CZ296915B6 - Slouceniny inhibující proteázy retroviru - Google Patents

Slouceniny inhibující proteázy retroviru Download PDF

Info

Publication number
CZ296915B6
CZ296915B6 CZ20040762A CZ2004762A CZ296915B6 CZ 296915 B6 CZ296915 B6 CZ 296915B6 CZ 20040762 A CZ20040762 A CZ 20040762A CZ 2004762 A CZ2004762 A CZ 2004762A CZ 296915 B6 CZ296915 B6 CZ 296915B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
amino
aryl
hydroxy
solution
Prior art date
Application number
CZ20040762A
Other languages
English (en)
Inventor
Leung Sham@Hing
W. Norbeck@Daniel
Chen@Xiaoqi
A. Betebenner@David
J. Kempf@Dale
R. Herrin@Thomas
N. Kumar@Gondi
L. Condon@Stephen
J. Cooper@Arthur
A. Dickman@Daniel
M. Hannick@Steven
Kolaczkowski@Lawrence
A. Oliver@Patricia
J. Plata@Daniel
J. Stengel@Peter
J. Stoner@Eric
J. Tien@Jieh-Heh
Liu@Jih-Hua
M. Patel@Ketan
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27075785&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296915(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ296915B6 publication Critical patent/CZ296915B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Slouceniny obecného vzorce III a IV, které jsou meziprodukty pro prípravu inhibitoru retrovirových proteáz.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin a směsí a způsobu inhibice proteáz retrovirů, zejména inhibice proteázy viru lidské imunodefícience (HIV), dále se vynález týká prostředku a způsobu pro inhibici retrovirové infekce, zejména infekce HIV, způsobu výroby uvedených sloučenin a syntetických meziproduktů používaných při této výrobě.
Dosavadní stav techniky
Retroviry jsou takové viry, které využívají během životního cyklu jako meziprodukty ribonukleové kyseliny (RNA), reverzní transkriptázu a polymerázu řízenou RNA-závislou deoxyribonukleovou kyselinou (DNA). Mezi retroviry patří, ne však výlučně, RNA viry z rodiny retrovirů, dále také DNA viry z rodiny hepadnavirů a caulimovirů. Retroviry jsou původci mnoha nemocí, kterými mohou onemocněn jak lidé, tak zvířata a rostliny. Mezi významnější retroviry v oblasti patologie patří viry lidské imunodefícience (HIV--1 a HIV-2), které způsobují syndrom imunitní deficience (AIDS) u lidí, lidské T-buněčné lymfotrofické viry I, II, IV a V, které způsobují lidskou akutní buněčnou leukémii a viry hovězí a kočičí leukémie, které způsobují leukémii domácích zvířat.
Proteázy jsou enzymy, které štěpí určité peptidické vazby proteinů. Proteázy a jejich komplementární inhibitory řídí četné biologické funkce nebo zprostředkují jejich řízení. Tak například proteáza renin štěpí peptid angiotensinogen, čímž se vytváří peptid angiotensin I. Angiotensin I se dále štěpí působením konvertují čího enzymu proteázy angiotensinu (zkratka ACE podle anglického „angiotensin converting enzyme“), čímž se tvoří hypotensní peptid angiotensin II. Je známo, že inhibitory reninu a ACE redukují in vivo vysoký krevní tlak. Lze tedypředpokládat, že inhibitor proteázy retrovirů bude použitelný jako terapeutikum pro léčení nemocí způsobených tímto retrovirem.
Genomy retrovirů kódují proteázu, která je odpovědná za proteolýzu jednoho nebo více polyproteinových prekurzorů jako například produktů genů pol nebo gag. Podrobně je o tom pojednáno v publikaci Wellink, Arch. Virol. 98, 1 (1988). Nejčastěji proteázy retrovirů rozkládají prekurzor gag na základní proteiny ale také rozkládají prekurzor pol na reverzní transkriptázu a retro virovou proteázu. Je třeba uvést, že proteázy retrovirů mají konkrétní specifické sekvence. Viz Pearl, Nátuře 328, 482 (1987).
Pro shromáždění infekčních virionů je třeba, aby retrovirové proteázy správně štěpily prekurzor polyproteinů. Bylo zjištěno, že mutageneze in vitro, kterou se získá virus s defektní proteázou, vede k vytváření nezralých jader, která nejsou infekční. Viz Crawtford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh et al., Virology 145 280 (1985). Z těchto důvodů představuje inhibice retrovirových proteáz významný postupný cíl pro řešení antivirové terapie. Viz Mitsuya,Nátuře 325 775 (1987).
Současné způsoby léčení virových onemocnění obvykle spočívají v podávání sloučenin, které inhibují syntézu virové DNA. Při léčení AIDS se v současné době podávají sloučeniny jako 3'-azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2',3'-dideoxycytidin (DDC), 2',3'-dideoxyinosin (DDI), d4T a 3TC a sloučeniny, které léční příležitostné infekce, způsobené snížením imunity následkem infekce HIV. Žádný ze současných způsobů léčení dosud nevyřešil úplné vyléčení HIV infekce ani se nedosáhlo zásadního obratu v průběhu této nemoci. Navíc mnohé ze sloučenin, používaných v současné době pro léčení AIDS, mají škodlivé vedlejší účinky, mezi které patří snížení počtu krevních destiček, poškozování ledvin a cytopenie kostní dřeně.
-1 CZ 296915 B6
V současné době byly v USA schváleny pro léčení infekcí HIV proteázové inhibitory ritonavir, saquinavir a indinavir, nicméně stále přetrvává potřeba najít lepší inhibitory proteázy viru HIV.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I
ve kterém Ri a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, cykloalkylu a arylalkylu,
R3 je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl,
R4 je aryl nebo heterocyklický zbytek,
b)
c)
-2CZ 296915 B6
θ)
nebo
-3 CZ 296915 B6
kde n je 1,2 nebo 3, m je 1,2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2-, -0-, -S- nebo N(R6)- kde R6 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y je -CH2- nebo -N(R6)- kde -Re- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y' je -N(R6')- kde -R6'-je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl a Zje O, S nebo NH, a
Li je
a) -0-,
b) -S-
c) -N(R7)-, kde R7 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl,
d) -O-alkenyl-
e) -S-alkylenyl-,
f) -S(O)-alkylenyl-
g) -S(O)2-alkylenyl-
h) -N(R7)-alkylenyl-, kde R7 je definováno shora,
i) -alkylenyl-O-,
j) -alkylenyl-S-,
k) -alkylenyl-N(R7)-, kde R7 je definováno shora,
l) -alkylenyl nebo
m) -alkenylenyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jejich prekurzory mají schopnost inhibovat proteázy retrovirů.
-4CZ 296915 B6
Bylo rovněž zjištěno, že jako inhibiční vůči HIV proteáze působí sloučeniny mající substituent vzorce II
M kde R3 je nižší alkyl, hydroxyalkyl nebo cykloalkyl a R5 je
a)
-5CL 296915 B6
-6CZ 296915 B6
kde n je 1,2 nebo 3, m je 1,2, nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2-, -0-, -S- nebo -N(R6)-, kde Re je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, Y je —CH2“ nebo --N(R6··)-, kde R6- je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo 5 arylalkyl, a Z je O, S nebo NH.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin vzorce I a sloučenin majících skupinu vzorce II.
Předmětem vynálezu je proto sloučenina vzorce III
kde R3 je Ci-C6alkyl, hydroxy-Ci-C6alkyl nebo C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl;
x
Rs je
a)
N γ \ / (CH2)n-/
-8CZ 296915 B6
(CH2)m·
(CH2)m·
nebo
-9CZ 296915 B6
kde n je 1,2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2- -O-, -S- nebo -N(R6)-, kde R6 je vodík, C]-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci~C6alkyl, kde aryl je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl a indenyl, Y je -CH2- nebo -N(R6-)-, kde R6 je vodík, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci-C6alkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, Y' je -N(R6-)-, kde R6· je vodík, Ci~C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCi-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci-C6alkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, a Z je O, S nebo NH;
nebo její sůl nebo derivát aktivovaného esteru, kde derivát aktivovaného esteru je vybrán ze skupiny zahrnující halogenidy kyselin, anhydridy odvozené od kyseliny mravenčí nebo kyseliny octové, anhydridy odvozené od Ci-C6alkoxykarbonylhalogenidů, estery odvozené od N-hydroxysukcinimidu, estery odvozené od N-hydroxyftalimidu, estery odvozené od N-hydroxybenzotriazolu, estery odvozené od N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxamidu, estery odvozené od 2,4,5-trichlorfenolu, estery odvozené od thiofenolu a anhydridy odvozené od kyseliny propylfosfonové; s podmínkou, že
1) j estliže R3 j e hydroxy-C i-C6alkyl, pak R5 j e j iné než
kde n je 1, 2 nebo 3;
2) jestliže R3 je Ci-C6alkyl, pak R5 je jiné než
-10CZ 296915 B6
Výhodné jsou sloučeniny vzorce II nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je C]-
b)
c)
d)
nebo
-11 CZ 296915 B6
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce III nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je
Ci~C6alkyl a R5 je
X
a)
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH,
b)
kde m je 2, X je O, Y je-CH2-a Z je O,
C)
kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo
- 12CZ 296915 B6
kde X je O a R6 je vodík.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce III nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je izopropyl a R5 je
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH,
ío kde m je 2, X je O, Y je -CH2- a Z je O,
kde m' je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-,
-13 CZ 296915 B6
d)
kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo
kde X je O a R6 je vodík.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny vzorce III nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je izopropyl a R5 je
(CH2)n^
a) kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH,
kde m'je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-,
-14CZ 296915 B6
kde m' je 1, X je O, Y” je -NH- a Y' je -NH, nebo
d)
X
N - R6 ·
N kde X j e O a R6 j e vodík.
Velmi výhodné jsou sloučeniny vzorce III nebo jejich aktivované esterové deriváty, kde R3 je izopropyl a R5 je
Λ
-N γ \ / (CH2)n4 kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH-.
Přednostní sloučeninou vzorce III je 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová kyselina nebo její sůl nebo derivát aktivovaného esteru.
Inhibitory HIV proteázy mající substituent vzorce II mohou pak být připraveny reakcí vhodného meziproduktu nebo prekurzoru majícího aminoskupinu (-NH2 nebo -NHR*, kde R* je nižší alkyl), hydroxylovou skupinu (-OH) nebo thiolovou skupinu (-SH) se sloučeninou vzorce III nebo její solí nebo aktivovaným esterovým derivátem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít v molekule asymetricky substituované uhlíkové atomy. V takovém případě jsou zahrnuty všechny stereoizomery včetně racemických směsí, směsí diastereomerů a samostatných diastereomerů.
Termíny „S“ a „R“ označující konfiguraci, jsou definovány IUPAC 1974 Recommendations, část E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 30.
-15CZ 296915 B6
Termín „N-chránicí skupina“ nebo „N-chráněná“, jak je zde používán, označuje ty skupiny, které mají chránit N-zakončení amino kyseliny nebo peptidu nebo mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Obecně používané N-chránicí skupiny jsou uvedeny v Greene a Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis“, (John Wiley & Sons, New York (1991)), což je publikace, která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu. Mezi N-chránicí acylové skupiny patří například formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, α-chlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl, apod.; sulfonyl skupiny jako například benzensulfonyl, p-toluensulfonyl apod.; substituované karbamátové skupiny jako například benzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brom-benzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-di-methoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxy-karbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, 1(p-bifenyl-yl)-l-methylethoxykarbonyl, a,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, íerc-butyloxykarbonyl, diizopropylmethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxy-karbonyl, fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl apod.; alkyl skupiny jako například benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl apod. a silyl skupiny jako například trimethylsilyl apod. Výhodný N-chránicí skupiny jsou formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, tercbutylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, terc-butyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).
Termín „aktivovaný esterový derivát“, jak je zde používán, znamená zejména halogenidy kyselin jako například chloridy, včetně, ne však výlučně, aktivovaných esterů kyseliny mravenčí a kyseliny octové, od nich odvozených anhydridů, anhydridů odvozených od alkoxykarbonylhalogenidů jako například izobutyloxykarbonylchlorid, apod., estery odvozené od N-hydroxysukcinimidu, N-hydroxyfthalimidu, N-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxamidu, 2,4,5-trichlorfenolu, thiofenolu, kyseliny propylfosfonové apod.
Termín „alkanoyl“, jak je zde používán, znamená Rj9C(O)- kde Ri9 je nižší alkylskupina.
Termín „alkenylenyl“, jak použit zde, znamená dvojvaznou skupinu odvozenou od rovného nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce, obsahujícího od 2 do 10 uhlíkových atomů, a také obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíkovými atomy. Příklady alkenylenů jsou -CH=CH- -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH- -CH2CH=CHCH2- a pod.
Termíny „alkoxy“ a „thioalkoxy“, jak jsou zde používány, znamenají R15O- a R15S-, kde R15 je nižší alkylová skupina.
Termín „alkoxyalkoxy“ jak použit zde znamená R22O-R23O- kde R22 je nižší alkyl definovaný shora a R23 je alkylenylová skupina. Příklady alkoxyalkoxyskupiny jsou methoxymethoxy, ethoxymethoxy, terc-butoxymethoxy a pod.
Termín „alkoxyalkyl“, jak je zde používán, znamená alkoxyskupinu navázanou na nižší alkylový radikál.
Termín „alkoxykarbonyl“, jak je zde používán, znamená na R20C (O)- kde R20 je alkoxyskupina.
Termín „alkylamino“, jak je zde používán, znamená-NHR]6 kde R]6 je nižší alkylová skupina.
Termín „alkylaminokarbonyl“ jak je zde používán, znamená na R2iC(O)~ kde R2) izoalkylamino skupina.
Termín „alkylenyl“, jak je zde používán, znamená na dvojvaznou skupinu odvozenou od rovného nebo rozvětveného nasyceného uhlovodíku, který má 1 až 10 uhlíkových atomů odstranění dva
-16CZ 296915 B6 vodík atomu, například methylen (-CH2-), 1,2-ethylen (-CH2CH2-), 1,1-ethylen (=CH-CH3),
1,3-propylen (-CH2CH2CH2~), 2,2-dimethylpropylen (-CH2C(CH3)2CH2-) apod.
Termín „aminokarbonyl“, jak je zde používán, znamená-C(O)NH2.
Termín „aryl“, jak je zde používán, znamená mono- nebo bicyklický karbocyklický systém, obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů a má jeden nebo dva aromatické kruhy včetně, ne však výlučně, fenylu, naftylu, tetrahydronaftylu, indanylu, indenylu apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, thioalkoxy, amino, alkylamino, díalkylamino, aminokarbonyl, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy a hydroxyskupina.
Termín „arylalkyl“, jak je zde používán, znamená arylovou skupinu, jak je definována shora, připojenou k nižšímu alkylovému radikálu, například benzyl a pod.
Termín „cykloalkyl“, jak je zde používán, znamená alifatický cyklický systém, který má 3 až 8 uhlíkových atomů včetně, ne však výlučně, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu a pod.
Termín „cykloalkylalkyl“, jak je použit zde, znamená cykloalkylovou skupinu připojenou k nižšímu alkylovému radikálu, včetně, ne však výlučně, cyklohexylmethylu.
Termín „díalkylamino“, jak je zde používán, znamená -NRi6Ri7, kde Ri6 a R]7 jsou nezávisle vybrány z nižších alkylových skupin.
Termín „dialkylaminokarbonyl“, jak je použit zde, znamená na R22C(O)- kde R22 je a dialkylamino skupina.
Termín „halogen“ nebo „halo“, jak je zde používán, znamená-C1-, -Br, -I nebo -F.
Termín „haloalkoxy“, jak je zde používán, znamená R]8O- kde R18 je halogenalkylová skupina.
Termín „halogenalkyl“, jak je zde používán, znamená nižší alkylovou skupinu, ve které je nejméně jeden vodíkový atom nahrazen halogenem, například chlormethyl, chlorethyl, trifluormethyl apod.
Termíny „heterocyklický kruh“ nebo „heterocyklický“ nebo „heterocyklus“ jak jsou zde používány, znamenají kterýkoliv 3- nebo 4-členný kruh, obsahující heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru nebo a 5-, 6- nebo 7-členný kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru nebo 5-členný kruh, obsahující 4 dusíkové atomy, dále znamenají 5-, 6- nebo 7-členný kruh, obsahující tyto kombinace: jeden, dva nebo tři dusíkové atomy; jeden kyslíkový atom; jeden atom síry; jeden dusík a jeden atom; jeden dusík a jeden kyslík; dva navzájem nespojené kyslíkové atomy; jeden kyslík a jedna síra v polohách, v nichž nejsou vedle sebe; dva atomy síry v polohách, kdy nejsou vedle sebe; dva atomy síry vedle sebe a jeden dusíkový atom; dva přiléhající dusíkové atomy a jeden atom síry; dva nepřiléhající dusíkové atomy a jeden atom síry; dva nepřiléhající dusíkové atomy a jeden kyslíkový atom. Uvedený 5-členný kruh má 0-2 dvojné vazby a uvedené 6- a 7-členné kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být kvartemizovány. Termín „heterocyklický“ také zahrnuje bicyklické skupiny, v nichž kterýkoliv výše uvedený heterocyklický kruh je kondenzován s benzenovým nebo cyklohexanovým nebo jiným heterocyklickým kruhem (například může jít o indolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl, bistetrahydrofuranyl nebo benzothienyl apod.). Heterocykly mohou být: azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolidi- 17CZ 296915 B6 nyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl a benzothienyl.
Heterocykly mohou také být sloučeniny vzorce:
/ kde X* je -CH2-, -NH- nebo -Ο-, Y* je -C(O)- nebo [-C(R”)2-J kde R je vodík nebo Ci-C6-alkyl a v je 1, 2 nebo 3 a Z* je -O- nebo -NH-; jako například 1,3-benzodioxolyl, 1,4— benzodioxanyl apod.
Heterocykly mohou být nesubstituovaná nebo substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybrané od skupiny obsahující hydroxy, halogen, oxo (=0), alkylimino (R*N= kde R* je nižší alkylová skupina), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, haloalkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, -SO3H a nižší alkyl. Kromě toho může být dusík v heterocyklu N-chráněný.
Termín „hydroxyalkyl“, jak je zde používán, znamená nižší alkylový radikál, ke kterému je navázána hydroxyskupina.
Termín „nižší alkyl“, jak je zde používán, znamená alkylový radikál s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od 1 do 6 uhlíkových atomů včetně, ne však výlučně, zbytků ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl a pod.
Termín „thioalkoxyalkyl“, jak je zde používán, znamená thioalkoxyskupinu, připojenou na nižší alkylový radikál.
Uvedené sloučeniny se mohou připravit způsoby znázorněnými na schématech I-Π. Jak vyplývá ze schématu I, meziprodukty 1 a 2 (kde P je N-chránicí skupina, například t-butyloxykarbonyl) mohou být uvedeny spojeny s použitím známých činidel a způsobů pro syntézu peptidů, například reakcí sloučeniny 1 se sloučeninou 2 za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a diimidu, jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimid (EDAC) apod., čímž vznikne sloučenina 3. Alternativně se může sůl nebo aktivovaný esterový derivát meziproduktu 1 (například chlorid kyseliny připravený reakcí karboxylové kyseliny s thionylchloridem), uvést do reakce s meziproduktem 2.
Ze sloučeniny 3 se může odstranit N-chránicí skupina, přičemž vznikne sloučenina 4. Odstranění N-chránicí skupiny ze sloučeniny 3, kde Pt je N-chránicí skupina labilní vůči kyselině (zvláště kde Pt je t-butyloxykarbonyl), může vést ke vzniku nečistot vzniklých v důsledku migrace acylové skupiny Rq-Lj-QO)- z aminoskupiny na hydroxylovou skupinu. Vznik těchto nečistot může být minimalizován nebo eliminován odstraněním chránící skupiny s použitím (1) trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu nebo (2) konc. chlorovodíkovou kyselinou (od asi 2 molámích ekvivalentů od asi 6 molámích ekvivalentů, výhodně, od asi 2 molámích ekvivalentů do asi 4 molárních ekvivalentů) v kyselině octové při teplotě rovné zhruba pokojové teplotě. Výhodný způsob odstranění N-chránicí skupiny je reakce sloučeniny 3 (kde P, je terc-butyloxykarbonyl) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (od asi 10 na asi 20 molámích ekvivalentů) v acetonitrilu (od asi 2 do asi 10 litrů/kilogram sloučeniny 3) při a teplotě od asi 0 do asi 5 °C. Sloučeni
- 18CZ 296915 B6 na 5 nebo její aktivovaný esterový derivát může pak být uvedena do reakce se sloučeninou 4 čímž vznikne sloučenina vzorce I (t.j. 6).
Alternativní způsob je znázorněn schématem IIA. Sloučenina 7 (kde P2 je N-chránicí skupina, například benzyloxykarbonyl) může být uvedena do reakce se sloučeninou 5 nebo její solí nebo aktivovaným esterovým derivátem (například chloridem kyseliny, připraveným reakcí karboxylové kyseliny s thionylchloridem), čímž vznikne sloučenina 8. Sloučenina 8 může být N-nechráněná, čímž vznikne sloučenina 9. Sloučenina 9 může být uvedena do reakce se sloučeninou 1 nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem, čímž vznikne sloučenina vzorce I (t.j. 6).
Schéma IIB ukazuje výhodný alternativní způsob, kde N-chráněný aminoalkohol 7a (P3 je vodík a P4 je N-chránicí skupina nebo oba P3 a P4 jsou N-chránicí skupiny, výhodně P3 a P4 jsou benzyl) se uvede do reakce s asi 1 do asi 1,3 molámími ekvivalenty karboxylové kyseliny 5 nebo její solí nebo jejím aktivovaným esterovým derivátem (například chlorid kyseliny se připraví reakcí karboxylové kyseliny s thionylchloridem v ethylacetátu nebo THF nebo oxalylchlorid v toluen/DMF apod.) za přítomnosti asi 1,0 do asi 4,0 molámích ekvivalentů (výhodně od asi 2,5 do asi 3,5 molámích ekvivalentů) organické aminové báze (například imidazolu, 1-methylimidazolu, 2-methylimidazolu, 2-izopropylimidazolu, 4-methylimidazolu, 4-nitroimidazolu, pyridinu, Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, 1,2,4-triazolu, pyrrolu, 3-methylpyrrolu, triethylaminu nebo N-methylmorfolinu a podobně) nebo za přítomnosti asi 1 až 20 molámích ekvivalentů anorganické báze (například uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného a podobně) v inertním rozpouštědle (například ethylacetátu, dimethylformamidu, THF, acetonitrilu, izopropylacetátu nebo toluenu a podobně) při teplotě asi 0 až 50 °C, čímž se připraví sloučenina 8a. Vhodnou organickou aminovou bází je například imidazol a 1,2,4-triazol.
N-debenzylací sloučeniny 8a (například s použitím vodíku a hydrogenačního katalyzátoru nebo Pd/C a soli kyseliny šťavelové (například šťavelanu amonného a podobně) nebo Pd/C a kyseliny šťavelové a podobně) se získá sloučenina 9. Tato sloučenina 9 se výhodně může přečistit krystalizací s organickou karboxylovou kyselinou (například kyselinou S-pyroglutamovou, jantarovou nebo fumarovou a podobně). Výhodnou organickou karboxylovou kyselinou je kyselina Spyroglutamová.
Sloučenina 9 (nebo sůl sloučeniny 9 s organickou karboxylovou kyselinou) se nechá reagovat s asi 1,0 až 1,3 molárními ekvivalenty karboxylové kyseliny 1 nebo její soli, nebo jejího aktivovaného esterového derivátu (například s chloridem kyseliny) v přítomnosti: (1) cca 4 až 8 molárních ekvivalentů (výhodně asi 5 až asi 7 molámích ekvivalentů) anorganické báze (například NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOH nebo KOH a podobně) v inertním rozpouštědle (například ethylacetát/voda nebo izopropylacetát/voda nebo toluen/voda nebo THF/voda a podobně, výhodně vždy v poměru 1:1) při zhruba pokojové teplotě. (2) cca 1,0 až 4,0 molámích ekvivalentů (výhodně asi 2,5 až asi 3,5 molámích ekvivalentů) organické aminové báze (například imidazolu, 1-methylimidazolu, 2-methylimidazolu, 2-izopropylimidazolu, 4-methylimidazolu, 4-nitroimidazolu, pyridinu, Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, 1,2,4-triazolu, pyrrolu, 3methylpyrrolu, triethylaminu nebo N-methylmorfolinu a podobně) v inertním rozpouštědle (například ethylacetátu, izopropylacetátu, THF, toluenu, acetonitrilu, dimethylformamidu a podobně) při teplotě asi 0 až 50 °C, čímž se připraví sloučenina 6.
-19CZ 296915 B6
(Θ
-20CZ 296915 B6
(6)
-21 CZ 296915 B6
-22CZ 296915 B6
Vynález je zaměřen rovněž na další klíčové meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin vzorce I a sloučenin majících substituent vzorce II.
Předmětem vynálezu je proto dále sloučenina vzorce IV
r5 kde význam P3 a P4 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík a N-chránicí skupinu, kde N-chránicí skupina je vybrána ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, terc-butylacetyl, 2-chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, alfa-chlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4—brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, benzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, l-(p-bifenyl)-l-methylethoxykarbonyl, alfa,alfa-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, diizopropylmethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl, benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl a trimethylsilyl;
význam R] a R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Cj-Cealkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl a aryl-Ci~C6alkyl, kde aryl je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl a indenyl a kde arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, halogen, halogen-Ci-C6alkyl, halogen-Ci-C6alkoxy, C]-C6alkoxy, Ci~C6alkoxykarbonyl, Ci-C6thioalkoxy, amino, Ci_C6alkylamino, di-(Ci-C6alkyl)amino, aminokarbonyl, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy a hydroxy;
R3 je Ci-C6alkyl, hydroxy-Ci-C6alkyl nebo C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl a
-23CZ 296915 B6
Rs je
X
a)
N γ \ / (CMzlnV
c)
b)
-24CZ 296915 B6
(CH2)m· ,
(CH2W
nebo
-25 CZ 296915 B6
kde n je 1, 2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2-, -0-, -S- nebo -N(R6)-, kde RŘ je vodík, Ci~C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci-C6alkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, Y je -CH2- nebo 5 -N(RŘ”)-, kde RĎ je vodík, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-Cj-Cealkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, Y' je -N(Rf/)-, kde R6- je vodík, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci-C6alkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, a Z je O, S nebo NH;
nebo její sůl.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, Ri a R2 jsou aryl-Ci~C6alkyl, R3 je Ci-C6alkyl a R5 je
Λ \ /
a) ,
b)
c)
-26CZ 296915 B6
d)
nebo
kde X, Y, Y', Y, Z, R6··, n, m a m' mají výše uvedený význam.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, Rj a R2 jsou benzyl nebo R3 je benzyl a R2 je Ci-C6alkyl, R3 je Ci-C6alkyl a R5 je
a)
kde n je 1 nebo 2, X je O a Y je -CH2- nebo -NH,
b)
io kde m je 1 nebo 2, X je O, Y je -CH2- a Z je O,
-27CZ 296915 B6
kde m'je 1, Xje O, Zje O a Yje -NH-,
kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, Ri a R2 jsou benzyl nebo Ri je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je C|-C6alkyl a R5 je
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH,
-28CZ 296915 B6
b)
kde m je 1 nebo 2, X je O, Y je -CH2- a Z je O,
kde m' je 1, X je O, Z je O a Y je -NHd)
I kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo
kde X je O a R6 je vodík.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, Ri a R2 jsou benzyl nebo Ri je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je Ci-C6alkyl a R5 je
-29CZ 296915 B6
a)
kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH,
kde m' je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-
c) kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo
N - Rg··
io d) kde X je O a R6 je vodík.
Velmi výhodné jsou sloučeniny vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, Ri a R2 jsou 15 benzyl nebo Ri je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je Ci~C6aIkyl a R5 je
-30CZ 296915 B6
(CH2)n-/ kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH.
Výhodné soli sloučenin vzorce IV jsou soli s organickými karboxylovými kyselinami, zejména sůl s kyselinou (S)-pyroglutamovou.
Přednostními sloučeninami vzorce IV jsou (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan a (2S,3S,5S)2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan nebo jeho sůl, zejména sůl (2S,3S,5S)-2-ammo-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexanu s (S)-pyroglutamovou kyselinou.
Následující příklady slouží k ilustraci přípravy nových sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-l-imidazolidin-2-onyl)-3methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
A. N,N-Dibenzyl-(L)-fenylalanin, benzylester.
Roztok obsahující L-fenylalanin (161 kg, 975 mol), uhličitan draselný (445 kg, 3220 mol), vodu (675 1), ethanol (340 1) a benzylchlorid (415 kg, 3275 mol) byl zahříván na 90 ± 15 °C po 10 až 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 60 °C a nižší vodná vrstva byla odstředěna. Heptan (850 1) a voda (385 1) byly přidány do organické vrstvy, získaná směs byla míchána a vzniklé vrstvy odděleny. Organická část byla pak jednou promyta směsí voda/methanol (1501/1501) a stripována, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej, který byl použit v dalším stupni bez čištění. IR (čistá látka) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160 cm’1, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,5 - 7,0 (m, 20H), 5,3 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,2 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,0 (d, 2H, J = 15 Hz), 3,8 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,6 (d, 2H, J = 15 Hz), 3,2 (dd, 1H, J = 8,4, 14,4 Hz), 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 172,0, 139,2, 138,0, 135,98,2, 128,1, 128,1, 126,9, 126,2, 66,0, 62,3, 54,3, 35,6. [a]D-79° (c = 0,9, DMF), hydrogenuhličitanem sodným, solankou a pak sušena síranem sodným; získaný produkt byl filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelu sloupcovou chromatografíi (20 % EtOAc/hexan) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,58 (dd, J= 6, 15 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,28 (dd, J= 3, 12 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,27 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 8,41 (m, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 268.
B. (4S)-4-(N,N-dibenzylamino)-3-oxo-5-fenyl-pentanonnitril.
Roztok obsahující produkt z příkladu 1A (tj. benzylester) (asi 0,45 mol) v 520 ml tetrahydrofuranu a 420 ml acetonitrilu byl ochlazen na -40 °C pod dusíkem. Druhý roztok obsahující amid sodný (48,7 g, 1,25 mol) v 850 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na A0 °C. K roztoku amidu
-31 CZ 296915 B6 sodného bylo pozvolna přidáno 75 ml acetonitrilu a vzniklý roztok byl míchán při -40 °C po dobu více než 15 minut. Acetonitrilový roztok amidu sodného byl pak pozvolna přidán k roztoku benzylesteru při -40 °C. Spojené roztoky byly míchány při -40 °C po jednu hodinu a pak ochlazen přidáním 1150 ml 25% (hmotn./obj.) roztoku kyseliny citrónové. Vzniklá suspenze byla ohřátá na teplotu okolí a organická fáze byla oddělena. Organická fáze byla pak promyta 350 ml 25% (hmotn./obj.) roztokem chloridu sodného a pak zředěna 900 ml heptanem. Organická fáze byla pak promyta třikrát 900 ml 5% (hmotn./obj.) roztokem chloridu sodného, dvakrát 900 ml 10% methanolickým vodným roztokem, jednou 900 ml 15% methanolickým vodným roztokem, a pak jednou 900 ml 20% methanolickým vodným roztokem. Organická fáze byla pak stripována a výsledná látka rozpuštěna v 700 ml horkého ethanolu. Při prudkém ochlazení na pokojovou teplotu došlo k vysrážení požadovaného produktu. Filtrace poskytla požadovaný produkt v 59 % výtěžku na L-fenylalanin. IR (CHC13) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215 cm“1, Ή NMR (CDC13) δ 7,3 (m, 15H), 3,9 (d, 1H, J= 19,5 Hz), 3,8 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,6 (d, 2H, J= 13,5 Hz), 3,5 (dd, 1H, J= 4,0, 10,5 Hz), 3,2 (dd, 1H, J = 10,5,
13,5 Hz), 3,0 (dd, 1H, J = 4,0, 13,5 Hz), 3,0 (d, 1H, J = 19,5 Hz), I3C NMR (300 MHz, CDC13) δ 197,0, 138,4, 129,5, 129,0, 128,8, 128,6, 127,8, 126,4, 68,6, 54,8, 30,0, 28,4, [a]D -95° (c = 0,5, DMF).
C. (5S)-2-amino-5-(N,N-dibenzylamino)-4-oxo-l,6-difenylhex-2-en.
Při -5 °C byl k roztoku nitrilu produktu podle příkladu IB (90 kg, 244 mol) v tetrahydrofuranu (288 1) přidán benzylmagneziumchlorid (378 kg, 2M v THF, 708 mol). Roztok byl ohřát na teplotu okolí a míchán, dokud rozbor neukázal nulový obsah výchozí látky. Roztok byl pak ochlazen na 5 °C a pozvolna přenesen do roztoku 15% kyseliny citrónové (465 kg). Dodatečný tetrahydrofuran (85 1) byl použit k vypláchnutí transportní nádoby a výplach byl přidán do nádoby s chladicím roztokem kyseliny citrónové. Organická fáze byla oddělena a promyta 10% chloridem sodným (235 kg) a stripována na pevný produkt. Tento pevný produkt byl znovu stripován z ethanolu (289 1) a pak rozpuštěn 80 °C ethanol (581 1)). Po chlazení na pokojovou teplotu a míchání po 12 hodiny, vzniklý produkt byl filtrován a sušen ve vakuové peci při 30 °C, čímž vznikl v množství asi 95 kg požadovaný produkt, t.t. 101 až 102 °C, IR (CDC13) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm'1, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,8 (br s, 1H), 7,2 (m, 20H), 5,1 (s, 1H), 4,9 (br s, 1H), 3,8 (d, 2H, J = 14,7 Hz), 3,6 (d, 2H, J = 14,7 Hz),
3,5 (m, 3H), 3,2 (dd, 1H, J = 7,5, 14,4 Hz), 3,0 (dd, 1H, J = 6,6, 14,4 Hz), 13C NMR (CDC13) δ 198,0, 162,8, 140,2, 140,1, 136,0, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,1, 128,0, 127,3, 126,7, 125,6, 96,9, 66,5, 54,3, 42,3, 32,4, [a]D -147° (c = 0,5, DMF).
D. (2S,3 S,5 S)-5-amino-2-(N,N-dibenzylamino)-3-hydroxy-l ,6-difenylhexan.
i) Suspenze borohydridu sodného (6,6 kg, 175 mol) v tetrahydrofuranu (157 1) byla ochlazena na teplotu menší -10 ±5 °C. Poté byla pozvolna přidána methansulfonová kyselina (41,6 kg, 433 mol) přičemž teplota byla v průběhu přidávání udržována pod 0 °C. Když bylo přidávání ukončeno, byl pozvolna přidán roztok vody (61, 333 mol), produktu podle příkladu 1C (20 kg, 43 mol) a tetrahydrofuranu (61 1) přičemž teplota byla během přidávání udržována pod 0 °C. Směs byla míchána po dobu přes 19 h při 0 ± 5 °C.
ii) Do zvláštní baňky byl přidán borohydrid sodný (6,6 kg, 175 mol) a tetrahydrofuran (157 1). Po ochlazeni na -5 ± 5 °C byla přidána trifluoroctová kyselina (24,8 kg, 218 mol) přičemž byla teplota udržována pod 15 °C. Roztok byl míchán 30 min při 15 ± 5 °C a byl pak přidán k reakční směsi vzniklé ze stupně i), při udržování teploty pod 20 °C. Směs byla míchána při 20 ± 5 °C dokud nebyl reakce ukončena. Roztok byl pak ochlazen na 10 ± 5 °C a rychle zředěn 3N NaOH (195 kg). Po míchání v fórc-butylmethyléteru (162 1), byla organická vrstva oddělena a promyta jednou 0,5N NaOH (200 kg), jednou 20% hmot./obj. vodným chloridem amonným (195 kg), a dvakrát 25% vodným roztokem chloridu sodného (160 kg). Organická fáze byla stripována, čímž vznikl požadovaný produkt jako oleje, který byl použit přímo vdalším stupni.
-32CZ 296915 B6
IR (CHCI3) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,2 (m, 20H),
4,1 (d, 2H, J= 13,5 Hz), 3,65 (m, 1H), 3,5 (d, 2H, J= 13,5 Hz), 3,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 140,8, 140,1, 138,2, 129,4,
129,4, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2,126,8, 126,3, 125,7, 72,0, 63,6, 54,9, 53,3,46,2, 40,1, 30,2.
E. (2 S ,3 S, 5 S)-2-(N,N-Dibenzyl)amino)-3-hydroxy-5-t-butyl)karbonylamino)-1,6-difenyl hexan.
Do roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylammo-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexanu (asi 105 kg, 226 mol) vMTBE (1096 1) byl přidán BOC anhydrid (65 g, 373 mol) a 10 % uhličitan draselný (550 kg). Tato směs byla míchána dokud nebyla reakce ukončena (asi 1 hodinu). Spodní vrstva byla odstraněna a organická fáze byla promyta vodou (665 1). Roztok byl pak stripován, čímž vznikl požadovaný produkt jako olej. 300 MHz ‘H NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,58 (s, 2H), 2,45 - 2,85 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,85 (s, široký, 1H), 7,0 - 7,38 (m, 20H).
F-l. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonylamino)-l,6-difenylhexan.
K míchanému roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-t-butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexanu (12 g, 21,3 mmol) v methanolu (350 ml) byl přidán mravenčan amonný (8,05 g, 128 mmol, 6,0 ekv.) a 10 % palladia na uhlí (2,4 g). Roztok byl míchán pod dusíkem při 60 °C tři hodiny a pak tři 75 °C dalších 12 hodin, načež byl přidán další podíl mravenčanu amonného (6 g), 10% palladium na uhlí (1,5 g) a 1 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs byla míchána do ukončení reakce (2 hodiny) při teplotě refluxu. Reakční směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována přes celitové lože. Filtrační koláč byl promyt methanolem (75 ml) a spojené filtráty byly zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn IN NaOH (300 ml) a extrahován do methylenchloridu (2 X 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (250 ml) a sušeny nad síranem sodným. Zahuštění roztoku za sníženého tlaku poskytlo požadovaný produkt jako světle zbarvený olej, který při ponechání bez pohybu pozvolna kiystaloval (5 g). Dále se čištění produktu provádělo mžikovou chromatografíí (silikagel, 5 % methanol vmethylenchloridu). 300 MHz ’HNMR (CDC13) δ 1,42 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (s, široký, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,76 - 2,95 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,80 (d, široký, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 10H).
F-2. [2S,3S,5S]-2-amino-3-hydroxy-5-t-butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexan, sukcinátová sůl.
K roztoku [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-t-butyloxykarbonylammo-l ,6-difenylhexanu (asi 127 kg, 225 mol) v methanolu (437 1) byla přidána methanolická (285 1) kaše 5% palladia na uhlíku (24 kg). K získané směsi byl dále přidán roztok mravenčanu amonného (84 kg, 1332 mol) v methanolu (361 1). Roztok byl zahříván na 75 °C po 6 až 12 hodin a pak ochlazen na pokojovou teplotu. Pevný podíl byl odfiltrován od reakční směsi s použitím filtru pokrytého filtrační přísadou (celit) a methanol byl odstripován od reakční směsi odpařením za sníženého tlaku (při 70 °C). Zbytek byl rozpuštěn v izopropylacetátu (4400 kg) zahřát na teplotu 40 °C, a pak promyt 10% roztokem sody (725 kg), a posléze vodou (665 1). Obě promytí byla provedena při 40 °C, aby se udržel produkt v roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku (při 70 °C). Poté byl přidán izopropylalkohol (475 1) a opět odstripován pro odstranění zbytků rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán izopropanol (12001) a roztok byl míchán dokud nebyl homogenní. Na tento roztok byl nalit roztok kyseliny jantarové (15 až 40 kg) v izopropanolu (1200 1). Roztok byl pláštěm zahříván na 70 °C, až došlo k rozpuštění všech pevných látek a pak ponechán pozvolna zchladnout na pokojovou teplotu a byl míchán 6 hodin. Roztok byl pak zfiltrován, čímž vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka (55 až 80 kg) t.t.: 145 až 146 °C. Ή NMR: (Me2SO-d6, 300 MHz) δ 0,97 (d, 3H, IPA), 1,20 (s, 9H), 1,57 (t, 2H), 2,20 (s, 2H, kyselina jantarová), 2,55 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,70 (m, 1H),
-33 CZ 296915 B6
3,72 (m, 1H, IP A), 6,60 (d, 1H, amid NH), 7,0 - 7,3 (m, 10H). ’H NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ
1,11 (d, 3H, J = 7 Hz, IPA), 1,29 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,47 (s, 2H, kyselina jantarová), 2,65 (m,
2H), 2,85 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 10H).
G. Ethyl 2,6-dimethylfenoxyacetát.
K roztoku 2,6-dimethylfenolu (8,0 g, 66 mmol) v dioxanu (600 ml) byl přidán ethylbromacetát (18,2 ml, 164 mmol) a uhličitan česný (58 g, 176 mmol). Reakční směs byla zahřívána při refluxu 18 h, ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění na silikagelu kolonovou chromatografii (5% až 20% éter v hexanu) poskytlo požadovanou sloučeninu (80 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,30 (s, 6H), 4,31 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,0 (m, 3H).
H. Kyselina 2,6-dimethylfenoxyoctová.
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1G (5,15 g, 24,7 mmol) v methanolu (170 ml) a vodě (56 ml) byl přidán v množství 5,3 g hydroxid lithný při 0 °C, roztok byl míchán po 1,5 h při pokojové teplotě a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl okyselen s 0,5M HC1 a extrahován ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuštěna, čímž vznikl bílý pevný produkt (4,05 g, 91 %). 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 2,30 (s, 6H), 4,48 (s, 2H), 7,0 (m, 3H).
I. (2S,3 S,5 S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonylamino)-l ,6-difenylhexan.
Spojení aminu podle příkladu 1F s kyselinou podle příkladu 1H s použitím normálního EDAC způsobu syntézy peptidů poskytlo požadovanou sloučeninu (78 %). 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,65 (m, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M = H)+ = 547.
J. 2-N-(Benzyloxykarbonyl)aminoacetaldehyd.
K roztoku 1,45 ml DMSO v 20 ml CH2C12 při -78 °C byl přidán po kapkách 1,34 ml oxalyl chlorid. Po 15 minut při -78 °C byl přidán roztok N-Cbz-amioethanolu v 40 ml CH2C12. Po 15 minutách při -78 °C a 2 minutách při 0 °C byl roztok ochlazen na -78 °C a po kapkách byl přidán triethylamin (6,14 ml). Roztok byl míchán při -78 °C 30 minut, nalit na 50 ml studeného 10% vodné kyseliny citrónové a extrahován éterem (150 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny bezvodým Na2SO4; dále byl získaný roztok filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelové koloně sloupcovou chromatografíí (10 % EtOAc/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %). 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 4,17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,40 (br s, 1H), 7,36 (m, 5H), 9,66 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 211.
K. N-(Benzyloxykarbonylamino)ethylvalin, methylester.
K roztoku aldehydu podle příkladu 1J (0,829 g, 4,29 mmol) v 17 ml methanolu byl přidán valin methyl ester hydrochlorid (0,72 g, 4,29 mmol), octan sodný (0,7 g, 8,58 mmol) a kyanoborohydrid sodný (0,54 g, 8,58 mmol). Směs byla míchána při přes noc a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojená organická fáze byla promyta solankou, sušen bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelové koloně chromatografíí (20 % EtOAc/CH2Cl2) což poskytlo požadovanou sloučeninu (60 %). 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 0,91 (d, J = 3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 3 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,98 (d,
-34CZ 296915 B6
J = 6 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 5,27 (br s, 1H), 7,37 (m,
5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 309.
L. Methylester kyseliny 2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanové.
Cbz-chránicí skupina ze sloučeniny z příkladu 1K byla odstraněna hydrogenolýzou a surový produkt byl uveden do reakce s jedním ekvivalentem 1,1-karbonyldiimidazolu vCH2C12, což poskytlo požadovanou sloučeninu (64 %), 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J = 7,5 Hz, 3Η), 0,98 (d, J= 7,5 Hz, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,23 (d, J =
10,5 Hz, 1H), 4,81 (br s, 1H), Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 201.
M. Kyselina 2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanová.
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1L (151 mg, 0,75 mmol) v 2,5 ml vody a 5 ml dioxanu byl přidán při 0 °C lithium hydroxid monohydrát (2,0 ekv.). Roztok byl míchán při 0 °C po 1,5 h a při pokojové teplotě po dobu 1 h. Okyselení 1 N HC1, extrakce EtOAc (100 ml + 2 x 50 ml), sušení síranem sodným a odpařování zfiltrovaného roztoku za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu (88 %). 300 MHz ‘H NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (d, J = 12 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 12 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 12,60 (br s, 1H). Hmotnostní spektnrm: (M + H)+ = 187.
N. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan.
Ke 4,5 g sloučeniny podle příkladu 11 bylo přidáno 40 ml CH2C12 a 40 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok byl ponechán při pokojové teplotě lha pak zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo požadovanou sloučeninu (100 %). 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 1,48 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 1 H), 3,0 - 3,10 (m, 4H), 3,90 ((d, J = 10 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,26 (ABq, J = 13,5 Hz, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,41 (d, J = 10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 447.
O. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl)fenylacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-imidazolidin-2onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
Spojení sloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 1M byla provedena použitím běžného způsobu syntézy peptidů (l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (80 %). 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,76 (m, 2H), 2,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,70 (d, J = 1 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,50 (br s, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 615.
Příklad 2 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl)fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydro-5-pyrimid2-onyl)-3-methyl]amino-l,6-difenylhexan.
A. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
S použitím postupů popsaných v příkladech 1J a 1M, ale nahrazením N-Cbz-aminoethanolu v příkladu 1J N-Cbz-3-aminopropanolem byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz 'HNMR (DMSO-d6) δ 0,82 (d, J= 7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,10- 3,23 (m, 4H), 4,42 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 201.
-35CZ 296915 B6
Β. (2S, 3 S ,5 S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetylamino-3-hydroxy-5-[2S-1 -tetrahydropyrimid2-onyl)-3-methylbutanoyl] amino-1,6-difenylhexan.
Spojení aminosloučeniny podle příkladu IN s kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (70 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,80 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,65 - 1,72 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,05 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 4,07 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,50 (br s, 1H), 6,78 (br d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 629.
Příklad 3 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(3-oxazolidin-2-onyl)-3methylbutanoyl] amino-1,6-difenylhexan.
A. Methylester kyseliny 2S-(3-oxazolidin-2-onyl)-3-methylbutanové.
K roztoku L-valinu methyl ester hydrochloridu (7,6 mmol) byl přidán roztok ethylenoxidu v ethanolu (1,5 ekvivalentu). Roztok byl držen při 0 °C po 0,5 h a pak při pokojové teplotě po dobu 18 h, přičemž v průběhu této doby bylo přidáno 0,01 ekvivalentu BF3.Et2O. Přímo do tohoto získaného roztoku pak byl vháněn po dobu 3 na 4 minut nový ethylenoxid. Po 8 h byl roztok zahuštěn do sucha a zbytek byl rozpuštěn v CH2C12 a ochlazen na 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,2 ekvivalentu triethylaminu a 1,0 ekvivalentu trifosgenu.
Po 1 h bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt vodou (30 ml) a extrahován CH2C12 (3x50 ml). Extrakt byl sušen a zahuštěn. Čištění surového produktu na silikagelu kolonovou chromatografií (5 % EtOAc/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %, 2 stupně). 300 MHz 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,98 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,0 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,20 (d, J= 10 Hz, 1H), 4,37 (m, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 202.
B. Kyselina 2S-(3-oxazolidin-2-onyl)-3-methylbutanová.
Hydrolýza methyl ester z příkladu 3A s použitím způsobu syntézy peptidů jak byl popsán v příkladu 1M poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 13,0 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 205.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl)fenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(3-oxazolidin-2onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
Spojení aminu z příkladu IN s kyselinou z příkladu 3B s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 6,25 (br d, J = 6 Hz, 1 H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 616.
-36CZ 296915 B6
Příklad 4 (2S,3S,5S)-2-[(3R,3a,6aR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-[2S-(3-methyl-limidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
A. Methylester kyseliny 2S-(3-Methyl-l-imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanové.
K suspenzi 45 mg (60 % olej disperze) hydridu sodného v 0,5 ml DMF byl přidán a roztok 150 mg sloučeniny z příkladu 1L v 4,5 ml DMF. Po 20 minutách při pokojové teplotě byl přidán methyljodid (1,5 ekvivalentu, 0,07 ml). Reakce byla ukončena za 1 h. Reakční směs byla ochlazena nasyceným roztokem NH4C1 a extrahována éterem (100 ml + 50 ml x 2), sušena a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu kolonovou chromatografií (20 % EtOAc/CH2Cl2) což poskytlo požadovanou sloučeninu (61 %). 300 MHz *H NMR (CDCfi) δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H, 2,15 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,25 (d, J = 10,5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 215.
B. Kyselina 2S-(3-methyl-l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanová.
Hydrolýza methylesteru podle příkladu 4A s použitím způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu 1M poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,25 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,90 (d, J = 10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 201.
C. (3R,3 aS ,6aR)-Bis-tetrahydrofuranyl-4-nitrofenyl)karbonát.
K roztoku 3R-hydroxy-(3aS,6aR)-bis-tetrahydrofuranu [J. Med. Chem. 37, 2506-2508 (1994)] (200 mg, 1,54 mmol) v 10 ml CH2C12 byl přidán triethylamin (0,26 ml, 1,85 mmol) a p-nitrofenylchlorformiát (341 mg, 1,69 mmol). Roztok byl držen při pokojové teplotě po 3 dny, zředěn CH2C12 (100 ml) a promyt nasyceným NaHCO3 (15 ml). Organická vrstva byla sušena a zahuštěna za sníženého tlaku. Čištění na silikagelu kolonovou chromatografií (5 % EtOAc/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (42 %). 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 2,0 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 4,17 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,80 (d, J = 6 Hz), 7,40 (d, J =
7,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 313.
D. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-t.butyl)karbonyl)amino-l ,6-difenylhexan.
K roztoku uhličitanu z příkladu 4C (100 mg, 0,34 mmol) v 3,4 ml DMF byla přidána sloučenina z příkladu 1F (130 mg, 0,34 mmol). Roztok byl udržován při pokojové teplotě přes noc a pak zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu na silikagelu kolonovou chromatografií (2 % na 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (93 %). 300 MHz ’H NMR (CDCfi) δ 1,40 (s, 9H), 1,64 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,66 - 4,0 (m, 7H), 4,53 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 5,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,10 - 7,28 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M+ NH4)+= 558.
E. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR]-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-amino-l,6difenylhexan.
K roztoku sloučeniny z příkladu 4D (170 mg, 0,31 mmol) v 5 ml CH2C12 bylo přidáno 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 0,25 h bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 100 ml EtOAc a promyt nasyceným NaHCO3 a pak solankou, sušen a zahuštěn, což poskytlo požadovanou sloučeninu (91 %). 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 1,27 - 1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,0 (m, 1H),
-37CZ 296915 B6
5,10 (m, 1H), 5,30 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 441.
F. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-[2S-3methyl-1 -imidazolidin-2-onyl)-3-methyl)butanoyl)amino-1 -difenylhexan.
Spojem karboxylové kyseliny z příkladu 4B s amino sloučeninou z příkladu 4E s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDClj) δ 0,82 (d, J = 3H, 3H), 0,85 (d, J = Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,85 (m, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (N + H)+ = 623.
Příklad 5 (25.35.55) -2-[(3R,3a,6aR)-Bis-tetrahydrofuranyloxy]amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 4E s karboxylovou kyselinou podle příkladu 1M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDClj) δ 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (d, J = Hz, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,60 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,67 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 609.
Příklad 6 (25.35.55) -2-(-N-((5-Thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-5-((2S(l-imidazolidin-2-onyl)-3methylbutanoyl)-amino)-3-hydroxy-l,6-difenylhexan.
A. Ethyl 2-chlor-2-formylacetát.
Do tříhrdlé 21 baňky s kulatým dnem byl předložen t-butoxid draselný (0,5 mol, 500 ml 1M roztoku v THF) a po kapkách byl, ve formě roztoku v 500 ml suchého THF, ochlazeného na 0 °C z nálevky, přidán ethylchloracetát (0,5 mol, 53,5 mol) a ve 200 ml THF ethylformiát (0,5 mol, 40,4 ml), což se provádělo 3 hodiny. Po dokončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu 1 hodiny a ponechána na místě přes noc. Vzniklý pevný produkt byl zředěn diethyléterem a ochlazen v ledové lázni. Pak bylo pH bylo sníženo na přibližně 3 s použitím 6N HC1. Organická fáze byla oddělena, a vodná vrstva byla promyta 3 krát diethyléterem. Spojené éterické podíly byly sušeny nad NaSO4 a získaná směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Surový požadovaná sloučenina byla uskladněna při -30 °C a použita bez dalšího čištění.
B. Ethylester kyseliny thiazol-5-karboxylové.
Do baňky s kulatým dnem bylo přidáno 250 ml suchého acetonu, 7,5 g (0,123 mol) thioformamidu, a 18,54 g (0,123 mol) ethyl 2-chlor-2-formylacetátu. Reakční směs byla zahřívána při refluxu 2 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií (SiO2, 6 cm průměr kolony, 100 % CHC13, Rf = 0,25), což poskytlo 11,6 g (60 %) požadovanou sloučeninu jako světle žlutý olej. NMR (CDC13) δ 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
-38CZ 296915 B6
C. 5-(Hydroxymethyl)thiazol.
Do předem ochlazené (ledová lázeň) trojhrdlé 500 ml baňky obsahující lithiumaluminiumhydrid (2,89 g, 76 mmol) v 250 ml THF byl přidán ethylthiazol-5-karboxylát (11,82 g, 75,68 mmol) v 100 ml THF po kapkách po dobu přes 1,5 hodiny, přičemž bylo postupováno tak, aby nedošlo k nadměrnému pěnění. Reakční směs byla pak míchána po další hodinu a opatrně bylo přidáno
2,9 ml vody, 2,9 ml 15% NaOH a 8,7 ml vody. Pevné soli byly filtrovány a filtrát dán stranou. Zbylá směs byla zahřívána při refluxu v 100 ml ethylacetátu 30 minut, zfiltrována a dva filtráty byly spojeny a sušeny nad Na2SO4 a směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn na silikagelu chromatografií gradientovou elucí s použitím 0% - 2% - 4% methanolu v chloroformu, což poskytlo požadovanou sloučeninu, Rf = 0,3 (4% methanol v chloroformu), která při ponechání v klidu ztuhla, v 75% výtěžku. NMR (CDC13) δ 4,92 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ =116.
D. ((5-Thiazolyl)methyl)-(4—nitrofenyl)karbonát.
Roztok 3,11 g (27 mmol) 5-(hydroxymethyl)thiazolu a přebytek N-methylmorfolinu ve 100 ml methylenchloridu byl ochlazen na 0 °C a bylo kněmu přidáno 8,2 g (41 mmol) 4-nitrofenylchlorformiátu. Po hodině míchání byla reakční směs zředěna CHC13, protřepána postupně s 1N HC1 a s nasyceným vodným NaHCO3 a nasycenou solankou, sušena nad NaSO4 a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelu chromatografií (SiO2, 1-2% MeOH/CHCl3, Rf = 0,5 v 4% MeOH/CHCl3) a ve výtěžku 5,9 g (78 %) byla získána požadovaná sloučenina jako žlutý pevný produkt. NMR (CDC13) δ 5,53 (s, 2H), 7,39 (dt, J = 9,3 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H),
8,29 (dt, J = 9,3 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 281.
E. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)-amino)-3-hydroxy-l,6-difenylhexan.
Byla spojena aminosloučenina z příkladu 1F s uhličitanem z příkladu 6D s použitím způsobu syntézy peptidů z příkladu 4D a potom byla odstraněna Boc-chránicí skupina s použitím TFA/CH2C12, čímž byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz 'HNMR (CDC13) δ 1,3 - 1,6 (m, 2H), 2,40 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 5 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,72 (br q, 1H), 3,81 (br d, J = 10 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,34 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (br d, J = 7 Hz, 2H), 7,15 - 7,35 (m, 8H), 7,87 (s, 1 H), 8,80 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 426.
F. (2S,3S,5S)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)—5-((2S-(l-imidazolidin-2onyl)-3-methylbutanoyl)-amino)-3-hydroxy-l,6-difenylhexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 6E s karboxylovou kyselinou z příkladu 1M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (52 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,85 (d, 7,5 Hz, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (Μ, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 5,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,83 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 594.
-39CZ 296915 B6
Příklad 7 (2S,3S,5S)-2-(-N-((5-Thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-3-hydroxy-5-(2S(l-imidazolidin2-onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)amino)-l,6-difenylhexan.
A. Kyselina 2S-(l-Imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutanová.
Použití způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu 1J až 1M, ale nahrazením L-valinu methylesterem L-t.butylleucinu poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz *H NMR (DMSOd6) δ 1,0 (s, 9H), 3,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 12,62 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 201.
B. (2S,3S,5S)-2-(N-((5-Thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-3-hydroxy-5-(2S-l-imidazolidin-2-on)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 6E s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (77 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,0 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,60 - 2,80 (m, 3H), 2,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 5,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (ABq, 1H), 6,50 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,83 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 609.
Příklad 8 (25.35.55) -2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)3,3-dimethylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu IN s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo kondenzací požadovanou sloučeninu (80 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,0 (s, 9H), 2,18 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,27 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,0 (s, 1H), 4,20 (m, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,10 - 7,25 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ 629.
Příklad 9 (25.35.55) -2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2thionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
A. Kyselina 2S-(l-imidazolidin-2-thionyl)-butanová
S použitím stejného způsobu syntézy peptidů, jak byl popsán v příkladu 1J až 1M, ale záměnou 1,1-karbonyldiimidazolu za 1,1-thiokarbonyldiimidazol se připraví požadovaná sloučenina. 300 MHz Ή NMR (DMSO-d6) δ 0,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,11 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (q, J = 9 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,75 (br s, 1H).
B. (2S,3 S,5 S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( l-imidazolidin-2thionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu IN s karboxylovou kyselinou z příkladu 9A s použitím normálního postupu (EDAC vDMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (53 %). 300 MHz 'HNMR (CDC13) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,54 (d, J = Hz, 1H), 3,78 (m, 1H),
-40CZ 296915 B6
4,22 (m, 4H), 4,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,60 (d, J = Hz, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (m,
10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 631.
Příklad 10
A. Ethylester kyseliny 2,6-dimethyl-4-nitro-fenoxyoctové.
K roztoku 10,5 g (54,6 mmol) ethyl-2,6-dimethylfenoxyacetátu a 7,5 g (109 mmol) dusitanu sodného v 100 ml methylenchloridu bylo pozvolna přidáno 50 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs po přidání celého podílu ztuhla. Poté bylo přidáno dalších 35 ml trifluoroctové kyseliny. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 3 h a potom byla co nejpřesněji rozdělena na fázi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a fázi methylenchloridu. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a získaná směs byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován z 30% ethylacetátu a hexanů, čímž vzniklo 4,75 g (36 %) ethyl-2,6-dimethyl-4nitrofenoxyacetátu jako světle žluté krystaly. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (6H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,93 (2H, s).
B. Kyselina 2,6-dimethyl-4-nitrofenoxyoctová.
K roztoku 0,962 g (4,06 mmol) ethyl 2,6-dimethyl-4—nitrofenoxyacetátu v 10 ml methanolu byl přidán 1 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě po 30 minut, okyselena s 3 N HC1 a rozdělena mezi vodu a methylenchloridu. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a sušeny nad bezvodým síranem sodným, získaná směs byla zfiltrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku, čímž vzniklo 0,82 g (97 %) kyseliny 2,6-dimethyl-4-nitrofenoxyoctové jako světle žlutý pevný produkt. 300 MHz ’H NMR (d3-DMSO) δ 2,35 (6H, s), 4,55 (2H, s), 7,97 (2H, s), 13,02 (1H, bs).
C. (2S,3S,5S)-2-(butoxykarbonyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení (2S,3S,5S)-2-(t.butyloxykarbonyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexanu s karboxylovou kyselinou z příkladu 1M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (100 %). 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J = 6 Hz, 8H), 0,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,58 - 2,80 (m, 4H),
3,10 - 3,30 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,83 (d, J = Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 553.
D. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-butanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Odstranění Boc-chránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 10C normálním postupem (TFA/CH2C12) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,33 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 5H), 3,20 (m, 4H), 3,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7 Hz, 1H),
7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 453.
E. (2S,3S,5S)-2-(4-nitro-2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 10B s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,83 (d, 7 = Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,70 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,75 (m, 3H), 2,95 - 3,30 (m, 6H), 3,67 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H),
-41 CZ 296915 B6
3,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,25 (m, 5H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H), 7,92 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 660.
F. (2S,3S,5S)-2-(4-Amino-2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
K suspenzi 7 mg 10 % Pd/C v 5 ml methanolu byl přidán roztok 69 mg sloučeniny zpříkladu 10E. Reakční směs byla míchána ve vodíkové atmosféře (balón naplněný vodíkem byl připojen na trojcestný ventil). Po lh byla reakce ukončena, což bylo potvrzeno TLC analýzou, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografii (2 % na 5 % MeOH/CH2Cl2) což poskytlo požadovanou sloučeninu (65 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J = Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70 (m, 2H),
2.10 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,08 (m, 1 H), 3,15 (m, 1H),
3,30 (m, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,90 (d, J = 3 Hz, 1H),
4.10 - 4,20 (m, 4H), 4,30 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 630.
Příklad 11 (25.35.55) -2-(2,4,6-trimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
A. Kyselina 2,4,6-trimethylfenoxyoctová
Použití postupů zpříkladu 1G a 1H, ale záměnou 2,6-dimethylfenolu ze 2,4,6-trimethylfenol poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 2,25 (s, 9H), 4,43 (s, 2H), 6,84 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ =195.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,4,6-trimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny zpříkladu 10D skarboxylovou kyselinou zpříkladu 11A spoužitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (51 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,12 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 9,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,16 (m, 4H), 4,40 (br s, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,80 (s, 2H),
7,20 (t, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 629.
Příklad 12 (25.35.55) -2-(4—Fluor-2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
A. Kyselina 4-fluor-2,6-dimethylfenoxyoctová.
Použitím způsobu syntézy peptidů zpříkladu 1G a 1H, ale nahrazením 2,6-dimethylfenolu 4fluor-2,6-dimethylfenolem byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz *H NMR (CD3OD) δ 2,26 (s, 6H), 4,37 (s, 2H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 2H). Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 198.
-42CZ 296915 B6
B. (2S,3S,5S)-2-(4-Fluor-2,6-dimethylfenoxyacetylamino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)-amino-l ,6-difenylhexan.
Spojení aminosloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 12A poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,98 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H),
3.30 (m, 2H), 3,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,13 (AB q, J = 8, 9 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = Hz, 2H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 633.
Příklad 13 (2S,3 S,5 S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-5-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-( 1-imidazolidin2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
A. Kyselina 4,6-dimethylpyrimidin-5-oxyoctová.
Požadovaná sloučenina se připraví s použitím postupů z příkladu 1G a 1H, ale nahrazením 2,6dimethylfenolu 5-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidinem (připraven podle Chem. Ber. 93 str. 1998, 1960). 300 MHz Ή NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 8,50 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (M + H)+ =183.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-
3,3-dimethylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu 10D s karboxylovou kyselinou z příkladu 13A poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H),
2.30 (m, 2H), 3,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,88 (d, J = Hz, 1H), 4,20 (m, 4H, 6,62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H), 8,70 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 617.
Příklad 14 (2S,3S,5S)-2-(2,4-Dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
A. Kyselina 2,4-dimethyl-pyridin-3-oxyoctová.
S použitím postupů z příkladů 1G a 1H, ale nahrazením 2,6-dimethylfenolu 2,4—dimethyl-3hydroxypyridinem (připraven podle J. Med. Chem. 35, pg. 3667-3671, 1992) byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz 'li NMR (DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 182.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,4-dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2-onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení aminosloučeniny z příkladu 1F s karboxylovou kyselinou z příkladu 14A s použitím normálního postupu (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,98 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,75 - 3,95 (m, 9H), 4,20 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,60 (brd, 1H), 7,0 (d, J= 5H, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,25 (m, 7H), 8,16 (d, J = 5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 548.
-43 CZ 296915 B6
C. (2 S, 3 S, 5 S)-2-(2,4-Dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-1,6-difenylhexan
Odstranění Boc-skupiny ve sloučenině z příkladu 14B s použitím normálního způsobu pro odstraňování těchto skupin (TFA/CH2C12) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'Η NMR (CDC13) δ 81,45 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,25 (ABq, J = 9, 12 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,30 (m, 8H), 8,17 (d, J = 5 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 448.
D. Spojení aminosloučeniny z příkladu 14C s karboxylovou kyselinou z příkladu 7A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,0 (s, 9H), 1,70 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 7H), 8,17 (d, J = Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 630.
Příklad 15 (2S,3 S,5 S)-2-(2,4-Dimethylpyridin-3-oxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidm-2onyl)-3,3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
Spojení amino sloučeniny z příkladu 14C s karboxylovou kyselinou z příkladu 1 M s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 3h), 0,86 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,75 (m, 3H), 2,15 (m, 1 H), 2,18 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,20 (m, 6H), 4,52 (s, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,20 (m, 6H), 4,52 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 10 H), 8,17 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 616.
Příklad 16 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylthiofenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2onyl)-3,3-dimethylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
A. Kyselina 2,6-dimethylthiofenoxyoctová.
Použití postupů z příkladů 1G a 1H, ale nahrazením 2,6-dimethylfenolu 2,6-dimethylthiofenolem poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 2,56 (s, 6H), 3,40 (s, 2H),
7.10 (m, 3H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 197.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylthiofenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-imidazolidin-2onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan
Spojení karboxýlové kyseliny z příkladu 16A s aminosloučeninou z příkladu 10D poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J — 6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,52 (s, 6H), 2,70 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 4,0 (m, 1H),
4.10 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 6,39 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 (m, 13H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 631.
-44CZ 296915 B6
Příklad 17 (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrrolidin-2-onyl)-3methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
A. 4-Brombutanoyl-L-valin, methylester.
K roztoku 1,08 g (8,4 mmol) methylesteru L-valinu v 30 ml CH2CI2 bylo přidáno 1,36 ml (16,8 mmol) pyridinu, směs byla ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 1,55 g (8,4 mmol) 4-brombutanoylchloridu. Roztok byl míchán při 0 °C 40 minut a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO3, solankou a sušen bezvodým Na2SC>4; filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografíí (5 % EtOAc/CH2Cl2), což poskytlo 1,82 g (77 %) požadovaný produkt. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,92 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,20 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,58 (dd, J = 4,7 Hz, 1H), 5,97 (br d, J = 7 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 297.
B. Kyselina 2S-(l-pyrrolidin-2-onyl)-3-methylbutanová.
K roztoku 1,49 g (5,3 mmol) sloučeniny z příkladu 17A ve směsi DMF/CH2C12 ochlazen na 0 °C bylo přidáno 0,234 g (1,1 ekvivalentu) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. Směs byla pozvolna ohřátá na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Poté byla směs nalita na nasycený roztok chloridu amonného a extrahován ethylacetátem, sušen a zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl hydrolyzován s použitím hydroxidu lithného jako v příkladu 1H, což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,14 (d, J = 10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 186.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrrolidin-2-onyl)3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 17B s aminem z příkladu IN s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 0,77 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,0 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,20 (m, 3H), 6,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,98 (m, 9H), 7,20 (m, 10 H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 614.
Příklad 18 (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrrolidin-2,5-dionyl)3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
A. Benzylester kyseliny 2S-(l-Pyrrolidin-2,5-dionyl)-3-methylbutanové.
K roztoku 700 mg (3,30 mmol) benzylesteru L-valinu v 6 ml chloroformu byl přidán 1 ekvivalent anhydridu kyseliny jantarové. Po 1 h při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 20 ml DMF. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,52 g Nhydroxybenzotriazolu, 0,68 g EDAC a 0,52 ml triethylaminu. Po 24 h při pokojové teplotě bylo přidáno 20 mg 4-dimethylaminopyridinu. Roztok byl ponechán 3 dny při pokojové teplotě. Po normálním zpracování byl surový produkt čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografíí, což poskytlo 0,25 g požadovaného produktu (26 %). 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,84 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,71 (s, 4H), 4,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,30 (m, 5H).
-45 CZ 296915 B6
B. Kyselina 2S-(l-pyrrolidin-2,5-dionyl)-3-methylbutanová.
Směs 0,245 produktu z příkladu 18A, 30 mg 10 % palladia na aktivním uhlí a 50 ml methanol byla živě míchána pod vodíkovou atmosférou (balón naplněný vodíkem) po dobu 1 h. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno pod vakuem, což poskytlo 168 mg požadované sloučeniny. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,84 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,80 (s, 4H), 4,45 (d, J = 8 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 200.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-pyrrolidin-2,5dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 18B s aminem z příkladu IN s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC v DMF) poskytlo požadovaný produkt (75 %). 300 MHz Ή NMR (CDClj) δ 0,70 (d, J = 4 Hz, 9H), 0,72 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,20 (m, 6H), 7,0 (m, 3H),
7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 628.
Příklad 19 (2S,3S,5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
A. 2,6-Dimethylbenzaldehyd.
Oxidace 2,6-dimethylbenzylalkoholu známou Swemovou oxidační reakcí (oxalyl chlorid/DMSO) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 2,62 (s, 6H), 7,10 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7 Hz, 1H), 10,63 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 135.
B. Kyselina trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenová
K roztoku trimethylfosfonoacetátu (149 mg, 0,82 mmol) v 15 ml THF bylo přidáno 36 mg hydridu sodného (60% voleji). V průběhu 15 minut bylo pak přidáno 100 mg sloučeniny z příkladu 19A v 2 ml THF. Po 2 h byla reakční směs rychle ochlazena vodou a extrahována ethylacetátem (70 ml), sušena a zahuštěna. Čištění surového produktu na silikagelu sloupcovou chromatografií (hexanu/EtOAc 95:5) poskytlo požadovanou sloučeninu (75 %). 300 MHz 'HNMR (CDC13) δ 2,35 (s, 6 H), 3,82 (s, 3H), 6,07 (d, J = 16 Hz, 1 H). 7,10 (m, 3H), 7,85 (d, J = 16 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ =191.
C. Kyselina trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenová.
Hydrolýza methylesteru z příkladu 19B s použitím hydroxidu lithného a směsi methanol/voda poskytla požadovanou sloučeninu (84 %). 300 MHz 'HNMR (CDC13) δ 2,38 (s, 6H), 6,13 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,10 (m, 3H), 7,96 (d, J = 16 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 194.
D. (2S,3S,5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino-3-hydroxy-5-(t.butyloxykarbonyl)amino-l ,6-difenylhexan.
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 19C s aminem z příkladu 1F s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (84 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 16 Hz, 1 H),
7,10 (m, 5H), 7,25 (m, 8H), 7,72 (d, J = 16 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 543.
-46CZ 296915 B6
E. (2S,3S,5S)-2-(Trans-3-(2,6-dimethylfenyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan.
Boc-chránicí skupina byla ze sloučeniny z příkladu 19D (TFA/CH2C12) odstraněna, a poté spojení vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu (73 %). 300 MHz *H NMR (CDClj) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,85 (t, 1H), 3,05 (m, 5H), 3,73 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 5,95 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,0 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,25 (m, 13H), 7,70 (d, J = 15 Hz, 1H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 625.
Příklad 20 (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-dimethylfenyl)propanoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)-amino-l,6-difenylhexan
A. Methylester kyseliny 3-(2,6-dimethylfenyl)propanové
Roztok 400 mg sloučeniny z příkladu 19B v 25 ml methanolu a 40 mg 10% Pd/C byl živě míchán pod vodíkovou atmosférou (tlak balónku) a po 3 hodinách byl katalyzátor odfiltrován a zahuštění filtrátu za sníženého tlaku poskytlo požadovanou sloučeninu (98 %). 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 2,35 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 7,02 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 210.
B. Kyselina 3-(2,6-dimethylfenyl)propanová
Hydrolýza methylesteru z příkladu 20A s použitím hydroxidu lithného v methanolu a vodě poskytla požadovanou sloučeninu (93 %). 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 2,36 (s, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 7,03 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 196.
C. (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-dimethylfenyl)propanoyl)amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonyl)amino-l ,6-difenylhexan.
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 20B s aminem z příkladu 1F s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,66 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,57 (br d, 1 H), 5,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,0 (s, 3H), 7,22 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 545.
D. (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-Dimethylfenyl)propanoyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-difenylhexan
Odstraněním Boc-chránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 20C s použitím kyseliny trifluoroctové v CH2C12 a kondenzací vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6 Hz, 3H),1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 1H)), 1,70 (s, 3H), 2,20 (m, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,86 (m, 5H), 3,10 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 4,63 (s, 1H), 5,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 627.
-47CZ 296915 B6
Příklad 21
K roztoku 2,5 g (14,7 mmol) 2,6-dimethylchinonu v 5 ml methanolu bylo přidáno 200 mg Pd/C (20%). Reakční směs byla míchána pod atmosférou vodíku přes noc. Pd/C byl odstraněn na celitovém filtru a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením do sucha za sníženého tlaku, čímž vzniklo 2,0 g (100 %) 2,6-dimethyldihydrochinonu jako světle žlutý olej.
K roztoku 2,0 g (14,7 mmol) 2,6-dimethyldihydrochinonu v 10 ml methylenchloridu bylo poté přidáno 1,2 g (17,6 mmol) imidazolu a 2,2 g) 14,7 mmol) terc.-butyldimethylsilylchloridu při 0 °C. Po ukončení reakce, což bylo indikováno pomocí TLC, byla získaná směs rozdělena mezi methylenchlorid a směs 3N chlorovodíkovou se solankou v poměru 1:1. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna odpařením do sucha za sníženého tlaku. Silikagelová chromatografie s použitím 5% směsi ethylacetát:hexany poskytla 1,8 g (49 %) 2,6-dimethyl-4-terc.butyldimethylsilyloxyfenol jako bílý pevný produkt. 300 MHz Ή NMR (CDClj) δ 0,16 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,19 (s, 6H), 4,22 (s, 1H), 6,48 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 253.
B. Ethylester kyseliny 2,6-dimethyl-fórc-butyldimethylsilyloxy-fenoxyoctové
K roztoku 1,8 g (7,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-terc-butyldimethylsilyloxyfenolu v 5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,0 g (1,43 mmol) uhličitanu draselného a 830 μΐ (7,5 mmol) ethylbromacetátu. Vzniklý roztok byl zahříván na 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a 3N kyselinu chlorovodíkovou. Spojené organické vrstvy byly promyty zředěnou solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány, a získaný roztok byl zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Silikagelovou chromatografíi s použitím 5 % ethylacetát:hexany se získalo 2,03 g (85 %) ethyl 2,6-dimethyl-4-terc-butyl-dimethylsilyloxyfenoxyacetátu jako světle žlutý olej. 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 0,17 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J= 6,3 Hz), 2,22 (s, 6H), 4,30 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 4,35 (s, 2H), 6,57 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 356.
C. Kyselina 2,6-dimethyl-4-hydroxy-fenoxyoctová.
K roztoku 2,03 g (6,0 mmol) ethyl 2,6-dimethyl-4-Zerc-butyldimethylsilyloxyfenoxyacetátu v 10 ml methanolu byly přidány 4 ml 3N hydroxidu sodného. Poté byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 30 minut, okyselena 3N HC1. Reakční směs se míchala ještě 1 h, a pak byla rozdělena mezi vodu a methylenchlorid. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a sušeny nad bezvodým síranem sodným, filtrovány a zahuštěny odpařením na sucho za sníženého tlaku. Roztírání s hexany poskytlo 910 mg (77 %) 2,6-dimethyl-4-hydroxyfenoxyoctové kyseliny jako bílý pevný produkt. 300 MHz Ή NMR (CD3OD) δ 2,18 )s, 6H), 4,31 (s, 2H), 6,41 (s, 2H).
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 214.
Spojení karboxylové kyseliny z příkladu 21C s aminem z příkladu 1F s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,77 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,44 (s, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 10H).
D. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethyl-4-hydroxyfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonyl)amino-l ,6-difenylhexan
Odstraněním Boc-chránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 21C s použitím TFA/CH2C12 a kondenzací vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního způsobu syntézy peptidů (EDAC/DMF) byla připravena požadovaná sloučenina. 300 MHz ]HNMR
-48CZ 296915 B6 (CDC13) δ 0,78 (d, J = 5 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,47 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 2,18 (m,
1H), 2,62 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,05 (m, 6H), 3,78 (m, 1H), 4,12 (m, 6H), 4,37 (m, 1H), 4,71 (s,
1H), 6,47 (s, 2H), 6,94 (brd, 1H), 7,20 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 645.
Příklad 22 (2S,3S,5S)-2-(cis(±)-l,l-dioxo-2-izopropyl-3-tetrahydrothio-fenoxy)amino-3-hydroxy-5(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
K roztoku ethyl-3-merkaptopropionátu (27,25 ml, 0,246 mmol) v 200 ml ethanol byl přidán opatrně po částech ethoxid sodný (16,75 g, 0,246 mol). Vzniklá suspenze byla pak ochlazena na -20 °C a byl v průběhu doby delší než 2 hodiny po kapkách přidán ethyl-2-bromizovalerát (50 g, 0,239 mol) v 50 ml ethanolu. Po ukončení přidávání byla zvýšena teplota na teplotu okolí a směs byla míchána 3 hodiny. Směs byla nalita na 600 ml ethylacetátu 600 ml nasyceného roztoku NH4CI. Ethyiacetátová vrstva byla odstraněna a vodná vrstva extrahována (2 x 200 ml) ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným, získaný roztok byl přefiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vznikl oranžový olej. Tento olej byl rozpuštěn v 500 ml toluenu a byl přidán ethoxid sodný (16,75 g, 0,246 mol). Reakční směs byla zahřívána při refluxu 6 h, ochlazena na pokojovou teplotu a pak nalita do ledem chlazeného IN roztoku HC1 (235 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny síranem sodným, zfíltrována a zahuštěna na olej, který byl přímo použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
Surový produkt z předešlého stupně byl přidán k 500 ml vodné 10% kyseliny sírové a vzniklá směs byla zahřívána při refluxu po několik hodin, pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a neutralizována 6N hydroxidem sodným. Po neutralizaci byla směs extrahována ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny, filtrována a získaná směs zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vznikl tmavý temně nachový olej. Surový produkt (keton) byl čištěn vakuovou destilací při 75-80 °C. 300 MHz *H NMR (CDCI3) δ 0,93 (d, J = 9 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 9 Hz, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 4 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ =145.
K míchanému roztoku ketonu z předchozího stupně v 125 ml CH2C12 při 0 °C byl přidán diizobutylaluminiumhydrid (86 ml, 1M v THF) (po kapkách v průběhu více než 20 minut). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a pak byla tychle ochlazena opatrným přidáním IN HC1 (255 ml). Reakční směs byla extrahována éterem (3 x 150 ml) a spojený éterický roztok byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a sušen nad síranem hořečnatým. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a vzniklý olej byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (10 % EtOAc/hexan). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,24 (t, 1H), 2,90 - 3,10 (m, 3H), 4,36 (m, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 147.
B. Cis(±)-(2-izopropyl-3-thiofenyl)-2-(2-pyridyl)karbonát
K produktu z příkladu 22A (2,29 g, 15,7 mmol) v 40 ml CH2C12 byl přidán diizopropylethylamin (4,65 ml, 26,7 mmol) a di-(2-pyridyl)karbonát (5,42 g, 25,1 mmol). Po 18 h při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna chloroformem a promyta postupně 10 % kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, solankou a pak sušena nad síranem sodným, zfíltrována a zahuštěna ve vakuu. Po přečištění surového produktu silikagelovou chromatografií (20% EtOAc/hexan) byla získána požadovaná sloučenina. 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 6,15 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 3,12 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,41 (m, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 268.
-49CZ 296915 B6
C. (2S,3S,5S)-2-(cis(T)-2-izopropyltetrahydrothiofenoxy)amino-3-hydroxy-5-(t.butyloxykarbonyl)amino-l ,6-difenylhexan.
K roztoku sloučeniny z příkladu 22B (500 mg, 1,87 mmol) v 5 ml CH2C12 byl přidán amin z příkladu 1F (791 mg, 2,06 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dokud nebyla spotřebována veškerá sloučenina z příkladu 22B. Reakční směs pak byla zředěna chloroformem a promyta 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a pak sušen síranem sodným; poté filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Čištění surového produktu silikagelovou sloupcovou chromatografíí (2% MeOH/CH2Cl2) poskytlo požadovanou sloučeninu (73 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,83 - 1,05 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,90 (m, 3H),
2,20 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,95 - 3,15 (m, 3H), 3,67- 3,90 (m,4H), 4,55 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 7,10 - 7,26 (m, 10H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 557.
D. (2S,3S,5S)-2-(cis(T)-l,l-Dioxo-2-izopropyltetrahydrothiofenoxy)amino-3-hydroxy-5(t-butyloxykarbonyl)amino-l,6-difenylhexan.
Ke sloučenině z příkladu 22C (523 mg, 0,91 mmol) v 10 ml acetonu a 0,5 ml vody byl přidán oxon (839 mg, 1,37 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (152 mg, 1,82 mmol). Vzniklý roztok byl míchán 2 h, přičemž se objevila bílá sraženina. Reakční směs byla rychle ochlazena vodným hydrogensiřičitanem sodným a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), dále sušena síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografíí (2 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo 422 mg produktu. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 1,20 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,60 (m, 4H), 2,10 - 2,32 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,70 - 3,90 (m, 3H), 4,56 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 10H).
E. (2S,3S,5S)-2-(cis(±)-l,l-Dioxo-2-izopropyltetrahydrothiofenoxy)amino-3-hydroxy-5(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl)amino-l ,6-difenylhexan.
Odstranění Boc-chránicí skupiny ze sloučeniny z příkladu 22D s použitím TFA/CH2C12 a spojení vzniklého aminu s karboxylovou kyselinou z příkladu 2A poskytlo požadovanou sloučeninu (82 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,82 (m, 6H), 1,0 - 1,20 (m, 6H), 1,60 (, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,65 - 3,20 (m, 12H), 3,70 (m, 1 H), 3,90 (m, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 2H), 5,07 (m, 1 H); 5,37 (m, 1 H), 5,87 - 5,98 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 10H) Hmotnostní spektrum: (M + H)+ - 671.
Příklad 23 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-dihydropyrimid-2,4dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
A. N-(2-Ethoxyaryloyl)-N'-( 1 S-karbomethoxy-2-methylpropyl)-močovina
K 1,74 g (0,013 mol) 2-ethoxyakryloylchloridu v 18 ml toluenu bylo přidáno 3,90 g (0,026 mol) kyanátu stříbrného. Směs byla zahřívána při refluxu po 0,75 h. Směs byla ponechána chladnout při pokojové teplotě sraženina byla ponechána usadit. Supematant (9,6 ml) byl poté odebrán a přidán k 18 ml suchého DMF a 5 ml Et2O, ochlazen na -15 °C v průběhu 45 minut a ponechán přes noc v mrazicím boxu. Rozpouštědlo bylo zahuštěno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografii (2 % MeOH/CH2Cl2), což poskytlo v množství 1,59 g požadovanou sloučeninu (90,2 %). 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,0 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,97 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 4,5, 8,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1H), 9,10 (d, J = 8 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 273.
-50CZ 296915 B6
B. Kyselina 2S-(l-dihydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanová
Roztok 174 mg (0,64 mmol) sloučeniny z příkladu 23 A v 10 ml 2N kyselině sírové byl refluxován 2 h, ochlazen na pokojovou teplotu a ponechán v mrazicím boxu přes noc. Směs byla zahuštěna a zbytek byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml), sušen a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž vzniklo 122 mg požadované sloučeniny. 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,25 (m, 1H), 5,04 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H).
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-dihydropyrimid2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Spojení kyseliny z příkladu 23B s aminem z příkladu IN s použitím normálního postupu (EDAC v DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,81 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,23 (m, 1 H), 2,63 (m, 1H), 2,8, 5(m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,58 (d, J= 10 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,0-7,25 (m, 13H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 640.
Příklad 24
Alternativní postup pro přípravu (2S,3S,5S)-2-(trans-3-(2,6-dimethylfenyl)propenoyl)amino3-hydroxy-5-(2S-l-tetrahydropyrirnidin-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexanu
A. Kyselina 2,6-dimethylfenoxyoctová.
2,6-dimethylfenol (102,8 g, 0,842 mol) a kyselina chloroctová (159,6 g, 1,68 mol) v 1000 ml H20 byly předloženy do 31 tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a vodním chladičem. Roztok NaOH (134,9 g, 3,37 mol) v 500 ml vody byl poté pozvolna přidán k výše uvedené směsi dávkovači nálevkou směs byla zahřívána na teplotu refluxu. Po 2 hodinách byla přidána další chloroctová kyselina (79,4 g, 0,84 mol) a také byl přidán další roztok NaOH (67,2 g, 1,68 mol ve 200 ml vody). Po 19 hodinách byla přidána další kyselina chloroctová (39,8 g, 0,42 mol) a další roztok NaOH (33,6 g, 0,84 mol ve 100 ml vody) byl přidán do reakční směsi a v refluxování se pokračovalo dokud nebyl výchozí fenol spotřebován. Reakční baňka byla ochlazena na ledové vodní lázni a směs okyselena na pH=l konc. HC1, přičemž se začala tvořit sraženina. Vzniklá kaše byla míchána na ledové lázni po dobu 1 hodiny a pak zfiltrována. Pevný produkt byl rozpuštěn v horké (100 °C) vodě a ochlazen za účelem krystalizace produktu ve formě bílých plátků, t.t. = 136 až 137 °C, výtěžek = 78,8 g, 52 %.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonylamino)-l ,6-difenylhexan.
Oxalylchlorid (36,3 ml, 0,42 mol) byl přidán ke kaši, vytvořené z kyseliny 2,6-dimethylfenoxyoctové (50 g, 0,28 mol) v 500 ml toluenu, potom bylo přidáno 5 kapek DMF a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a pak při 55 °C po dobu 1,5 hodiny. Pak byl odstraněn na rotačním odpařováku toluen a zbývající těkavé složky byly odstraněny za sníženého tlaku, čímž vznikl 2,6-dimethylfenoxyacetylchlorid jako jantarově zbarvený olej, 55 g, 100 %.
[2S,3S,5S]-2-amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxykarbonylamino)-l,6-difenylhexan x 0,5 sukcinát (111,9 g, 0,25 mol) byl předloženo do 21, 3-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým mícháním. Poté byly přidány NaHCO3 (106 g, 1,26 mol), 600 ml H2O a 600 ml EtOAc směs byla živě míchána, dokud nebyly všechny pevné složky rozpuštěny (15 minut). Míchání bylo zpomaleno a byl přidán roztok 2,6-dimethylfenoxyacetylchloridu s EtOAc (100 ml), což se provádělo pomocí dávkovači nálevky. Po 30 minutách míchání, byly výchozí látky zreagovány (HPLC roz-51 CZ 296915 B6 bor) a tak byly vrstvy odděleny. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc, organické vrstvy byly spojeny a promyty 200 ml 1M NaOH, 200 ml 1% HC1, 200 ml solanky, získaná směs byla sušena nad MgSO4, filtrována a zahuštěna, což poskytlo požadovanou sloučeninu jako bílý pevný produkt.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(/erc-butyloxykarbonylamino)-l ,6-difenylhexan (175,1 g, 0,32 mol) a 500 ml CH2C12 bylo smíseno a mícháno. K směsi byl přidán CF3CO2H (249 ml, 3,2 mol) byl a mícháno 20 - 25 minut, pak bylo k reakční směsi přidáno přes dělicí nálevku obsahující 1000 ml vody a 200 ml CH2C12. Vzniklá směs byla opatrně protřepána a vzniklé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla opakovaně protřepána s 500 ml vody, pak 3 x 500 ml NaHCO3 a na závěr 500 ml solanky. Organický roztok byl pak sušen MgSO4, zfiltrován a zahuštěn na zlatavý olej, který byl intenzivní třepáním převeden do pěny 300 ml diethyleteru. V několika minutách začal pevný produkt krystalovat a směs začala schnout. V tomto okamžiku byl přidán další diethylether, aby bylo možno směs míchat, načež byla takto získaná směs míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Pevný podíl byl pak odfiltrován a vysušen na vzduchu, což poskytlo 115 g požadované sloučeniny ve formě bílých jehliček, což odpovídá výtěžku 81 %.
K filtrátu byl přidán roztok HCl/diethylether, aby se dosáhlo vykrystalování zbývajícího podílu produktu ve formě HC1 adiční soli. Nahnědlá pevná látka, která se přitom vytvořila, byla izolována filtrací, přičemž se pracovalo pod dusíkem, jehož atmosféra byla použita až do vyschnutí produktu do etheru. Po vyschnutí byla aminová sůl přenesena do dělicí nálevky a extrahována CH2C12 a vodným NaHCO3. Organická fáze byla promyta solankou, sušena MgSO4, zahuštěna a dále zpracována stejně, jak je shora uvedeno při izolaci hlavního podílu produktu. Tím bylo získáno dalších 15 g požadované sloučeniny (celkový výtěžek 91 %).
D. N-Karbonylbenzyloxy-3-aminopropanol.
Do 121 trojhrdlé baňky byl předložen ethylacetát. Toto samotné rozpouštědlo bylo ochlazeno na 0 °C pomocí ledové lázně a pak byl přidán 3-amino-l-propanol (1,14 kg, 15,1 mol, 2,15 ekvivalentu), a to v jediném podílu. K takto získanému, intenzivně míchanému roztoku byl po kapkách v průběhu 2 hodin přidáván benzylchlorformiát (1,20 kg, 7,03 mol, 1,0 ekvivalentu), přičemž byla udržována teplota uvnitř baňky mezi 10 a 15 °C. Po ukončení přidávání, byla po dobu dalších 0,3 hodiny směs míchána opět ve stejném teplotním rozmezí a poté byla přidána voda (3,5 1). Poté byl roztok dělen a promýván další vodou (3x3,5 1). Organická vrstva byla vysušena uhličitanem draselným a zahuštěna, což poskytlo pevný produkt, který byl rozpuštěn v přebytku izopropylacetátu a vysrážen přidáním do heptanu. Pevný podíl byl oddělen filtrací pod dusíkem, čímž se získalo 1,2 kg (82 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
E. N-Karbonylbenzyloxy-3-aminopropanal.
Bylo smíseno 335 ml dimethylsulfoxidu a 9 1 methylenchloridu a získaná směs byla ochlazena na -40 °C. K této vychlazené směsi byl přidán roztok 500 gramů N-Cbz-3-amino-l-propanolu v 11 methylenchloridu, vychlazený na -48 °C, přičemž byla teplota směsi udržována pod-40 °C. Směs pak byla dále míchána 1 hodinu při -45 °C. Pak bylo přidáno 1325 ml triethylaminu takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad -40 °C a po dalším míchání po dobu 15 minut při -40 °C byla směs ohřátá na -30 °C, načež k ní bylo přidáno 2,5 1 20% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Po dalším hodinovém míchání byly odděleny vrstvy, organická fáze byla protřepána se solankou a sušena síranem hořečnatým. Získaný aldehyd byl ponechán v roztoku při -20 °C do dalšího upotřebení.
-52CZ 296915 B6
F. Methylester N-(N-(benzyloxykarbonyl-3-amino)propyl)valinu
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem byl předložen surový produkt z příkladu 24 E (115 g, 0,555 mol, 1,0 ekv.) s následným přidáním vody (400 ml) a methanolu (1600 ml). V průběhu celé reakce byla udržována teplota reakční směsi 25 °C. Po homogenizaci roztoku byl přidán hydrochlorid methylesteru (S)-valinu (90,2 g, 0,538 mol, 0,97 ekv.), celé množství najednou, a poté rychle octan sodný trihydrát (151 g, 1,1 mol, 2,0 ekv.) a kyanborohydrid sodný (73,2 g, 1,17 mol, 2,1 ekv.) v uvedeném pořadí. Reakční směs byla ponechána při míchání při pokojové teplotě po dobu 0,5 hodiny a pak byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byl odstraněn veškerý přítomný alkohol. K takto získanému roztoku byl přidán hydrogenuhličitan sodný (400 ml) a směs byla poté extrahována izopropylacetátem (11). Organický extrakt byl promyt vodou (2x400 ml), sušen síranem sodným a zahuštěn, čímž se získalo 150 g surového produktu, který byl opět rozpuštěn v izopropylacetátu (300 ml) a heptanu (2400 ml), načež byl tímto roztokem proháněn suchý HC1, což způsobilo vznik olejovité sraženiny v roztoku. Kapalný podíl byl poté dekantován a pevný podíl byl rozpuštěn v dichlormethanu (31). Roztok byl promyt vodou (600 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (600 ml) a sušen síranem sodným. Vysušený roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, načež zbylo 105 g (59 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
G. Methylester N-(3-amino)propyl)valinu.
Do 31 nádoby byl předložen produkt z příkladu 24F (120 g, 0,372 mmol) a methanol (11). Tento roztok byl 1 h míchán za přítomnosti Raneyova niklu (180 g). Pak byl Raneyův nikl odstraněn filtrací, byl přidán Pd(OH)2 (24 g) a roztok byl míchán pod vodíkovou atmosférou při tlaku vodíku 414 kPa po dobu 12 hodin. Roztok byl poté probublán dusíkem a opět podroben tlaku 414 kPa pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Poté byl roztok zfiltrován a zahuštěn, což poskytlo 63 g (90 %) oleje. K tomuto oleji byl přidán toluen (120 ml) a roztok byl opět zahuštěn za sníženého tlaku, což poskytlo požadovaný produkt.
H. Methylester kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové.
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřeném míchadlem byl předložen surový produkt z příkladu 24G (150 g, 0,8 mol) a dichlormethan (3,21). K této směsi byl během 25 minut pomalu přidán v několika podílech karbonyldiimidazol (232 g, 1,44 mol, 1,8 ekv.). Roztok byl dále míchán 40 hodin při teplotě okolí a pak byla v průběhu 1 hodiny přidána voda (200 ml), což bylo doprovázeno mícháním. V míchání se pokračovalo dokud neustal vývin plynu z roztoku, načež byl pomalu za stálého míchání přidán 35% roztok HC1 v množství, které způsobilo, že roztok se stal kyselý. Roztok pak byl rozdělen a promyt vodou (2x300 ml). Promytá organická fáze byla sušena síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 126 g (74 %) požadovaného produktu.
I. Methylester kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
Do 12 1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené míchadlem, byl předložen produkt z příkladu 24H (126 g, 0,588 mol), voda (1,31) a THF (3,91). Roztok byl pak ochlazen na 0 °C na ledové lázni a byl kněmu přidán hydroxid lithný monohydrát (74 g, 1,76 mol, 3,0 ekv.), přičemž celé množství bylo přidáno najednou a roztok byl intenzivně přitom míchán. Poté byl roztok ještě 14 hodin míchán při 0 °C a pak okyselen na pH 11 pomalým přidáváním 50% kyseliny fosforečné a THF byl oddělen za sníženého tlaku. Vodná fáze pak byla promyta izopropylacetátem (2 1) a následně okyselena pomalým přidáním 35% HC1 na kyselé pH. Poté byla vodná vrstva extrahována ethylacetátem (5x2,2 1). Spojené organické vrstvy byly pak zahuštěny na požadovaný produkt (105 g), který zbyl po odpaření v podobě bílé pevné látky. Tato sloučenina pak byla čištěna přidáním izopropylacetátu (500 ml) a ethanolu (15 ml) a uvedením vzniklého roztoku do varu za doprovodu silného míchání, při kterém se odpařilo 50 ml rozpouštědla. Roztok byl pak ochlazen na 0 °C a zfiltrován, což poskytlo 92 g (75%) čistého požadovaného produktu.
-53 CZ 296915 B6
J. (2S,3S,58)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan
Ve 2 1 tříhrdlé baňce s kulatým dnem byl smísen produkt z příkladu 24C (100 g, 0,22 mol) s produktem z příkladu 241 (44,8 g, 0,22 mol) a s 750 ml DMF a směs byla ochlazena na lázni vody s ledem. Poté byly přidány HOBT (90,9 g, 0,67 mol), EDAC (86 g, 0,45 mol) a triethylamin (62,5 ml, 0,45 mol) a ledová lázeň byla odstraněna, načež byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zředěna 1000 ml IPAC a rychle zředěna 1000 ml vody. Získaná směs byla protřepána a rozdělena, vodná fáze byla extrahována 1x400 ml IPAC, organická vrstva byla spolu s extraktem promyta 1x400 ml 10% HC1, 1x500 ml NaHCO3, roztok byl zředěn 100 ml hexanů, poté promyt 4x500 ml vody a 1x500 ml solanky, sušen MgSO4, zfiltrován a zahuštěn, což poskytlo požadovaný produkt ve formě bílé pěny.
Příklad 25 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4dionyl)-3-methylbutanoyl)-amino)-1,6-difenylhexan
A. Terc.butylester N-(2-karbomethoxy)ethyl-L-valinu.
K roztoku 1,73 g terc-butylesteru L-valinu v 10 ml methanolu bylo přidáno 9,0 ml methylakrylátu. Roztok byl zahříván při refluxu přes noc. Pak bylo přidáno dalších 9,0 ml methylakrylátu a pokračovalo se v refluxování po 24 h. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno odpařením za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (20% ethyl acetát v hexanu) což poskytlo 2,495 g požadované sloučeniny (93,9 %). 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,91 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,85 (m, 1 H), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,81 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,68 (s, 3H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 260.
B. 7erc-butylester N-(2-karboxamido)ethyl-L-valinu
K roztoku 1,86 g produktu z příkladu 25A v 5 ml THF byl přidán 0,415 g hydroxid lithný monohydrát v 10,8 ml vody. Po 40 min bylo přidáno 10,8 ml 1N HC1. Reakční směs byla zahuštěna odpařením do sucha a byl přidán suchý pyridin. Poté byl roztok zahuštěn dvojím odpařením do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 25 ml acetonitrilu a přidáno 0,62 ml suchého pyridinu. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,02 g Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonátu. Reakční směs byla míchána 3,5 h, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a bylo přidáno 90 ml THF a 1,43 ml konc. hydroxidu amonného. Reakční směs byla ponechána stát přes noc, pak byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt hydrogenuhličitanem sodným, solankou a sušen bezvodým síranem sodným. Po filtraci sušicího činidla byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (5 % MeOH v CH2CI2) čímž vznikla v množství 1,19 g (68 %) požadovaná sloučenina. 300 MHz Ή NMR (CDCh) δ 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,93 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,65 (m, 1 H), 2,95 (m, 2H), 5,30 (br s, 1 H), 7,85 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 245.
C. Terc.butylester 2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanové kyseliny
Roztok 0,92 g produktu z příkladu 25B v 10 ml THF a 1,83 g karbonyldiimidazolu (CDI) bylo refluxováno 26 h. Pak bylo přidáno dalších 1,83 g CDI a roztok byl refluxován 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou, nasyc. hydrogenuhličitanem sodným, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou anakonec solankou. Organická vrstva byla sušena, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový
-54CZ 296915 B6 produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografíí (2 % až 5 % MeOH v CH2C12) čímž vzniklo 0,54 g (52 %) požadované sloučeniny. 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 0,96 (d, J = 7 Hz,
3H), 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,20 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,75 (m,
H), 4,63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,35 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 271.
D. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4-dionyl)-3-methylbutanová
Roztok 0,53 g sloučeniny z příkladu 25C v 5 ml trifluoroctové kyselině byl míchán při 0 °C 1,25 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku, produkt byl sušen a čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografíí (2 % MeOH/4 % HOAc v CH2C12), čímž vzniklo 0,36 g požadované sloučeniny. 300 MHz 'H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 4,39 (d, J = 10 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 215.
E. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid2,4-dionyl)-3-methylbutanoyl]-amino)-l,6-difenylhexan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 25D s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF) poskytla požadovanou sloučeninu (68 %). 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,40 (m, 1 H), 2,58 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,65 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,83 (m, 1 H), 4,20 (m, 5H), 6,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,0- 7,38 (m, 14H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 643.
Příklad 26 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(4-aza-l-tetrahydropyrimid-2-onyl]-3-methylbutanoyl)-amino)-l,6-difenylhexan
A. N(l)-/erc-butyloxykarbonyl-N(2)-allyl hydrazin.
K roztoku 18,8 g hydrazinu, chráněného terc-butyloxykarbonylovou skupinou v 50 ml acetonitrilu bylo přidáno 19,0 g uhličitanu draselného a potom 11,9 ml allylbromidu. Reakční směs byla zahřívána při refluxu po celkovou dobu 3 hodiny, filtrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušen bezvodým a filtrován. Po koncentraci za sníženého tlaku, surový produkt byl čištěn silikagelu sloupcovou chromatografíí (20 % EtOAc/hexany), čímž vzniklo 4,47 g požadované sloučeniny. 300 MHz ‘H NMR (CDC13) δ 1,45 (s, 9H), 3,46 (m, 2H), 4,0 (br s, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 6,0 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 173.
B. N( 1 )-terc-butyloxykarbonyl-N(2)-allyl-N(2)-benzyloxykarbonyl hydrazin.
K roztoku 4,8 g sloučeniny z příkladu 26A v 15 ml DMF bylo přidáno 4,69 g benzyloxykarbonyloxy-sukcinimidu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 72 h a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt, získaný po zahuštění, byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografíí (20 % na 50 % EtOAc v hexanu) což poskytlo 5,27 g požadované sloučeniny. 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 1,43 (br s, 9H), 4,15 (br s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,82 (m, 1H), 6,39 (br s, 1H), 7,36 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 307.
-55CZ 296915 B6
C. N(l)-/erc-butyloxykarbonyl-N(2)-formylmethyl-N(2)-benzyloxykarbonyl hydrazin.
Roztok 6,5 g sloučeniny z příkladu 26B ve 100 ml methanolu byl ochlazen na lázni suchý led/aceton. Poté byl vháněn ozón 1,75 h dokud nevznikalo trvale bledě modré zbarvení. Poté byl roztokem 10 min proháněn vzduch a pak bylo přidáno 15,6 ml dimethylsulfídu a reakční směs byla ponechána ohřát postupně až na pokojovou teplotu přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a pak solankou (několikrát). Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku na 7,2 g požadované sloučeniny. 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 1,40 (br s, 9H), 4,35 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,65 (br s, 1 H), 7,36 (s, 5H), 9,70 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 326.
D. Methylester N-[2-(N-(2)-benzyloxykarbonyl-N-( 1 )/erc-butyloxykarbonylhydrazinyl]ethyl-L-valinu
K roztoku 7,2 g sloučeniny z příkladu 26C v 100 ml methanolu bylo přidáno 3,55 g hydrochloridu methylesteru L-valinu a potom 3,48 g octanu sodného a 1,33 g kyanoborohydridu sodného. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla zfíltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografíí (2 % MeOH v CH2C12), což poskytlo 5,8 g požadované sloučeniny. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,43 (br s, 9H), 1,87 (m, 1 H), 2,60 - 3,0 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,37 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 424.
E. Methylester kyseliny 2S-(4-benzyloxykarbonylaza-l-tetra-hydropyrimid-2-onyl)-3methylbutanové.
Roztok 2,4 g sloučeniny z příkladu 26D v 20 ml HC1 v dioxanu byl míchán při pokojové teplotě pod argonem po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo zahuštěno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla sušena, filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl rozpuštěn ve 28 ml CH2C12 a poté bylo přidáno 0,56 g karbonyldiimidazolu. Roztok byl ponechán při pokojové teplotě 48 hodin, načež bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografíí (10 % na 30 % EtOAc v CH2C12), čímž vzniklo 0,78 g požadované sloučeniny. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,17 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,71 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,72 (br s, 1H), 7,38 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 350.
F. Kyselina 2S-(4-benzyloxykarbonylaza-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová.
Hydrolýza 0,78 g sloučeniny z příkladu 26E s použitím hydroxidu lithného ve vodném dioxanu poskytla v množství 0,35 g požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,40 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,95 (d, J = 1 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2H), 7,30 (s, 1 H), 7,36 (s, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 336.
G. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(benzyloxykarbonylaza-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino)-l,6-difenylhexan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu IN s kyselinou z příkladu 26F s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu (36 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,72 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,0- 3,10 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 18H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 764.
-56CZ 296915 B6
H. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(4-aza-l-tetrahydropyrimid-2-oxyl)-3-methylbutanoyl]amino)-l,6-difenylhexan.
Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 26G hydrogenolýzou s použitím 10% paladia na uhlíku jako katalyzátoru poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,58 (m, 1H), 2,67 (m, 1 H), 2,90 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 3H),
6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,20 (m, 11H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 630.
Příklad 27 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l-fenyl-6-methylheptan.
A. (2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-(/erc-butylkarbonylamino)-l-fenyl-6-methylheptan.
Opakování postupů uvedených v příkladech 1A až 1F-1, ale nahrazením izopropylmagneziumchloridu benzylmagneziumchloridem z příkladu 1C poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDClj) δ 0,88 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,50 - 1,80 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,30 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 337.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(íerc-butylkarbonylamino)-
1- fenyl-6-methylheptan
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27A s kyselinou z příkladu 1H s použitím normálního EDAC postupu ke spojování aminokyselin poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz *H NMR (CDC13) δ 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,03 (d, J = BHz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,30 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 499.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-l-fenyl-6-methylheptan
Odstranění íerc-butyloxykarbonylové chránící skupiny ze sloučeniny z příkladu 27B s použitím postupu podle příkladu IN poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ‘H NMR (CDC13) δ 0,90 (d, J = 3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 3 Hz, 3H), 1,60 )m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (m, 6H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 399.
D. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-
2- onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l-fenyl-6-methylheptan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27C s kyselinou z příkladu 2A s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,88 (m, 12H), 1,67 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 3,0 (d, J = BHz, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,30 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 581.
-57CZ 296915 B6
Příklad 28 (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2,4dionyl)-3-methylbutanoyl]-amino-l-fenyl-6-methylheptan.
Kondenzace aminosloučeniny z příkladu 27C s kyselinou z příkladu 25D s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin peptidickou vazbou (EDAC/DMF) poskytla požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,92 (t, J= 7 Hz, 6H), 1,73 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (m, 1 H), 2,62 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
4.72 (m, 2H), 4,20 (m, 4H), 6,40 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 7,62 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 595.
Příklad 29 (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-piperazin-2,3-dionyl)-
3-methylbutanoyl] amino-1,6-difenylhexan.
A. Methyl ester kyseliny (2S-(4-benzyloxykarbonyl-l-piperazin-2,3-dionyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexan.
Do roztoku 0,77 g methylesteru N-(benzyloxykarbonylamino)ethyl-L-valinu v 20 ml toluenu a 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,79 g oxalyldiimidazolu. Reakční směs byla držena při teplotě 50 °C 24 h a bylo přidáno 0,2 g oxalyldiimidazolu. Teplota 50 °C byla pak udržována 72 h. Rozpouštědlo bylo pak odpařeno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografií (10 % EtOAc v CH2C12), což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,20 (m, 1 H), 3,60 (m, 1H),
3.73 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,10 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 7,20 (m, 5H). Hmotnostní spektrum: (M + NH4)+ = 380.
B. Methylester kyseliny 2S-( l-piperazin-2,3-dionyl)-3-methylbutanové.
Odstranění benzyloxykarbonylové ochranné skupiny ze sloučeniny z příkladu 29A hydrogenolýzou s použitím 10% Pd/C jako katalyzátoru poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz 'H NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,20 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,83 (m, 1 H), 5,0 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,30 (br s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 229.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-piperazin-2,3dionyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan.
Methylester z příkladu 29B byl hydrolyzován s použitím postupu podle příkladu 1M a vzniklá kyselina byla spojena s aminosloučeninou z příkladu IN s použitím normálního EDAC postupu pro přípravu peptidů, což poskytlo požadovanou sloučeninu. 300 MHz ’H NMR (CDC13) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,82 - 3,0 (m, 4H), 3,30 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (m, 1 H), 4,22 (m, 3H), 4,54 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,30 (br s, 1H), 6,65 (br d, 1H), 7,0 - 7,30 (m, 13H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 643.
-58CZ 296915 B6
Příklad 30 (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(4-aza-4,5-dehydro-lpyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl] amino-1,6-difenylhexan
A. Kyselina 2S-(4-aza-4,5-dehydro-l-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Z produktu hydrolýzy směsi z příkladu 26F byl izolován požadovaný produkt sloupcovou chromatografií (5 % MeOH/5 % AcOH v CH2C12) v 12,5% výtěžku. 300 MHz Ή NMR (CD3OD) δ 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,20 (m, 1H), 9,92 (dd, J = 15,3 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 15, 3 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 3 Hz, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 334.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[4-aza-4,5-dehydro-lpyrimid-2-oxy)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
Spojení sloučeniny příkladu IN s kyselinou z příkladu 30A s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC/DMF) poskytlo požadovanou sloučeninu. (70 %). 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 0,80 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 6,38 (br d, 1H), 6,72 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,22 (m, 10H), 7,63 (s, 1H). Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 628.
Příklad 31 cis-N-terc-butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methylbutanoyl)aminobutanoyl]-(4aS, 8aS)-izochinolin-3 (S)-karboxamid.
Titulní sloučeniny se může připravit spojením produktu z příkladu 2A s cis-N-terc-butyldekahydro-2-[2-(R)-hydroxy-4—fenyl-3(S)-aminobutyl]-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)karboxamidem (popsán v PCT patentové přihlášce WO 9426749 a US patentu 5 196 438 z 23. 3. 1993, což jsou dokumenty, začleněné formou tohoto odkazu do popisu) s použitím normálního postupu (EDAC v DMF).
Příklad 32 cis-N-/erc-butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy—4-fenyl-3(S)-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methylbutanoyl)aminobutanoyl]-(4aS,8aS) izochinolin-3(S)-karboxamid.
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu podle příkladu 2A s cis-N-/erc-butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-A-thiofenyl-3(S)-aminobutyl]-(4aS,8aS)-izochmoIm-3(S)karboxamid (uveden v PCT patentové přihlášce WO 95/09843, zveřejněné 13. 4. 1995, a US patentu 5 484 926, vydaném 16. 1. 1996, které oba jsou tímto odkazem začleněny do popisu) s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF).
Příklad 33
Titulní sloučenina se může připravit spojením produktu podle příkladu 2A s 4-amino-N((2syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-amino)-butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (uveden v PCT WO 94/05639, zveřejněné 17. 3. 1994, který je zde tímto odkazem začleněn do popisu) s použitím normálního postupu pro spojování aminokyselin (EDAC v DMF).
-59CZ 296915 B6
Příklad 34
A. Alternativní příprava (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5amino-1,6-difenylhexanu.
Do 1 litrové tříhrdlé baňky, vybavené mechanickým míchadlem, teplotní sondou J-KemR, přikapávací byretou a přívodem suchého dusíku bylo předloženo 30,0 g (54,87 mmol) produktu z příkladu II a 120 ml acetonitrilu. Vytvořená směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a bylo kní pomalu přidáno 54,1 g (549 mmol) 37% vodné kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota byla během přidávání udržována na teplotě pod +5 °C. Reakční směs byla poté při 0 až 5 °C míchána a periodicky byly odebírány vzorky k analýze stupně konverze výchozího materiálu pomocí HPLC (Zorbax, kolona C-8, mobilní fáze = acetonitril/0,1% vodná kyselina fosforitá v poměru 1:1, průtok =1,5 ml/minut, detekce při 205 nm).
Po 3-hodinovém míchání byla reakce ukončena. Poté byla reakční směs ochlazena pomalým přidáním 105 ml 20% vodného hydroxidu sodného, přičemž opět byla teplota směsi v průběhu přidávání udržována pod +5 °C. Dále bylo ještě ověřeno, že pH reakční směsi je zásadité, a poté byl roztok zahřát na pokojovou teplotu. Za stálého míchání byl přidán ethylacetát (180 ml) a po rozdělení byla spodní vodná fáze oddělena a odstraněna. Organická fáze pak byla jednou promyta 105 ml 10% vodným chloridem sodným.
Titulní sloučenina pak byla rekrystalována z 12 ml/g směsi ethylacetát/heptan 1:2, (výtěžek 80 až 85 %).
B. Alternativní příprava (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5amino-1,6-difenylhexanu.
Do 1 1 tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a teploměrem byl vložen produkt z příkladu 11 (51,6 g, 0,095 mol) a 100 ml ledové kyseliny octové. K takto získané suspenze byla v jediném podílu přidána 35% vodná HCI (10,5 ml, 0,103 mol). Roztok pak byl 3 hodiny míchán pod atmosférou N2 a v průběhu tohoto míchání bylo přidáno dalších 10,5 ml 35% HCI. Po další 1,5 h byla nádoba s reakční směsí ponořena do ledové lázně a ke směsi byl přidán roztok NaOH (16 ml, 0,198 mol) takovou rychlostí, aby teplota směsi byla udržena pod 30 °C. Dále bylo přidáno 200 ml vody a směs byla extrahována 4x200 ml izopropylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 2,5 M NaOH (2x200 ml), 100 ml H2O, solankou, získaná směs byla sušena nad Na2SO4, zfíltrována a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo 39,7 g (94 %) výtěžku surového produktu v podobě bezbarvé pevné látky s čistotou větší než 95 %> podle HPLC. Produkt se může dále přečistit rozpuštěním v izopropanolu, zahřátím na parní lázni a ochlazením na 0 až 5 °C, což vynese 32,2 g (76 %) požadovaného produktu, t.t. = 131 °C.
Příklad 35
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
A. N-fenoxykarbonyl-L-valin
N-fenoxykarbonyl-L-valin se dá připravit podle US patentové přihlášky 08/08/671 893, podané 28. června 1996, která se tímto odkazem zahrnuje do popisu.
Do reaktoru vybaveného horním míchadlem, chlazením, pH sondou a vyhříváním byly předloženy chlorid lithný (15,6 kg, 368 mol), L-valin (26,0 kg, 222 mol), neutrální alumina (8,1 kg, 150 mesh, Aldrich) a bylo přidáno 156 kg destilované vody. Heterogenní směs byla míchána
-60CZ 296915 B6 a chlazena na -14 °C ± 5 °C a pH této směsi bylo upraveno na 10,1 10% vodným roztokem hydroxidu lithného.
Reakční směs pak byla míchána 2 hodiny při asi -14 °C, pak zfiltrována přes celit a filtrační koláč byl promyt 42 kg destilované vody. Vodný filtrát byl extrahován methyl-terc-butyleterem (65 kg) pro odstranění zbytku fenolu. Vodná fáze pak byla ochlazena na 0 až 5 °C a smísena s 200 kg toluenu. Míchaný dvoufázový roztok byl upraven na pH 1,8 až 2,0 přidáním 25% (hmotnostně) kyseliny sírové. Toluenová vrstva byla zahuštěna při teplotě ne vyšší než 40 °C na zhruba 120 1, zfiltrována (promytí 30 kg toluenu) a pak opět zahuštěna při teplotě ne vyšší než 40 °C na cca 1201.
K výslednému roztoku bylo přidáno 44,2 kg heptanu a roztok byl zahřát na 40 °C ± 10 °C po dobu 15 minut. Poté bylo zahřívání ukončeno a roztok byl naočkován a míchán přes noc. Produkt, který vykrystaloval na stěnách reaktoru, byl resuspendován v 80 kg toluenu, znovu zahuštěn při teplotě ne vyšší než 50 °C na přibližně 1301, pak bylo přidáno 45,2 kg heptanu a výsledný roztok byl pak zahřát na 40 °C ± 10 °C po dobu ne delší než 15 minut a pak ochlazen rychlostí pod 20 °C/hodinu na 18 °C ± 5 °C. Po alespoň 12 hodinách byla získaná výsledná bílá kaše ochlazena na 14 °C ± 5 °C a míchán alespoň 3 hodiny. Bílá kaše byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt 41 kg směsi toluen/heptan 1:1. Pevný produkt byl sušen při teplotě do 50 °C, což poskytlo požadovaný produkt (47,8 kg) ve formě bílého prášku.
B. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Směs N-fenylkarbonyl-L-valinu (25 g, 0,106 mol) a hydrochloridu 3-chlorpropylaminu (15,2 g, 0,116 mol) v THF (250 ml) byla ochlazena na 2 °C. Ktéto promíchávané suspenzi byl přidán hydroxid sodný (12,7 g, 0,318 mol) a po cca 35 minutách se směs zahřála pomalou exotermní reakcí na 10 °C. Poté byla reakční směs 2 hodiny míchána při teplotě pod 10 °C, načež k ní byl v průběhu intervalu 10 minut přidán /erc-butoxid draselný (29,6 g, 0,265 mol) v 125 ml THF a následně 20 ml THF výplachu. Teplota reakční směsi byla v průběhu tohoto přidávání ponechána stoupnout na 20 °C a reakční směs pak byla 19 hodin míchána při pokojové teplotě.
Reakční směs byla rychle zředěna 200 ml destilované vody a pak okyselena na pH 9 s použitím 26,2 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž byla teplota udržována pod 30 °C. Vodná vrstva pak byla oddělena a promyta dalšími 125 ml THF. Poté byl k oddělené vodné vrstvě přidán ethanol 3A (75 ml) a směs byla okyselena na pH < 3 přidáním 12,3 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž byla teplota udržována pod 25 °C. Okyselená směs pak byla dvakrát extrahována ethylacetátem (250 ml a 150 ml). Spojené organické vrstvy byly odpařeny do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek byl promyt 250 ml ethylacetátu a rozpuštěn v 150 ml ethanolu 3A při teplotě refluxu a zfiltrován přes filtrační lože, vytvořené z 5 g filtrační přísady Darco-G60, přičemž filtrační koláč byl poté promyt 50 ml horkého ethanolu. Filtrát byl odpařen do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a roztok byl refluxován 30 minut. Suspenze pak byla 2 hodiny chlazena na teplotu pod 10 °C. Pevný podíl byl oddělen filtrací a promyt 20 ml studeného ethylacetátu (5 až 8 °C). Po vysušení při 40 °C, které trvalo 72 hodin, byl získán produkt ve formě bílé pevné látky (15,6 g, 74%).
Příklad 36
Alternativní způsob přípravy kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
Směs fenoxykarbonyl-L-valinu (250 g, 1,05 mol; připraven podle US patentové přihlášky 08/671 893, podané 28. 6. 1996, která se tímto začleňuje do popisu formou odkazu) a 3-chlorpropylamin hydrochlorid (151 g, 1,16 mol) v THF (2,5 1) se ochladí na 2 °C a za míchání se k vzniklé suspenzi přidá hydroxid sodný (127 g, 3,2 mol). Po asi 45 minutách dojde k rychlé
-61 CZ 296915 B6 exothermní reakci, což se projeví zahřátím směsi na 10 °C. Reakční směs se pak míchá při teplotě až 5 °C po dobu 2 hodin, přidá se další 3-chlorpropylamin (10 g, 0,08mol) a vmíchání se pokračuje další hodinu. Poté se přidá v průběhu 30 minut roztok terc-butoxidu sodného (296 g,
2,6 mol) v 1,25 1 THF a následně 100 ml THF výplachu. Teplota reakční směsi se v průběhu přidávání nechá stoupnout na 20 °C a reakční směs se pak ještě míchá 12 až 16 hodin.
Reakční směs se rychle zředí 2 1 destilované vody a ochladí se na 12 °C a poté se okyselí na pH 9 pomocí 258 g (2,6 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Vodná vrstva se pak oddělí, přidá se k ní ethanol 3A (625 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (2,5 1 a 1,5 1). Spojené organické vrstvy se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Pevný zbytek se suší opakovanou destilací s ethylacetátem (4x1 1). Takto upravený pevný zbytek se rozpustí v 750 ml methanolu a odbarven aktivním uhlím (10 g DarcoG60) při pokojové teplotě přes noc. Aktivní uhlí se pak odstraní filtrací na diatomické hornině. Filtrát se odpaří do sucha na rotační odparce při teplotě pod 50 °C. Poté se přidá ke zbytku ethylacetát (1,5 1) a přibližně 500 ml se odpaří na rotačním odpařováku. Suspenze se pak ochladí na teplotu pod 10 °C po dobu > 1 hodina. Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje 2 x 100 ml studeným ethylacetátem (5 až 8 °C). Po vysušení při 50 °C po 72 hodin se získá požadovaný produkt.
Příklad 37
Alternativní příprava kyseliny 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanové
A. (S)-(-)-N-karboxymethyl-N(d')kyanoethylvalin
Do 51 tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem, byl přidán (S)-valin (170,1 g, 1,45 mol) a voda (145 ml), roztok byl ochlazen na 0 °C na lázni vody s ledem byl přidán po kapkách roztok 1,0 ekvivalentu KOH (93 g, 88% pevný KOH) v 180 ml vody v průběhu 20 minut. Po skončení přidávání byl po kapkách přidán 1 ekvivalent akrylonitrilu (95,5 ml) s prudkým mícháním přičemž byla udržována vnitřní teplota v baňce pod 5 °C. Roztok byl ponechán míchat při teplotě mezi 0 až 5 °C po dobu 4,5 h. Poté byla přidána voda (600 ml) a do roztoku byla umístěna pH sonda měřidla. Poté byl po kapkách přidán methylchlorformiát v množství 1,0 ekvivalentu (112 ml) při udržování pH roztoku mezi 9,5 a 10,5 pomocí 10% vodného roztoku KOH. Přidávání trvalo 0,5 h. Roztok byl pak okyselen koncentrovanou HC1 a kyselinou fosforečnou na pH 2 a pak byl extrahován 2 1 izopropylacetátu. Organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku, čímž vzniklo 201 g (60 %) bezbarvého oleje, který při ponechání v klidu ztuhl. T.t. 65 až 66 °C, optická otáčivost čáry sodíku D při 25 °C -0,44 (c = 4,3, ethanol). IR (cm-1, CDC13) 2960, 1740, 1710, 1470, Ή NMR (300 MHz, CDC13); (S TMS, 0,00) ppm 9,93 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,07 (d, 3H, J = 6 Hz); 2,16 - 2,36 (m, 1 H); 2,62 - 2,86 (m, 2H); 3,62 (t, 2H, J =7,5 Hz), 3,77 (s, 1,2H rotamer); 3,82 (s, 1,8H rotamer); 4,15 - 4,30 (m, 1H); 9,76 - 9,96 (brs, 1H). MS (DCI/NH3) 246, 185, 146, 125. FAB MS: vypočteno pro (M + H)+: 229,1188; nalezeno: 229,1185.
B. Kyselina 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová
Do 21 tlakové nádobky byl přidán produkt získaný podle příkladu 37A (190 g, 0,833 mol), voda (900 ml) a KOH (3 ekv., 140 g). K tomuto roztoku byl a při teplotě okolí přidána slitina hliníku a niklu (Raneyova typu) 75 g. Je třeba upřesnit, že se jedná o neaktivovanou formu. Roztok byl v autoklávu uzavřen a byl do něho napuštěn vodík pod tlakem 414 kPa. Vzniklý roztok byl zahříván na 100 °C po 4h. Po ochlazení roztoku na teplotu okolí byl filtrován, promyt 900 ml dichlormethanu a postupně okyselen na pH 1. Vodný roztok byl extrahován 2 x 900 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž vzniklo 120 g surového produktu, který byl přečištěn v izopropylacetátu, čímž vzniklo 70 g titulní sloučeniny.
-62CZ 296915 B6
Příklad 38
Alternativní způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexanu
A-l. Tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylchlorid
Kyselina 2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová (17,6 g, 87,9 mmol) byla rozmíchána vTHF (240 ml) a směs byla ochlazena na < 5 °C. Poté byl přidán thionylchlorid (14,3 g, 120 mmol) po dobu nad 5 minut (exothermická reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 70 min, dokud nebyla reakce ukončena podle analýzy pomocí HLC (vzorky byly rychle ochlazeny v methanolu). THF byl poté odstraněn na rotační odparce, ke zbytku byl přidán heptan (90 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (85 ml).
A-2. Alternativní způsob přípravy 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoylchloridu
Kyselina 2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová (39,6 g, 198 mmol) byla rozmíchána vTHF (590 ml) a směs byla ochlazena na teplotu < 1 °C. Poté byl přidán thionylchlorid (28,3 g, 238 mmol) po dobu nad 5 minut (exothermická reakce). Směs byla míchána při 20 °C po 2 hodin. THF byl poté odstraněn na rotační odparce, byl přidán THF (200 ml), načež byl opět odstraněn na rotační odparce, čímž vznikl vlhký pevný produkt, který byl rozmíchán v DMF (225 ml).
B-l. (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan (cca 83 mmol; U.S. patent 5 491 253, 13. 2. 1996, který je zde citován jako součást popisu) a imidazol (8,2 g, 120 mmol) byly rozpuštěny v ethylacetátu (350 ml, KF <0,1 %) a vzniklý roztok byl ochlazen na 2 °C a byl kněm přidán kašovitý produkt z příkladu 38A-1 (exothermická reakce, maximum teploty bylo 10 °C), načež se přidal DMF výplach (15 ml). Reakční směs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakční směs byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promyta 3 x 125 ml 5% NaCl. Organický roztok byl zfíltrován a zahuštěn na rotačním odpařováku na hustý sirup, 62 g. HPLC čistota byla asi 85 % (plocha peaku). Obsah izomeru byl asi 11,2 %. CIMS (NHg) m/z 647 (M + H)+.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35 - 7,13 (m, 10H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,87 (br d, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,65 - 3,56 (m, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,12 - 2,89 (m, 5H), 2,83 - 2,53 (m, 4H), 2,23 - 2,08 (m, 1H), 1,74 - 1,40 (m, 4H), 0,87 - 0,75 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 170,0, 156,6, 140,2, 139,1, 138,4, 129,3, 129,1, 128,9, 128,4, 128,3, 128,0, 127,1, 126,0, 125,8, 69,1, 64,0, 63,1 (br), 54,2, 49,2, 41,2, 40,5, 40,0, 39,7, 31,5, 25,4,21,6, 19,5,18,6.
B-2. Alternativní způsob přípravy (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-[2S-(ltetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl] amino-1,6-difenylhexanu
N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-l,6-difenylhexan (cca 180 mmol; U.S. patent 5 491 253, 13. 2. 1996, který je zde citován jako součást popisu) a imidazol (38,1 g, 560 mmol) byly rozpuštěny v ethylacetátu (675 ml, KF < 0,1 %), vzniklý roztok byl ochlazen na 1 °C a byl kněmu přidán v průběhu 30 minut kašovitý produkt z příkladu 38A-2 (exothermická reakce,
-63CZ 296915 B6 maximum teploty bylo 6 °C), načež se přidal ethylacetátový výplach (15 ml). Reakční směs byla zpočátku míchána za studená a pak ponechána pozvolna ohřát na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Reakční směs byla pak rychle ochlazena 100 ml vody a míchána 30 minut. Organická vrstva byla oddělena a promyta 3 x 125 ml 5% NaCl. Organický roztok byl zfíltrován a zahuštěn na rotačním odpařováku na hustý sirup. C1MS (NH3) m/z 467 (M + H)+ ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,35 - 7,10 (m, 10H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 2H), 3,08 - 2,90 (m, 3H), 2,90 - 2,74 (m, 2H), 2,65 - 2,49 (m, 2H), 2,20 2,04 (m, 1 H), 1,92 - 1,78 (m, 1H), 1,78 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 1 H), 0,88 - 0,77 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 171,3, 158,4, 140,5, 139,8, 130,6, 130,4, 129,5, 129,3, 127,3, 127,0, 71,5, 63,9, 57,1, 49,1, 41,8,41,6,41,4,40,7, 40,5, 26,9, 22,5, 20,0, 18,9.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35- 7,13 (m, 10H), 5,35 (s, 1H), 4,40 - 4,23 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,25 - 2,65 (m, 8H), 2,58 - 2,45 (dd, 1H), 2,30 - 2,10 (m, 1H), 1,90 - 1,65 (m, 3H), 1,65 - 1,50 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 171,2, 156,6, 139,1, 138,5, 129,3, 129,2, 128,5, 128,2, 126,3, 126,0, 71,6, 63,1 (br), 56,3, 48,7, 41,6, 41,0, 40,6,40,0, 39,6, 25,5, 21,7, 19,7, 18,7.
D. (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-[2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan, sůl s kyselinou (S)-pyroglutamovou
Surový produkt z příkladu 38C byl rozpuštěn v dioxanu (370 ml. KF=0,07% vlhkost), byla přidána S-pyroglutamová kyselina (10,3 g, 80 mmol) a suspenze byla zahřáta na 50 °C, čímž vznikl čirý roztok. Po míchání 1 hod byl roztok naočkován několika krystaly soli produktu. Sůl pak pozvolna precipitovala. Směs byla pozvolna ochlazena a míchána přes noc při pokojové teplotě. Produkt byl izolován filtrací a promyt dioxanem (100 ml). Vlhký koláč měl hmotnost 120 g. Produkt byl sušen při 60 °C za sníženého tlaku v proudu dusíku. Výtěžek 35,2 g jako skoro bílý prášek. HPLC čistota: > 98 % (plocha peaku včetně pyroglutamové kyseliny). Obsah izomerů asi 1 % (nicméně izomer se neprojevoval jako samostatný peak). t.t. = 135 až 141 °C [a]n 25 = -21,9 °C (c = 2,5, CH3OH)
C1MS (NH3) m/z 467 (M+H pro bázi)+, 147 (M + NH4 pro pyroglutamovou kyselinu) 130 (M + H pyroglutamové kyseliny)+
IR (KBr) 1586, 1655, 1682 cm’1
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 - 7,06 (m, 10 H), 6,33 (s, 1 H), 4,26 (d, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,B2 (dd, 1 H), 3,57 - 3,48 (m, 1 H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 2H), 2,92-2, (m, 5H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,26-2,14 (m, 1 H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1, 99 - 1, (m, 2H), 1,72 - 1,61 (t, 2H), 1,61 - 1,49 (m, 1H), 1,46- 1,35 (m, 1H), 0,70 (d, 3H), 0,64 (d, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176,9, 176,1, 169,2, 155,5, 138,8, 137,7, 129,3, 129,3, 128,3, 127,8, 126,4, 125,5, 66,9, 61,5, 56,9, 55,3, 46,8, 40,2, 39,6, 39,4, 38,8, 37,4, 29,8, 25,4, 25,3, 21,6, 19,6, 18,7.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,32 - 7,03 (m, 10H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,71 - 3,63 (m, 1H), 3,46- 3,37 (m, 1H), 3,11 - 2,98 (m, 2H), 2,97-2,80 (m, 4H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 2,38 - 2,12 (m, 3H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,45 - 1,32 (m, 1H), 0,74 - 0,65 (m, 6H).
-64CZ 296915 B6 I3C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 181,0, 179,6, 171,6, 158,4, 139,5, 137,3, 130,5, 130,0, 129,4,
128,3, 127,2, 68,1, 64,0, 59,6, 57,7, 48,8, 41,7, 41,1, 40,7, 40,6, 37,9, 31,1, 26,9, 26,9, 22,5, 20,1,
18,9.
Ή NMR (300 MHz, D2O) δ 7,30- 6,97 (m, 10H), 4,16-4,03 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,00 - 2,68 (m, 6H), 2,40 - 2,13 (m, 5H), 1,88 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,56 (m, 1 H), 1,52 - 1,37 (m, 1H), 1,32 - 1,18 (m, 1H), 0,60 - 0,52 (m, 6H).
E. (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
Produkt z příkladu 1H (7,26 g, 40,3 mmol) byl rozmíchán v ethylacetátu (22 ml) a thionylchloridu 5,75 g, 48,3 mmol) a potom byla přidána 1 kapka DMF. Směs byla zahřáta na 50 °C a míchána 5 hodin. Roztok vzniklého chloridu kyseliny byl ochlazen na 22 °C a uložen pro další syntézu.
Produkt podle příkladu 38D (20 g, 31,7 mmol, opraveno na obsah dioxanu), hydrogenuhličitan sodný (16,5 g, 197 mmol), ethylacetát (150 ml) a voda (150 ml) byly smíseny v baňce a míchány dokud nebyl produkt podle příkladu 38D rozpuštěn (trocha soli zůstává nerozpuštěna). Poté byl ke směsi v průběhu alespoň 5 minut přidán roztok chloridu kyseliny, připravený výše, a ethylacetátový výplach (5 ml). Přidávání bylo exothermické (maximum teploty 23 °C). Směs byla míchána přes noc. Organická vrstva byla oddělena a promyta 5% hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodou (100 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), filtrován a promyt ethylacetátem (50 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno ze složených filtrátů na rotačním odpařováku. Zbytek byl rozpuštěn v horkém ethylacetátu (105 ml) a byl přidán heptan (105 ml); produkt pak začal rychle krystalovat. Směs byla ochlazena a míchána při 20 až 23 °C 5 hodin. Produkt byl oddělen filtrací a promyt směsí 1/1 (obj.) ethylacetát/heptan (30 ml). Produkt byl sušen pod vakuem při 70 °C což poskytlo 18,8 g požadované látky jako bílý prášek.
Příklad 39
A. Produkt z příkladu 38E (2,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 250 ml vychlazené vody při 9 °C s prudkým mícháním. Ihned se objevil bílý pevný produkt. V míchání se pokračovalo 15 minut a pevné složky byly odděleny filtrací, sušena za sníženého tlaku při 50 °C po 12 hodin což poskytlo 2,32 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
B. Produkt z příkladu 38E (2,5 g) byl rozpuštěn v 6 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 31 ml vychlazené vody při 7 až 9 °C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt a v míchání se pokračovalo po 20 minut, načež byly pevné složky odděleny filtrací. Sušení za sníženého tlaku při 50 °C po 12 hodin poskytlo 2,24 g požadovaného produktu v pevné amorfní formě.
C. Produkt podle příkladu 38E (0,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml izopropanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10 až 15 °C s prudkým mícháním. Vznikl bílý pevný produkt, načež se v míchání pokračovalo po 20 minut a pevné složky byly odděleny filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,48 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
-65CZ 296915 B6
D. Produkt podle příkladu 38E (0,5 g) byl rozpuštěn v 8 ml acetonu a 0,2 ml absolutního ethanolu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml vychlazené vody při 10 až 15 °C s prudkým mícháním. Objevil se bílý pevný produkt, v míchání se pokračovalo 10 minut a pevný podíl byl oddělen filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,46 g požadovaného produktu jako amorfní pevný produkt.
E. Produkt podle příkladu 38E (0,5 g) byl rozpuštěn v 2 ml acetonitrilu. Tento roztok byl přidán pozvolna po kapkách ke 100 ml chlazené vody při 10 až 15 °C za intenzivního míchání. Vytvořila se bílá pevná látka. V míchání se pokračovalo ještě 20 minut a pak byl pevný podíl oddělen filtrací. Sušení na vzduchu poskytlo 0,46 g požadovaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
Příklad 40
Methylester N-(3-chlorpropylaminokarbonyl)valinu
Ke kaši hydrochloridu methylesteru L-valinu (0,5 g, 3,0 mmol) byl přidán 3-chlorpropylizokyanát (0,31 ml, 3,0 mmol) a triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs byla míchána 4 hodiny při pokojové teplotě a pak byla reakční směs rychle zředěna přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zředěná reakční směs pak byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, sušena a odpařena, což poskytlo požadovanýprodukt.
Příklad 41 (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydro-4-hydroxypyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
Požadovaný produkt se získá reakcí methylenchloridového roztoku produktu zpříkladu 25E.
Příklad 42 (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(-l-tetrahydro-6-hydroxypyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexan
Byla provedena inkubace 300 ml (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy5-[2S-(-l-tetrahydro-6-hydroxypyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-l,6-difenylhexanu se značeným 14C karbonylovým uhlíkem v acetylové skupině (50 μΜ, 6,0 μθί) s mikrosomy krysích jater (0,5 mg/ml mikrosomálního proteinu) a NADPH-generujícího systému po dobu 60 minut při 37 °C. Metabolická reakce byla zastavena přidáním 300 ml acetonitrilu. Supematant, získaný odstředěním při 3000 ot./min po dobu 10 minut, byl vakuově odpařen. Zbytek byl rekonstituován v 2 ml HPLC mobilní fáze. Produkt byl izolován při teplotě okolí na koloně CJ8 10 x 150 mm sBeckman Ultrasphere 5 pm napojené na cartridge se souborem kolon Cj8 plněné Aldrich Ultrasphere 5 pm. Jako eluent byl použit acetonitril v pufru (25 mM octanu amonného, pH upraveno na 4,8 kyselinou mravenčí) s lineárním gradientem koncentrace acetonitrilu od 25 % do 55 % v průběhu 57 minut při průtoku 2,8 ml/minutu.
V předcházejícím textu jsou příklady míněny pouze ilustrativně a neznamenají omezení rozsahu vynálezu na uvedené sloučeniny. V rámci rozsahu vynálezu a jeho podstaty jsou možné obměny a úpravy, které jsou odborníkům zřejmé, a které nevybočují z ochrany, dané následujícími patentovými nároky.

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) jestliže R3 je hydroxy-Ci-C6alkyl, pak R5 je jiné než kde n je 1, 2 nebo 3;
1. Sloučenina obecného vzorce III kde R3 je Ci-C6alkyl, hydroxy-Ci-C6alkyl nebo C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl;
Rs je
a)
c)
-67CZ 296915 B6
-68 CZ 296915 B6 kde n je 1, 2 nebo 3, m je 1,2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2-, -O-, -S- nebo -N(R6)~, kde R6 je vodík, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci-Cealkyl, kde aryl je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl a indenyl, Y je -CH2- nebo -Ν(1ύ·')-, kde R6- je vodík, C]-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-C1-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci-C6alkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, Y' je -N(R6-)-, kde R6· je vodík, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCi-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci-C6alkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, a Z je O, S nebo NH;
nebo její sůl nebo derivát aktivovaného esteru, kde derivát aktivovaného esteru je vybrán ze skupiny zahrnující halogenidy kyselin, anhydridy odvozené od kyseliny mravenčí nebo kyseliny octové, anhydridy odvozené od Ci~C6alkoxykarbonylhalogenidů, estery odvozené od N-hydroxysukcinimidu, estery odvozené od N-hydroxyftalimidu, estery odvozené od N-hydroxybenzotriazolu, estery odvozené od N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxamidu, estery odvozené od 2,4,5-trichlorfenolu, estery odvozené od thiofenolu a anhydridy odvozené od kyseliny propylfosfonové; s podmínkou, že
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce III kde R3 je C]-C6alkyl a R5 je
a)
d) nebo
2) jestliže R3 je Ci~C6alkyl, pak R5 je jiné než
-69CZ 296915 B6
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce III, kde R3 je Cj—C6alkyl a R5 je
a) kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH,
b) (CH2)m kde mje 2, X je O, Y je -CH2- a Z je O,
c)
d)
-71 CZ 296915 B6
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce III, kde R3 je izopropyl a R5 je kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH,
b) kde m je 2, X je O, Y je -CH2- a Z je O, ío kde m' je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-,
-72CZ 296915 B6 kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo kde X je O a R6 je vodík.
5 10. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, Rj a R2 jsou benzyl nebo Ri je benzyl a R2 je Ci-C6alkyl, R3 je Ci-C6alkyl a R5 je
a) kde n je 1 nebo 2, X je O a Y je -CH2- nebo -NH,
b) io kde m je 1 nebo 2, X je O, Y je-CH2-a Zje O,
-78CZ 296915 B6 kde m'je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-,
X kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo
X \
rr n-r6·· n
kde X je O a R6 je vodík.
5 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce III, kde R3 je izopropyl a R5 je (CHz)n^
a) kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH, kde m'je 1, X je O, Z je O a Y je -NH-, kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo
-73 CZ 296915 B6 kde X je O a R6 je vodík.
5 kde X, Y, Y', Y, Z, R6<·, n, mam' mají v nároku 1 uvedený význam.
-70CZ 296915 B6
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce III, kde R3 je izopropyl a R5 je
X
V / kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanová kyselina nebo její sůl nebo derivát aktivovaného esteru.
8. Sloučenina obecného vzorce IV
Rs kde význam P3 a P4 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík a N-chránicí skupinu, kde N-chránicí skupina je vybrána ze skupiny zahrnující formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, íerc-butylacetyl, 2-chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, alfa-chlorbutyryl, benzoyl, 4—chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4—nitrobenzoyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, benzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brom-benzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxy-karbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, l-(p-bifenyl)-l-methylethoxykarbonyl, alfa,alfa-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, tórc-butyloxykarbonyl, diizopropylmethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxy-karbonyl, fluorenyl-9methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl, benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl a trimethylsilyl;
-74CZ 296915 B6 význam Ri a R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Cj-C6alkyl, Ca-Cgcykloalkyl-CjC6alkyl a aryl-Ci-C6alkyl, kde aryl je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl a indenyl a kde arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, halogen, 5 halogen-Ci-C6alkyl, halogen-Ci-C6alkoxy, C]-C6alkoxy, Ci-C6alkoxykarbonyl, Ci-C6thioalkoxy, amino, Ci-C6alkylamino, di-(Ci-C6alkyl)amino, aminokarbonyl, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy a hydroxy;
R3 je Ci-C6alkyl, hydroxy-Ci-C6alkyl nebo C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl a
Rsje
a)
C)
-75CZ 296915 B6
g) (CH2)m< * >
nebo
-76CZ 296915 B6 kde n je 1,2 nebo 3, m je 1, 2 nebo 3, m' je 1 nebo 2, X je O, S nebo NH, Y je -CH2-, -O-, -S- nebo -N(R6)-, kde R6 je vodík, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-C|~-C6alkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, Y je -CH2- nebo 5 -N(R6)-, kde Re je vodík, Cj-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-Q-Cealkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, Y' je -N(Rff)-, kde R6· je vodík, Ci~C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8-cykloalkyl-Ci-C6alkyl, aryl nebo aryl-Ci~C6alkyl, kde aryl je nezávisle výše uvedeného významu, a Z je O, S nebo NH;
9. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce IV kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, R] a R2 jsou aryl-Ci-C6alkyl, R3 je Ci-C6alkyl a R5 je
Λ 'Ν'ν \ /
-77CZ 296915 B6 kde X, Y, Y', Y, Z, R6-, n, m a m' mají výše uvedený význam.
10 kde m' je 1, X je O, Y je -NH- a Y' je -NH, nebo
d) kde X je O a R6 -je vodík.
-81 CZ 296915 B6
10 nebo její sůl.
11. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, Ri a R2 jsou benzyl nebo Ri je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je Ci-C6alkyl a R5 je kde n je 1 nebo 2, X je O a Y je -CH2- nebo -NH,
-79CZ 296915 B6
b) kde m je 1 nebo 2, X je O, Y je -CH2- a Z je O, kde X je O a R6- je vodík.
-80CZ 296915 B6
12. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, R( a R2 jsou benzyl nebo R] je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je Ci~C6alkyl a R5 je
a)
N v \ / (CH2)nV kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH,
X nA
b) (CHaím’ 2 kde m je 1, X je O, Z je O a Yje-NH-,
c)
13. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce IV, kde P3 a P4 jsou vodík nebo benzyl, R, a R2 jsou benzyl nebo Ri je benzyl a R2 je izopropyl, R3 je C]-C6alkyl a R5 je * / (CH2)nJ kde n je 1 nebo 2, X je O nebo S a Y je -CH2- nebo -NH.
14. Sloučenina podle nároku 8, vybraná ze skupiny zahrnující (25.35.55) -2-N,N-dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l,6-difenylhexan a (25.35.55) -2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexan nebo jeho sůl.
15. Sloučenina podle nároku 14, kterou je sůl (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexanu s (S)-pyroglutamovou kyselinou.
CZ20040762A 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru CZ296915B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57222695A 1995-12-13 1995-12-13
US08/753,201 US5914332A (en) 1995-12-13 1996-11-21 Retroviral protease inhibiting compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ296915B6 true CZ296915B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=27075785

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy
CZ20040762A CZ296915B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Slouceniny inhibující proteázy retroviru
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014528A CZ300131B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CZ19981762A CZ294246B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Substituované 1,4-diamino-2-hydroxybutanamidy

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002210A CZ293650B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Inhibitor HIV proteázy
CZ20014529A CZ300127B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-06 Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5914332A (cs)
EP (2) EP1170289A3 (cs)
JP (4) JP3170292B2 (cs)
KR (2) KR100418316B1 (cs)
CN (1) CN1207288C (cs)
AR (2) AR005053A1 (cs)
AT (1) ATE212986T1 (cs)
AU (1) AU725369C (cs)
CA (3) CA2285119C (cs)
CO (1) CO5070655A1 (cs)
CZ (5) CZ300131B6 (cs)
DE (1) DE69619140T2 (cs)
DK (1) DK0882024T3 (cs)
ES (1) ES2173341T3 (cs)
HK (1) HK1045303A1 (cs)
HU (2) HU222731B1 (cs)
IL (6) IL156237A (cs)
NZ (4) NZ510329A (cs)
PT (1) PT882024E (cs)
WO (1) WO1997021685A1 (cs)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
JP2002518452A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 エモリ ユニバーシティ Ｈｉｖの治療薬物の製造のための他の抗ｈｉｖ薬と組み合わせた３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジンの使用
US6613764B1 (en) 1999-01-06 2003-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aspartic protease inhibitors
DE60042092D1 (de) * 1999-06-04 2009-06-04 Abbott Lab Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen HIV Preoteaseinhibitor
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
US7364752B1 (en) * 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (ja) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
DE60038899D1 (de) 2000-01-19 2008-06-26 Abbott Lab Hiv-proteasehemmern
US6608198B2 (en) * 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
MY128296A (en) * 2000-03-30 2007-01-31 Abbott Lab Crystalline pharmaceutical
IL151475A0 (en) 2000-03-30 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Co Beadlets containing stavudine
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6372905B1 (en) 2000-08-31 2002-04-16 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
CA2731273C (en) * 2000-08-31 2013-10-15 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
US6911214B2 (en) * 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
MXPA03010054A (es) * 2001-05-01 2004-04-02 Abbott Lab Composiciones que comprenden lopinavir y metodos para aumentar la biodisponibilidad de agentes farmaceuticos.
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US6866875B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-15 Tampa Bay Research Institute Pine cone extracts and uses thereof
US7838046B2 (en) * 2001-09-26 2010-11-23 Tampa Bay Research Institute Plant extracts and uses thereof
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
AU2003231765B9 (en) * 2002-04-26 2010-01-28 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds and the compounds as such
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
ITMI20021168A1 (it) * 2002-05-30 2003-12-01 Clariant Lsm Italia Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-tetraidro-a-(1-metiletil)-2-osso-1(2h)-piridinacetico
US7300924B2 (en) * 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
MXPA05011296A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de la cinasa.
EP1628685B1 (en) * 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
JP2007521277A (ja) * 2003-06-27 2007-08-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物の製造
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
AU2004290298A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005061487A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
ATE539074T1 (de) * 2003-12-11 2012-01-15 Abbott Lab Die hiv-protease hemmende verbindungen
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US7432272B2 (en) * 2003-12-22 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral analogs
ME01059B (me) 2003-12-23 2012-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
US20050142124A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Kaiser Jon D. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
NZ552276A (en) 2004-07-06 2011-03-31 Abbott Lab Prodrugs of HIV protease inhibitors
US7871991B2 (en) 2004-07-27 2011-01-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
WO2006025882A2 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
WO2006100552A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of lopinavir and its intermediate - (s)-tetrahydro-alpha-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)-pyrimidineacetic acid
CN101088991B (zh) * 2006-06-12 2013-05-22 浙江普洛医药科技有限公司 (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
AU2007283196A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cipla Limited Antiretroviral solid oral composition
US20080181948A1 (en) * 2006-11-15 2008-07-31 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
JP5448854B2 (ja) 2007-03-12 2014-03-19 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
JP5547067B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
WO2009019661A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of amorphous lopinavir
CN103585127A (zh) * 2008-02-28 2014-02-19 Abbvie公司 片剂和其制备方法
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CA2729769C (en) 2008-07-08 2017-09-05 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US7820681B1 (en) 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
EP2393786B1 (en) 2009-02-06 2014-01-22 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of lopinavir
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
EP2279728A1 (en) 2009-07-31 2011-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of HIV protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
EP3127542B1 (en) 2010-01-27 2018-08-22 VIIV Healthcare Company Antiviral therapy
CN101967130B (zh) * 2010-07-02 2012-12-26 厦门市亨瑞生化有限公司 利托那韦中间体的合成方法
CN101967092A (zh) * 2010-07-02 2011-02-09 厦门市亨瑞生化有限公司 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法
US9174944B1 (en) 2010-12-17 2015-11-03 Abbvie Inc. Crystalline lopinavir/surfactant adducts
WO2012120541A2 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Hetero Research Foundation Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
US9096556B2 (en) 2011-05-27 2015-08-04 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
US20140288108A1 (en) 2011-11-28 2014-09-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
KR20150021510A (ko) 2012-05-03 2015-03-02 시플라 리미티드 항레트로바이러스 조성물
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
EP2952096B1 (en) 2013-01-30 2018-04-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compound, an arthropod pest control agent and a method for controlling arthropod pest
CN103936679B (zh) * 2014-03-03 2016-05-11 厦门市亨瑞生化有限公司 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
RU2573991C1 (ru) * 2015-04-29 2016-01-27 Закрытое акционерное общество "ПЕПТЕК" Способ получения n-ацетилглюкозаминил-n-ацетилмурамил-l-аланил-d-глутаминовой кислоты
US11285142B2 (en) 2015-09-29 2022-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
UA118192C2 (uk) * 2015-10-22 2018-12-10 Юрій Захарович Толчеєв Противірусна фармацевтична композиція
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
CN106117148B (zh) * 2016-06-17 2019-04-12 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
WO2018235103A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Cipla Limited Method of treatment of cancer
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
CN107602454B (zh) * 2017-09-19 2020-12-01 佛山科学技术学院 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2020031151A (ja) * 2018-08-23 2020-02-27 キオクシア株式会社 半導体記憶装置およびその製造方法
KR102783030B1 (ko) * 2019-02-01 2025-03-18 재단법인 경기도경제과학진흥원 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111393329A (zh) * 2020-04-16 2020-07-10 安徽一帆香料有限公司 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
CN112574027A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 盐城迪赛诺制药有限公司 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺
AU2022422584A1 (en) 2021-12-23 2024-05-30 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid
CN115784936B (zh) * 2022-12-19 2023-12-26 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342541A2 (en) * 1988-05-13 1989-11-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibitors

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
DE2960194D1 (en) * 1978-05-08 1981-04-16 Ucb Sa Lactam-n-acetic acids, their amides, process for their preparation and therapeutic compositions containing them
JPS54157586A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Toyama Chem Co Ltd Penicillin and cephalosporin
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4448816A (en) 1983-08-04 1984-05-15 The Upjohn Company Compounds, compositions and process
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
US5164388A (en) 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1992008688A1 (en) 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
JP3208140B2 (ja) * 1991-10-11 2001-09-10 デュポン・ファーマシュウティカルズ・カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE69300043T2 (de) 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
DE4213659C2 (de) * 1992-04-25 1995-06-08 Koenig & Bauer Ag Kurzfarbwerk für eine Rotationsdruckmaschine
DK0641333T3 (da) 1992-05-20 1996-09-02 Monsanto Co Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, som er anvendelige ved syntese af retrovirus- protease-inhibitorer
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU4859593A (en) 1992-09-15 1994-04-12 Southern Research Institute 5,5-disubstituted hydantoins
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DK0674513T3 (da) 1992-12-29 1997-03-17 Abbott Lab Retroviral protease-inhiberende forbindelser
DE4318550A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5750648A (en) 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5468733A (en) * 1993-09-30 1995-11-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
JPH08151364A (ja) 1994-02-18 1996-06-11 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素環状化合物および除草剤
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP0859692A4 (en) 1995-11-07 1999-02-03 Lonza Ag HALOHYDANTOIN-BASED FORMS AND THEIR PROCESS FOR THE PRODUCTION BY EXTRUSION OF MOLTEN MATERIAL
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
US6613764B1 (en) * 1999-01-06 2003-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aspartic protease inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342541A2 (en) * 1988-05-13 1989-11-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69619140T2 (de) 2002-10-31
IL136661A0 (en) 2001-06-14
US6313296B1 (en) 2001-11-06
DE69619140D1 (de) 2002-03-21
IL173966A (en) 2012-02-29
HU222731B1 (hu) 2003-09-29
KR100418316B1 (ko) 2004-02-11
HUP9901079A2 (hu) 1999-09-28
NZ326132A (en) 1999-11-29
KR100404993B1 (ko) 2004-06-04
US20080139811A1 (en) 2008-06-12
JP5264160B2 (ja) 2013-08-14
JP4181291B2 (ja) 2008-11-12
AU725369B2 (en) 2000-10-12
CZ293650B6 (cs) 2004-06-16
EP0882024A1 (en) 1998-12-09
US7968707B2 (en) 2011-06-28
DK0882024T3 (da) 2002-05-21
PT882024E (pt) 2002-07-31
CA2238978A1 (en) 1997-06-19
IL156237A0 (en) 2004-01-04
NZ510328A (en) 2005-01-28
US7279582B2 (en) 2007-10-09
US6472529B2 (en) 2002-10-29
CZ300127B6 (cs) 2009-02-18
CZ176298A3 (cs) 1998-11-11
CA2285119A1 (en) 1997-06-19
CO5070655A1 (es) 2001-08-28
JP2008115189A (ja) 2008-05-22
IL124607A0 (en) 1998-12-06
CA2238978C (en) 2001-05-15
EP1170289A2 (en) 2002-01-09
MX9804734A (es) 1998-10-31
CZ300131B6 (cs) 2009-02-18
US5914332A (en) 1999-06-22
IL156237A (en) 2005-05-17
HUP9901079A3 (en) 2000-08-28
IL156236A (en) 2006-10-31
AR025352A1 (es) 2002-11-20
HK1016585A1 (en) 1999-11-05
HUP0003305A3 (en) 2000-12-28
CA2285119C (en) 2005-09-20
ATE212986T1 (de) 2002-02-15
US6284767B1 (en) 2001-09-04
US20030100755A1 (en) 2003-05-29
NZ338003A (en) 2005-08-26
EP0882024B1 (en) 2002-02-06
AR005053A1 (es) 1999-04-07
HU223782B1 (hu) 2005-01-28
JP3170292B2 (ja) 2001-05-28
EP1170289A3 (en) 2002-11-13
KR19990072195A (ko) 1999-09-27
ES2173341T3 (es) 2002-10-16
JP2013047266A (ja) 2013-03-07
JP2000502085A (ja) 2000-02-22
IL156236A0 (en) 2004-01-04
CN1208405A (zh) 1999-02-17
CN1207288C (zh) 2005-06-22
AU725369C (en) 2003-04-10
HK1045303A1 (en) 2002-11-22
CZ294246B6 (cs) 2004-11-10
NZ510329A (en) 2004-02-27
JP5597689B2 (ja) 2014-10-01
CA2509505A1 (en) 1997-06-19
US20020004503A1 (en) 2002-01-10
WO1997021685A1 (en) 1997-06-19
IL173966A0 (en) 2006-07-05
JP2001058979A (ja) 2001-03-06
AU1342297A (en) 1997-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296915B6 (cs) Slouceniny inhibující proteázy retroviru
KR100637110B1 (ko) 세포 유착 억제제
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
AU2004201149B2 (en) Retroviral Protease Inhibiting Compounds
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
AU2007231810A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
MXPA98004741A (en) Retrovira protease inhibitors compounds
MXPA98004734A (en) Retrovi protease inhibitor compounds
HK1016585B (en) Retroviral protease inhibiting compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20161206