）−３，３−ジメチル ブタノイル）ア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１４
Ｃから得たアミノ化合物と実施例７Ａから得たカルボン
酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300
MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s, 9 H), 1.70 (m, 3 H),
2.18 (s, 3 H),2.42 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 3.0
(m, 4 H), 3.30 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.80 (m, 1
H), 4.05 (s, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.60 (s, 1 H),
6.70 (d, J= 7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 5 Hz, 1 H),
7.15 (m, 3 H), 7.25 (m, 7 H), 8.17 (d, J = Hz, 1
H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 630.
【０２１９】実施例１５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリ
ジン−３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ
−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−
３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル
ヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１４
Ｃから得たアミノ化合物と実施例１Ｍから得たカルボン
酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300
MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.86
(d, J = 6 Hz,3 H), 1.75 (m, 3 H), 2.15 (m, 1 H),
2.18 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.97
(d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 3.70 (d, J =
10 Hz, 1H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 4.52 (s,
1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 4.52 (s, 1
H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz,
1 H), 7.20 (m, 10 H), 8.17 (d, J = 4.5 Hz, 1 H).
質量スペクトル: (M + H)+ =616.
【０２２０】実施例１６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルチオフ
ェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２
Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル
−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，６−ジメチルチオフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，６−ジメチルチオフ
ェノールに置き換えたことを除いては実施例１Ｇおよび
１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 MHz 1H
NMR (CDCl3)δ2.56 (s, 6 H), 3.40 (s, 2 H), 7.10
(m, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 197.
【０２２１】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルチオフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オ
ニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジ
フェニルヘキサン 実施例１６Ａから得たカルボン酸と実施例１０Ｄから得
たアミノ化合物とのカップリングにより、所望の化合物
を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J= 6 Hz,
3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.52
(s, 6 H), 2.70 (m, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 3.30 (m,
4 H), 3.60 (m, 2 H), 4.0 (m, 1 H),4.10 (m, 1 H),
4.22 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.58 (d, J
= 9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 13 H). 質量スペクトル: (M
+ H)+ = 631.
【０２２２】実施例１７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−
（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノ
イル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ４−ブロモブタノイル−Ｌ−バリン メチルエス
テル ３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０８ｇ（８．４ミリモ
ル）のＬ−バリン メチルエステルの溶液に、１．３６
ｍｌ（１６．８ミリモル）のピリジンを加え、０℃に冷
却し、１．５５ｇ（８．４ミリモル）の塩化４−ブロモ
ブタノイルを加えた。溶液を、０℃で４０分間および室
温で１時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で
濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して
１．８２ｇ（７７％）の所望の化合物を得た。300 MHz
1HNMR (CDCl3)δ0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J
= 6 Hz, 3 H), 2.20 (m,3 H), 2.46 (m, 2 H), 3.50
(m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.58 (dd, J = 4, 7 Hz, 1
H), 5.97 (br d, J = 7 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M
+ H)+ = 297.
【０２２３】Ｂ． ２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニ
ル）−３−メチル−ブタン酸 ０℃に冷却したＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物中の１．
４９ｇ（５．３ミリモル）の実施例１７Ａから得た化合
物の溶液に、鉱油中の０．２３４ｇ（１．１当量）の６
０％水素化ナトリウムを加えた。混合物を徐々に室温に
温め、一晩攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムに
注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、真空で濃縮し
た。粗生成物を、実施例１Ｈのように水酸化リチウムを
用いて加水分解して所望の化合物を得た。300 MHz 1H N
MR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz,3 H), 1.06 (d, J = 7
Hz, 3 H), 2.10 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.50 (t,
J= 7 Hz, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 4.14 (d, J = 10 Hz,
1 H). 質量スペクトル:(M + H)+ = 186.
【０２２４】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−
３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル
ヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１７
Ｂから得たカルボン酸と実施例１Ｎから得たアミンとの
カップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H
NMR (CDCl3)δ0.77 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.83 (d, J
= 7 Hz, 3 H),1.75 (m, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.20
(s, 6 H), 2.25 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.85 (m, 1
H), 3.0 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.77
(m, 2 H),3.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.20 (m, 3 H),
6.30 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.98 (m, 3 H), 7.20 (m, 1
0 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 614.
【０２２５】実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−
（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−
ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−
３−メチル−ブタン酸ベンジルエステル ６ｍｌのクロロホルム中の７００ｍｇ（３．３８ミリモ
ル）のＬ−バリン ベンジルエステルの溶液に、１当量
の無水コハク酸を加えた。室温で１時間後、溶媒を真空
で除去し、残分を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶
液に、０．５２ｇのＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル、０．６８ｇのＥＤＡＣおよび０．５２ｍｌのトリエ
チルアミンを加えた。室温で２４時間後、２０ｍｇの４
−ジメチルアミノピリジンを加えた。溶液を室温で３日
間放置した。標準仕上げ後、粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して０．２５ｇの所望
の生成物（２６％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ
0.84 (d, J = 7 Hz, 3 H),1.12 (d, J = 7 Hz, 3 H),
2.70 (m, 1 H), 2.71 (s, 4 H), 4.45 (d, J = 9 Hz, 1
H), 5.15 (s, 2 H), 7.30 (m, 5 H).
【０２２６】Ｂ． ２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−
ジオニル）−３−メチル−ブタン酸 ５０ｍｌのメタノール中の０．２４５の実施例１８Ａか
ら得た生成物、３０ｍｇの炭担持１０％パラジウムの混
合物を、水素雰囲気下（水素を充填したバルーン）で１
時間激しく攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除
去して１６８ｍｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H N
MR (CDCl3)δ0.84 (d, J = 6 Hz, 3 H),1.13 (d, J = 6
Hz, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.80 (s, 4 H), 4.45 (d,
J = 8 Hz, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 200.
【０２２７】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニ
ル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１８
Ｂから得たカルボン酸と実施例１Ｎから得たアミンとの
カップリングにより、所望の生成物（７５％）を得た。
300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.70 (d, J = 4 Hz, 3 H),
0.72 (d, J = 4Hz, 3 H), 1.70 (m, 1 H), 2.20 (s, 6
H), 2.45 (m, 2 H), 2.60 (s, 4 H), 2.80 (m, 2 H),
3.0 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 4.20 (m, 6 H), 7.0
(m, 3 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+
= 628.
【０２２８】実施例１９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６
−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒド
ロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピリミドン−２
−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６
−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，６−ジメチル ベンズアルデヒド． 標準スワーン(Swern)酸化手法（塩化オキサリル／ＤＭ
ＳＯ）による２，６−ジメチル ベンジルアルコールの
酸化により所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl
3)δ2.62 (s, 6 H), 7.10 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 7 H
z, 1 H), 10.63(s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =
135.
【０２２９】Ｂ． トランス−３−（２，６−ジメチル
フェニル）−プロペン酸メチルエステル １５ｍｌのＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリメチル（１４９
ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液に、３６ｍｇの水素化
ナトリウム（油中に６０％）を加えた。１５分後、２ｍ
ｌのＴＨＦ中の１００ｍｇの実施例１９Ａから得た化合
物を加えた。２時間後、水で慎重に反応を停止し、酢酸
エチル（７０ｍｌ）で抽出し、乾燥および濃縮した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ ９５：５）による粗生成物の精製により所望の化
合物（７５％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.35
(s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 6.07 (d, J = 16 Hz, 1 H),
7.10 (m, 3 H), 7.85 (d, J = 16 Hz, 1 H). 質量スペ
クトル: (M + NH4)+ = 191.
【０２３０】Ｃ． トランス−３−（２，６−ジメチル
フェニル）−プロペン酸 メタノールと水の混合物中の水酸化リチウムを用いた、
実施例１９Ｂから得たメチルエステルの加水分解によ
り、所望の化合物（８４％）を得た。300 MHz 1HNMR (C
DCl3)δ2.38 (s, 6 H), 6.13 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.
10 (m, 3 H), 7.96 (d, J = 16 Hz, 1 H). 質量スペク
トル: (M + H)+ = 194.
【０２３１】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トラ
ンス−３−６−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例１９Ｃ
から得たカルボン酸と実施例１Ｆから得たアミンとのカ
ップリングにより、所望の生成物（８４％）を得た。30
0 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.68 (m, 1
H), 2.34 (s, 6 H), 2.75 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H),
3.72 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.08 (m,2 H), 4.60
(m, 1 H), 5.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 1
6 Hz, 1 H),7.10 (m, 5 H), 7.25 (m, 8 H), 7.72 (d,
J = 16 Hz, 1 H). 質量スペクトル:(M + H)+ = 543.
【０２３２】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トラ
ンス−３−６−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピ
リミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）ア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１９Ｄから得た化合物のＢｏｃ−保護基の除去
（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）および、その結果できたアミ
ンと実施例２Ａから得たカルボン酸との標準手法（ＥＤ
ＡＣ／ＤＭＦ）を用いたカップリングにより所望の化合
物（７３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82
(d, J = 6 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6 Hz,3 H), 1.50
(m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.33 (s, 6
H), 2.68 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H),
3.05 (m, 5 H), 3.73 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.30
(d, J = 3 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 5.95 (d, J = 15
Hz,1 H), 6.0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7 H
z, 1 H), 7.25 (m, 13 H), 7.70 (d, J = 15 Hz, 1 H).
質量スペクトル: (M + H)+ =625.
【０２３３】実施例２０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチル
フェニル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５
−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニ
ル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン Ａ． ３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸メ
チルエステル ２５ｍｌのメタノールおよび４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ
中の４００ｍｇの実施例１９Ｂから得た化合物の溶液
を、水素雰囲気下（バルーン加圧）で３時間激しく攪拌
した。触媒を濾去し、濾液の真空での濃縮により所望の
化合物（９８％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.
35 (s, 6 H), 2.45 (m, 2 H), 2.98 (m, 2H), 3.22 (s,
3 H), 7.02 (s, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 2
10.
【０２３４】Ｂ． ３−（２，６−ジメチルフェニル）
プロパン酸 メタノールおよび水中の水酸化リチウムを用いた、実施
例２０Ａから得たメチルエステルの加水分解により、所
望の化合物（９３％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)
δ2.36 (s, 6 H), 2.50 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 7.03
(s, 3 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 196.
【０２３５】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−
２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル）アミノ−３
−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、
実施例２０Ｂから得たカルボン酸と実施例１Ｆから得た
アミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。
300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.55 (m, 2
H), 2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 6 H), 2.74 (m, 2 H), 2.
85 (m, 4 H), 3.66 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.95
(m, 2 H), 4.57 (br d, 1 H), 5.66 (d, J = 9 Hz, 1
H), 7.0 (s, 3 H), 7.22 (m, 10 H). 質量スペクトル:
(M + H)+ = 545.
【０２３６】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−
（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル）アミノ−
３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリ
ミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミ
ノ−１，６−ジフェニルヘキサン ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸を用いた、実施例２
０Ｃから得た化合物のＢｏｃ−保護基の除去および、そ
の結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルボン酸と
の標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた
カップリングにより所望の化合物を得た。300 MHz 1H N
MR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H),0.86 (d, J = 6
Hz, 3 H), 1.55 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.70 (s,
3 H), 2.20 (m, 3 H), 2.30 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H),
2.75 (m, 1 H), 2.86 (m, 5 H), 3.10 (m, 3 H), 3.68
(m, 1 H), 4.10 (m, 4 H), 4.63 (s, 1 H), 5.75 (d,
J= 7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3
H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =627.
【０２３７】実施例２１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−
ヒドロキシ−フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミドン−２
−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６
−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ フェノール． ５ｍｌのメタノール中の２．５ｇ（１４．７ミリモル）
の２，６−ジメチルキノンの溶液に、２００ｍｇのＰｄ
／Ｃ（２０％を加えた。反応混合物を、１気圧の水素下
で一晩攪拌した。セライトパッドによりＰｄ／Ｃを除去
し、減圧下で溶媒を蒸発乾涸して２．０ｇ（１００％）
の２，６−ジメチルジヒドロキノンを淡黄色油状物質と
して得た。
【０２３８】１０ｍｌの塩化メチレン中の２．０ｇ（１
４．７ミリモル）の２，６−ジメチルジヒドロキノンの
溶液に、０℃で、１．２ｇ（１７．６ミリモル）のイミ
ダゾールおよび直後に２．２ｇ（１４．７ミリモル）の
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを加えた。ＴＬＣ
により示されたように反応が完了した後、塩化メチレン
および３Ｎの塩化水素と食塩水の１：１の混合物に分配
した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。５％酢酸エチ
ル：ヘキサン類を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、１．８ｇ（４９％）の２，６−ジメチル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノールを白
色固形物として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.16
(s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 2.19 (s, 6 H), 4.22 (s, 1
H), 6.48 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 25
3.
【０２３９】Ｂ． ２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ フェノキシル酢酸エチ
ル ５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．８ｇ（７．１ミ
リモル）の２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシフェノールの溶液を、２．０ｇ
（１．４３ミリモル）の炭酸カリウムおよび８３０μｌ
（７．５ミリモル）のブロモ酢酸エチルで処理した。そ
の結果できた溶液を７０℃で４時間加熱した。室温に冷
ました後、反応混合物を、酢酸エチルおよび３Ｎの塩化
水素に分配した。合わせた有機層を、希釈した食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で
蒸発させた。５％酢酸エチル：ヘキサン類を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、２．０３ｇ（８５
％）の２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシフェノキシル酢酸エチルを淡黄色油状物
質として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.17 (s, 6
H), 0.97 (s, 9 H), 1.33 (t, 3 H, J = 6.3 Hz), 2.22
(s, 6 H), 4.30 (q, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.35 (s,2
H), 6.57 (s, 2 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 356.
【０２４０】Ｃ． ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ
ル フェノキシ酢酸 １０ｍｌのメタノール中の２．０３ｇ（６．０ミリモ
ル）の２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシフェノキシ酢酸エチルの溶液に、４ｍｌ
の３Ｎの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温
で３０分間攪拌した後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。反
応物を更に１時間攪拌し、次いで、水および塩化メチレ
ンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発
乾固した。ヘキサン類とこねることにより、９１０ｍｇ
（７７％）の２，６−ジメチル−４−ヒドロキシル フ
ェノキシ酢酸を白色固形物として得た。300 MHz 1H NMR
(CD3OD)δ2.18 (s, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 6.41 (s, 2
H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 214.
【０２４１】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシアセチル）
アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、
実施例２１Ｃから得たカルボン酸と実施例１Ｆから得た
アミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。
300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9 H), 1.68 (m, 2
H), 2.07 (s, 6H), 2.77 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.98
(m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.10 (m, 3
H), 4.58 (m, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 6.44 (s, 2 H),
7.10 - 7.30 (m, 10 H).
【０２４２】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシアセチル）
アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒ
ドロピリミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイ
ル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた、実施例２１Ｄから得た
化合物のＢｏｃ−保護基の除去および、その結果できた
アミンと実施例２Ａから得たカルボン酸との標準手法
（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いたカップリングにより所望
の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.78 (d, J
= 5 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1
H), 2.03 (s, 6 H), 2.18 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H),
2.80 (m, 2H), 3.05 (m, 6 H), 3.78 (m, 1 H), 4.12
(M, 6 H), 4.37 (M, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 6.47 (s, 2
H), 6.94 (br d, 1 H), 7.20 (m, 10 H). 質量スペク
トル:(M + H)+ =645.
【０２４３】実施例２２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジ
オキソ−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェ
ノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−
テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル ブ
タノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． シス（±）−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ
−テトラヒドロチオフェン． ２００ｍｌのエタノール中のエチル−３−メルカプトプ
ロピオナート（２７．２５ｍｌ、０．２４６モル）の溶
液に、ナトリウムエトキシド（１６．７５ｇ、０．２４
６モル）を数回に分けて慎重に加えた。次いで、その結
果できた懸濁液を−２０℃に冷却し、５０ｍｌのエタノ
ール中のエチル−２−ブロモイソバレラート（５０ｇ、
０．２３９モル）を、２時間にわたって滴下した。添加
が終了した後、反応物を常温に温め３時間攪拌した。混
合物を、６００ｍｌの酢酸エチルおよび６００ｍｌの飽
和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れた。酢酸エチル層を取り出し、
水層を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍｌ）。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。油状物質を５
００ｍｌのトルエンに溶解し、ナトリウムエトキシド
（１６．７５ｇ、０．２４６モル）を加えた。反応混合
物を６時間加熱還流し、室温に冷まし、次いで、１Ｎの
ＨＣｌ（２３５ｍｌ）の氷冷溶液に注ぎ入れ、酢酸エチ
ル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、油状物質に濃縮し、
これを精製することなく次の工程に用いた。
【０２４４】粗生成物を５００ｍｌの水性１０％硫酸に
加え、その結果できた混合物を数時間加熱還流した後、
室温に冷まし、６Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸
エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層
を乾燥し、濾過し、真空で濃縮して暗い葡萄酒色の油状
物質を得た。粗生成物（ケトン）を、７５−８０℃で真
空蒸留により精製した。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.93
(d, J = 9 Hz, 3 H),1.03 (d, J = 9 Hz, 3 H), 2.32
(m, 1 H), 2.55 - 2.70 (m, 2 H), 2.93 (t,J = 7.5 H
z, 2 H), 3.38 (d, J = 4 Hz, 1 H). 質量スペクトル:
(M + H)+ = 145.
【０２４５】１２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記ケトン
の攪拌溶液に、０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（８６ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を２０分にわたって滴
下した。反応混合物を室温に温めた後、１ＮのＨＣｌ
（２５５ｍｌ）の慎重な添加により反応停止した。反応
混合物をエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせ
たエーテル溶液を、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗
浄し、硫酸マグニシウム上で乾燥した。溶液を真空で濃
縮し、その結果できた油状物質を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製した。300MHz 1H NMR (CD3OD)δ1.03 (d, J = 7
Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.80 (d, J = 9
Hz, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.90 - 3.1
0 (m, 3 H), 4.36 (m, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)
+ = 147.
【０２４６】Ｂ． シス（±）−（２−イソプロピル−
３−チオフェニル）−２（２−ピリジル）カーボネー
ト． ４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２２Ａから得た生成
物（２．２９ｇ、１５．７ミリモル）に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（４．６５ｍｌ、２６．７ミリモル）お
よびジ−（２−ピリジル）カーボネート（５．４２ｇ、
２５．１ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、反応
混合物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸、飽和
重炭酸ナトリウム、食塩水で連続して洗浄し、次いで、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）による粗生成物の精製により、所望の化
合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.05 (d, J = 7
Hz, 3 H), 1.08 (d, J =7 Hz, 3 H), 1.90 (m, 1 H),
2.05 (m, 2 H), 2.58 (dd, J = 6, 15 Hz, 2 H),3.10
(m, 2 H), 3.28 (dd, J = 3, 12 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1
H), 7.12 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H),
8.41 (m, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+= 268.
【０２４７】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス
（±）−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェ
ノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２２Ｂから得た化合物
（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）の溶液に、実施例１
Ｆから得たアミン（７９１ｍｇ、２．０６ミリモル）を
加えた。実施例２２Ｂから得た全化合物が消費されるま
で室温で反応物を攪拌した。反応混合物をクロロホルム
で希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食
塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（２％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ ２）による粗生成物の
精製により、所望の化合物（７３％）を得た。300 MHz
1HNMR (CDCl3)δ0.83 - 1.05 (m, 6 H), 1.40 (s, 9
H), 1.90 (m, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H),
2.85 (m, 4 H), 2.95 - 3.15 (m, 3 H), 3.67 - 3.90
(m, 4 H), 4.55 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.30 (m, 1
H), 7.10 - 7.26 (m,10 H). 質量スペクトル: (M + H)
+ = 557.
【０２４８】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス
（±）−１，１−ジオキソ−２−イソプロピル−３−テ
トラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−
５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，６−
ジフェニルヘキサン １０ｍｌのアセトンおよび０．５ｍｌの水中の実施例２
２Ｃから得た化合物（５２３ｍｇ，０．９１ミリモル）
に、オキソン（８３９ｍｇ、１．３７ミリモル）および
重炭酸ナトリウム（１５２ｍｇ、１．８２ミリモル）を
加えた。その結果できた溶液を２時間攪拌した時点で白
色沈殿物が出現した。水性重亜硫酸ナトリウムで反応を
停止し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭeＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して４２２ｍｇの生成物
を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.20 (m, 6 H), 1.4
0 (s, 9 H), 1.60 (m, 4 H), 2.10 - 2.32 (m, 4 H),
2.67 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 3.15
(m, 2 H), 3.70 - 3.90 (m, 3 H), 4.56 (m, 1 H), 5.3
0 (m, 2 H), 7.10 -7.30 (m, 10 H).
【０２４９】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス
（±）−１，１−ジオキソ−２−イソプロピル−３−テ
トラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−
５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニ
ル）−３−メチル ブタノイル）アミノ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた、実施例２２Ｄから得た
化合物のＢｏｃ−保護基の除去および、その結果できた
アミンと実施例２Ａから得たカルボン酸とのカップリン
グにより所望の化合物（８２％）を得た。300 MHz 1H N
MR (CDCl3)δ0.82 (m, 6 H), 1.0 - 1.20 (m, 6 H), 1.
60 (, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.25 (m,2 H), 2.65 - 3.
20 (m, 12 H), 3.70 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.10 -
4.20 (m, 2 H), 5.07 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 5.87
- 5.98 (m, 1 H), 6.95 - 7.05(m, 1 H), 7.20 (m, 10
H).質量スペクトル: (M + H)+ = 671.
【０２５０】実施例２３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−
（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メ
チル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ
ン Ａ． Ｎ−（２−エトキシアクリロイル）−Ｎ´−（１
Ｓ−カルボメトキシ−２−メチル−プロピル）−尿素 １８ｍｌのトルエン中の１．７４ｇ（０．０１３モル）
の塩化２−エトキシ−アクリロイルに、３．９０ｇ
（０．０２６モル）のシアン酸銀を加えた。混合物を
０．７５時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、沈
殿物を沈降させた。上澄（９．６ｍｌ）を回収し、１８
ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび５ｍｌのＥｔ２Ｏに加え、−１
５℃に４５分間冷却し、冷凍庫に一晩放置した。溶媒を
真空で蒸発させ、残分を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し
て１．５９ｇの所望の化合物（９０．２％）を得た。30
0 MHz 1HNMR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.0
(d, J = 7 Hz, 3 H), 1.37 (t,J = 7.5 Hz, 3 H), 2.25
(m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.97 (q, J = 7.5 Hz, 2
H), 4.42 (dd, J = 4.5, 8.0 Hz, 1 H), 5.25 (d, J =
12 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 12 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1
H), 9.10 (d, J = 8 Hz, 1 H). 質量スペクトル:(M +
H)+ = 273.
【０２５１】Ｂ． ２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−
２，４−ジオニル）−３−メチル−ブタン酸 １０ｍｌの２Ｎの硫酸中の１７４ｍｇ（０．６４ミリモ
ル）の実施例２３Ａから得た化合物の溶液を、２時間還
流し、室温に冷まし、冷凍庫に一晩放置した。混合物を
濃縮し、残分を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出
し、乾燥し、真空で濃縮して１２２ｍｇの所望の化合物
を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.06 (d, J = 7 Hz,
3 H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 5.0
4 (d, J =10 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.5
0 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.43 (s,1 H).
【０２５２】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−（２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−
ジオニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６
−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い
た、実施例２３Ｂから得たカルボン酸と実施例１Ｎから
得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得
た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.81 (d, J = 7 Hz, 3
H), 0.92 (d, J =7 Hz, 3 H), 2.18 (s, 6 H), 2.23
(m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H),3.0 (m, 2
H), 3.78 (m, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.58 (d, J = 10
Hz, 1 H), 5.68 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.0 -
7.25 (m, 13 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 9.50
(s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 640.
【０２５３】実施例２４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチ
ル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
の代替調製法 Ａ． ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸 １０００ｍｌのＨ２Ｏ中の２，６−ジメチルフェノール
（１０２．８ｇ、０．８４２モル）およびクロル酢酸
（１５９．６ｇ、１．６８モル）を、機械的攪拌器およ
び水冷コンデンサーを有する３Ｌの三つ首丸底フラスコ
に加えた。５００ｍｌの水に溶解したＮａＯＨ（１３
４．９ｇ、３．３７モル）の溶液を、上記混合物に添加
漏斗を介して徐々に加え、加熱還流した。２時間後、更
なるクロル酢酸（７９．４ｇ、０．８４モル）およびＮ
ａＯＨ溶液（６７．２ｇ、２００ｍｌの水中の１．６８
モル）を、反応混合物に加えた。１９時間後、更なるク
ロル酢酸（３９．８ｇ、０．４２モル）およびＮａＯＨ
溶液（３３．６ｇ、１００ｍｌの水中の．８４モル）
を、反応混合物に加え、出発フェノールが消費されるま
で還流を継続した。反応フラスコを、氷−水浴中で冷却
し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性にしたため沈殿物が生じ
た。その結果できたスラリーを氷浴中で１時間攪拌した
後、濾過した。固形物を熱（１００℃）水に溶解し、冷
却して生成物を融点＝１３６−１３７℃、収量＝７８．
８ｇ、５２％の白色平板状物質として結晶化した。
【０２５４】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
１，６−ジフェニルヘキサン 塩化オキサリル（３６．３ｍｌ、０．４２モル）を、５
００ｍｌのトルエン中の２，６ジメチルフェノキシ酢酸
（５０ｇ、０．２８モル）のスラリーに加え、続いて５
滴のＤＭＦを加え、室温で３０分間、次いで５５℃で
１．５時間攪拌した。トルエンをロータリーエバポレー
ターにより除去し、残存する揮発分を真空で除去して塩
化２，６−ジメチル−フェノキシアセチルを琥珀色の５
５グラム、１００％の油状物質として得た。
【０２５５】［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−
ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
１，６−ジフェニルヘキサンｘ０．５スクシナート（１
１１．９ｇ、０．２５モル）を、機械的攪拌器を有する
２Ｌの三つ首丸底フラスコに加えた。ＮａＨＣＯ３（１
０６ｇ、１．２６モル）、６００ｍｌのＨ２Ｏおよび６
００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、全ての固形物が溶解する
まで激しく攪拌した（１５分）。攪拌の速度を遅くし、
塩化２，６−ジメチル−フェノキシアセチルおよびＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍｌ）の溶液を、添加漏斗を介して細く
流れるように加えた。３０分の攪拌後、出発材料が消費
され（ＨＰＬＣ分析）、層が分離した。水層をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、有機層を合わせ、２００ｍｌの１ＭのＮａ
ＯＨ、２００ｍｌの１０％ＨＣｌ、２００ｍｌの食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮して
所望の生成物を白色固形物として得た。
【０２５６】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘ
キサン（１７５．１ｇ、０．３２モル）および５００ｍ
ｌのＣＨ２Ｃｌ ２を攪拌しながら混合した。ＣＦ３ＣＯ
２Ｈ（２４９ｍｌ、３．２モル）を加え、２０−２５分
攪拌した後、反応混合物を、１０００ｍｌの水および２
００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を入れた分液漏斗に注ぎ入れ
た。その結果できた混合物を慎重に震盪し、層を分離し
た。有機層を、再度、５００ｍｌの水、次いで３ｘ５０
０ｍｌのＮａＨＣＯ３および最後に５００ｍｌの食塩水
で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、泡状物質になる金色の油状物質に濃縮し、３００ｍ
ｌのジエチルエーテルを粗生成物に加え、溶解するよう
激しく震盪した。数分以内に固形物は結晶化しはじめ、
混合物は濃厚になった。十分なジエチルエーテルを加え
て混合物を攪拌可能にし、混合物を室温で１時間攪拌し
た。固形物を濾過および風乾して所望の生成物を１１５
ｇの白色針状物質として８１％収率で得た。
【０２５７】ＨＣｌ／ジエチルエーテルの溶液を濾液に
加えて残存する生成物をＨＣｌ塩として沈殿させた。こ
のピンクがかった固形物を濾過により集め、それがエー
テルで湿っている間、固形物がＮ２で満たされているよ
うに注意を払った。乾燥した時点でアミン塩を分液漏斗
に移し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３（水性）で抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濃縮し、上記のように処理して更に１５ｇの所望の
生成物を得たので、合計収率は９１％である。
【０２５８】Ｄ．Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−３−
アミノプロパノール １２Ｌの三つ首丸底フラスコに酢酸イソプロピル（６．
５Ｌ）を加えた。溶媒を氷−水浴中で０℃に冷却し、３
−アミノ−１−プロパノール（１．１４ｋｇ、１５．１
モル、２．１５当量）を一度に加えた。この速い速度で
攪拌する溶液に、フラスコの内部温度を１０℃から１５
℃に維持しながら、クロル蟻酸ベンジル（１．２０ｋ
ｇ、７．０３モル、１．０当量）を２時間にわたって滴
下した。添加が終了した後、反応混合物を更に０．３時
間１０℃から１５℃で攪拌した後、水（３．５Ｌ）を一
度に加えた。次いで、溶液を分配し、更に２×３．５Ｌ
の水で洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濃
縮して固形物を得、これを過剰の酢酸イソプロピルに溶
解し、この化合物をヘプタンに加えることにより溶液か
ら沈殿させた。固形物を窒素下で濾過して１．２０ｋｇ
（８２％）の所望の生成物を無色固形物として得た。
【０２５９】Ｅ．Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−３−
アミノプロパナール ３３５ｍＬのジメチルスルホキシドおよび９Ｌの塩化メ
チレンを合わせ、−４８℃に冷却した。温度を−４０℃
未満に維持するように、３１３ｍＬの塩化オキサリルを
２５分にわたって加えた。−４８℃に冷却し、温度を−
４０℃未満に維持するように、１Ｌの塩化メチレンに溶
解した５００グラムのＮ−Ｃｂｚ−３−アミノ−１−プ
ロパノールを加えた。更に１時間−４５℃で攪拌した。
温度を−４０℃未満に維持するような速度で１３２５ｍ
Ｌのトリエチルアミンを加えた。−４０℃で更に１５分
攪拌後、混合物を−３０℃に温め、次いで、２．５Ｌの
２０％水性燐酸二水素カリウムを加えた。１時間攪拌
し、次いで、層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。その結果できたアルデヒド
を、必要になるまで−２０℃で溶液で保管した。
【０２６０】Ｆ． Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル−３−アミノ）−プロピル）バリン メチルエステ
ル ５Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２４Ｅの粗製（クロ
マトグラフィーにかけていない）生成物（１１５ｇ、
０．５５５モル、１．０当量）を加え、続いて水（４０
０ｍＬ）およびメタノール（１６００ｍＬ）を加えた。
反応の経過を通じて反応混合物を２５℃で維持した。溶
液が均質になった後、（Ｓ）−バリン メチルエステル
塩酸塩（９０．２ｇ、０．５３８モル、０．９７当量）
を一度に加え、続いて酢酸ナトリウム三水塩（１５１
ｇ、１．１１モル、２．０当量）および水素化シアノ硼
素ナトリウム（７３．２ｇ、１．１７モル、２．１当
量）をこの順番で素早く加えた。反応混合物を室温で
０．５時間攪拌し、真空で濃縮して、存在する全メタノ
ールを除去した。この溶液に、飽和水性重炭酸ナトリウ
ム（４００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸イソプロピル
（１Ｌ）で抽出した。有機層を水（２×４００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１５０ｇ
の粗生成物を得、これを酢酸イソプロピル（３００ｍ
Ｌ）およびヘプタン（２４００ｍＬ）に溶解した。乾燥
ＨＣｌを吹き込み、油性固形物を溶液から沈殿させた。
デカントにより固形物から液体を捨て去り、ジクロロメ
タン（３Ｌ）に溶解した。溶液を水（６００ｍＬ）およ
び飽和水性重炭酸ナトリウム（６００ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを真空で濃縮して１
０５ｇ（５９％）の所望の生成物を淡黄色油状物質とし
て得た。
【０２６１】Ｇ．Ｎ−（３−アミノ）−プロピル）バリ
ン メチルエステル ３Ｌのフラスコに実施例２４Ｆの生成物（１２０ｇ、
０．３７２モル）およびメタノール（１Ｌ）を加えた。
この溶液をラニーニッケル（１８０ｇ）の存在下で１時
間攪拌した。濾過によるラニーニッケルの除去後、Ｐｄ
（ＯＨ）２（２４ｇ）を加え、溶液を、６０ｐｓｉの水
素雰囲気下で１２時間攪拌した。溶液を窒素置換し、６
０ｐｓｉの水素で更に１時間再加圧した。溶液を濾過
し、濃縮して６３ｇの油状物質（９０％）を得た。この
油状物質にトルエン（１２０ｍＬ）を加え、溶液を再度
真空で濃縮して所望の生成物を得た。
【０２６２】Ｈ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミ
ド−２−オニル）−３−メチル ブタン酸メチルエステ
ル 攪拌棒を有する５Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２４
Ｇの粗生成物（１５０ｇ、０．８モル）およびジクロロ
メタン（３．２Ｌ）を加えた。カルボニルジイミダゾー
ル（２３２ｇ、１．４４モル、１．８当量）を、２５分
にわたって徐々に少しづつ加えた。溶液を常温で４０時
間攪拌した。更に気体の放出が起こらなくなるまで、慎
重に攪拌しながら水（２００ｍＬ）を１時間にわたって
加えた。溶液が酸性になるまで、３５％のＨＣｌ溶液を
攪拌溶液に徐々に加えた。次いで、溶液を分配し、水
（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮して１２６ｇ（７４％）の所望の生
成物を無色固形物として得た。
【０２６３】Ｉ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミ
ド−２−オニル）−３−メチル ブタン酸メチルエステ
ル 攪拌棒を有する１２Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２
４Ｈの生成物（１２６ｇ、０．５８８モル）、水（１．
３Ｌ）およびＴＨＦ（３．９Ｌ）を加えた。溶液を氷−
水浴中で０℃に冷却し、迅速に攪拌しながら水酸化リチ
ウム一水塩（７４ｇ、１．７６モル、３．０当量）を一
度に加えた。溶液を０℃で１４時間攪拌した。次いで、
５０％水性燐酸を徐々に加えることによりｐＨ１１に酸
性にし、ＴＨＦを真空で除去した。水相を酢酸イソプロ
ピル（２Ｌ）で洗浄し、次に３５％水性ＨＣｌを徐々に
加えることによりｐＨを酸性にした。次いで、水層を酢
酸エチル（５Ｘ２．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層
を濃縮して所望の生成物（１０５ｇ）を白色固形物とし
て得た。次いで、化合物を、酢酸イソプロピル（５００
ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の添加により精製
し、５０ｍＬの溶媒が蒸発するまで溶液を素早く攪拌し
ながら沸騰させた。溶液を０℃に冷却し、濾過して９２
ｇ（７５％）の純粋な所望の生成物を得た。
【０２６４】Ｊ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２
−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６
−ジフェニルヘキサン ２Ｌの三つ首丸底フラスコ内で実施例２４Ｃの生成物
（１００ｇ、０．２２モル）、実施例２４Ｉの生成物
（４４．８ｇ、０．２２モル）および７５０ｍｌのＤＭ
Ｆを合わせ、混合物を氷／水浴中で冷却した。ＨＯＢＴ
（９０．９ｇ、０．６７モル）、ＥＤＡＣ（８６ｇ、
０．４５モル）およびトリエチルアミン（６２．５ｍ
ｌ、０．４５モル）を加え、氷浴を取り除き、反応混合
物を室温に温めながら５時間攪拌した。１００ｍｌのＩ
ＰＡＣで反応物を希釈し、１０００ｍｌの水で反応停止
した。混合物を震盪し、分離し、水層を１ｘ４００ｍｌ
のＩＰＡＣで抽出し、有機層を１×４００ｍｌの１０％
ＨＣｌ、１×５００ｍｌのＮａＨＣＯ３で洗浄し、１０
０ｍｌのヘキサン類で希釈し、次いで、４×５００ｍｌ
の水、および１×５００ｍｌの食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を白色
泡状物質として得た。
【０２６５】実施例２５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−
３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘ
キサン Ａ． Ｎ−（２−カルボメトキシ）エチル−Ｌ−バリン
ｔ−ブチルエステル １０ｍｌのメタノール中の１．７３ｇのＬ−バリンｔ−
ブチルエステルの溶液に、９．０ｍｌのアクリル酸メチ
ルを加えた。溶液を一晩加熱還流した。更に９．０ｍｌ
のアクリル酸メチルを加え、還流を２４時間継続した。
溶媒を真空で蒸発させて粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）に
より精製して２．４３５ｇの所望の化合物（９３．９
％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.91 (d, J =
3.5 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 3.5 Hz, 3 H), 1.47 (s,
9 H), 1.85 (m, 1 H), 2.47 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.68
(m,1 H), 2.81 (d, J = 6 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H),
3.68 (s, 3 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 260.
【０２６６】Ｂ． Ｎ−（２−カルボキサミド）エチル
−Ｌ−バリンｔ−ブチルエステル ５ｍｌのＴＨＦ中の１．８６ｇの実施例２５Ａから得た
生成物の溶液に、１０．８ｍｌの水中の０．４１５ｇの
水酸化リチウム一水塩を加えた。４０分後、１０．８ｍ
ｌの１ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を蒸発乾涸し、
乾燥ピリジンを加え、２回蒸発乾固した。残分を２５ｍ
ｌのアセトニトリルに溶解し、０．６２ｍｌの乾燥ピリ
ジンを加えた。この溶液に、２．０２ｇの炭酸Ｎ，Ｎ´
−ジスクシンイミジルを加えた。反応混合物を３．５時
間攪拌した。溶媒を真空で除去し、９０ｍｌのＴＨＦ続
いて１．４３ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた。一
晩反応を進行させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空
で濃縮した。残分を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリ
ウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去した後、濾液を真空で濃縮し、粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ
２中の５％ＭｅＯＨ）により精製して１．１９ｇ（６８
％）の所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ
0.95 (d, J = 7Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H),
1.48 (s, 9 H), 1.93 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 2.65
(m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 5.30 (br s, 1 H), 7.85 (b
r s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 245.
【０２６７】Ｃ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミ
ド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタン酸ｔ−ブチ
ルエステル １０ｍｌのＴＨＦおよび１．８３ｇのカルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）中の０．９２ｇの実施例２５Ｂから
得た生成物の溶液を２６時間還流した。次いで、１．８
３ｇのＣＤＩを再度加え、溶液を更に７２時間還流し
た。溶媒を真空で蒸発させ、残分を酢酸エチルに溶解
し、水、飽和重炭酸ナトリウム、希塩酸および次に食塩
水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％から５％ＭｅＯＨ）により精製
して０．５４ｇ（５２％）の所望の化合物を得た。300
MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.05
(d, J = 7 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9H), 2.20 (m, 1 H),
2.66 (m, 2 H), 3.43 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.63
(d, J = 9 Hz, 1 H), 7.35 (br s, 1 H). 質量スペクト
ル: (M + H)+ = 271.
【０２６８】Ｄ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミ
ド−２，４−ジオニル）−３−メチルブタン酸 ５ｍｌのトリフルオロ酢酸中の０．５３ｇの実施例２５
Ｃから得た化合物の溶液を０℃で１．２５時間攪拌し
た。溶媒を真空で蒸発させ、乾燥し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ／
４％ＨＯＡｃ）により精製して０．３６ｇの所望の化合
物を得た。300 MHz 1H NMR (DMSO-d6)δ0.86 (d, J = 7
Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.15 (m, 1 H),
3.40 (m,4 H), 4.39 (d, J = 10 Hz, 1 H). 質量スペ
クトル: (M + H)+ = 215.
【０２６９】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−
２，４−ジオニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−
１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い
た、実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例２５Ｄか
ら得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（６８
％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 7
Hz, 3 H), 0.88(d, J = 7 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H),
2.20 (s, 6 H), 2.40 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.80
(m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.05 (m, 3 H), 3.65 (d, J
= 5 Hz,1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.20 (m, 5 H), 6.18
(d, J = 9 Hz, 1 H), 7.07 - 7.38(m, 14 H). 質量スペ
クトル: (M + H)+ = 643.
【０２７０】実施例２６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（４−アザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニ
ル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェ
ニルヘキサン Ａ． Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ
（２）−アリル ヒドラジン ５０ｍｌのアセトニトリル中の１８．１８ｇのｔ−ブチ
ルオキシカルボニル保護ヒドラジンの溶液に、１９．０
ｇの炭酸カリウム、続いて１１．９ｍｌの臭化アリルを
加えた。反応混合物を合計３時間加熱還流し、濾過し、
真空で濃縮した。残分を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭
酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過した。真空で濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
より精製して４．４７ｇの所望の化合物を得た。300 MH
z 1H NMR (CDCl3)δ1.45 (s, 9 H), 3.46 (m, 2 H), 4.
0(br s, 1 H), 5.10 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 6.0 (b
r s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 173.
【０２７１】Ｂ． Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎ（２）−アリル−Ｎ（２）−ベンジルオキシカ
ルボニル ヒドラジン １５ｍｌのＤＭＦ中の４．８ｇの実施例２６Ａから得た
化合物の溶液に、４．６９ｇのベンジルオキシカルボニ
ルオキシ−スクシンイミドを加えた。反応混合物を室温
で７２時間攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を、
酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に得られた粗生
成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中の２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して
５．２７ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CD
Cl3)δ1.43 (br s, 9 H), 4.15 (br s, 2 H), 5.18 (s,
2 H), 5.20 (m, 2 H), 5.82 (m, 1 H), 6.39 (br s, 1
H), 7.36 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 30
7.
【０２７２】Ｃ． Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎ（２）−ホルミルメチル−Ｎ（２）−ベンジル
オキシカルボニル ヒドラジン １００ｍｌのメタノール中の６．５ｇの実施例２６Ｂか
ら得た化合物の溶液を、ドライアイス／アセトン浴で冷
却した。淡い青色が持続するまでオゾンを１．７５時間
吹き込んだ。空気を１０分間溶液に通し、次いで、１
５．６ｍｌの硫化ジメチルを加え、反応混合物を一晩徐
々に室温に温めた。溶媒を真空で表発させ、残分を酢酸
エチルに溶解し、水、次いで食塩水で数回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃
縮して７．２ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR
(CDCl3)δ1.40 (br s, 9 H), 4.35 (m, 2 H), 5.20
(s, 2H), 6.65 (br s, 1 H), 7.36 (s, 5 H), 9.70 (br
s, 1 H). 質量スペクトル: (M + NH4)+ = 326.
【０２７３】Ｄ． Ｎ−［２−（Ｎ−（２）−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−（１）−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルヒドラジニル］エチル−Ｌ−バリンメチルエステ
ル １００ｍｌのメタノール中の７．２ｇの実施例２６Ｃか
ら得た化合物の溶液に、３．５５ｇのＬ−バリンメチル
エステル塩酸塩、続いて３．４８ｇの酢酸ナトリウムお
よび１．３３ｇの水素化シアノ硼素ナトリウムを加え
た。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過
し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ）に
より精製して５．８ｇの所望の化合物を得た。300 MHz
1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d, J = 6 Hz,6 H), 1.43 (br
s, 9 H), 1.87 (m, 1 H), 2.60 - 3.0 (m, 4 H), 3.72
(s, 3H), 5.18 (s, 2 H), 7.37 (m, 5 H). 質量スペク
トル: (M + H)+ = 424.
【０２７４】Ｅ． ２Ｓ−［４−ベンジルオキシカルボ
ニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル］
−３−メチル−ブタン酸メチルエステル ジオキサン中の２０ｍｌのＨＣｌ中の２．４ｇの実施例
２６Ｄから得た化合物の溶液を、アルゴン下、室温で１
時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残分を飽和重炭
酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を２８ｍ
ｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．５６ｇのカルボニルジ
イミダゾールを加えた。溶液を室温で４８時間放置し
た。溶媒を除去し、残分を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％から３０％ＥｔＯ
Ａｃ）により精製して０．７８ｇの所望の化合物を得
た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d, J = 7 Hz, 3
H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3 H),2.17 (m, 1 H), 3.34
(m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.98 (m, 1
H), 4.71 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6.72
(br s, 1 H), 7.38 (m, 5H). 質量スペクトル: (M +
H)+ = 350.
【０２７５】Ｆ． ２Ｓ−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）
−３−メチル−ブタン酸 水性ジオキサン中の水酸化リチウムを用いた、０．７８
ｇの実施例２６Ｅから得た化合物の加水分解により、
０．３５ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CD
Cl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 7 Hz,
3 H), 2.40 (m, 1H), 3.40 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H),
3.80 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.20 (s, 2
H), 7.30 (s, 1 H), 7.36 (s, 5 H). 質量スペクトル:
(M + H) + = 336.
【０２７６】Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５［２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアザ−１
−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル
ブタニル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、
実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例２６Ｆから得
た酸とのカップリングにより、所望の化合物（３６％）
を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.72 (d, J = 7 Hz,
3 H), 0.83 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.6
5 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.0 - 3.10 (m, 4 H), 3.
90 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.0 - 7.35 (m, 18 H).
質量スペクトル: (M + H)+ = 764.
【０２７７】Ｈ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロ−ピ
リミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミ
ノ−１，６−ジフェニルヘキサン 触媒として炭素担持１０％パラジウムを用いた水素化分
解により、実施例２６Ｇから得た化合物のベンジルオキ
シカルボニル保護基を除去することにより、所望の化合
物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 4.5
Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.80 (m, 1
H), 2.20 (s, 6 H), 2.58 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H),
2.90 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 4.20
(m, 3 H), 6.72 (m, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.20 (m, 11
H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 630.
【０２７８】実施例２７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メ
チルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘ
プタン Ａ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−
フェニル−６−メチルヘプタン 実施例１Ｃの塩化ベンジルマグネシウムを塩化イソプロ
ピルマグネシウムに置き換えたことを除いては実施例１
Ａから実施例１Ｆ−１で述べた手法に従って、所望の化
合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.88 (d, J = 7
Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H),
1.50 - 1.80 (m, 4 H), 2.55 (m, 1 H), 2.90 (m, 1
H), 3.0 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 7.
30 (m, 5H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 337.
【０２７９】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１
−フェニル−６−メチルヘプタン 標準ＥＤＡＣカップリング手法を用い、実施例２７Ａか
ら得たアミノ化合物と実施例１Ｈから得た酸とのカップ
リングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (C
DCl3)δ0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 7 Hz,
3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.20 (s, 6
H), 3.03 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.42 (m,1 H), 3.80
(m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.55 (m, 1
H), 7.0 (m, 3 H), 7.30 (m, 5 H). 質量スペクトル:
(M + H)+ = 499.
【０２８０】Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６
−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 実施例１Ｎの手法を用い、実施例２７Ｂから得た化合物
のｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の除去により、所
望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d,
J = 3 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 3 Hz, 3 H), 1.60 (m,
4 H), 2.20 (s, 6 H), 2.85 (m, 2 H), 3.0 (m, 1 H),
3.85 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 7.0 (m, 2 H), 7.35
(m, 6 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 399.
【０２８１】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２
−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェ
ニル−６−メチルヘプタン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実
施例２７Ｃから得たアミノ化合物と実施例２Ａから得た
酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300
MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.88 (m, 12 H), 1.67 (m, 2 H),
1.90 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.0 (d, J = 8 Hz, 2
H), 3.22 (m, 4 H), 3.67 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H),
4.20 (s, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.0
(m, 3 H),7.30 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M + H)+ =
581.
【０２８２】実施例２８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−
３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メ
チルヘプタン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実
施例２７Ｃから得たアミノ化合物と実施例２５Ｄから得
た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。30
0 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0.9
2 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.73 (m, 2 H), 2.18 (s, 6
H), 2.30 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 3.03(m, 2 H), 3.
45 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 4.20
(m, 4 H), 6.40 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7.0 (m, 3
H), 7.30 (m, 5 H), 7.62 (br s, 1 H). 質量スペクト
ル: (M + H)+ = 595.
【０２８３】実施例２９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メチルブ
タノイル］アミノ−１，６−ジフェニルメチルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピ
ペラジン−２，３−ジオニル）−３−メチルブタン酸メ
チルエステル ２０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌのアセトニトリル中
の０．７７ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−エチル−Ｌ−バリン メチルエステルの溶液に、
０．７９ｇのオキサリル ジイミダゾールを加えた。反
応混合物を５０℃で２４時間維持し、０．２ｇのオキサ
リル ジイミダゾールを加えた。反応混合物を５０℃で
更に７２時間維持した。真空での溶媒の除去およびシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１
０％ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製により所望の化
合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7
Hz,3 H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H),
3.60 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (m, 1 H), 4.0
(m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.90 (d, J = 10 Hz, 1 H),
5.36 (s, 2 H), 7.20 (m, 5 H). 質量スペクトル: (M
+ NH4)+ = 380.
【０２８４】Ｂ． ２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−
ジオニル）−３−メチルブタン酸メチルエステル 触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いた水素化分解による実
施例２９Ａから得た化合物のベンジルオキシカルボニル
保護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H
NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.03 (d, J
= 7 Hz, 3 H),2.20 (m, 1 H), 3.50 (m, 3 H), 3.74
(s, 3 H), 3.83 (m, 1 H), 5.0 (d, J =10 Hz, 1 H),
7.30 (br s, 1 H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 229.
【０２８５】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５［２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニ
ル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェ
ニルヘキサン 実施例２９Ｂから得たメチルエステルを、実施例１Ｍの
手法を用いて加水分解し、その結果できた酸を、標準Ｅ
ＤＡＣカップリング手法を用いて実施例１Ｎから得たア
ミノ化合物にカップリングして所望の化合物を得た。30
0 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.8
5 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H),2.18 (m, 1 H),
2.20 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.82 - 3.0 (m, 4
H), 3.30(m, 3 H), 3.70 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.
22 (m, 3 H), 4.54 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.30 (br s,
1 H), 6.65 (br d, 1 H), 7.0 - 7.30 (m, 13 H). 質
量スペクトル: (M + H)+ = 643.
【０２８６】実施例３０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミド−２−オ
ニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジ
フェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリ
ミド−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸 実施例２６Ｆの加水分解生成物の混合物から、カラムク
ロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ／５
％ＡｃＯＨ）後に所望の生成物を１２．５％の収率で単
離した。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ0.93 (d, J = 7 Hz,
3 H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 3.9
2 (dd, J = 15, 3 Hz, 1 H), 4.09 (dd,J = 15, 3 Hz,
1 H), 4.50 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 3 Hz,
1 H).質量スペクトル: (M + H)+ = 334.
【０２８７】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１
−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］
アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実
施例１Ｎから得た化合物と実施例３０Ａから得た酸との
カップリングにより、所望の化合物（７０％）を得た。
300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.80 (d, J = 7 Hz, 3 H),
0.85 (d, J = 7Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 2.15 (m, 1
H), 2.20 (s, 6 H), 2.62 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H),
3.02 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 4.20
(m, 4 H),6.38 (br d, 1 H), 6.72 (t, J = 3 Hz, 1
H), 7.0 (m, 3 H), 7.22 (m, 10 H), 7.63 (s, 1 H).
質量スペクトル: (M + H)+ = 628.
【０２８８】実施例３１ シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ
−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メ
チルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）
−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド 標記化合物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤ
ＡＣ）を用い、実施例２Ａの生成物とシス−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
ド（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４２６７４９および１９９
３年３月２３日に発行された米国特許第５，１９６，４
３８に開示されており、その両方を参照により本明細書
に含めるものとする）とのカップリングにより調製する
ことができる。
【０２８９】実施例３２ シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）−
（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−
３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８
ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド 標記化合物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤ
ＡＣ）を用い、実施例２Ａの生成物とシス−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−チオフェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４
ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサ
ミド（１９９５年４月１３日に公開されたＰＣＴ特許出
願第ＷＯ９５／０９８４３および１９９６年１月１６日
に発行された米国特許第５，４８４，９２６に開示され
ており、その両方を参照により本明細書に含めるものと
する）とのカップリングにより調製することができる。
【０２９０】実施例３３ ４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピ
リミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルアミノ）
−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド 標記化合物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤ
ＡＣ）を用い、実施例２Ａの生成物と４−アミノ−Ｎ−
（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−アミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンス
ルホンアミド（１９９４年３月１７日に公開されたＰＣ
Ｔ特許出願第ＷＯ９４／０５６３９に開示されており、
これを参照により本明細書に含めるものとする）とのカ
ップリングにより調製することができる。
【０２９１】実施例３４ Ａ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル
フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−ア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製法 機械的攪拌器、Ｊ−ケム（J-Kem）（登録商標）温度プ
ローブ、滴下漏斗、および乾燥窒素ラインを具備した１
リットルの三つ首フラスコに、３０．０ｇ（５４．８７
ミリモル）の実施例１Ｉの生成物および１２０ｍｌのア
セトニトリルを加えた。その結果できたスラリーを０−
５℃に冷却し、５４．１ｇ（５４９ミリモル）の３７％
水性塩酸を、添加中＋５℃未満の内部温度を維持しなが
ら徐々に加えた。反応混合物を０−５℃で攪拌し、試料
を定期的に採取して出発材料の消費をＨＰＬＣ（ゾルバ
ックスＣ−８カラム、移動相＝１：１アセトニトリル／
０．１％水性燐酸、流速＝１．５ｍＬ／分、２０５ｎｍ
で検出）により分析した。
【０２９２】３時間攪拌後、反応は完了した。再度添加
中＋５℃未満の内部温度を維持しながら１０５ｍＬの２
０％水性水酸化ナトリウムを徐々に加えることにより反
応を停止した。反応混合物のｐＨが塩基性であることを
一度確認したならば、溶液を室温に温めた。混合しなが
ら酢酸エチル（１８０ｍＬ）を加え、沈降後、下方の水
相を分離し捨てた。有機相を、次いで、１０５ｍＬの１
０％水性塩化ナトリウムで１回洗浄した。
【０２９３】標記化合物を１２ｍＬ／ｇの１：２酢酸エ
チル／ヘプタンから結晶化した（収率８０−８５％）。
【０２９４】Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替
調製法 機械的攪拌棒および温度計を取り付けた１Ｌの三つ首丸
底フラスコに、実施例１Ｉの生成物（５１．６ｇ、０．
０９５モル）および１００ｍＬの氷酢酸を加えた。その
結果できた懸濁液に３５％水性ＨＣｌ（１０．５ｍＬ、
０．１０３モル）を一度に加えた。溶液をＮ２雰囲気下
で３時間攪拌し、この時点で更に１０．５ｍＬの３５％
水性ＨＣｌを加えた。更に１．５時間後、反応フラスコ
を氷浴に浸し、ＮａＯＨ溶液（１６ｍＬ、０．１９８モ
ル）を、フラスコの内部温度を３０℃未満に保つ速度で
加えた。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を４×２００
ｍＬの酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を
２．５ＭのＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、１００ｍＬの
Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、真空で蒸発させて３９．７ｇ（９４％粗製物）の
生成物を無色固形物としてＨＰＬＣにより９５％を超え
る純度で得た。この生成物を、蒸気浴により加熱した２
００ｍＬのイソプロパノールに溶解し、攪拌しながら０
−５℃に冷却することにより更に精製して３２．２ｇ
（７６％）の融点＝１３１℃の所望の生成物を得ること
ができた。
【０２９５】実施例３５ ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
３−メチル ブタン酸の代替調製法 Ａ． Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンは、参照により
本明細書に含めるものとする１９９６年６月２８日に出
願された米国特許出願第０８／０８／６７１，８９３に
開示された手法により調製することができ、それは、以
下の方法を含む。
【０２９６】頭上攪拌器、冷却器、ｐＨプローブおよび
熱電対を具備した反応槽に、塩化リチウム（１５．６ｋ
ｇ、３６８モル）、Ｌ−バリン（２６．０ｋｇ、２２２
モル）、中性アルミナ（８．１ｋｇ、１５０メッシュ、
アルドリッヒ社（Aldrich））および１５６ｋｇの蒸留
水を加えた。不均質な混合物を攪拌し、−１４℃±５℃
に冷却した。ｐＨを１０％水性水酸化リチウムで１０．
１に調整した。−９℃未満の温度を保ちながら、予め冷
却した（−２０℃）フェニルクロルホルマート（３６．
６ｋｇ、２３４モル）を加え、１０％水性水酸化リチウ
ムの連続添加を用いて反応中のｐＨ（目標１０．０で
９．５から１０．５の範囲内にｐＨを保ちながら）を制
御した。
【０２９７】反応物を約−１４℃で２時間攪拌した。反
応混合物をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを４２
ｋｇの蒸留水で洗浄した。水性の濾液をメチルｔ−ブチ
ルエーテル（６５ｋｇ）で抽出して残存フェノールを除
去した。次いで、水相を０−５℃に冷却し、２００ｋｇ
のトルエンと混合した。この攪拌二相溶液を、２５％
（ｗ／ｗ）硫酸でｐＨ１．８−２．０に調整した。トル
エン層を４０℃未満で約１２０Ｌに濃縮し、濾過し（３
０ｋｇのトルエンですすぐ）、次いで、４０℃未満で約
１２０Ｌに再度濃縮した。
【０２９８】その結果できた溶液に４４．２ｋｇのヘプ
タンを加え、その結果できた溶液を１５分間４０℃±１
０℃に加熱した。加熱器を取り除き、溶液に結晶種を入
れ、一晩攪拌した。生成物は、反応槽の壁に結晶化し、
これを８０ｋｇのトルエンに再懸濁し、５０℃未満で約
１３０Ｌに再濃縮し、次いで、４５．２ｋｇのヘプタン
を加えた。その結果できた溶液を、次いで、少なくとも
１５分間４０℃±１０℃に加熱した後、２０℃／時間未
満の速度で１８℃±５℃に冷却した。少なくとも１２時
間後、その結果できた白色スラリーを１４℃±５℃に冷
却し、少なくとも３時間攪拌した。白色スラリーを濾過
し、固形物を４１ｋｇの１：１のトルエン／ヘプタンで
洗浄した。固形生成物を５０℃未満で乾燥して所望の生
成物（４７．８ｋｇ）を白色粉末として得た。
【０２９９】Ｂ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミ
ド−２−オニル）−３−メチル ブタン酸 ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＮ−フェノキシカルボニル−
Ｌ−バリン（２５ｇ、０．１０６モル）および３−クロ
ロプロピルアミン塩酸塩（１５．２ｇ、０．１１６モ
ル）の混合物を２℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１
２．７ｇ、０．３１８モル）を攪拌懸濁液に加えた。３
５分後、１０℃へと緩慢な発熱が起こった。反応物を、
少なくとも１０℃で２時間攪拌した。１２５ｍＬのＴＨ
Ｆ中のカリウムｔ−ブトキシド（２９．６ｇ、０．２６
５モル）の溶液を１０分にわたって加え、続いて２０ｍ
ＬのＴＨＦですすいだ。反応混合物の温度は、添加中２
０℃に上昇した。反応混合物を室温で１９時間攪拌し
た。
【０３００】反応混合物を２００ｍＬの蒸留水で反応停
止し、次いで、温度を３０℃未満に保ちながら、２６．
２ｇの濃塩酸を用いてｐＨ９に酸性にした。水層を分離
し、更に１２５ｍＬのＴＨＦで洗浄した。エタノール３
Ａ（７５ｍＬ）を、分離した水層に加え、温度を２５℃
未満に保ちながら１２．３ｇの濃塩酸で混合物をｐＨ＜
３に酸性にした。酸性にした混合物を酢酸エチルで２回
（２５０ｍＬおよび１５０ｍＬ）抽出した。あわせた有
機層を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーター
により蒸発乾固した。残存固形物を２５０ｍＬの酢酸エ
チルで洗い流した。残存固形物を、還流温度で１５０ｍ
Ｌのエタノール３Ａに溶解し、濾過助剤上の５ｇのダル
コ（Darco）−Ｇ６０床を介して濾過し、続いて５０ｍ
Ｌの熱エタノールですすいだ。濾液を、５０℃未満の温
度でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固した。酢
酸エチル（７５ｍＬ）を残分に加え、３０分間還流し
た。懸濁液を２時間１０℃未満に冷却した。固形物を濾
過により集め、２０ｍＬの冷酢酸エチル（５−８℃）で
洗浄した。４０℃で７２時間乾燥した後、所望の生成物
を白色固形物として得た（１５．６ｇ、７４％）。
【０３０１】実施例３６ ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
３−メチル ブタン酸の代替調製法 ＴＨＦ（２．５Ｌ）中のフェノキシカルボニル−Ｌ−バ
リン（２５０ｇ、１．０５モル；参照により本明細書に
含めるものとする１９９６年６月２８日に出願された米
国特許出願第０８／６７１，８９３に開示された手法に
より調製）と３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１５１
ｇ、１．１６モル）の混合物を２℃に冷却する。攪拌懸
濁液に水酸化ナトリウム（１２７ｇ、３．２モル）を加
える。約４５分後、１０℃へと急な発熱が起こる。反応
物を１−５℃で２時間攪拌する。更なる３−クロロプロ
ピルアミン（１０ｇ、０．０８モル）を加え、攪拌を１
時間継続する。１．２５ＬのＴＨＦ中のカリウムｔ−ブ
トキシド（２９６ｇ、２．６モル）の溶液を、次いで、
３０分にわたって加え、続いて１００ｍＬのＴＨＦです
すぐ。反応混合物の温度は、添加中２０℃に上昇した。
反応混合物を室温で１２−１６時間攪拌する。
【０３０２】反応混合物を２Ｌの蒸留水で反応停止し、
１２℃に冷却し、次いで、温度を３０℃未満に保ちなが
ら、２５８ｇ（２．６モル）の濃塩酸を用いてｐＨ９に
酸性にする。水層を分離する。エタノール３Ａ（６２５
ｍＬ）を、分離した水層に加え、温度を２５℃未満に保
ちながら１１６ｇ（１．２モル）の濃塩酸で混合物をｐ
Ｈ＜３に酸性にする。酸性にした混合物を酢酸エチルで
２回（２．５Ｌおよび１．５Ｌ）抽出する。合わせた有
機層を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーター
により蒸発乾固する。残存固形物を酢酸エチル（４×１
Ｌ）で反復蒸留により乾燥する。残存固形物を、７５０
ｍＬのメタノールに溶解し、室温で一晩脱色炭素（１０
ｇのダルコ−Ｇ６０床）で処理する。珪藻土を介した濾
過により炭素を除去する。濾液を、５０℃未満の温度で
ロータリーエバポレーターにより蒸発乾固した。酢酸エ
チル（１．５Ｌ）を残分に加え、約５００ｍＬをロータ
リーエバポレーターにより除去する。懸濁液を＞１時間
１０℃未満に冷却する。固形物を濾過により集め、２×
１００ｍＬの冷酢酸エチル（５−８℃）で洗浄する。５
０℃で７２時間乾燥した後、所望の生成物が得られる。
【０３０３】実施例３７ ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
３−メチル ブタン酸の代替調製法 Ａ． （Ｓ）−（−）−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ
（β）シアノエチル バリン 機械的攪拌器を有する５Ｌの三つ首丸底フラスコに、
（Ｓ）−バリン（１７０．１ｇ、１．４５モル）および
１４５ｍＬの水を加えた。溶液を氷−水浴で０℃に冷却
し、１８０ｍＬの水中の１．０当量のＫＯＨ（９３ｇの
８８％固形ＫＯＨ）の溶液を２０分にわたって滴下し
た。添加が終了した後、フラスコの内部温度を５℃未満
に保ちながら、１．０当量（９５．５ｍＬ）のアクリロ
ニトリルを激しく攪拌しながら滴下した。溶液を０−５
℃で４．５時間攪拌した。水（６００ｍＬ）を加え、ｐ
Ｈ計を溶液に入れた。溶液のｐＨを１０％水性ＫＯＨ溶
液で９．５から１０．５に保ちながら、クロル蟻酸メチ
ル１．０当量（１１２ｍＬ）を滴下した。０．５時間に
わたって添加を行った。次いで、溶液を濃ＨＣｌおよび
燐酸でｐＨ２に酸性にし、次いで、２Ｌの酢酸イソプロ
ピルで抽出した。有機層を真空下で濃縮して２０１ｇ
（６０％）の無色油状物質を得、これを静置により固形
化した。融点６５−６６℃。２５℃での旋光ナトリウム
Ｄ系 -0.44 (c = 4.3,エタノール). IR (cm-1, CDCl3)
2960, 1740, 1710, 1470. 1H NMR (300 MHz,CDCl3);(δ
TMS, 0.00) ppm. 0.93 (d, 3 H J = 7 Hz); 1.07 (d, 3
H J = 6 Hz); 2.16 - 2.36 (m, 1 H); 2.62 - 2.86
(m, 2 H); 3.62 (t, 2 H, J = 7.5 Hz); 3.77 (s, 1.2
H回転異性体); 3.82 (s, 1.8 H回転異性体); 4.15 - 4.
30 (m,1 H), 9.76 - 9.96 (brs, 1 H). ms (DCl/NH3) 2
46, 185, 146, 125. FAB hrms:(M + H+)の理論値:229.1
188; 測定値: 229.1185.
【０３０４】Ｂ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミ
ド−２−オニル）−３−メチル ブタン酸 ２Ｌの加圧バイアルに実施例３７Ａの生成物（１９０
ｇ、０．８３３モル）、水（９００ｍＬ）およびＫＯＨ
（３当量、１４０ｇ）を加えた。この溶液に室温でニッ
ケルアルミニウム合金（ラニー型）７５ｇを加えた。こ
れは、不活性化型であることを記しておく。溶液を加圧
容器内に密封し、６０ｐｓｉの水素下に置いた。その結
果できた溶液を１００℃で４時間加熱した。溶液を常温
に冷ました後、濾過し９００ｍＬのジクロロメタンで洗
浄し、次いで、ｐＨ１に酸性にした。水溶液を２×９０
０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を
濃縮して１２０ｇの粗生成物を得、これを酢酸イソプロ
ピル中にスラリー化して７０ｇの標記化合物を得た。
【０３０５】実施例３８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メ
チルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
の代替調製法 Ａ−１． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−
オニル）−３−メチルブタノイル クロリド ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
３−メチル ブタン酸（１７．６ｇ、８７．９ミリモ
ル）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中でスラリー化し、＜５
℃に冷却した。塩化チオニル（１４．３ｇ、１２０ミリ
モル）を５分にわたって加えた（発熱）。ＨＰＬＣによ
り完了するまで（試料をメタノール中で反応停止した）
スラリーを２０℃で７０分間攪拌した。ＴＨＦを回転式
蒸発により除去し、ヘプタン（９０ｍＬ）を加え、回転
式蒸発により除去して湿った固形物の塊を得た。この物
質をＤＭＦ（８５ｍＬ）中にスラリー化した。
【０３０６】Ａ−２． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピ
リミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル クロリ
ドの代替調製法 ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミジ−２−オニル）−
３−メチル ブタン酸（３９．６ｇ、１９８ミリモル）
を、ＴＨＦ（５９０ｍＬ）中でスラリー化し、１℃に冷
却した。塩化チオニル（２８．３ｇ、２３８ミリモル）
を５分にわたって加えた（発熱）。スラリーを２０℃で
２時間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターに
より除去し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、ロータリー
エバポレーターにより除去して湿った固形物の塊を得
た。この物質をＤＭＦ（２２５ｍＬ）中にスラリー化し
た。
【０３０７】Ｂ−１． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−［２
Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３
−メチル ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘ
キサン （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘ
キサン（約８３ミリモル；参照により本明細書に含める
ものとする１９９６年２月１３日に発行された米国特許
第５，４９１，２５３）およびイミダゾール（８．２
ｇ、１２０ミリモル）を、酢酸エチル（３５０ｍＬ、Ｋ
Ｆ＜０．１％）に溶解し、２℃に冷却した。実施例３８
Ａ−１のスラリー化生成物を加え（発熱、最大温度は１
０℃であった）、続いてＤＭＦですすいだ（１５ｍ
Ｌ）。反応物を、初め低温で攪拌し、次いで、徐々に室
温に温め、一晩攪拌した。
【０３０８】１００ｍＬの水で反応を停止し、３０分攪
拌した。有機層を分離し、３×１２５ｍｌの５％ＮａＣ
ｌで洗浄した。有機溶液を濾過し、ロータリーエバポレ
ーターにより濃厚なシロップ状物質６２ｇに濃縮した。
ＨＰＬＣ純度約８５％（ピーク領域）。異性体含量約１
１．２％。 CIMS (NH3) m/z 647 (M + H)+.1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 - 7.13 (m, 10 H),
7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.87 (br d, 1 H), 5.22 (br
s, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.20 - 4.05 (m, 1 H),3.95
(d, 2 H), 3.65 - 3.56 (m, 1 H), 3.37 (d, 2 H), 3.1
2 - 2.89 (m, 5 H), 2.83 - 2.53 (m, 4 H), 2.23 - 2.
08 (m, 1 H), 1.74 - 1.40 (m, 4 H), 0.87- 0.75 (m,
6 H).13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ170.0, 156.6, 140.2, 13
9.1, 138.4, 129.3, 129.1, 128.9, 128.4, 128.3, 12
8.0, 127.1, 126.0, 125.8, 69.1, 64.0, 63.1 (br), 5
4.2, 49.2, 41.2, 40.5, 40.0, 39.7, 31.5, 25.4, 21.
6, 19.5, 18.6.
【０３０９】Ｂ−２． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−［２
Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３
−メチル ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘ
キサンの代替調製法 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘ
キサン（約１８０ミリモル；参照により本明細書に含め
るものとする１９９６年２月１３日に発行された米国特
許第５，４９１，２５３）およびイミダゾール（３８．
１ｇ、５６０ミリモル）を、酢酸エチル（６７５ｍＬ、
ＫＦ＜０．１％）に溶解し、１℃に冷却した。実施例３
８Ａ−２のスラリー化生成物を３０分にわたって徐々に
加え（発熱、最大温度は６℃であった）、続いて酢酸エ
チルですすいだ（２２５ｍＬ）。反応物を、低温で１．
５時間攪拌し、次いで、徐々に約２７℃に温め、約２０
時間攪拌した。
【０３１０】ＨＣｌの希釈溶液（２２５ｍＬの水中の３
６．７５ｇの濃ＨＣｌ）で反応を停止し、２０分攪拌し
た。１００ｍＬの酢酸エチルですすぎながら二相混合物
を濾過した。有機層を分離し、３×１２５ｍｌの５％Ｎ
ａＣｌで洗浄した。有機層を分離し、３×２２５ｍｌの
５％ＮａＣｌおよび２×２２５ｍＬの５％ＮａＨＣＯ ３
で洗浄した。有機溶液を回転式蒸発により濃縮して所望
の生成物を濃厚なシロップ状物質として得た。
【０３１１】Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−
ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル］ア
ミノ−６−ジフェニルヘキサン 実施例３８Ｂの粗生成物（約８３ミリモル）を、メタノ
ール（２６０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤
パールマン(Pearleman)の触媒、１０．４ｇ湿潤重量）
および蟻酸アンモニウム（１５．１ｇ、２３９ミリモ
ル）を加え、混合物を５０℃に温めた。２．５時間後、
ＴＬＣにより反応は完了した。混合物を３５℃に冷ま
し、珪藻土を介した濾過続いてメタノール（２５０ｍ
Ｌ）ですすぐことにより触媒を除去した。合わせた濾液
をロータリーエバポレーターにより濃縮した。温めなが
ら残分をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した。ロータ
リーエバポレーターによりジオキサンを除去して６０ｇ
の黄色油状物質を得た。ＨＰＬＣ純度約８８．２％（ピ
ーク領域）。異性体含量≧７．９％（しかしながら、１
つの異性体は、主たるピークから分離せず）。 CIMS (NH3) m/z 467 (M + H)+.1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.35 - 7.10 (m, 10 H),
4.40 - 4.20 (m, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.68 - 3.57
(m, 1 H), 3.20 - 3.09 (m, 2 H), 3.08 - 2.90 (m, 3
H), 2.90 - 2.74 (m, 2 H), 2.65 - 2.49 (m, 2 H), 2.
20 - 2.04 (m, 1 H), 1.92 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 -
1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.45 (m, 1 H), 0.88- 0.77
(m, 6 H)13 C NMR (75 MHz, CD3OD) δ171.3, 158.4, 140.5, 13
9.8, 130.6, 130.4, 129.5, 129.3, 127.3, 127.0, 71.
5, 63.9, 57.1, 49.1, 41.8, 41.6, 41.4, 40.7,40.5,
26.9, 22.5, 20.0, 18.91 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 - 7.13 (m, 10 H),
5.35 (s, 1 H), 4.40 - 4.23 (m, 2 H), 3.60 - 3.52
(m, 1 H), 3.25 - 2.65 (m, 8 H), 2.58 - 2.45 (dd, 1
H), 2.30 - 2.10 (m, 1 H), 1.90 - 1.65 (m, 3 H),
1.65 - 1.50 (m, 1 H), 0.91 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H)13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ171.2, 156.6, 139.1, 13
8.5, 129.3, 129.2, 128.5, 128.2, 126.3, 126.0, 71.
6, 63.1 (br), 56.3, 48.7, 41.6, 41.0, 40.6, 40.0,
39.6, 25.5, 21.7, 19.7, 18.7
【０３１２】Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−
ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル］ア
ミノ−６−ジフェニルヘキサン （Ｓ）−ピログルタミ
ン酸塩 実施例３８Ｃの粗生成物をジオキサン（３７０ｍＬ、Ｋ
Ｆ＝０．０７％水分）に溶解した。Ｓ−ピログルタミン
酸（１０．３ｇ、８０ミリモル）を加え、懸濁液を５０
℃に温めて透明な溶液を得た。１時間攪拌後、生成物塩
の少量の結晶を溶液に入れた。塩は徐々に沈殿した。ス
ラリーを徐々に冷まし、一晩室温で攪拌した。生成物を
濾過により単離し、ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄し
た。湿ったケーキの重量は、１２０ｇであった。窒素置
換した真空オーブン内で６０℃で生成物を乾燥した。収
量３５．２ｇのオフホワイトの粉末。ＨＰＬＣ純度：＞
９８％（ピログルタミン酸を含むピーク領域）。異性体
含量約１％（しかしながら、１つの異性体は、主たるピ
ークから分離せず）。 融点＝１３５−１４１℃ [a]D25 = -21.9° (c = 2.5, CH3OH) CIMS (NH3) m/z 467 (塩基のM + H)+, 147 (ピログルタ
ミン酸のM + NH4)+ , 130 (ピログルタミン酸のM + H)+ IR (KBr) 1586, 1655, 1682 cm-1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.62 (s, 1 H), 7.54
(d, 1 H), 7.32 - 7.06 (m, 10 H), 6.33 (s, 1 H), 4.
26 (d, 1 H), 4.11 - 3.99 (m, 1 H), 3.82 (dd, 1H),
3.57 - 3.48 (m, 1 H), 3.27 - 3.19 (m, 1 H), 3.08 -
2.95 (m, 2 H), 2.92 - 2.70 (m, 5 H), 2.53 - 2.43
(m, 1 H), 2.26 - 2.14 (m, 1 H), 2.13 -1.99 (m, 2
H), 1.99 - 1.87 (m, 2 H), 1.72 - 1.61 (m, 2 H), 1.
61 - 1.49 (m, 1 H), 1.46 - 1.35 (m, 1 H), 0.70 (d,
3 H), 0.64 (d, 3 H).13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ176.9, 176.1, 169.2,
155.5, 138.8, 137.7, 129.3, 129.3, 128.3, 127.8, 1
26.4, 125.5, 66.9, 61.5, 56.9, 55.3, 46.8, 40.2, 3
9.6, 39.4, 38.8, 37.4, 29.8, 25.4, 25.3, 21.6, 19.
6, 18.7.1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.32 - 7.03 (m, 10 H),
4.23 - 4.12 (m, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.98 (dd, 1
H), 3.71 - 3.63 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 1 H), 3.
11 - 2.98 (m, 2 H), 2.97 - 2.80 (m, 4 H), 2.70 -
2.59 (m, 1 H), 2.49- 2.38 (m, 1 H), 2.38 - 2.12
(m, 3 H), 2.07 - 1.92 (m, 2 H), 1.75 - 1.63 (m, 2
H), 1.63 - 1.50 (m, 1 H), 1.45 - 1.32 (m, 1 H), 0.
74 - 0.65 (m,6 H).13 C NMR (75 MHz, CD3OD) δ181.0, 179.6, 171.6, 15
8.4, 139.5, 137.3, 130.5, 130.0, 129.4, 128.3, 12
7.2, 68.1, 64.0, 59.6, 57.7, 48.8, 41.7, 41.1,40.
7, 40.6, 37.9, 31.1, 26.9, 26.9, 22.5, 20.1, 18.9.1 H NMR (300 MHz, D2O) δ7.30 - 6.97 (m, 10 H), 4.1
6 - 4.03 (m, 1 H), 3.99 - 3.91 (m, 2 H), 3.71 - 3.
63 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 - 2.68 (m,
6 H), 2.40 - 2.13 (m, 5 H), 1.88 - 1.72 (m, 3 H),
1.68 - 1.56 (m,1 H), 1.52 - 1.37 (m, 1 H), 1.32 -
1.18 (m, 1 H), 0.60 - 0.52 (m, 6 H).13 C NMR (75 MHz, D2O) δ181.6, 180.1, 171.0, 157.
3, 137.9, 135.2, 129.3,129.2, 129.1, 128.4, 127.6,
126.4, 67.3, 62.6, 58.2, 56.7, 47.5, 40.1,39.4, 3
9.2, 38.7, 35.7, 29.6, 25.3, 25.2, 20.5, 18.5, 17.
6.
【０３１３】Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２
−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−
ジフェニルヘキサン 実施例１Ｈの生成物（７．２６ｇ、４０．３ミリモル）
を、酢酸エチル（２２ｍＬ）中にスラリー化し、塩化エ
チオニル（５．７５ｇ、４８．３ミリモル）、続いて１
滴のＤＭＦを加えた。混合物を５０℃に温め、５時間攪
拌した。その結果できた酸塩化物の溶液を２２℃に冷ま
し、次のカップリング反応に用いた。
【０３１４】実施例３８Ｄの生成物（２０ｇ、３１．７
ミリモル、ジオキサン含量に対して修正）、重炭酸ナト
リウム（１６．５ｇ、１９７ミリモル）、酢酸エチル
（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）をフラスコ内で
合わせ、実施例３８Ｄの生成物が溶解するまで攪拌した
（いくらかの塩が未溶解のままである）。上記で調整し
た酸塩化物の溶液を５分にわたって加え、続いて酢酸エ
チル（５ｍＬ）ですすいだ。添加により発熱した（最大
温度２３℃）。混合物を一晩攪拌した。
【０３１５】有機層を分離し、５％重炭酸ナトリウム
（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。ロ
ータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残分を
酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、濾過し、酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液から溶媒をロ
ータリーエバポレーターにより除去した。残分を熱酢酸
エチル（１０５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１０５ｍ
Ｌ）を加えた処、生成物は急速に結晶化し始めた。スラ
リーを冷まし、２０−２３℃で５時間攪拌した。濾過に
より生成物を集め、１／１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘプ
タン（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン下
７０℃で乾燥して１８．８ｇの所望の生成物を白色粉末
として得た。
【０３１６】実施例３９ 無定形（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル
フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）
−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニル
ヘキサンの調製 Ａ． 実施例３８Ｅの生成物（２．５ｇ）を、８ｍＬの
無水エタノールに溶解した。この溶液を、９℃で激しく
攪拌しながら２５０ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白
色固形物が、直ちに出現した。攪拌を１５分間続け、固
形物を濾過により集めた。５０℃で１２時間の真空乾燥
により２．３２ｇの所望の生成物を無定形固形物として
得た。
【０３１７】Ｂ． 実施例３８Ｅの生成物（２．５ｇ）
を、６ｍＬの無水エタノールに溶解した。この溶液を、
７−９℃で激しく攪拌しながら３１ｍＬの冷却水に徐々
に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を２０分間続
け、固形物を濾過により集めた。５０℃で１２時間の真
空乾燥により２．２４ｇの所望の生成物を無定形固形物
として得た。
【０３１８】Ｃ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）
を、８ｍＬのイソプロパノールに溶解した。この溶液
を、１０−１５℃で激しく攪拌しながら１００ｍＬの冷
却水に徐々に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を
２０分間続け、固形物を濾過により集めた。風乾により
０．４８ｇの所望の生成物を無定形固形物として得た。
【０３１９】Ｄ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）
を、８ｍＬのアセトンおよび０．２ｍＬの無水エタノー
ルに溶解した。この溶液を、１０−１５℃で激しく攪拌
しながら１００ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白色固
形物が出現した。攪拌を１０分間続け、固形物を濾過に
より集めた。風乾により０．４６ｇの所望の生成物を無
定形固形物として得た。
【０３２０】Ｅ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）
を、２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液を、
１０−１５℃で激しく攪拌しながら１００ｍＬの冷却水
に徐々に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を２０
分間続け、固形物を濾過により集めた。風乾により０．
４６ｇの所望の生成物を無定形固形物として得た。
【０３２１】実施例４０ Ｎ−（３−クロロプロピルアミノカルボニル）−バリン
メチルエステル ３−クロロプロピルイソシアナート（０．３１ｍＬ、
３．０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ−バリ
ン メチルエステル塩酸塩（０．５ｇ、３．０ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ミ
リモル）のスラリーに加えた。反応混合物を室温で４時
間攪拌し、次いで、水性重炭酸ナトリウムの添加により
反応停止した。反応停止した反応混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発して所望の生
成物を得た。
【０３２２】実施例４１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−ピリミド−２−
オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジ
フェニルヘキサン 塩化メチレン中の実施例２５Ｅの生成物の溶液と水素化
硼素ナトリウムとの反応は、所望の生成物を与える。
【０３２３】実施例４２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
（１−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリミド−２−
オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１，６−
ジフェニルヘキサン アセチル部分のカルボニル基に１４Ｃで標識（５０μ
Ｍ、６．０μＣｉ）した（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−ピリミジ−２−オンイル）−３−メチル ブ
タノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとラッ
ト肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム蛋
白質）およびＮＡＤＰＨ−生成系３００ｍＬの３７℃で
６０分間のインキュベーションを行った。代謝反応は、
３００ｍＬのアセトニトリルを加えることにより停止し
た。３０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離後に得られた
上澄を真空で蒸発乾固した。残渣を２ｍＬのＨＰＬＣ移
動相中で再構成した。所望の生成物の単離を、アルテッ
ク ウルトラスフェア(Alltech Ultrasphere)５μｍ
Ｃ１８カートリッジ ガード カラムに接続したベック
マン ウルトラスフェア(Beckman Ultrasphere)５μｍ
１０×１５０ｍｍ Ｃ１８カラムを用い常温で達成し
た。バッファー（２５ｍＭの酢酸アンモニウム、蟻酸で
ｐＨを４．８に調整）中の２５−５５％アセトニトリル
の直線勾配を、カラム溶出液として２．８ｍＬ／分の流
速で５７分にわたり用いた。ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質のスクリーニングのための
蛍光源測定法 本発明の化合物の阻害力価は、以下の方法により測定す
ることができる。
【０３２４】本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、調査
に望ましい最終濃度にするため、少量をＤＭＳＯで１０
０倍に更に希釈する。反応は、３００マイクロリットル
の合計容量で６×５０ｍｍの試験管内で行う。反応バッ
ファー中の成分の最終濃度は、１２５ｍＭの酢酸ナトリ
ウム、１Ｍの塩化ナトリウム、５ｍＭのジチオトレイト
ール、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、１．３
μＭの蛍光源基質、２％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシ
ド、ｐＨ４．５である。阻害物質の添加後、反応混合物
を、フルオロメーター セル ホルダーに入れ、３０℃
で数分間インキュベートする。反応は、少量の冷却した
ＨＩＶプロテアーゼの添加により開始する。蛍光強度
（励起３４０ｎＭ、発光４９０ｎＭ）を、時間の関数と
して記録する。反応速度を、初めの６から８分間測定す
る。観察された速度は、単位時間当たりに分解した基質
のモル数に正比例する。阻害パーセントは、１００Ｘ
（１−（阻害物質の存在下における速度）／（阻害物質
の非存在下における速度））である。
【０３２５】蛍光源基質：Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Ty
r-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS（ここで、ＤＡＢＣＹＬ＝４
−（４−ジメチルアミノ−フェニル）アゾ安息香酸、Ｇ
ａｂａ＝γ−アミノ酪酸、およびＥＤＡＮＳ＝５−
（（２−アミノエチル）アミノ）−ナフタレン−１−ス
ルホン酸）。
【０３２６】
【表１】
【０３２７】抗ウィルス活性 本発明の化合物の抗−ＨＩＶ活性は、以下の手法により
ＭＴ４細胞中で測定することができる。ＭＴ４細胞を、
ＨＩＶＩＩＩＢの無細胞上澄（予め冷凍した）で既知の
５０％組織培養物感染量（ＴＣＩＤ５０）で感染多重度
（ＭＯＩ）０．００３で１時間感染した。１時間の感染
後、細胞を２回洗浄して残存ウィルスを除去し、培養培
地に再懸濁し、種々の半対数希釈の化合物を入れたウェ
ル当たり１×１０＾４細胞で９６ウェルの組織培養プレ
ートに接種した。未感染の細胞を、毒性および細胞の対
照として用いる。１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ
１６４０培地（ギブコ（Gibco）社）を、培養培地とし
て用いた。種々の濃度のヒト血清（シグマ（Sigma）
社）５０％、２５％および１２．５％を、合計血清６０
％，３５％および２２．５％の最終濃度に帰するように
培養培地に加えた。全測定プレートを３７℃のインキュ
ベーター内で５日間インキュベートした。ＭＴＴ（シグ
マ社、ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍｌストック）を、全ウェル
にウェル当たり２５ｕｌで加え、４時間インキュベート
した。水中の０．０２ＮのＨＣｌを有する２０％ＳＤＳ
をウェル当たり５０ｕｌで加えて細胞を溶菌した。完全
な溶菌のため一晩インキュベートしたプレートを、マイ
クロタイター プレート リーダーにより５７０／６５
０ｎｍの波長で読み取って細胞の光学濃度（Ｏ．Ｄ．）
を測定した。以下の式：
【０３２８】
【数１】 により生のデータの阻害パーセントを分析した。５０％
有効濃度（ＥＣ５０）を、中央値の有効等式（チョウ(C
hou), 1975, Proc. Int. Cong. Pharmacol. 6th619ペー
ジ）により算定して化合物の有効性を決定した。５０％
致死濃度（ＬＣ ５０）は、未感染のＭＴ４細胞を用いて
算定した。
【０３２９】これらの条件下で、以下のデータを得た
（ｎ＝４、重複して測定）。
【０３３０】
【表２】
【０３３１】本発明の化合物は、無機または有機酸から
誘導される塩の形態で用いることができる。これらの塩
としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギ
ン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、
樟脳スルホン酸、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロ
ピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプ
タン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホ
ン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
リン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデ
カン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるわけでは
ない。また、塩基性窒素を含有する基は、塩化、臭化、
および沃化メチル、エチル、プロピル、およびブチルの
ようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチ
ル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；
塩化、臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチルお
よびステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジ
ルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキル並び
にその他のような薬剤と四級化することができる。それ
により水または油溶性または分散可能な生成物が得られ
る。
【０３３２】薬学的に許容することのできる酸付加塩を
形成するのに用いることのできる酸の例としては、塩
酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびに蓚酸、マレ
イン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げ
られる。他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カル
シウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属または有機塩基との塩が挙げられ
る。
【０３３３】本発明の化合物の好ましい塩としては、塩
酸塩、メタンスルホン酸塩、スルホン酸塩、ホスホン酸
塩およびイセチオン酸塩が挙げられる。
【０３３４】また、本発明の化合物は、エステルの形態
で用いることもできる。このようなエステルの例として
は、本発明の化合物内の水酸基が、Ｎ−保護された又は
未保護のアミノ酸残基、燐酸基、ヘミコハク酸残基、一
般式Ｒ＊Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ＊Ｃ（Ｓ）−のアシル残
基｛ここで、Ｒ＊は、水素、低級アルキル、ハロアルキ
ル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキ
ル、チオアルコキシアルキルもしくはハロアルコキシで
ある｝、または一般式Ｒａ−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−もしくはＲａ−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）−Ｃ（Ｓ）
−のアシル残基｛ここで、ＲｂおよびＲｄは、水素もし
くは低級アルキルから独立に選ばれ、Ｒａは、Ｒｅおよ
びＲｆが、水素、低級アルキルおよびハロアルキルから
独立に選ばれる、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、ＯＲｅもしく
はＳＲｅである｝、または一般式Ｒ１ ８０ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ１８０ＮＨ
（ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−のアミノ−アシル残基
｛ここで、Ｒ１８０は、水素、低級アルキル、アリール
アルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベ
ンゾイルもしくはα−アミノアシル基である｝とアシル
化している化合物が挙げられる。特に興味のあるアミノ
酸エステルは、グリシンおよびリシンであるが、しかし
ながら、アミノアシル基が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ
２００Ｒ２０１であるもの｛ここで、Ｒ２００およびＲ
２０１は、水素および低級アルキルから独立に選ばれる
か又は、基−ＮＲ２００Ｒ２０１は、窒素を含む複素環
式環を形成する｝を含む他のアミノ酸残基も用いること
ができる。これらのエステル類は、本発明の化合物のプ
ロドラッグとして役立ち、胃腸管内でこれらの物質の溶
解度を増加させるのに役立つ。また、これらのエステル
類は、本化合物の静脈投与のため溶解度を増加させるの
に役立つ。他のプロドラッグとしては、本発明の化合物
内の水酸基が一般式−ＣＨ（Ｒｇ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８１
または−ＣＨ（Ｒｇ）ＯＣ（Ｓ）Ｒ１８１の置換基｛こ
こで、Ｒ１８１は、低級アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、チオアルコキシまたはハロアルコキシであり、
Ｒｇは、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルである｝で官
能化する化合物が挙げられる。このようなプロドラッグ
は、シュレイバー(Schreiber)(TetrahedronLett. 1983,
24, 2363)の手法により、メタノール中の相当するメタ
リル エーテルのオゾン分解、続いて無水酢酸での処理
により調製することができる。
【０３３５】本発明のプロドラッグは、インビボで代謝
されて本発明の化合物を提供する。プロドラッグ エス
テル類の調製は、本発明の化合物と、上記で明確にした
ような活性化アミノアシル、ホスホリル、ヘミスクシニ
ルまたはアシル誘導体とを反応させることにより行う。
その結果できた生成物を、次いで、脱保護して所望のプ
ロドラッグ エステルを提供する。また、本発明のプロ
ドラッグは、（ハロアルキル）エステル類を用いた水酸
基のアルキル化、ビス−（アルカノイル）アセタール類
でのアセタール交換反応または活性化アルデヒドを用い
た水酸基の縮合、続いて中間ヘミアセタールのアシル化
により調製することができる。
【０３３６】本発明の化合物は、インビトロまたはイン
ビボで、レトロウィルスのプロテアーゼ、特にＨＩＶプ
ロテアーゼを阻害するのに有用である（特に動物、中で
も特にヒトにおいて）。また、本発明の化合物は、イン
ビボで、レトロウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩＶ）の阻害に有用である。また、本発明の化合物
は、ヒトまたは他の哺乳類における、レトロウィルスに
より引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群ま
たはＨＩＶ感染の治療または予防に有用である。
【０３３７】１回または分割量でヒトまたは他の哺乳類
宿主に投与する合計１日当たりの用量は、例えば、１日
当たり０．００１から３００ｍｇ／ｋｇ体重、更に普通
には１日当たり０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の量であ
ってもよい。単位用量組成物は、このような量のその分
割量を含有して１日当たりの用量を構成することができ
る。
【０３３８】単一の剤形を与えるために担体物質と組み
合わせることのできる有効成分の量は、治療する宿主お
よび特定の投与様式に依存して変わる。
【０３３９】しかしながら、いずれの特定の患者の特定
の用量水準も、用いた特定の化合物の活性、年齢、体
重、全身の健康、性、食事、投与時間、投与経路、排泄
速度、薬物の組み合わせ、および治療を受けている特定
の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することは当然
のことである。
【０３４０】本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的
に許容することのできる望み通りの担体、アジュバン
ト、および賦形剤を含有する単位用量処方物として、経
口的に、非経口的に、舌下により、吸入スプレーによ
り、経直腸的に、または局所的に投与することができ
る。また、局所的投与は、経皮パッチまたはイオントフ
ォレーゼ装置のような経皮投与の使用を含むことができ
る。本明細書で用いた非経口としては、皮下注射、静
脈、筋肉内、胸骨内注射または輸液技法が挙げられる。
【０３４１】注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性また
は油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤化剤および懸
濁化剤を用い公知の技術により処方することができる。
また、滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−プロパンジ
オール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容するこ
とのできる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または
懸濁剤であってもよい。用いることのできる許容するこ
とのできる賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル
液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅
菌不揮発油は、従来通り、溶媒または懸濁化媒体として
用いられる。この目的には、合成モノ−またはジグリセ
ライドを含むいずれの無刺激の不揮発油も用いることが
できる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の
調製に用途を見い出せる。
【０３４２】薬物の経直腸投与用坐剤は、常温では固体
であるが直腸温では液体であり、従って直腸で溶解し薬
物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコ
ール類のような無刺激の医薬品添加物と薬物とを混合す
ることにより調製することができる。
【０３４３】経口投与用固体剤形としては、カプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げることがで
きる。このような固体剤形では、活性化合物は、白糖、
乳糖またはデンプンのような少なくとも１種の不活性希
釈剤と混合することができる。また、このような剤形
は、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の更なる物
質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤
を含むことができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の
場合、剤形は、緩衝化剤も含むことができる。錠剤およ
び丸剤は、更に、腸溶コーティングで調製することがで
きる。
【０３４４】経口投与用液体剤形としては、当業界で普
通に用いられる水のような不活性な希釈剤を含有する薬
学的に許容することのできるエマルジョン剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を挙げることが
できる。また、このような組成物は、アジュバント、例
えば、湿潤化剤、乳化および懸濁化剤、および甘味料、
着香剤、および香料を含むことができる。
【０３４５】また、本発明の化合物は、リポソームの形
態でも投与することができる。当業界で公知であるよう
に、リポソームは、通常、燐脂質または他の脂質物質か
ら誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する一
または多層の含水液晶により形成される。リポソームを
形成することのできるいずれの非毒性の生理学的に許容
することのできる代謝可能な脂質も用いることができ
る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加
えて、安定剤、保存料、医薬品添加物等を含有すること
ができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方の燐
脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であ
る。
【０３４６】リポソームを形成する方法は、当業界で公
知である。例えば、プレスコット（Prescott.）編., Me
thods in Cell Biology, XIV巻, アカデミックプレス
（Academic Press）, ニューヨーク, N.Y. (1976), 33
ページ及びそれに続くもの参照。
【０３４７】本発明の化合物に好ましいいくつかの剤形
は、医薬組成物の名称で、Ｊ．リパリ(J. Lipari)、
Ｌ．Ａ．アル−ラザック(L.A. Al-Razzak)、Ｓ．ゴーシ
ュ(S. Ghosh)およびＲ．ガオ(R. Gao)の名前で、１９９
６年１１月２１日に出願された米国特許出願第０８／７
５４，３９０に開示されており、これを、参照により本
明細書に含めるものとする。
【０３４８】本発明の化合物にとって好ましい剤形は、
（ｉ）全溶液の約２０重量％から約９９重量％（好まし
くは、約３０％から約７０％;更に好ましくは約４０％
から約６５％）の量のオレイン酸または（ｉｉ）（１）
全溶液の約２０重量％から約９９重量％（好ましくは、
約３０％から約７０％;更に好ましくは約４０％から約
６５％）の量のオレイン酸と（２）全溶液の約０重量％
から約１２重量％（好ましくは、約１０％）の量のエタ
ノールもしくはプロピレングリコールもしくはその混合
物との混合物から成る薬学的に許容することのできる有
機溶媒中の（ａ）全溶液の約１重量％から約５０重量％
（好ましくは、約５％から約３０％）の量の一般式Ｉの
化合物および（ｂ）全溶液の約０重量％から約２０重量
％（好ましくは、約５％から約１０％）の量のポリオキ
シル３５ヒマシ油の溶液を含んで成る。本発明の更に好
ましい態様において、溶液は、軟弾性ゼラチンカプセル
（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中にカプセル化さ
れている。
【０３４９】本発明の最も好ましい組成物は、（１）全
溶液の約５０重量％の量のオレイン酸と（２）全溶液の
約１０重量％の量のエタノールとの混合物から成る薬学
的に許容することのできる有機溶媒中の（ａ）全溶液の
約３０重量％の量の一般式Ｉの化合物および（ｂ）全溶
液の約１０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油の溶
液を含んで成る。本発明の最も好ましい態様において、
溶液は、軟弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼ
ラチンカプセル中にカプセル化されており、また、溶液
は、全溶液の約０．０１重量％から約０．０８重量％
（好ましくは、全溶液の約０．０１％から約０．０５
％）の量の酸化防止剤（好ましくは、ＢＨＴ（ブチル化
ヒドロキシトルエン））も含んで成る。このような組成
物の例及びその調製法を下記に提供する。
【０３５０】 成 分 重量％ 実施例２Ｂの化合物（遊離塩基） ３０ エタノール（ＵＳＰ、２００標準強度） １０ ポリオキシル３５ヒマシ油（Cremophor（登録商標） EL） １０ オレイン酸、６３２１、NF ５０ ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、NF ０．０１
【０３５１】上記組成物の調製：ミキシングタンクを窒
素置換した。オレイン酸（４９９．９ｇ）およびエタノ
ール（１００ｇ）を、タンク内で混合した。ブチル化ヒ
ドロキシトルエン（０．１ｇ）を、タンクに加え、溶液
が透明になるまで混合した。実施例２Ｂの化合物（３０
０ｇ）を徐々にタンクに加え、溶液が透明になるまで混
合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）をタン
クに加え、混合した。その結果できた溶液を、軟弾性カ
プセル剤（０．３３３ｇの溶液／ＳＥＣ）に充填して１
００ｍｇの実施例２Ｂの化合物／ＳＥＣの量を提供する
か、又は０．６６７ｇ／ＳＥＣで２００ｍｇの実施例２
Ｂの化合物／ＳＥＣの量を提供する。
【０３５２】本発明の化合物は、単独の活性な薬剤とし
て投与することができるが、１種以上の免疫調節剤、抗
ウィルス剤、他の抗感染剤またはワクチンと組み合わせ
て用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて
投与する他の抗ウィルス剤としては、ＡＬ−７２１、ベ
ータ インターフェロン、ポリマンノアセテート、逆転
写酵素阻害物質（例えば、ジデオキシシチジン（ｄｄ
Ｃ；ザルシタビン）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ；ジ
ダノシン）、ＢＣＨ−１８９、ＡｚｄＵ、カルボヴィ
ル、ｄｄＡ、ｄ４Ｃ、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ
（ラミブジン）ＤＰ−ＡＺＴ、ＦＬＴ（フロオロチミジ
ン）、ＢＣＨ−１８９、５−ハロ−３´−チア−ジデオ
キシシチジン、ＰＭＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ、ジド
ブジン（ＡＺＴ）、ネビラピン、デルビリジン、ＭＳＡ
−３００、トロビルジン等）、非ヌクレオシド逆転写酵
素阻害物質（例えば、Ｒ８２１９３、Ｌ−６９７，６６
１、ＢＩ−ＲＧ−５８７（ネビラピン）、レトロウィル
スのプロテアーゼ阻害物質（例えば、リトナビルのよう
なＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、Ｒｏ３１−８９５９
（サクイナビル）、ＳＣ−５２１５１、ＶＸ−４７８、
ＡＧ１３４３（ネルフィナビル）、ＢＭＳ１８６，３１
８、ＳＣ−５５３８９ａ、ＢＩＬＡ １０９６ＢＳ、Ｄ
ＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０、ＫＮＩ−２２７、ＫＮ
Ｉ−２７２、Ｕ−１４０６９０、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−
ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ´−（ｔ−ブチルカル
ボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（Ｍ
Ｋ−６３９；インジナビル）、５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミ
ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）
−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド、１−ナフトキ
シアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３
Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−
１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ち、
１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−Ａ
ＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリン
オキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノ
イル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド
（即ち、ｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔ
Ｂｕ）等）、ＨＥＰＴ化合物、Ｌ，６９７，６３９、Ｒ
８２１５０、Ｕ−８７２０１Ｅ等）、ＨＩＶインテグラ
ーゼ阻害物質（ジンテビル等）、ＴＡＴ阻害物質（例え
ば、ＲＯ−２４−７４２９等）、ホスホノ蟻酸三ナトリ
ウム、ＨＰＡ−２３、エフロニチン、ペプチドＴ、レテ
ィキュロース（ヌクレオ燐蛋白質）、アンサマイシンＬ
Ｍ４２７、トリメトレキサート、ＵＡ００１、リバビリ
ン、アルファ インターフェロン、オキセタノシン、オ
キセタノシン−Ｇ、シロブチ−Ｇ、シクロブチ−Ａ、ア
ラ−Ｍ、ＢＷ８８２Ｃ８７、フォスカルネット、ＢＷ２
５６Ｕ８７、ＢＷ３４８Ｕ８７、Ｌ−６９３，９８９、
ＢＶアラ−Ｕ、ＣＭＶトリクローナル抗体、ＦＩＡＣ、
ＨＯＥ−６０２、ＨＰＭＰＣ、ＭＳＬ−１０９、ＴＩ−
２３、トリフリジン、ビダラビン、ファムシクロビル、
ペンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、カス
タノスパーミン、ｒＣＤ４／ＣＤ４−ＩｇＧ、ＣＤ４−
ＰＥ４０、ブチル−ＤＮＪ、ヒペリシン、オキサミリス
チル酸、デキストラン スルフェートおよびペントサン
ポリスルフェートが挙げられる。本発明の化合物と組
み合わせて投与することのできる免疫調節剤としては、
ブロピリミン、アンピリゲン、抗−ヒト アルファ イ
ンターフェロン抗体、コロニー刺激因子、ＣＬ２４６，
７３８、イムレグ−１、イムレグ−２、ジエチルジチオ
カルバマート、インターロイキン−２、アルファ−イン
ターフェロン、イノシン プラノベックス、メチオニン
エンケファリン、ムラミル−トリペプチド、ＴＰ−
５、エリスロポイエチン、ナルトレキソン、腫瘍壊死因
子、ベータ インターフェロン、ガンマ インターフェ
ロン、インターロイキン−３、インターロイキン−４、
自己ＣＤ８＋輸液、アルファ インターフェロン免疫グ
ロブリン、ＩＧＦ−１、抗−Ｌｅｕ−３Ａ、自家ワクチ
ン療法剤、生物刺激剤、体外フォトフォレシス剤、シク
ロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ−５６５、ＦＫ−５０
６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、過高熱剤、イソピノシ
ン、ＩＶＩＧ、ＨＩＶＩＧ、受動免疫療法剤およびポリ
オワクチン過剰免疫剤が挙げられる。本発明の化合物と
組み合わせて投与することのできる他の抗感染剤として
は、ペンタミジン イセチオナートが挙げられる。種々
のＨＩＶまたはＡＩＤＳワクチン（例えば、ｇｐ１２０
（組み換え体）、Ｅｎｖ２−３（ｇｐ１２０）、ＨＩＶ
ＡＣ−１ｅ（ｇｐ１２０）、ｇｐ１６０(組み換え体)、
ＶａｘＳｙｎ ＨＩＶ−１（ｇｐ１６０）、イムノ−Ａ
ｇ（ｇｐ１６０）、ＨＧＰ―３０、ＨＩＶ−免疫原、ｐ
２４（組み換え体）、ＶａｘＳｙｎ ＨＩＶ−１（ｐ２
４））のいずれも本発明の化合物と組み合わせて用いる
ことができる。
【０３５３】本発明の化合物と併用可能な他の物質はア
ンサマイシンＬＭ４２７、アプリン酸、ＡＢＰＰ、ＡＩ
−７２１、カリシン、ＡＳ−１０１、アバロール、アジ
メキソン、コルヒチン、化合物Ｑ、ＣＳ−８５、Ｎ−ア
セチルシステイン、（２−オキソチアゾリジン−４−カ
ルボキシレート）、Ｄ−ペニシラミン、ジフェニルヒダ
ントイン、ＥＬ−１０、エリスロポエチン、フシジン
酸、グルカン、ＨＰＡ−２３、ヒト成長ホルモン、ヒド
ロキシクロロキン、イスカドール、Ｌ−オフロキサシン
又は他のキノロン抗生物質、レンチナン、炭酸リチウ
ム、ＭＭ−１、モノラウリン、ＭＴＰ−ＰＥ、ナルトレ
キソン、ニューロトロピン、オゾン、ＰＡＩ、Ｐａｎａ
ｘ属ジンセン、ペントフィリン、ペントキシフィリン、
ペプチドＴ、マツカサエキス、ポリマンノアセテート、
レチキュロース、レトロジェン、リバビリン、リボザイ
ム、ＲＳ−４７、Ｓｄｃ−２８、ケイタングステン酸
塩、ＴＨＡ、胸腺液因子、チモペンチン、チモシンフラ
クション５、チモシンα１、チモスチムリン、ＵＡ００
１、ウリジン、ビタミンＢ１２及びウォブムゴスであ
る。
【０３５４】本発明の化合物と併用可能な他の物質は、
アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、フルシトシン、
フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール及
びナイスタチン等の抗真菌薬である。
【０３５５】本発明の化合物と併用可能な他の物質は、
硫酸アミカシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシ
ン、トスフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファ
ジミン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミ
ド、リファブチン、リファンピン、ストレプトマイシン
及びＴＬＣ Ｇ−６５等の抗菌薬である。
【０３５６】本発明の化合物と併用可能な他の物質は、
αインターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、
ビンクリスチン、メトトレキセート及びプレドニソ
ン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキセート、
ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミ
ド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−Ｍ
ＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニソン、メトトレキセート
（ｗ／ロイコビンレスキュー）、ドキソルビシン、シク
ロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタ
ミン、ビンクリスチン、プレドニソン及びプロカルバジ
ン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオイン
ヒビン、ポリ硫酸ペントサン、血小板因子４及びＳＰ−
ＰＧ等の抗腫瘍薬である。
【０３５７】本発明の化合物と併用可能な他の物質は、
ペプチドＴ、リタリン、リチウム、エラビル、フェニト
イン、カルバマジピン、メキシレチン、ヘパリン及びシ
トシンアラビノシド等の神経病治療薬である。
【０３５８】本発明の化合物と併用可能な他の物質は、
アルベンダゾール、アジスロマイシン、クラリスロマイ
シン、クリンダマイシン、コルチコステロイド、ダプソ
ーン、ＤＩＭＰ、エフロルニチン、５６６Ｃ８０、ファ
ンシダール、フラゾリドン、Ｌ，６７１，３２９、レト
ラズリル、メトロニダゾール、パロモマイシン、ペフロ
キサシン、ペンタミジン、ピリトレキシム、プリマキ
ン、ピリメタミン、ソマトスタチン、スピラマイシン、
スルファジアジン、トリメトプリム、ＴＭＰ／ＳＭＸ、
トリメトレキセート及びＷＲ６０２６等の抗原虫薬であ
る。
【０３５９】本発明の化合物と併用してＨＩＶ又はＡＩ
ＤＳを阻害又は治療するのに好ましい物質としては、逆
転写酵素阻害剤、特にＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ
（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（ス
タブジン）、３ＴＣ（ラミブジン）、ネビラピン、デル
ビリジン、トロビリジン、ＰＭＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭ
ＥＡ及びＭＳＡ−３００が挙げられる。
【０３６０】本発明の化合物と併用してＨＩＶ又はＡＩ
ＤＳを阻害又は治療するのに好ましい他の物質はＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤、特にいずれも参考資料として本明
細書の一部とする１９９６年７月３０日発行米国特許第
５，５４１，２０６号及び１９９６年２月１３日発行米
国特許第５，４９１，２５３号に開示されているＡＢＴ
−５３８（リトナビル）と関連化合物；いずれも参考資
料として本明細書の一部とする１９９３年５月１２日公
開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５４１１６８号及び１９９
５年５月９日発行米国特許第５，４１３，９９９号に開
示されているＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）
−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペ
ラジニル））ペンタンアミド（即ちインジナビル）と関
連化合物；参考資料として本明細書の一部とする１９９
３年３月２３日発行米国特許第５，１９６，４３８号に
開示されているＮ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（即ちサキナビル）
と関連化合物；参考資料として本明細書の一部とする１
９９３年３月１７日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５３
２４６６号に開示されている５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェ
ニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐ
ｈｅ−モルホリン−４−イルアミドと関連化合物；いず
れも参考資料として本明細書の一部とする１９９２年６
月１７日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ４９０６６７号
及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（８）２２
５１（１９９２）に開示されている１−ナフトキシアセ
チル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チ
アゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ち１−ナフトキ
シアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔ
ｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリンオキシアセチ
ル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チア
ゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ちｉＱｏａ−Ｍｔ
ａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）及び関連化合物；
いずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９２
年５月２９日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９２／０８７０
１号及び１９９３年１１月２５日公開ＰＣＴ特許出願第
ＷＯ９３／２３３６８号に開示されている｛１Ｓ−［１
Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］｝−Ｎ１［３−［［［（１，１
−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチル
プロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニル
メチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニ
ル）アミノ］ブタンジアミン（即ちＳＣ−５２１５１）
と関連化合物；参考資料として本明細書の一部とする１
９９４年３月１７日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／０
５６３９号に開示されている式：
【０３６１】
【化１７８】 の化合物（即ちＶＸ−４７８）と関連化合物；参考資料
として本明細書の一部とする１９９３年４月１５日公開
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９３／０７１２８号に開示されて
いる式：
【０３６２】
【化１７９】 の化合物と関連化合物；いずれも参考資料として本明細
書の一部とする１９９５年４月１３日公開ＰＣＴ特許出
願第ＷＯ９５／０９８４３号及び１９９６年１月１６日
発行米国特許第５，４８４，９２６号に開示されている
式：
【０３６３】
【化１８０】 の化合物（即ちＡＧ１３４３（ネルフィナビル））；参
考資料として本明細書の一部とする１９９４年１月２６
日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５８０４０２号に開示
されている式：
【０３６４】
【化１８１】 の化合物（即ちＢＭＳ１８６，３１８）；ヒトレトロウ
イルスと関連感染に関する第２回全米会議（Ｗａｓｈｉ
ｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９５年１月２９日〜２月２
日）、第８８部会で発表された式：
【０３６５】
【化１８２】 の化合物（即ちＳＣ−５５３８９ａ）；参考資料として
本明細書の一部とする１９９３年９月１５日公開ヨーロ
ッパ特許出願第ＥＰ５６０２６８号に開示されている
式：
【０３６６】
【化１８３】 の化合物（即ちＢＩＬＡ１０９６ＢＳ）と関連化合物；
並びに参考資料として本明細書の一部とする１９９５年
１１月１６日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５３０６７０
号に開示されている式：
【０３６７】
【化１８４】 の化合物（即ちＵ−１４０６９０）と関連化合物；又は
上記化合物の任意のものの医薬的に許容可能な塩であ
る。
【０３６８】最も好ましい併用例では、本発明の化合物
をリトナビルと併用投与する。このような併用はヒトで
ＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに特に有用である。こ
のような併用はヒトでＨＩＶ感染を阻害又は治療するた
めにも特に有用である。このように併用する場合には、
本発明の化合物とリトナビルを別剤として同時又は異な
る時点で投与してもよいし、両方の化合物を含む単一組
成物として調合してもよい。
【０３６９】本発明の化合物と併用投与すると、リトナ
ビルは本発明の化合物の薬物動態を改善する（即ち半減
期を増加し、ピーク血漿濃度までの時間を増加し、血中
濃度を増加する）。
【０３７０】リトナビルの好ましい剤形としては、
（ａ）参考資料として本明細書の一部とする１９９６年
１月１９日発行米国特許第５，４８４，８０１号に開示
されているような経口投与用液体剤形、（ｂ）いずれも
参考資料として本明細書の一部とする１９９５年３月２
３日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／０７６９６号及び
１９９５年３月１３日出願米国特許出願第０８／４０
２，６９０号に開示されているようなカプセル封入固体
又は半固体剤形、並びに（ｃ）いずれも参考資料として
本明細書の一部とする１９９５年４月１３日公開ＰＣＴ
特許出願第ＷＯ９５／０９６１４号及び１９９６年９月
２４日発行米国特許第５，５５９，１５８号に開示され
ているようなカプセル封入固体剤形が挙げられる。
【０３７１】リトナビルの好ましい剤形の他の例は、参
考資料として本明細書の一部とする１９９６年１１月２
１日出願米国特許出願第０８／７５４，３９０号（出願
人Ｊ．Ｌｉｐａｒｉ，Ｌ．Ａ．Ａｌ−Ｒａｚｚａｋ，
Ｓ．Ｇｈｏｓｈ及びＲ．Ｇａｏ、発明の名称「医薬組成
物」）に開示されている。
【０３７２】リトナビルの好ましい組成例は、（ｉ）溶
液全体の約１５〜約９９重量％（好ましくは約３０〜約
７０重量％、より好ましくは約４０〜約６５重量％）の
量のオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）溶液全体の約
１５〜約９９重量％（好ましくは約３０〜約７０重量
％、より好ましくは約４０〜約６５重量％）の量のオレ
イン酸と（２）溶液全体の約０〜約１２重量％（好まし
くは約１０重量％）の量のエタノールもしくはプロピレ
ングリコール又はその混合物との混合物を含む医薬的に
許容可能な有機溶媒に、（ａ）溶液全体の約１〜約３０
重量％（好ましくは約５〜約２５重量％）の量のリトナ
ビルと、（ｂ）溶液全体の約０〜約２０重量％（好まし
くは約５〜約１０重量％）の量のポリオキシル３５ヒマ
シ油を溶解した溶液からなる。本発明のより好ましい態
様では、前記溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル（ＳＥ
Ｃ）又は硬質ゼラチンカプセルにカプセル封入し、溶液
は溶液全体の約０．０１〜約０．０８重量％（好ましく
は溶液全体の約０．０１〜約０．０５重量％）の量の酸
化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトル
エン））を更に含む。
【０３７３】このような組成物の例とその製法を以下に
示す。
【０３７４】 成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） ２０ エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０ ポリオキシル３５ヒマシ油 ５ （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） オレイン酸、６３２１，ＮＦ ６５ ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
【０３７５】上記組成物の製造：混合タンクを窒素パー
ジした。オレイン酸（６４９．９ｇ）とエタノール（１
００ｇ）をタンクで混合した。この溶液を約３３℃（２
９〜３７℃）まで加温し、この温度に維持した。ブチル
化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンクに加え、溶
液が透明になるまで混合した。リトナビル（２００ｇ）
をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合
した。ポリオキシル３５ヒマシ油（５０ｇ）をタンクに
加え、混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（２０
〜３０℃）まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カ
プセルに充填（溶液０．５ｇ／ＳＥＣ）してリトナビル
１００ｍｇ／ＳＥＣの用量、又は１．０ｇ／ＳＥＣを充
填してリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣの用量に調製し
た。
【０３７６】 成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） ２０ エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０ ポリオキシル３５ヒマシ油 １０ （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） オレイン酸、６３２１，ＮＦ ６０ ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
【０３７７】上記組成物の製造：混合タンクを窒素パー
ジした。オレイン酸（５９９．９ｇ）とエタノール（１
００ｇ）をタンクで混合した。この溶液を約３３℃（２
９〜３７℃）まで加温し、この温度に維持した。ブチル
化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンクに加え、溶
液が透明になるまで混合した。リトナビル（２００ｇ）
をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合
した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）をタンク
に加え、混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（２
０〜３０℃）まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性
カプセルに充填（溶液０．５ｇ／ＳＥＣ）してリトナビ
ル１００ｍｇ／ＳＥＣの用量、又は１．０ｇ／ＳＥＣを
充填してリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣの用量に調製し
た。
【０３７８】リトナビルと式Ｉの化合物の両者を含む好
ましい単一剤形の例も参考資料として本明細書の一部と
する１９９６年１１月２１日出願米国特許出願第０８／
７５４，３９０号（出願人Ｊ．Ｌｉｐａｒｉ，Ｌ．Ａ．
Ａｌ−Ｒａｚｚａｋ，Ｓ．Ｇｈｏｓｈ及びＲ．Ｇａｏ、
発明の名称「医薬組成物」）に開示されている。
【０３７９】リトナビルと式Ｉの化合物の両者を含む単
一剤形の好ましい組成例は、（１）溶液全体の約１０〜
約８８重量％（好ましくは約４０〜約６５重量％）の量
のオレイン酸と（２）溶液全体の約１０重量％の量のエ
タノールとの混合物を含む医薬的に許容可能な有機溶媒
に、（ａ）溶液全体の約１〜約３０重量％（好ましくは
約５〜約２５重量％）の量のリトナビルと溶液全体の約
１〜約５０重量％（好ましくは約５〜約４０重量％）の
量の式Ｉの化合物の混合物と、（ｂ）溶液全体の約１０
重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油を溶解した溶液
からなる。本発明の最も好ましい態様では、前記溶液を
軟質弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）又は硬質ゼラチン
カプセルにカプセル封入し、溶液は溶液全体の約０．０
１〜約０．０８重量％（好ましくは溶液全体の約０．０
１〜約０．０５重量％）の量の酸化防止剤（好ましくは
ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））を更に含む。
【０３８０】このような組成物の例とその製法を以下に
示す。
【０３８１】 成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） ５ 実施例２Ｂの化合物（遊離塩基） ３０ エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０ ポリオキシル３５ヒマシ油 １０ （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） オレイン酸、６３２１，ＮＦ ４５ ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
【０３８２】 成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） １５ 実施例２Ｂの化合物（遊離塩基） １５ エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０ ポリオキシル３５ヒマシ油 １０ （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） オレイン酸、６３２１，ＮＦ ５０ ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
【０３８３】 成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） １５ 実施例２Ｂの化合物（遊離塩基） １５ エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０ ポリオキシル３５ヒマシ油 ５ （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） オレイン酸、６３２１，ＮＦ ５５ ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
【０３８４】上記組成物の製造：混合タンクを窒素パー
ジした。オレイン酸（５４９．９ｇ）とエタノール（１
００ｇ）をタンクで混合した。ブチル化ヒドロキシトル
エン（０．１ｇ）をタンクに加え、溶液が透明になるま
で混合した。リトナビル（１５０ｇ）をタンクにゆっく
りと加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例２Ｂ
の化合物（１５０ｇ）をタンクにゆっくりと加え、溶液
が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油
（１００ｇ）をタンクに加え、混合した。得られた溶液
を軟質弾性カプセルに充填（溶液１．０ｇ／ＳＥＣ）
し、リトナビルと実施例２Ｂの化合物各１５０ｍｇ／Ｓ
ＥＣの用量に調製した。
【０３８５】 成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） １５ 実施例２Ｂの化合物（遊離塩基） ５ エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０ ポリオキシル３５ヒマシ油 １０ （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） オレイン酸、６３２１，ＮＦ ６０ ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
【０３８６】（本発明の化合物と併用投与する場合に）
ヒト又は他の哺乳動物宿主に一度又は数回に分けて投与
するリトナビルの合計１日用量は例えばリトナビル０．
００１〜３００ｍｇ、より一般には０．１〜１０ｍｇ／
ｋｇ体重／日であり得る。用量単位組成物は合計で１日
用量となるようにこのような量の約数を含み得る。
【０３８７】リトナビルと実施例２Ｂの化合物の混合物
を含む組成物において、リトナビルと実施例２Ｂの化合
物の比（ｗ／ｗ）は約１：１６〜約５：１（好ましくは
約１：６〜約３：１）である。
【０３８８】別の最も好ましい併用例では、本発明の化
合物をリトナビルと共に１種以上の逆転写酵素阻害剤
（好ましくはＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ（ジダノシ
ン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）
及び３ＴＣ（ラミブジン）から構成される群から選択さ
れる１種以上の化合物）と併用投与する。このような併
用はヒトでＨＩＶ感染を阻害又は治療するのに特に有用
である。このように併用する場合には、本発明の化合物
とリトナビルと１種以上の逆転写酵素阻害剤を別剤とし
て同時又は異なる時点で投与してもよいし、化合物の２
種以上を含む組成物として調合してもよい。特に好まし
い治療併用は式Ｉの化合物（特に、実施例２Ｂの化合
物）とリトナビル、ＡＺＴ及び３ＴＣの併用である。
【０３８９】ＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染の阻害、治療又は
予防に本発明の化合物と併用可能な物質は上記具体例に
限定されず、一般にＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染の治療又は
予防に有用な任意の物質を含むことが理解されよう。
【０３９０】併用投与する場合には、各治療剤を別々の
組成物として調合して同時又は異なる時点で投与しても
よいし、各治療剤を単一組成物として投与してもよい。
【０３９１】以上の説明は本発明の単なる例示に過ぎ
ず、本発明は開示した化合物に限定されない。当業者に
自明の変形及び変更も請求の範囲に定義する発明の範囲
及び趣旨に含まれる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 31/427 31/427 31/4439 31/4439 31/495 31/495 31/4965 31/4965 31/513 31/513 31/53 31/53 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/404 Ｃ０７Ｄ 207/404 233/30 233/30 233/36 233/36 239/10 239/10 239/22 239/22 241/08 241/08 253/06 253/06 Ｂ 263/20 263/20 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ダニエル・ダブリユ・ノーベツク アメリカ合衆国、イリノイ・60012、クリ スタル・レイク、フエデラル・コート・ 2810 (72)発明者 シヤオキ・チエン アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、アドラー・ドライブ・219 (72)発明者 デイビツド・エイ・ベテベンナー アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ペンブルツク・コート・5109 (72)発明者 デール・ジエイ・ケンプ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、タイラー・256 (72)発明者 トーマス・アール・ヘリン アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキーガン、ヒツコリイ・ストリート・ 1336 (72)発明者 ゴンデイ・エヌ・クマー アメリカ合衆国、イリノイ・60073、ラウ ンド・レイク・ビーチ、マーチンゲール・ レイン・971 (72)発明者 ステイーブン・エル・コンドン アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、 ケノーシヤ、エイテイサード・ストリー ト・4011 (72)発明者 アーサー・ジエイ・クーパー アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、ウエズリイ・アベニユー・65 (72)発明者 ダニエル・エイ・デイツクマン アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ウエスト・ウツドランド・ド ライブ・17260 (72)発明者 ステイーブン・エム・ハンニツク アメリカ合衆国、イリノイ・60035、ハイ ランド・パーク、グレンコー・アベニユ ー・1403 (72)発明者 ローレンス・コラツエコウスキイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、コンステイチユーシヨン・アベニユ ー・5822 (72)発明者 パトリシア・エイ・オリバー アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、イースト・リバテイ・レイ ン・2977 (72)発明者 ダニエル・ジエイ・プラタ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキーガン、ウイロウ・コート・407 (72)発明者 ピーター・ジエイ・ステンゲル アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキーガン、レイクハースト・ロード・ 589、アパートメント・１・アール (72)発明者 エリツク・ジエイ・ストーナー アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、 ケノーシヤ、タフト・ロード・3934 (72)発明者 ジー−ハー・ジエイ・テイエン アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、セダー・グレン・ドライブ・ 1733 (72)発明者 ジー−ホワ・リウ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、グリ ーン・オークス、レイン・コート・31645 (72)発明者 ケタン・エム・パテル アメリカ合衆国、イリノイ・60004、アー リントン・ハイツ、ノース・ウイルシヤ ー・アベニユー・1710

Claims (63)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロ
    アルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される
    群から選択され、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアル
    キル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ４はアリー
    ル又は複素環であり、Ｒ５は 【化２】 【化３】 であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
    は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮ
    Ｈであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ
    （Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリ
    ールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ ２−又は−
    Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又
    はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ
    （Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又は
    アリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨ
    であり、Ｌ１は ａ）−Ｏ−、 ｂ）−Ｓ−、 ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキ
    ル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであ
    る」 ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、 ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、 ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、 ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記
    と同義である）、 ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、 ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、 ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と
    同義である）、 ｌ）アルキレニル、又は ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に
    許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ１及びＲ２がアリールアルキルであ
    り、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ４がアリールであ
    り、Ｒ５が 【化４】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及び
    ｍ’は上記と同義である）であり、Ｌ１が−Ｏ−アルキ
    レニルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ
    １がベンジルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３
    が低級アルキルであり、Ｒ４が（ａ）２個の低級アルキ
    ル基で置換されており、場合により低級アルキル、ヒド
    ロキシ、アミノ及びハロから構成される群から選択され
    る第３の置換基で置換されたフェニル、又は（ｂ）２個
    の低級アルキル基で置換されており、場合により低級ア
    ルキル、ヒドロキシ、アミノ及びハロから構成される群
    から選択される第３の置換基で置換されたピリジルもし
    くはピリミジニルであり、Ｒ５が 【化５】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化６】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
    Ｈ２−であり、ＺはＯである）、 【化７】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
    り、Ｙは−ＮＨ−である）、 【化８】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化９】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、
    Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ
    １がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３
    が低級アルキルであり、Ｒ４が低級アルキル及びハロか
    ら構成される群から選択される第３の置換基で場合によ
    り置換された２，６−ジメチルフェニルであり、Ｒ５が 【化１０】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化１１】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
    Ｈ２−であり、ＺはＯである）、 【化１２】 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
    Ｙは−ＮＨ−である） 【化１３】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化１４】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、
    Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ
    １がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３
    が低級アルキルであり、Ｒ４が低級アルキル及びハロか
    ら構成される群から選択される第３の置換基で場合によ
    り置換された２，６−ジメチルフェニルであり、Ｒ５が 【化１５】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）であり、Ｌ１が−Ｏ−
    ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−
    ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ
    −５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニ
    ル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェ
    ニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−
    ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ
    −５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−
    ３，３−ジメチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェ
    ニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−
    ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ
    −５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）
    −３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル
    ヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−
    トリメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキ
    シ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）
    −３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル
    ヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ
    −２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
    ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−
    オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジ
    フェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，
    ６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
    キシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−
    ３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘ
    キサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチ
    ルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
    （２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−
    メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ
    ン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−
    （２，６−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミノ−
    ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリ
    ミジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ
    −１，６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
    −２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイ
    ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テト
    ラヒドロピリミジン−２−オニル）−３−メチルブタノ
    イル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，
    ３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセ
    チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テ
    トラヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチル
    ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
    （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノ
    キシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−
    （４−アザ−１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）
    −３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニル
    ヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメ
    チルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５
    −（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）
    −３−メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−
    メチルヘプタン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６
    −ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキ
    シ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２，４
    −ジオニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１−フ
    ェニル−６−メチルヘプタン、及び（２Ｓ，３Ｓ，５
    Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア
    ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−４，
    ５−ジヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３−メチ
    ルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
    又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロ
    ドラッグから構成される群から選択される化合物。
  7. 【請求項７】 化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
    （２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
    ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド
    −２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，
    ６−ジフェニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な
    塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  8. 【請求項８】 医薬キャリヤーと治療的に有効な量の請
    求項１に記載の化合物を含むＨＩＶプロテアーゼを阻害
    するための医薬組成物。
  9. 【請求項９】 医薬キャリヤーと治療的に有効な量の請
    求項７に記載の化合物を含むＨＩＶプロテアーゼを阻害
    するための医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害治療を必要と
    するヒトに治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物
    を投与することを特徴とするＨＩＶプロテアーゼの阻害
    方法。
  11. 【請求項１１】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害治療を必要と
    するヒトに治療的に有効な量の請求項７に記載の化合物
    を投与することを特徴とするＨＩＶプロテアーゼの阻害
    方法。
  12. 【請求項１２】 ＨＩＶ感染の阻害治療を必要とするヒ
    トに治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与
    することを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。
  13. 【請求項１３】 ＨＩＶ感染の阻害治療を必要とするヒ
    トに治療的に有効な量の請求項７に記載の化合物を投与
    することを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。
  14. 【請求項１４】 ＨＩＶ感染の阻害治療を必要とするヒ
    トに治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と治療
    的に有効な量の逆転写酵素阻害剤又は２種以上の逆転写
    酵素阻害剤組合せを併用投与することを特徴とするＨＩ
    Ｖ感染の阻害方法。
  15. 【請求項１５】 逆転写酵素阻害剤がＡＺＴ（ジドブジ
    ン）、ｄｄｌ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビ
    ン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ラミブジン）、
    ネビラピン、デルビリジン、トロビルジン、ＰＭＥＡ、
    ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ及びＭＳＡ−３００又はその組合
    せから構成される群から選択される請求項１４に記載の
    方法。
  16. 【請求項１６】 ＨＩＶ感染の阻害治療を必要とするヒ
    トに治療的に有効な量の請求項７に記載の化合物と治療
    的に有効な量の逆転写酵素阻害剤又は２種以上の逆転写
    酵素阻害剤組合せを併用投与することを特徴とするＨＩ
    Ｖ感染の阻害方法。
  17. 【請求項１７】 逆転写酵素阻害剤がＡＺＴ（ジドブジ
    ン）、ｄｄｌ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビ
    ン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ラミブジン）、
    ネビラピン、デルビリジン、トロビルリジン、ＰＭＥ
    Ａ、ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ及びＭＳＡ−３００から構成
    される群から選択される請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ＨＩＶ感染阻害治療を必要とするヒト
    に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と治療的
    に有効な量の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は２種以
    上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤組合せとを併用投与する
    ことを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。
  19. 【請求項１９】 他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がリト
    ナビル、サキナビル、インジナビル、５（Ｓ）−Ｂｏｃ
    −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
    （Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ
    −（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド、１−
    ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２
    Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノ
    イル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、
    ５−イソキノリンオキシアセチル−β−メチルチオ−Ａ
    ｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
    ４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチ
    ルアミド、｛１Ｓ−（１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊）｝−Ｎ
    １（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カ
    ルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−２−ヒド
    ロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−
    （（２−キノリニルカルボニル）アミノ）ブタンジアミ
    ド、 【化１６】 【化１７】 【化１８】 もしくはその医薬的に許容可能な塩又はこれらのＨＩＶ
    プロテアーゼ阻害剤の２種以上の組合せから構成される
    群から選択される請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ＨＩＶ感染阻害治療を必要とするヒト
    に治療的に有効な量の請求項７に記載の化合物と治療的
    に有効な量の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は２種以
    上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合せとを併用投与す
    ることを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。
  21. 【請求項２１】 他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がリト
    ナビル、サキナビル、インジナビル、５（Ｓ）−Ｂｏｃ
    −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
    （Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ
    −（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド、１−
    ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２
    Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノ
    イル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、
    ５−イソキノリンオキシアセチル−β−メチルチオ−Ａ
    ｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
    ４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチ
    ルアミド、｛１Ｓ−（１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊）｝−Ｎ
    １（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カ
    ルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−２−ヒド
    ロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−
    （（２−キノリニルカルボニル）アミノ）ブタンジアミ
    ド、 【化１９】 【化２０】 もしくはその医薬的に許容可能な塩又はこれらのＨＩＶ
    プロテアーゼ阻害剤の２種以上の組合せから構成される
    群から選択される請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ＨＩＶ感染阻害治療を必要とするヒト
    に治療的に有効な量の請求項７に記載の化合物と治療的
    に有効な量のリトナビル又はその医薬的に許容可能な塩
    を併用投与することを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方
    法。
  23. 【請求項２３】 式： 【化２１】 ［式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又は
    シクロアルキルアルキルであり、Ｒ５は 【化２２】 【化２３】 であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
    は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮ
    Ｈであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ
    （Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリ
    ールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ ２−又は−
    Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又
    はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ
    （Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又は
    アリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨ
    である］の置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合
    物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が 【化２４】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及び
    ｍ’は上記と同義である）である請求項２３に記載の化
    合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が 【化２５】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化２６】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
    Ｈ２−であり、ＺはＯである）、 【化２７】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
    り、Ｙは−ＮＨ−である）、 【化２８】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化２９】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項２３に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が 【化３０】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化３１】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
    Ｈ２−であり、ＺはＯである）、 【化３２】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
    り、Ｙは−ＮＨ−である）、 【化３３】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化３４】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項２３に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が 【化３５】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化３６】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
    り、Ｙは−ＮＨ−である）、 【化３７】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化３８】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項２３に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が 【化３９】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項２３に記
    載の化合物。
  29. 【請求項２９】 シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒ
    ドロ−２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    （Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オ
    ニル）−３−メチルブタノイル）アミノブチル）−（４
    ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサ
    ミド、シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−
    （２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）
    −（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）
    −３−メチルブタノイル）アミノブチル）−（４ａＳ，
    ８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド、
    及び４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒド
    ロキシ−４−フェニル−３−（２Ｓ−（１−テトラヒド
    ロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルアミ
    ノ）ブチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
    ド、又はその医薬的に許容可能な塩から構成される群か
    ら選択される請求項２３に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 式： 【化４０】 ［式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又は
    シクロアルキルアルキルであり、Ｒ５は 【化４１】 【化４２】 であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
    は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮ
    Ｈであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ
    （Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリ
    ールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ ２−又は−
    Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又
    はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ
    （Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又は
    アリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨ
    であり、但し、１）Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキルである時は、Ｒ５は、 【化４３】 （式中、ｎは１、２または３）以外であり、および２）
    Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルの時は、Ｒ５は、 【化４４】 以外である］の化合物又はその塩もしくは活性化エステ
    ル誘導体。
  31. 【請求項３１】 Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が 【化４５】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及び
    ｍ’は上記と同義である）である請求項３０に記載の化
    合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が 【化４６】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化４７】 （式中、ｍは２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−
    であり、ＺはＯである）、 【化４８】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
    り、Ｙは−ＮＨ−である）、 【化４９】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化５０】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項３０に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が 【化５１】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化５２】 （式中、ｍは２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−
    であり、ＺはＯである）、 【化５３】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
    り、Ｙは−ＮＨ−である）、 【化５４】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化５５】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項３０に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が 【化５６】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化５７】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
    り、Ｙは−ＮＨ−である）、 【化５８】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化５９】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項３０に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が 【化６０】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項３０に記
    載の化合物。
  36. 【請求項３６】 ２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−
    ２−オニル）−３−メチルブタン酸又はその塩もしくは
    活性化エステル誘導体である請求項３０に記載の化合
    物。
  37. 【請求項３７】 式： 【化６１】 ［式中、Ｐ３及びＰ４は独立して水素又はＮ保護基から
    選択され、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シク
    ロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成され
    る群から選択され、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシア
    ルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ５は 【化６２】 【化６３】 であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
    は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮ
    Ｈであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ
    （Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリ
    ールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ ２−又は−
    Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又
    はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ
    （Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又は
    アリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨ
    である］の化合物又はその塩。
  38. 【請求項３８】 Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであ
    り、Ｒ１及びＲ２がアリールアルキルであり、Ｒ３が低
    級アルキルであり、Ｒ５が 【化６４】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及び
    ｍ’は上記と同義である）である請求項３７に記載の化
    合物。
  39. 【請求項３９】 Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであ
    り、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジ
    ルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が低級アル
    キルであり、Ｒ５が 【化６５】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化６６】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
    Ｈ２−であり、ＺはＯである）、 【化６７】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
    り、Ｙは−ＮＨ−である）、 【化６８】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化６９】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項３７に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであ
    り、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジ
    ルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アル
    キルであり、Ｒ５が 【化７０】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化７１】 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｃ
    Ｈ２−であり、ＺはＯである）、 【化７２】 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
    Ｙは−ＮＨ−である） 【化７３】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化７４】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項３７に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであ
    り、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジ
    ルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アル
    キルであり、Ｒ５が 【化７５】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、 【化７６】 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
    Ｙは−ＮＨ−である） 【化７７】 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ
    −であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は 【化７８】 （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請
    求項３７に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであ
    り、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジ
    ルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アル
    キルであり、Ｒ５が 【化７９】 （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
    は−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項３７に記
    載の化合物。
  43. 【請求項４３】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−
    ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１
    −テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブ
    タノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン及び
    （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−
    ５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニ
    ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェ
    ニルヘキサン又はその塩から構成される群から選択され
    る請求項３７に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−
    ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリ
    ミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−
    １，６−ジフェニルヘキサン（Ｓ）−ピログルタミン酸
    塩である請求項４３に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 式： 【化８０】 （式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又は
    シクロアルキルアルキルである）の化合物又はその塩も
    しくはエステルの製造方法であって、（ａ）式： 【化８１】 （式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｑは脱離基である）
    の化合物又はその塩もしくはエステルを塩基と反応させ
    るか、（ｂ）式： 【化８２】 （式中、Ｒ３は上記と同義である）の化合物又はその塩
    もしくはエステルをカルボニル等価物と反応させるか、
    又は（ｃ）式： 【化８３】 （式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｒ３０は低級アルキ
    ル、フェニル又はハロアルキルである）の化合物を水素
    化することを特徴とする前記方法。
  46. 【請求項４６】 Ｒ３が低級アルキルである請求項４５
    に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｑがクロ
    ロである請求項４５に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 Ｒ３が低級アルキルであり、カルボニ
    ル等価物がＱ’−Ｃ（Ｏ）−Ｑ”（式中、Ｑ’及びＱ”
    はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリー
    ル又はイミダゾリルである）である請求項４５に記載の
    方法。
  49. 【請求項４９】 Ｒ３がイソプロピルである請求項４８
    に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ３０が
    低級アルキルである請求項４５に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ３０が
    メチルである請求項５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 式： 【化８４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義であ
    る）の化合物を式： 【化８５】 （式中、Ｒ４及びＬ１は上記と同義である）の化合物又
    はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
  53. 【請求項５３】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−
    ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリ
    ミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−
    １，６−ジフェニルヘキサンを２，６−ジメチルフェノ
    キシ酢酸又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反
    応させることを特徴とする（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
    （２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
    ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド
    −２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，
    ６−ジフェニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な
    塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。
  54. 【請求項５４】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−
    ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリ
    ミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−
    １，６−ジフェニルヘキサンを２，６−ジメチルフェノ
    キシアセチルクロリドと反応させる請求項５３に記載の
    方法。
  55. 【請求項５５】 （ａ）式： 【化８６】 （式中、Ｐ３は水素であり、Ｐ４はＮ保護基であるか、
    又はＰ３とＰ４はいずれもＮ保護基であり、Ｒ１及びＲ
    ２は上記と同義である）の化合物を式： 【化８７】 （式中、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物又
    はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させ、
    式： 【化８８】 （式中、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記
    と同義である）の化合物を得る段階と、（ｂ）段階
    （ａ）の生成物をＮ脱保護し、式： 【化８９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義であ
    る）の化合物を得る段階と、（ｃ）段階（ｂ）の生成物
    を式： 【化９０】 （式中、Ｒ４及びＬ１は上記と同義である）の化合物又
    はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させる段
    階を含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
  56. 【請求項５６】 （ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
    Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミ
    ノ−１，６−ジフェニルヘキサンを２Ｓ−（１−テトラ
    ヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸又
    はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させ、
    （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
    −３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピ
    リミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ
    −１，６−ジフェニルヘキサンを得る段階と、（ｂ）段
    階（ａ）の生成物を脱ベンジル化し、（２Ｓ，３Ｓ，５
    Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１
    −テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブ
    タノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを得る
    段階と、（ｃ）段階（ｂ）の生成物を２，６−ジメチル
    フェノキシ酢酸又はその塩もしくは活性化エステル誘導
    体と反応させる段階を含む（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
    （２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−
    ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド
    −２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，
    ６−ジフェニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な
    塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。
  57. 【請求項５７】 （ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
    Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミ
    ノ−１，６−ジフェニルヘキサンを２Ｓ−（１−テトラ
    ヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル
    クロリドと反応させ、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，
    Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−
    （１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチ
    ルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを
    得、（ｂ）段階（ａ）の生成物を水素化し、（２Ｓ，３
    Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ
    −（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メ
    チルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
    を得、（ｃ）段階（ｂ）の生成物を２，６−ジメチルフ
    ェノキシアセチルクロリドと反応させる請求項５６に記
    載の方法。
  58. 【請求項５８】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６
    −ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキ
    シ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−
    ジフェニルヘキサンを塩化メチレン中でトリフルオロ酢
    酸、アセトニトリル中で塩酸水溶液又は酢酸中で塩酸水
    溶液と反応させることを特徴とする（２Ｓ，３Ｓ，５
    Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア
    ミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニ
    ルヘキサン又はその塩の製造方法。
  59. 【請求項５９】 式： 【化９１】 （式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又は
    シクロアルキルアルキルであり、Ｑは脱離基である）の
    化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法であっ
    て、（ａ）式： 【化９２】 （式中、Ｒ３は上記と同義である）の化合物又はその塩
    もしくはエステルを式： 【化９３】 （式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させる
    か、又は（ｂ）式： 【化９４】 （式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｒ”はフェニル、低
    級アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ニトロ置
    換フェニル又はトリフルオロメチルフェニルである）の
    化合物又はその塩もしくはエステルを式： 【化９５】 （式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させる
    ことを特徴とする前記方法。
  60. 【請求項６０】 Ｒ３が低級アルキルであり、Ｑがクロ
    ロである請求項５９に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 Ｒ３がイソプロピルであり、Ｑがクロ
    ロである請求項５９に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６
    −ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキ
    シ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オ
    ニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフ
    ェニルヘキサンを有機溶媒に溶かした後、溶液を水に加
    えることを特徴とする非晶質固体としての（２Ｓ，３
    Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチ
    ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テト
    ラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイ
    ル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその医薬
    的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製
    造方法。
  63. 【請求項６３】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６
    −ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキ
    シ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オ
    ニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフ
    ェニルヘキサンをエタノール（約２〜約４ｍＬ／ｇ）に
    溶かし、エタノール溶液を水（約１０〜約１００ｍＬ／
    ｇ）に加える請求項６２に記載の方法。
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