JP2000502085A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物

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Abstract

(57)【要約】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物を開示する。ＨＩＶ感染を阻害するための方法及び組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物 発明の技術分野 本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するため、特にヒト免疫不全ウイ ルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害するための新規化合物と組成物及び方法、レ トロウイルス感染、特にＨＩＶ感染を阻害するための組成物及び方法、前記化合 物の製造方法、並びに該方法で使用される合成中間体に関する。発明の背景 レトロウイルスはリボ核酸（ＲＮＡ）中間体と逆転写酵素であるＲＮＡ依存性 デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリメラーゼをその生活環中に使用するウイルスで ある。レトロウイルスの非限定的な例としては、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科の ＲＮＡウイルスや、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ及びＣａｕ１ｉｍｏｖｉｒｕｓ科 のＤＮＡウイルスが挙げられる。レトロウイルスはヒト、動物及び植物に種々の 疾病状態を誘発する。病理的観点から特に重要なレトロウイルスとしては、ヒト に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を誘発するヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ −１及びＨＩＶ−２）、ヒト急性細胞性白血病を誘発するヒトＴ細胞リンパ球性 ウイルスＩ、ＩＩ、ＩＶ及びＶ、並びに家畜に白血病を誘発するウシ及びネコ白 血病ウイルスが挙げられる。 プロテアーゼは特定ペプチド結合でタンパク質を分解する酵素である。多くの 生物機能はプロテアーゼとその相補的プロテアーゼ阻害剤により制御又は媒介さ れる。例えば、プロテアーゼレニンはペプチドアンギオテンシノーゲンを分解し 、ペプチドアンギオテンシンＩを生じる。アンギオテンシンＩは更にプロテアー ゼアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により分解され、降圧性ペプチドアンギ オテンシンＩＩを形成する。レニンとＡＣＥの阻害剤は高血圧をｉｎ ｖｉｖｏ で緩和することが知られている。レトロウイルスプロテアーゼの阻害剤はレトロ ウイルスに起因する疾病の治療剤を提供する。 レトロウイルスのゲノムはｐｏｌ及びｇａｇ遺伝子産物等の１種以上のポリプ ロテイン前駆物質のタンパク分解プロセシングに関与するプロテアーゼをコード する。Ｗｅｌｌｉｎｋ，Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．９８ １（１９８８）参照。レ トロウイルスプロテアーゼは最も一般にはｇａｇ前駆物質をコアタンパク質にプ ロセシングし、更にｐｏｌ前駆物質を逆転写酵素とレ トロウイルスプロテアーゼにプロセシングする。更に、レトロウイルスプロテア ーゼは配列特異的である。Ｐｅａｒｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３２８ ４８２（１９８ ７）参照。 感染性ビリオンの結合には、レトロウイルスプロテアーゼによる前駆物質ポリ プロテインの適正なプロセシングが必要である。プロテアーゼ欠損ウイルスを生 じるｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発により無感染性の未成熟コア形態が形成され ることが示されている。 Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５３８９９ （ １９８５）； Ｋａｔｏｈら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ１４５ ２８０（１９８５）参 照。従って、レトロウイルスプロテアーゼ阻害は抗ウイルス治療の魅力的な目標 である。Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｎａｔｕｒｅ ３２５ ７７５（１９８７）参照。 ウイルス病の現行治療は、一般にウイルスＤＮＡ合成を阻害する化合物を投与 している。ＡＩＤＳの現行治療は、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（Ａ ＺＴ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＣＣ）、２’，３’−ジデオキシ イノシン（ＤＤＩ）、ｄ４Ｔ及び３ＴＣ等の化合物や、ＨＩＶ感染による免疫抑 制に起因する日和見感染を治療する化合物を投与して いる。現行ＡＩＤＳ治療のうちで疾病の治療及び／又は逆行に完全に有効である とわかつているものは皆無である。更に、ＡＩＤＳの治療に現在使用されている 化合物の多くは血小板数の低下、腎毒性及び骨髄血球減少症等の有害な副作用が ある。 最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるレトナビル、サキナビル及びインジナ ビルがＨＩＶ感染の治療用として米国で認可された。しかし、改善されたＨＩＶ プロテアーゼ阻害剤が依然として必要とされている。発明の開示 本発明によると、式Ｉ：［式中、 Ｒ1及びＲ2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアル キルから構成される群から選択され、 Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ4はアリール又は複素環であり、 Ｒ5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又 は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ2 −又は−Ｎ（Ｒ6”）−（式中、Ｒ6”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’ は−Ｎ（Ｒ6’）−（式中、Ｒ6’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、 Ｓ又はＮＨであり、 Ｌ１は ａ）−Ｏ−、 ｂ）−Ｓ−、 ｃ）−Ｎ（Ｒ7）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロ アルキル又はシクロアルキルアルキルである」 ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、 ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、 ｇ）−Ｓ（Ｏ）2−アルキレニル−、 ｈ）−Ｎ（Ｒ7）−アルキレニル−（式中、Ｒ7は上記と同義である）、 ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、 ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、 ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ7）−（式中、Ｒ7は上記と同義である）、 ｌ）アルキレニル、又は ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステル もしくはプロドラッグが提供される。 好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ1及びＲ2がアリールアルキルであり、Ｒ3が低 級アルキルであり、Ｒ4がアリールであり、Ｒ5が（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ6”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である ）であり、Ｌ1が−Ｏ−アルキレニルである化合物である。 より好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1がベ ンジルであり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が（ ａ）２個の低級アルキル基で置換されており、場合により低級アルキル、ヒドロ キシ、アミノ及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で置換され たフェニル、又は（ｂ）２個の低級アルキル基で置換されており、場合により低 級アルキル、ヒドロキシ、アミノ及びハロから構成される群から選択される第３ の置換基で置換されたピリジルもしくはピリミジニルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は（式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）であり、Ｌ1が−Ｏ−ＣＨ2−であ る化合物である。 更に好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1がベ ンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が低 級アルキル及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で場合により 置換された２，６−ジメチルフェニルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又−は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯ である）、 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）であり、Ｌ1が−Ｏ−ＣＨ2−であ る化合物である。 非常に好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1が ベンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が 低級アルキル及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で場合によ り置換された２，６−ジメチルフェニルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）であり、Ｌ1が−Ｏ−ＣＨ2−であ る化合物である。 極めて好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1が ベンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が 低級アルキル及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で場合によ り置換された２，６−ジメチルフェニルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）であり、Ｌ1が−Ｏ−ＣＨ2−である化合物である。 式Ｉの非常に好ましい化合物及び極めて好ましい化合物の例は、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３ −メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３− ジメチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メ チルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１− イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフ ェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチルブ タノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メ チルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プ ロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミ ジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニ ル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ ピリミジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニ ルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２，４−ジオニル ）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロピリミド−２−オ ニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３ −メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２，４−ジオニル ）−３−メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、及び （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−４，５−ジヒドロ−１−ピリミド− ２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグから構成される 群から選択される。 式Ｉの極めて好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−２，６−ジメチ ルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒ ドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェ ニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグで ある。 場合により、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２ −オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（又 はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ）を非晶質固体と して製造できることが好ましい。このような非晶質固体は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ） −２−（２，６−ジメチルフェノキ シアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミ ド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ ンを有機溶媒（例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリ ル等）に溶かした後、溶液を水に加えることにより製造することができる。（２ Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３− ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メ チルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンをエタノール（約２〜約 ４ｍＬ／ｇ）に溶かし、エタノール溶液を撹拌下に水（約１０〜約１００ｍＬ／ ｇ）に加え、非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド −２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン とするのが好ましい。 本発明の別の態様は式ＩＩ： ［式中、 Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又 は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ2 −又は−Ｎ（Ｒ6”）−（式中、Ｒ6”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’ は−Ｎ（Ｒ6’）−（式中、Ｒ6’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、 Ｓ又はＮＨである］の置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む。 好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ6”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である ）である置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。 より好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は（式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である置換基を含むＨＩＶプロテ アーゼ阻害化合物である。 更に好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である置換基を含むＨＩＶプロテ アーゼ阻害化合物である。 非常に好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である置換基を含むＨＩＶプロテ アーゼ阻害化合物である。 極めて好ましい化合物は、式ＩＩ中、Ｒ3がイソプロビルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）である置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物である。 このようなＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の例としては、シス−Ｎ−ｔｅｒｔ −ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− （２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル） アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ ド、 シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−チ オフェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）− ３−メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン− ３（Ｓ）−カルボキサミド、及び ４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３− （２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル） アミノ）ブチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド等、 又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。 式ＩＩの置換基を含むこのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、アミノ基 ［−ＮＨ2又は−ＮＨＲ*（式中、Ｒ*は低級アルキルである）］、ヒドロキシル 基（−ＯＨ）又はチオール基（−ＳＨ）をもつ適切な中間体又は前駆物質を式Ｉ ＩＩ： ［式中、 Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又 は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ2 −又は−Ｎ（Ｒ6”）−（式中、Ｒ6”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’ は−Ｎ（Ｒ6’）−（式中、Ｒ6’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、 Ｓ又はＮＨである］の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と結合す ることにより製造することができる。 好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ6”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である ）である化合物又はその活性化エステル誘導体である。 より好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である化合物又はその活性化エス テル誘導体である。 更に好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は（式中、Ｘは,Ｏであり、Ｒ6”は水素である）である化合物又はその活性化エス テル誘導体である。 非常に好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は（式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である化合物又はその活性化エス テル誘導体である。 極めて好ましい化合物は、式ＩＩＩ中、Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）である化合物又はその活性化エステル誘導体である。 本発明の化合物は不整置換炭素原子を含んでいてもよい。その結果、本発明の 化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物及び単独ジアステレオマー等 の本発明の化合物の全立体異性体が本発明に含まれる。 「Ｓ」及び「Ｒ」配置なる用語は ＩＵＰＡＣ １９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄ ａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０の定義による。 本明細書で使用する「Ｎ保護基」又は「Ｎ保護」なる用語は、合成工程中に望 ましくない反応からアミノ酸もしくはペプチドのＮ末端を保護するため又はアミ ノ基を保護するための基を意味する。一般に使用されているＮ保護基は、参考資 料として本明細書の一部とするＧｒｅｅｎｅとｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ ｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１））に開示されている 。Ｎ保護基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセ チル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリ クロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリ ル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベ ンゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のスル ホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、 ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシ カルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキ シベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニ トロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキ シベンジルオキシカルボニル、１−（ｐービフェニリル）−１−メチルエトキシ カルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル 、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロ ピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル 、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエト キシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フ ルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダ マンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカ ルボニル等のカルバメート形成基；ベンジル トリフェニルメチル、ベンジルオ キシメチル等のアリル基；及びトリメチルシリル等のシリル基を含む。 好ましいＮ保護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチル アセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ ｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。 本明細書で使用する「活性化エステル誘導体」なる用語は酸塩化物等の酸ハロ ゲン化物と活性化エステルを意味し、非限定的な例としては、ギ酸及び酢酸から 誘導される無水物、ハロゲン化アルコキシカルボニル（例えばイソブチルオキシ カルボニルクロリド等）から誘導される無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド から誘導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドから誘導されるエステル 、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシ −５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミドから誘導されるエステル、２， ４，５−トリクロロフエノールから誘導されるエステル、チオフェノールから誘 導されるエステル、プロピルホスホン酸から誘導される無水物等が挙げられる。 本明細書で使用する「アルカノイル」なる用語は、Ｒ19Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ19 は低級アルキル基である）を意味する。 本明細書で使用する「アルケニレニル」なる用語は、少なく とも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化 水素から誘導される２価基を意味する。アルケニレンの例としては、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −等が挙げられる。 本明細書で使用する「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」なる用語は、夫々 Ｒ15Ｏ−及びＲ1５Ｓ−（式中、Ｒ15は低級アルキル基である）を意味する。 本明細書で使用する「アルコキシアルコキシ」なる用語は、Ｒ22Ｏ−Ｒ23Ｏ− （式中、Ｒ22は上記に定義した低級アルキルであり、Ｒ23はアルキレニル基であ る）を意味する。アルコキシアルコキシ基の代表例としては、メトキシメトキシ 、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシ等が挙げられる。 本明細書で使用する「アルコキシアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結 合したアルコキシ基を意味する。 本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」なる用語は、Ｒ20Ｃ（Ｏ）−（ 式中、Ｒ20はアルコキシ基である）を意味する。 本明細書で使用する「アルキルアミノ」なる用語は、−ＮＨ Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル基である）を意味する。 本明細書で使用する「アルキルアミノカルボニル」なる用語は、Ｒ21Ｃ（Ｏ） −（式中、Ｒ21はアルキルアミノ基である）を意味する。 本明細書で使用する「アルキレニル」なる用語は、炭素原子数１〜１０の直鎖 又は分枝鎖飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより誘導される２ 価基を意味し、例えばメチレン（−ＣＨ2−）、１，２−エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2 −）、１，１−エチレン（＝ＣＨ−ＣＨ3）、１，３−プロピレン（−ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ2−）、２，２−ジメチルプロピレン（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−）等 である。 本明細書で使用する「アミノカルボニル」なる用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味 する。 本明細書で使用する「アリール」なる用語は、６〜１２個の炭素原子を含み、 １又は２個の芳香族環をもつ単環式又は二環式炭素環系を意味し、非限定的な例 としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニ ル等が挙げられる。アリール基は置換基をもたなくてもよいし、低級アルキル、 ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、 アルコキシカルボニル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、アミノカルボニル、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボ キシ及びヒドロキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され ていてもよい。 本明細書で使用する「アリールアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合 した上記に定義したアリール基を意味し、例えばベンジル等である。 本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子数３〜８の脂肪 族環系を意味し、非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シ クロヘキシル等が挙げられる。 本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」なる用語は、低級アルキル基 に結合したシクロアルキル基を意味し、非限定的な例としては、シクロヘキシル メチルが挙げられる。 本明細書で使用する「ジアルキルアミノ」なる用語は、−ＮＲ16Ｒ17(式中、 Ｒ16及びＲ17は独立して低級アルキル基から選択される）を意味する。 本明細書で使用する「ジアルキルアミノカルボニル」なる用 語は、Ｒ22Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ22はジアルキルアミノ基である）を意味する。 本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、− Ｉ又は−Ｆを意味する。 本明細書で使用する「ハロアルコキシ」なる用語はＲ18Ｏ−（式中、Ｒ18はハ ロアルキル基である）を意味する。 本明細書で使用する「ハロアルキル」なる用語は、１個以上の水素原子がハロ ゲンで置換された低級アルキル基を意味し、例えばクロロメチル、クロロエチル 、トリフルオロメチル等である。 本明細書で使用する「複素環」なる用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択され るヘテロ原子を含む３もしくは４員環；窒素、酸素及び硫黄から構成される群か ら独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５、６もしくは７ 員環；又は４個の窒素原子を含む５員環を意味し、例えば１、２又は３個の窒素 原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の硫黄原子、１ 個の窒素原子と１個の酸素原子、非隣接位置にある２個の酸素原子、非隣接位置 にある１個の酸素原子と１個の硫黄原子、非隣接位置にある２個の硫黄原子、隣 接 位置にある２個の硫黄原子と１個の窒素原子、２個の隣接窒素原子と１個の硫黄 原子、２個の非隣接窒素原子と１個の硫黄原子、２個の非隣接窒素原子と１個の 酸素原子を含む５、６又は７員環が挙げられる。５員環は０〜２個の二重結合を もち、６及び７員環は０〜３個の二重結合をもつ。窒素ヘテロ原子は場合により 第４級化されていてもよい。「複素環」なる用語は更に、上記複素環の任意のも のがベンゼン環又はシクロヘキサン環又は別の複素環に融合した二環式基（例え ばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル 、ビステトラヒドロフラニル又はベンゾチエニル等）も含む。複素環は、アゼチ ジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピ ラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、 ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、 ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾ リジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソ チアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チエニル、テトラ ヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ト リアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ ル、ピロリル、ピリミジル及びベンゾチエニルを含む。複素環は更に、式： ｛式中、Ｘ*は−ＣＨ2−、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり、Ｙ*は−Ｃ（Ｏ）−又は ［−Ｃ（Ｒ”）2−］ｖであり、ここでＲ”は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであ り、ｖは１、２又は３であり、Ｚ*は−Ｏ−又は−ＮＨ−である｝の化合物も含 み、例えば１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等である 。 複素環は置換をもたなくてもよいし、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、ア ルキルイミノ（Ｒ*Ｎ＝、但しＲ*は低級アルキル基である）、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル 、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ及び 低級アルキルから構成される群から独立して選択される １、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。更に、窒素を含む複素環はＮ 保護してもよい。 本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」なる用語は、ヒドロキシ基に結合 した低級アルキル基を意味する。 本明細書で使用する「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜６の直鎖又 は分枝鎖アルキル基を意味し、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル 、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペン チル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。 本明細書で使用する「チオアルコキシアルキル」なる用語は、低級アルキル基 に結合したチオアルコキシ基を意味する。 式Ｉの本発明の化合物はスキームＩ〜ＩＶに示すように製造することができる 。スキームＩに要約するように、標準ペプチド結合試薬及び方法を使用して中間 体１及び２（式中、Ｐ1はＮ保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルである ）を結合することができ、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとジシクロ ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−エチル− Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）等のジイミドの存在 下に１と２を反応させると、３が得られる。あるいは、中間体１の塩又は活性化 エステル誘導体（例えばカルボン酸と塩化チオニルの反応により製造される酸塩 化物）を中間体２と反応させてもよい。 化合物３をＮ脱保護すると化合物４が得られる。Ｐ1が酸レービルＮ保護基（ 特にＰ1がｔ−ブチルオキシカルボニル）である３をＮ脱保護すると、アシル基 Ｒ4−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）−がアミノ基からヒドロキシル基に移動して不純物が形成さ れることがある。この不純物の形成は、（１）塩化メチレン中でトリフルオロ酢 酸又は（２）酢酸中で濃塩酸（約２モル当量〜約６モル当量、好ましくは約２モ ル当量〜約４モル当量）を使用してほぼ室温で脱保護を実施することにより最小 限にするか又は阻止することができる。好ましいＮ脱保護方法の１例は、化合物３ （式中、Ｐ1はｔ−ブチルオキシカルボニルである）を約０℃〜約５℃の温度 でアセトニトリル（約２〜約１０リットル／ｋｇ化合物３）中で濃塩酸（約１０ 〜約２０モル当量）と反応させる。その後、化合物５又はその活性化エステル誘 導体を化合物４と結合すると、式Ｉの化合物（即ち６）が得られる。 別法をスキームＩＩＡに示す。化合物７（式中、Ｐ2はＮ保護基、例えばベン ジルオキシカルボニルである）を化合物５又はその塩もしくは活性化エステル誘 導体(例えばカルボン酸と塩化チオニルの反応により製造される酸塩化物)と結合 すると、８が得られる。化合物８をＮ脱保護すると、９が得られる。化合物９を 化合物１又はその活性化エステル誘導体と結合すると、式Ｉの化合物（即ち６） が得られる。 スキームＩＩＢは好ましい別法を示し、この方法では、約０℃〜約５０℃の温 度で不活性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、アセト ニトリル、酢酸イソプロピル又はトルエン等）中で約１．０〜約４．０モル当量 （好ましくは、約２．５〜約３．５モル当量）の有機アミン塩基（例えば、イミ ダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、２−イソプロピ ルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、４−ニトロイミダゾール、ピリジン 、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，２，４−トリアゾール、ピロール、３ −メチルピロール、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等）又は約１〜 約２０モル等の無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム等）の 存在下にＮ保護アミノアルコ ール７ａ（式中、Ｐ3水素であり、Ｐ4はＮ保護基であるか、又はＰ3とＰ4はいず れもＮ保護基であり、好ましくはＰ3とＰ4はベンジルである）を約１〜約１．３ モル当量のカルボン酸５又はその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えばカル ボン酸を酢酸エチルもしくはＴＨＦ中で塩化チオニル又はトルエン／ＤＭＦ中で 塩化オキサリルと反応させることにより製造される酸塩化物等）と反応させ、化 合物８ａを得る。好ましい有機アミン塩基としては、イミダゾールと１，２，４ −トリアゾールが挙げられる。 （例えば水素と水素化触媒即ちＰｄ／Ｃとギ酸塩（例えばギ酸アンモニウム等 ）又はＰｄ／Ｃとギ酸等を使用して）８ａをＮ脱ベンジル化すると、９が得られ る。化合物９は有機カルボン酸（例えば、Ｓ−ピログルタミン酸、コハク酸又は フマル酸等）で結晶化して精製すると有利である。好ましい有機カルボン酸はＳ −ピログルタミン酸である。 化合物９（又は化合物９の有機カルボン酸塩）を（１）ほぼ室温で無機溶媒（ 例えば、１：１酢酸エチル／水又は酢酸イソプロピル／水又はトルエン／水又は ＴＨＦ／水等）中、約４〜約８モル当量（好ましくは約５〜約７モル当量）の無 機塩基（例 えばＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等） の存在下又は（２）約０℃〜約５０℃の温度で無機溶媒（例えば酢酸エチル、酢 酸イソプロピル、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等 ）中、約１．０〜約４．０モル当量（好ましくは、約２．５〜約３．５モル当量 ）の有機アミン塩基（例えば、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メ チルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、 ４−ニトロイミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，２ ，４−トリアゾール、ピロール、３−メチルピロール、トリエチルアミン又はＮ −メチルモルホリン等）の存在下に約１．０〜約１．３モル当量のカルボン酸１ 又はその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えば酸塩化物）と反応させると、 化合物６が得られる。 （スキームＩＩＩに示す）本発明の好ましい態様では、中間化合物５は化合物１０ の式（式中、Ｒ3は式Ｉの化合物に定義したと同義であり、好ましくはイソ プロピルである）をもつ。化合物１０はスキームＩＩＩに示すような種々の方法 で製造することができる。１方法では、適当なクロロギ酸エステル等と 反応させることにより（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステル（即ち低級アル キルエステル）としての）アミノ酸１１をカルバメート１２（式中、Ｒ”はフェ ニル、低級アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ニトロ置換フェニル、ト リフルオロメチルフェニル等）に変換する。約２．５〜約３．５モル当量の量の 塩基（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ）Ｌｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、リチウムフェノキ シド又はナトリウムフェノキシド等）の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、メ チルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／ 水、トルエン又はヘプタン等）中でカルバメート１２を約１．０〜約１．５モル 当量のアミン１３又はその酸付加塩（式中、Ｑは脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒもし くはＩ、又はメタンスルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸等のスルホン酸基）と反応させると、尿素１４が得られる。尿素１４ は単離して更に反応させてもよいし、不活性溶媒（例えばＴＨＦ，ジメトキ シエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中で約２．０ 〜約５．０モル当量の量の塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリ ウム、水素化カリウム又はジメチルアミノピリジン等）と反応させる ことにより、環状尿素１０にｉｎ ｓｉｔｕ変換してもよい。１１のアミノ酸エ ステルを出発材料とした場合には、エステルを加水分解すると、カルボン酸１０ が得られる。 あるいは、塩基の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、メ チルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中で約１．０〜約１．５モ ル当量のイソシアネート１５（式中、Ｑは脱離基、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ 、又はメタンスルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸等のスルホン酸基）と反応させることにより、（遊離カルボン酸又はカ ルボン酸エステルとしての）アミノ酸１１を尿素１４に変換する。 更に別法では、約１．０〜約４．０モル当量の量の塩基（例えばＮａＨ、カリ ウムｔ−ブトキシド等）の存在下に不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタ ン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中で約１．０〜約１ ．５モル当量のアミン１３又はそのＮ保護誘導体（式中、Ｑは脱離基、例えばＣ ｌ、ＢｒもしくはＩ、又はメタンスルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエンスル ホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸基）と反応させることにより、（遊 離カルボン酸又は カルボン酸エステルとしての）アミノ酸１１をジアミン１６に変換する。１３の Ｎ保護誘導体を使用した場合にはＮ脱保護が必要である。約２．０〜約４．０モ ル当量の量の塩基（例えばＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下に不活 性溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエ ン又はヘプタン等）中でジアミン１６をカルボニル等価物１７（例えばホスゲン 、カルボニルジイミダゾール等、式中、Ｑ’及びＱ”はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ− 低級アルキル、−Ｏ−アリール又はイミダゾール等の脱離基である、と反応させ ると、環状尿素１０が得られる。１１のアミノ酸エステルを出発材料とした場合 には、エステルを加水分解すると、カルボン酸１０が得られる。 スキームＩＶに示す更に別法では、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７２，２５ ９９（１９５０）に従って（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステル（即ち低級 アルキルエステル）としての）化合物１１をアクリロニトリルと反応させ、アミ ノニトリル１８を得る。あるいは、アクリロニトリルを３−クロロプロピオニト リルと反応させても１８が得られる。標準条件を使用してカルバメートとしての アミノニトリル１８（式中、Ｒ30 は低級アルキル、フェニル又はハロアルキル（例えば、２−クロロエチル、２− ブロモエチル等）等である）をＮ保護する（例えば、無機塩基（例えばＮａＯＨ 、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3等）又は有機塩基（例えばアルキルアミン又はジアルキルア ミン等）の存在下にニート又は不活性溶媒（例えば水、ＴＨＦ等）中でアミンを 適当なクロロギ酸エステル（ＣＩＣ（Ｏ）ＯＲ30、ここでＲ30は低級アルキル、 フェニル、ハロアルキル等である）と反応させる等）と、化合物１９が得られる 。不活性溶媒（例えば水、メタノール、エタノール又はＴＨＦ等）中で触媒（例 えばＮｉ−Ａｌ合金（塩基性）又はラネーニッケル（中性又は塩基性）又はＰｔ Ｏ2（酸性）等）の存在下に１９を水素化すると、環状尿素１０が得られる。好 ましい方法では、約１．１〜約５モル当量の量の塩基（例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ 、ＬｉＯＨ又は有機アミン塩基等）の存在下に不活性溶媒（例えば水、メタノー ル、エタノール又はＴＨＦ等）中でＮｉ−Ａ１合金触媒の存在下に化合物１９を 水素化し、環状尿素１０を得る。１１のアミノ酸エステルを出発材料とした場合 には、エステルを加水分解すると、カルボン酸１０が得られる。 あるいは、化合物１８を（化合物１９について上述したよう に）水素化して得られたジアミン１６を上述のように化合物１０に変換してもよ い。１１のアミノ酸エステルを出発材料とした場合には、エステルを加水分解す ると、カルボン酸１０が得られる。 本発明の化合物の製造に重要な中間体としては、上記式ＩＩＩの化合物と式Ｉ Ｖ： ［式中、 Ｐ3及びＰ4は独立して水素又はＮ保護基から選択され、 Ｒ1及びＲ2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアル キルから構成される群から選択され、 Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又 は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ2 −又は−Ｎ（Ｒ6”）−（式中、Ｒ6”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’ は−Ｎ（Ｒ6’）−（式中、Ｒ6’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、 Ｓ又はＮＨである］の化合物又はその塩が挙げられる。 好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｐ3及びＰ4が水素又はベンジルであり、Ｒ1及 びＲ2がアリールアルキルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ6”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である ）である化合物である。 より好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1が ベンジルであり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である化合物である。 更に好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1が ベンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−Ｃ Ｈ2又は−ＮＨ−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は（式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である化合物である。 非常に好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1 がベンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5 が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は（式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である化合物である。 極めて好ましい化合物は、式ＩＶ中、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1 がベンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5 が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）である化合物である。 式ＩＶの化合物の好ましい塩は有機カルボン酸塩、特に（Ｓ）−ピログルタミ ン酸塩である。 以下の実施例は、本発明の新規な化合物の調製を更に具体的に説明するのに貢 献する。 実施例１ （２Ｓ，３Ｓ， ５Ｓ）−２−（２ ６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ −３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メ チル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． Ｎ Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニン ベンジルエステル Ｌ−フェニルアラニン（１６１ｋｇ、９７５モル）、炭酸カリウム（４４５ｋ ｇ、３２２０モル）、水（６７５Ｌ）、エタノール（３４０Ｌ）および塩化ベン ジル（４１５ｋｇ、３２７５モル）を含有する溶液を、９０±１５℃に１０−２ ４時間加熱した。反応混合物を６０℃に冷まし、下層の水層を除去した。ヘプタ ン（８５０Ｌ）および水（３８５Ｌ）を有機層に加え、攪拌し、層を分離した。 有機層を、次いで、水／メタノール混合物（１５０Ｌ／１５０Ｌ）で１回洗浄し た。次いで、有機層を回収して所望の生成物を油状物質として得、これを、精製 することなく次の工程に用いた。 IR(ニート)3090,3050,3030，1730，1495，1450，1160 cm-1，1HNMR(300 MHz，CD Cl3)δ7.5-7.0(m，20 H)，5.3(d，1 H，J=13.5 Hz)，5.2(d，1 H，J=13.5 Hz)， 4.0(d，2 H，J=15Hz)，3.8(t，2 H，J=8.4 Hz)，3.6(d，2 H，J=15 Hz)，3.2(dd ，1 H，J=8.4，14.4 Hz)，13C NMR(300 MHz，CDCl3)δ172.0,139.2，138.0，135 .98.2，128.1，128.1，126.9，126.2，66.0，62.3，54.3，35.6． ［α］D-79゜(c=0.9，DMF).Ｂ． （４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−フェ ニルーペンタノニトリル ５２０ｍＬのテトラヒドロフランおよび４２０ｍＬのアセトニトリル中の実施 例１Ａの生成物（即ち、ベンジルエステル）（約０．４５モル）を含有する溶液 を、窒素下で−４０℃に冷却した。８５０ｍＬのテトラヒドロフラン中のナトリ ウムアミド（４８．７ｇ、１．２５モル）を含有する二番目の溶液を、−４０℃ に冷却した。ナトリウムアミド溶液に７５ｍＬのアセトニトリルを徐々に加え、 その結果できた溶液を１５分間以上−４０℃で攪拌した。次いで、ナトリウムア ミド／アセトニトリル溶液を−４０℃でベンジルエステル溶液に徐々に加えた。 合わせた溶液を−４０℃で１時間攪拌した後、１１５０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ） クエン酸溶液で反応停止した。その結果できたスラリーを、常温に温め、有機層 を分離した。次いで、有機層を３５０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶 液で洗浄した後、９００ｍＬのヘプタンで希釈した。次いで、有機層を、９００ ｍＬの５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で３回、９００ｍＬの１０％メタノー ル性水溶液で２回、９００ｍＬの１５％メタノール性水溶液で１回、次に９００ ｍＬの２０％メタノール性水溶液で１回洗浄した。有機層を回収し、その結果で きた物質を７００ｍＬの熱エタノールに溶解した。室温に冷ました結果、所望の 生成物が沈殿した。濾過により、Ｌ−フェニルアラニンから５９％収率で所望の 生成物を得た。IR(CHCl3)3090,3050，3030，2250，1735，1600，1490，1450，13 70，1300，1215cm-1，1H NMR(CDCl3)δ7.3，(m，15 H)，3.9(d，1 H，J=19.5Hz) ，3.8(d，2 H，J=13.5 Hz)，3.6(d，2 H，J=13.5 Hz),3.5(dd，1 H，J=4.0，10. 5 Hz)，3.2(dd，1 H，J=10.5，13.5Hz)，3.0(dd，1 H，J=4.O，13.5 Hz)，3.0(d ，1 H，J=19.5Hz)，13C NMR(300 MHz，CDCl3)δ197.0，138.4，138.0，129.5,12 9.0，128.8，128.6，127.8，126.4，68.6，54.8，30.0，28.4． ［α］D-95゜(c=0.5，DMF).Ｃ． （５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−オキソ −１，６−ジフェニルヘキセ−２−エン テトラヒドロフラン（２８８Ｌ）中の実施例１Ｂのニトリル生成物（９０ｋｇ 、２４４モル）の−５℃溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（３７８ｋｇ，，Ｔ ＨＦ中の２Ｍ、７０８モル）を加えた。溶液を常温に温め、分析により出発材料 が示されなくなるまで攪拌した。次いで、溶液を５℃に再冷却し、徐々に１５％ クエン酸（４６５ｋｇ）溶液に移した。更なるテトラヒドロフラン（８５Ｌ）を 用いて元の容器をすすぎ、洗浄液を、クエン酸反応停止容器に加えた。有機層を 分離し、１０％塩化ナトリウム（２３５ｋｇ）で洗浄し、固形物として回収した 。エタノール（２８９Ｌ）から再度生成物を回収した後、８０℃のエタノール（ ５８１Ｌ）に溶解した。室温に冷まし１２時間攪拌した後、その結果できた生成 物を濾過し、３０℃で真空オーブン内で乾燥して約９５ｋｇの所望の生成物を得 た。融点１０１−１０２℃、 IR(CHCl3)3630，3500，3110，3060，3030,2230， 1620，1595，1520，1495，1450 cm-1，1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 9.8(br s，1 H) ，7.2(m，20 H)，5.1(s，1 H)，4.9 (br s，1 H)，3.8(d，2 H，J=14.7 Hz)，3.6(d，2 H，J=14.7Hz)，3.5(m，3 H) ，3.2(dd，1 H，J=7.5，14.4 Hz)，3.0(dd,1 H，J=6.6，14.4 Hz)，13C NMR(CDC l3)d 198.0，162.8，140.2,140.1，136.0，129.5，129.3，128.9，128.7，128.1 ，128.0，127.3，126.7，125.6，96.9，66.5，54.3，42.3，32.4．［α］D-147 ゜(ｃ=0.5，DMF).Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ） −３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン ｉ）テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）中の水素化硼素ナトリウム（６．６ｋｇ、 １７５モル）の懸濁液を−１０±５℃以下に冷却した。メタンスルホン酸（４１ ．６ｋｇ、４３３モル）を徐々に加え、添加の間温度を０℃未満に維持した。一 度添加が終了したならば、水（６Ｌ、３３３モル）、実施例１Ｃの生成物（２０ ｋｇ、４３モル）およびテトラヒドロフラン（６１Ｌ）の溶液を、添加の間温度 を０℃未満に維持しながら徐々に加えた。混合物を、０±５℃で少なくとも１９ 時間攪拌した。 ｉｉ）別のフラスコに水素化硼素ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）およひ テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）を加えた。 −５±５℃に冷却した後、温度を１５℃末満に維持しながらトリフルオロ酢酸（ ２４．８ｋｇ、２１８モル）を加えた。溶液を１５±５℃で３０分攪拌し、次い で、温度を２０℃未満に維持しながら、工程ｉの結果できた反応混合物に加えた 。これを、反応が完了するまで２０±５℃で攪拌した。溶液を、次いで、１０± ５℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（１９５ｋｇ）で反応停止した。ｔｅｒｔ−ブチ ル メチルエーテル（１６２Ｌ）と共に攪拌した後、有機層を分離し、０．５Ｎ のＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回、２０％ｗ／ｖ水性塩化アンモニウム（１９５ ｋｇ）で１回、および２５％水性塩化ナトリウム（１６０ｋｇ）で２回洗浄した 。有機層を回収して所望の生成物を油状物質として得、これを、次の工程に直接 用いた。 IR(CHCl3)3510,3400,3110,3060,3030,1630,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.2(m，20 H )，4.1(d，2 H，J=13.5 Hz)，3.65(m,1 H)，3.5(d，2 H，J=13.5 Hz)，3.1(m，2 H)，2.8(m，1 H9，2.65(m，3 H)，1.55(m，1 H)，1.30(m，1 H)，13C NMR(300 MHz,CDCl3)δ140.8，140.1，138.2，129.4，129.4，128.6，128.4,128.3，128.2 ，126.8，126.3，125.7，72.0，63.6，54.9，53.3，46.2，40.1，30.2．Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロ キシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサ ン ＭＴＢＥ（１０９６Ｌ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１０５ ｋｇ）２２６モル）の溶液に、ＢＯＣ無水物（６５ｋｇ、３７３モル）および１ ０％炭酸カリウム（５５０ｋｇ）を加えた。この混合物を、反応が完了するまで （約１時間）攪拌した。底の層を取り出し、有機層を水（６６５Ｌ）で洗浄した 。次いで、溶液を除去して所望の生成物を油状物質として得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40（s，9H)，1.58(s,2 H),2.45-2.85(m,4H),3.05(m,1 H),338(d，2 H)，3.6(m，1 H)，3.79(m，1 H)，3.87(d，2 H)，4.35(s，1 H)，4.85(s，幅広 ，1 H），7.0-7.38(m，20H).Ｆ−１． （２Ｓ，３Ｓ ５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン メタノール（３５０ｍＬ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチル オキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリ モル）の攪拌溶液に、蟻酸アンモニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０ 当量）および炭素担持１０％パラジウム（２．４ｇ）を加えた。溶液を、窒素下 で、６０℃で３時間、次いで７５℃で１２時間攪拌した。更なる量の蟻酸アンモ ニウム（６ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（１．５ｇ）ならびに１ｍＬの 氷酢酸を加えた。還流温度で２時間以内に反応を完了させた。次いで、反応混合 物を室温に冷ました後、セライト床を介して濾過した。濾過ケーキをメタノール （７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残分を１ＮのＮａＯ Ｈ（３００ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）中に抽出した。合 わせた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。 減圧下での溶液の濃縮により、所望の生成物を淡い色の油状物質として得、これ を、放置することにより徐々に結晶化した（５ｇ）。生成物の更なる精製を、フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の５％メタノール） により達成することができた。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9 H)，1.58(m ，1 H)，1.70(m，1 H),2.20(s，幅広，2 H),2.52(m，1 H),2.76−2.95 (m,4 H),3.50(m,1 H),3.95(m,1 H),4.80(d，幅広，1 H)，7.15−7.30 (m，10 H ).Ｆ−２． ［２Ｓ ３Ｓ ５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−１ ６−ジフェニルヘキサン コハク酸塩 メタノール（４３７Ｌ）中の［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジ フェニルヘキサン（約１２７ｋｇ、２２５モル）の溶液に、炭素担持５％パラジ ウム（２４ｋｇ）のメタノール性（２８５Ｌ）スラリーを加えた。これに、メタ ノール（３６１Ｌ）中の蟻酸アンモニウム（８４ｋｇ、１３３２モル）溶液を加 えた。溶液を６−１２時間７５℃に加熱した後、室温に冷ました。濾過助剤（セ ライト）で被覆したフィルターを用いて反応混合物から固形物を濾過し、熱およ び真空（７０℃まで）を用いて反応混合物からメタノールを除去した。加熱（４ ０℃）しながら酢酸イソプロピル（４４００ｋｇ）に残分を溶解し、次いで、１ ０％炭酸ナトリウム溶液（７２５ｋｇ）、および最後に水（６６５Ｌ）で洗浄し た。両方の洗浄を４０℃で実施して生成物が溶解した状態にした。溶媒を、加 熱（７０℃まで）しながら真空下で除去した。次いで、イソプロピルアルコール （４７５Ｌ）を加え、取り除いて残存溶媒を除去した。イソプロパノール（１２ ００Ｌ）を残分に加え、均質になるまで攪拌した。この溶液に、イソプロパノー ル（１２００Ｌ）中のコハク酸（１５−４０ｋｇ）の溶液を加えた。溶液の外套 を７０℃に加熱して全固形物を溶解し、次いで、徐々に室温に冷まし、６時間攪 拌した。次いで、溶液を濾過して所望の生成物を白色固形物（５５−８０ｋｇ） として得た。融点 ：１４５−１４６℃。1H NMR：(Me2SO-d6,300 MHz)δ0.97(d,3 H,IPA),1.20 (S,9 H),1.57(t,2 H),2.20(S,2 H,コハク酸)，2.55(m，2 H)，2.66(m，2 H)，2. 98(m，1 H)，3.42(m，1 H)，3.70(m，1 H)，3.72(m，1 H，IPA)，6.60(d，1 H, アミド NH)，7.0−7.3(m，10 H).1 H NMR：(CD3OD，300 MHz)δ1.11(d，3 H，J=7 Hz，IPA)，1.29(s，9H)，1.70(m ，2H)，2.47(s,2 H，コハク酸)，2.65(m,2 H)，2.85(m，2H)，3.22(m，1 H)，3. 64(m，1 H)，3.84(m,1 H)，7.05-7.35(m，10 H).Ｇ． ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エチル ジオキサン（６００ｍｌ）中の２，６−ジメチルフェノール （８．０ｇ、６６ミリモル）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（１８．２ｍｌ、１６ ４ミリモル）および炭酸セシウム（５８ｇ、１７６ミリモル）を加えた。反応混 合物を１８時間加熱還流し、室温に冷まし、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％から２０％エーテル）による精 製により、所望の化合物（８０％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，J =7.5 Hz，3 H)，2.30(s，6 H)，4.31(q,J=7.5Hz，2 H)，4.40(s，2H)，7.0(m，3 H)．Ｈ． ２．６−ジメチルフェノキシ酢酸 メタノール（１７０ｍｌ）および水（５６ｍｌ）中の実施例１Ｇから得た化合 物（５．１５ｇ、２４．７ミリモル）の溶液に、０℃で５．３ｇの水酸化リチウ ムを加え、溶液を室温で１．５時間攪拌し、真空で濃縮した。残分を０．５Ｍの ＨＣ１で酸性にし、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥および 濃縮して白色固形物（４．０５ｇ、９１％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ2 .30(s，6 H)，4.48(s，2 H)，7.0(m,3 H). Ｉ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６− ジフェニルヘキサン 標準ＥＤＡＣカップリング手法を用いた、実施例１Ｆから得たアミンと実施例 １Ｈから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（７８％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9 H)，1.65(m，3 H)，2.18(s，6 H)，2.78(m，2 H) ，2.98(d,J=9Hz，2 H)，3.75(m，1 H)，3.90(m，1 H)，4.15(m，1 H)，4.20(s， 2H)，4.60(m，1 H)，7.0(m，3 H)，7.25(m，10 H). 質量スペクトル：(M = H)+ =547.Ｊ． ２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−アセトアルデヒド ２０ｍ１のＣＨ2Ｃｌ2中の１．４５ｍｌのＤＭＳＯの溶液に、−７８℃で、１ ．３４ｍｌの塩化オキサリルを滴下した。−７８℃で１５分後、４０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2中のＮ−Ｃｂｚ−アミノエタノールの溶液を加えた。−７８℃で１５分お よび０℃で２分後、溶液を−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（６．１４ｍｌ ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、５０ｍ１の冷１０％水性クエ ン酸に注ぎ入れ、エーテル（１５０ｍ１）で 抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し 、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ2Ｃｌ2）による粗生成物の精製により所望の化合物（４２％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ4.17(d，J=6 Hz，2 H)，5.15(s，2 H)，5.40(brs，1 H)，7 .36(m，5 H)，9.66(s，1 H).質量スペクトル：(M +NH4)+ = 211.Ｋ． Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル バリン メチルエス テル １７ｍ１のメタノール中の実施例１Ｊから得たアルデヒド（０．８２９ｇ）４ ．２９ミリモル）の溶液に、バリンメチルエステル塩酸塩（０．７２ｇ、４．２ ９ミリモル）、酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．５８ミリモル）、および水素化 シアノ硼素ナトリウム（０．５４ｇ、８．５８ミリモル）を加えた。混合物を室 温で一晩攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を酢酸エチル（１００ｍ１）に 溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ ｍ１）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分を、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して所望の化 合物（６０％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDC13)δ0.91(d，J= 3 Hz，3 H)，0.94 (d，J= 3 Hz，3 H)，1.90(m,1 H)，2.55(m，1 H)，2.80(m，1 H)，2.98(d，J= 6 Hz，1 H)，3.20(m，1 H)，3.30(m，1 H)，3.71(s，3 H)，5.10(s，2 H)，5.27( br s，1 H)，7.37(m，5 H).質量スペクトル：(M + H)+ =309．Ｌ． ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル ブタン酸メチ ルエステル 実施例１Ｋの化合物のＣｂｚ−保護を水素化分解により取り除き、粗生成物を 、ＣＨ2Ｃｌ2中の１当量の１，１−カルボニルジイミダゾールで処理して所望の 化合物（６４％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，J= 7.5 Hz，3 H)， 0.98(d,J= 7.5 Hz，3 H)，2.15(m，1 H)，3.47(m，3 H)，3.71(s，3H)，3.73(m ，1 H)，4.23(d，J= 10.5 Hz，1 H)，4.81(br s,1 H)，質量スペクトル：(M + H )+ = 201.Ｍ． ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル ブタン酸 ２．５ｍｌの水および５ｍｌのジオキサン中の実施例１Ｌか ら得た化合物（１５１ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液に、０℃水酸化リチウム 一水塩（２．０当量）を加えた。溶液を０℃で１．５時間および室温で１時間攪 拌した。１ＮのＨＣｌでの酸性化、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ＋２ｘ５０ｍｌ）で の抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥および濾過した溶液の真空での蒸発により、所 望の化合物（８８％）を得た。300 MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(d，J= 12 Hz，3 H)，0.92(d，J= 12 Hz，3 H)，2.05(m，1 H)，3.25(m，2 H)，3.30(m，1 H)，3 .50(m，1 H)，3.90(d，J= 15 Hz，1 H)，6.40(br s，1 H)，12.60(br s，1 H). 質量スペクトル：(M + H)+ = 187.Ｎ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１１から得た４．５ｇの化合物に、各４０ｍ１のＣＨ2Ｃｌ2およびトリ フルオロ酢酸を加えた。溶液を室温で１時間放置した。溶液の真空での濃縮によ り所望の化合物（１００％）を得た。300 MHz 1H NHR(CDCl3)δ1.48(m,1 H),1.6 2(m,1 H),2.05(m，1 H)，2.24(s，6 H)，2.50(m，1 H)，2.80(m，1 H)，3.0-3.1 0(m，4 H)，3.90(d，J = 10 Hz，1 H)，4.17(m，1 H)，4.26(ABq，J = 13.5 Hz，2 H)，7.0(m，3 H)，7.10(m，2H)，7.30(m，7 H) ，7.41(d，J = 10 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 447.Ｏ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）− ３−メチルーブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法［ＤＭＦ中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド］を用いた実施例１Ｎから得たアミノ化合物と実施例１ Ｍから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（８０％）を得た。300 MH z 1H NMR(CDCl3)δ0.83(d，J = 6 Hz，3 H)，0.86(d，J = 6 Hz，3 H),1.75(m， 2 H)，2.16(m，1 H)，2.18(s，6 H)，2.76(m，2 H)，2.97(d，J = 7.5 Hz，2 H) ，3.14(m，2 H)，3.30(m，2 H)，3.70(d，J = 1-Hz，1 H)，3.75(m，1 H)，4.20 (m，4 H)，4.50(brs，1 H)，6.70(d，J = 7.5 Hz，1 H)，7.0(m，3 H)，7.25(m, 10 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 615. 実施例２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドローピリミド−２−オニル）− ３−メチルーブタノイル］アミノ−１ ６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタ ン酸 実施例１ＪのＮ−Ｃｂｚ−アミノエタノールをＮ−Ｃｂｚ−３−アミノプロパ ノールで置き換えたことを除いては実施例１Ｊで述べた手法を用いて所望の化合 物を得た。300 MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(d，J = 7 Hz，3 H)，0.93(d，J - 7 Hz，3 H),1.77(m，2 H)，2.10(m，1 H)，3.10−3.23(m，4 H)，4.42(d,J = 10. 5 Hz，1 H)，6.37(br s，1 H)．質量スペクトル：(M +H)+ = 201.Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オ ニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた実施例１Ｎから得 たアミノ化合物と実施例２Ａから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物 （７０％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.80(d，J = 4.5 Hz，3 H)，0.83 (d，J = 4.5 Hz，3 H)，1.50(m，1 H)，1.65-1.72(m，6 H)，2.20(s，6 H)，2.6 8(m，1H)，2.82(m，2 H)，3.0(d，J = 7.5 Hz，1 H)，3.05(m，4 H)，3.77(m，1 H)，4.07(d，J = 4.5Hz，1 H)，4.20(m，4 H)，4.50(br s，1 H)，6.78(br d， 1 H)，7.0(m，3 H)，7.25(m，10 H).質量スペクトル：(M + H)+ = 629. 実施例３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチ ルーブタノイル］アミノ−１．６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸メチ ルエステル Ｌ−バリン メチルエステル塩酸塩（７．６ミリモル）の溶液に、エタノール 中の酸化エチレン（１．５当量）の溶液を加えた。溶液を、０℃で０．５時間お よび次に室温で１８時間維持し、この時点で０．０１当量のＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを加 えた。新 たな酸化エチレンを、３から４分間溶液に直接吹き込んだ。８時間後、溶液を濃 縮乾涸し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｏ℃に冷却した。この溶液に、１．２当 量のトリエチルアミンおよび１．０当量のトリホスゲンを加えた。１時間後、溶 媒を真空で除去し、残分を水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍ１ ）で抽出し、乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）による粗生成物の精製により所望の化合物（４２％、 ２工程）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,J = 4.0 Hz,3 H)，1.0(d，J = 4.0 Hz，3 H)，2.16(m，1 H)，3.60(m，2 H)，3.73(s，3 H)，4.20(d，J = 10 Hz，1 H)，4.37(m，2 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 202.Ｂ． ２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸 実施例１Ｍで述べた手法を用いた、実施例３Ａから得たメチルエステルの加水 分解により、所望の化合物を得た。300 MHz 1HNMR(DHSO-d6)δ0.90(d，J=6 Hz， 3H)，0.95(d，J = 6 Hz,3 H)，2.1(m，1 H)，3.55(m，1 H)，3.70(m，1 H)，3.8 8(d,J =9 Hz，1 H)，4.30(m，2 H)，13.0(br s，1 H).質量スペ クトル：(M + NH4)4 = 205.Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３ −メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた実施例１Ｎから得たア ミンと実施例３Ｂから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。30 0 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83(d，J = 4.5 Hz，3 H)，0.87(d，J = 4.5 Hz，3 H) ，1.75(m,1 H)，2.10(m, 1 H)，2.20(s，6 H)，2.65(m，1 H)，2.85(m,1 H)，3. 0(m，3 H)，3.30(m，1 H)，3.60(m，2 H)，3.77(m,1 H)，4.20(m，4 H)，6.25(b r d，J = 6 Hz，1 H)，7.0(m，3H)，7.25(m，10 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 616. 実施例４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロ フラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−メチル−１−イ ミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１，６−ジフ ェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル ブタン酸メチルエステル ０．５ｍｌのＤＭＦ中の４５ｍｇ（６０％油分散液）の水素化ナトリウムの懸 濁液に、４．５ｍｌのＤＭＦ中の実施例１Ｌから得た１５０ｍｇの化合物の溶液 を加えた。室温で２０分後、（１．５当量、０．０７ｍｌ）沃化メチルを加えた 。反応は、１時間後に完了した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を停止し、エーテル （１００ｍｌ＋５０ｍｌｘ２）で抽出し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣ／ＣＨ2Ｃｌ2）によ り精製して所望の化合物（６１％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d, J= 6 Hz，3 H)，0.97 (d，J = 6 Hz，3 H)，2.15 (m, 1 H)，2.80(ｓ，3 H)，3. 32 (m，3 H)，3.60 (m，1 H)，3.70(s，3 H)，4.25(d，J = 10.5 Hz，1 H)．質 量スペクトル：(M + H)+ = 215.Ｂ． ２Ｓ−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル ブタン酸 実施例１Ｍで述べた手法を用いた、実施例Ａから得たメチルエステルの加水分 解により、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ0.85 (d，J = 6 Hz ，3 H)，0.92 (d，J = 6 Hz，3 H), 2.05 (m，1 H)，2.65 (s，3 H)，3.25 (m，3 H)，3.42 (m，1 H)，3.90 (d，J = 10 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 201.Ｃ． （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラヒドロフラニル−（４−ニトロ フェニル） カーボネート． １０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３Ｒ−ヒドロキシ−（３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テト ラヒドロフラン［J．Med．Chem．37,2506-2508(1994)]（２００ｍｇ、１．５４ ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８５ミリモル）お よびクロル蟻酸ｐ−ニトロフェニル（３４１ｍｇ、１．６９ミリモル）を加えた 。溶液を室温で３日間維持し、ＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨ ＣＯ3（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により所 望の化合物（４２％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ2.0 (m，1 H)，2.20 (m ，1 H)，3.18 (m，1 H)，4.0 (m，3 H)，4.17 (m，1 H)，5.27 (m，1 H)，5.80 (d，J = 6 Hz)，7.40 (d,J = 7.5 Hz，2 H)，8.30 (d，J = 7.5 Hz，2 H)．質量 スペクトル：(M + NH4)+ = 313. Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラ ヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシ カ ルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ３．４ｍｌのＤＭＦ中の実施例４Ｃから得たカーボネート（１００ｍｇ、０． ３４ミリモル）の溶液に、実施例１Ｆから得た化合物（１３０ｍｇ、０．３４ミ リモル）を加えた。溶液を室温で一晩維持した後、真空で濃縮した。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（２％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による粗生成 物の精製により所望の化合物（９３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s，9 H)，1.64(m，3 H)，2.76(m，2 H)，2.87 (m，2 H)，3.66−4.0 (m，7 H) ，4.53 (m，1 H)，5.06 (m，2 H)，5.68 (d，J = 6 Hz，1 H)，7.10−7.28 (m， 10H)．質量スペクトル：(M + NH4)+ = 558.Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラ ヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェ ニルヘキサン ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例４Ｄから得た化合物（１７０ｍｇ、０．３１ミ リモル）の溶液に、５ｍｌのトリフルオロ酢 酸を加えた。０．２５時間後、溶媒を真空で除去した。残分を１００ｍｌのＥｔ ＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮し て所望の化合物（９１％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.27 - 1.60 (m， 4 H)，1.75(m,2 H)，2.47(m，1 H)，2.80 (m，1 H)，2.88 (m，2 H)，3.0(m，2 H)，3.80 (m，1 H)，4.0 (m，1 H)，5.10 (m，1 H)，5.30(d，J = 10.5 Hz，1 H )，5.70(d，J = 6 Hz，1 H)，7.05 - 7.25(m，10 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 441.Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ビス−テトラ ヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（３−メチル− １−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１ ６ −ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた実施例４Ｂから得たカ ルボン酸と実施例４Ｅから得たアミノ化合物とのカツプリングにより、所望の化 合物を得た。300MHz1HNMR(CDCl3)δ0.82(d，J = 3 H，3 H)，0.85 (d，J = Hz， 3 H)，1.65(m，1 H)，2.77(s，3 H)，2.85 (m，3 H)，3.17 (m，2 H)，3.47(m， 1 H)，3.60 (m，2 H)，3.75(m，1 H)，3.87 (m，1 H)，4.0 (m，1 H)，4.20 (m，1 H)，5.05 (m，2 H)，5.68 (d，J = 6 Hz,1 H)，6.45 (br d，J = 7.5 Hz，1 H)，7.20 (m，10 H)．質量スペクトル： (M + H)+ = 623. 実施例５ ２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−「（ ３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）−ビス−テトラヒドロ フラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−イミダゾリジン −２−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ ン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた実施例４Ｅから得たアミ ノ化合物と実施例ＩＭから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合 物を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.85 (d，J = 7 Hz，3 H)，0.88 (d，J = H z，3 H)，1.70(m，2 H)，2.18 (m，1 H)，2.80 (m，3 H)，2.95 (m，1 H)，3.20 (m，4 H)，3.60 (m，3 H)，3.75 (m，2 H)，4.0 (m，1 H)，4.20(m，1 H)，4.45 (s，1 H)，5.10 (m，2 H)，5.67 (d，J = 6 Hz,1 H)，6.60 (d，J = 7.5 Hz，1 H)，7.20 (m，10 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 609. 実施例６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル） アミノ）−５−（（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルー ブタノイル）−アミノ）ー３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル ０℃に冷却した、カリウム−ｔ−ブトキシド（０．５モル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶 液５００ｍＬ）および５００ｍＬの乾燥ＴＨＦを加えた２Ｌの三つ首丸底フラス コに、２００ｍＬのＴＨＦ中のクロル酢酸エチル（０．５モル、５３．５ｍＬ） および蟻酸エチル（０．５モル、４０．４ｍＬ）の溶液を３時間にわたって添加 漏斗から滴下した。添加終了後、反応混合物を１時間撹拌し、一晩静置した。そ の結果できた固形物をジエチルエーテルで希釈し、氷浴内で冷却した。次いで、 ６ＮのＨＣｌを用いてｐＨを約３に下げた。有機相を分離し、水層をジエチルエ ーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル性部分をＮａＳＯ4上で乾燥し、真空 で濃縮した。所望の粗製化合物を−３０℃で貯蔵し、更に精製することなく用い た。Ｂ．チアゾール−５−カルボン酸エチル 丸底フラスコに２５０ｍＬの乾燥アセトン、７．５ｇ（０．１２３モル）のチ オホルムアミド、および１８．５４ｇ（０．１２３モル）の２−クロロ−２−ホ ルミル酢酸エチルを加えた。反応物を２時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し 、残分をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６ｃｍ外径のカラム、１００％ＣＨＣ ｌ3、Ｒf＝０．２５）により精製して１１．６ｇ（６０％）の所望の化合物を淡 黄色油状物質として得た。NMR (CDCl3)δ1.39 (t，J = 7 Hz，3 H)，4.38(q，J = 7 Hz，2 H)，8.50 (s,1 H)，8.95 (s，1 H)．Ｃ． ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール． ２５０ｍＬのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２．８９ｇ、７６ミリ モル）を入れた予め冷却した（氷浴）５００ｍＬの三つ首フラスコに、１００ｍ ＬのＴＨＦ中のチアゾール−５−カルボン酸エチル（１１．８２ｇ、７５．６８ ミリモル）を、過剰の泡立ちを避けるために１．５時間にわたって滴下した。反 応物を更に１時間撹拌し、２．９ｍＬの水、２．９ｍＬの１５％ＮａＯＨ、およ び８．７ｍＬの水で慎重に処理した。この固形塩を濾過し、濾液をとっておいた 。粗製塩を、１００ ｍＬの酢酸エチル中で３０分間加熱還流した。その結果できた混合物を濾過し、 ２つの濾液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮した。クロロホルム中 の０％−２％−４％メタノールで連続的に溶出するシリカゲルクロマトグラフィ ーにより生成物を精製して、Ｒｆ−０．３（クロロホルム中の４％メタノール） の所望の化合物を得、これを静置により７５％収率で固化した。 NMR(CDCl3)δ 4.92(s,2 H),7.78(s,1 H),8.77(s，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 116.Ｄ． （（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート． １００ｍｌの塩化メチレン中の３．１１ｇ（２７ミリモル）の５−（ヒドロキ シメチル）チアゾールおよび過剰のＮ−メチル モルホリンの溶液を０℃に冷却 し、８．２ｇ（４１ミリモル）のクロル蟻酸４−ニトロフェニルで処理した。１ 時間撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性Ｎ ａＨＣＯ3および飽和食塩水で連続して洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、真空で濃 縮した。残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１−２％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ3、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3におけるＲｆ＝０．５）により精製 して５．９ｇ（７８％）の所望の化合物を黄色固形物として得た。 NMR(CDCl3) δ5.53(s,2 H),7.39(dt,J = 9, 3 Hz,2H)，8.01 (s，1 H)，8.29 (dt，J = 9，3 Hz，2 H)，8.90 (s，1H)．質量スペクトル：(M + H)+＝281.Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（ ５−チアゾリル） −メトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサ ン 実施例４Ｄの手法を用いた、実施例１Ｆから得たアミノ化合物と実施例６Ｄか ら得たカーボネートとのカップリング、続いてＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたＢｏ ｃ−保護基の除去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR(CDC13)δ1.3 - 1.6 (m,2H)，2.40 (dd，J = 14，8 Hz，1 H)，2.78 (dd，J = 5 Hz，1 H)，2.8 8 (d，J = 7 Hz，2 H)，3.01 (m，1 H)，3.72 (br q，1 H),3.81 (br d，J = 10 Hz，1 H)，5.28 (s，2 H)，5.34 (br d，J= 9 Hz，1 H)，7.07 (br d，J = 7 Hz，2 H)，7.15 - 7.35 (m,8 H)，7.87 (s，1 H)，8.80 (s，1 H)．質量スペク トル：(M + H)+= 426. Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボ ニル）アミノ）−５−（（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メ チルーブタノイル）−アミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例６Ｅから得たアミノ化合物 と実施例１Ｍから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（５２ ％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.82 (d，J = 7.5 Hz，3 H)，0.85 (d，J = 7.5 Hz，3H)，1.65 (m，2 H)，2.15 (m，1 H)，2.70 (m，3 H)，2.85 (d,7.5 Hz，2 H)，3.08 (m，1 H)，3.18 (m，1 H)，3.30 (M，2 H)，3.60 (m，3 H)，3 .80 (m，1 H)，4.16 (m，1 H)，4.40 (s，1 H)，5.16 (d，J = 9 Hz，1 H)，5.2 4 (s，2 H)，6.60 (d，J = 9 Hz,1 H)，7.20 (m，10 H)，7.83(s，1 H)，8.80 ( s，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 594. 実施例７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル ）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル ）−３，３−ジメチル ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチル ブタン 酸 Ｌ−バリン メチルエステルをＬ−ｔ−ブチル−ロイシンメチルエステルで置 き換えたことを除いては実施例１Ｊから１Ｍで述べた手法を用いて所望の化合物 を得た。300 MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ1.0 (s，9 H)，3.22 (t，J = 7.5 Hz，2 H) ，3.55 (q,J = 7.5 Hz，1 H)，3.65 (q，J = 7.5 Hz，1 H)，4.14 (s，1 H)，6. 40 (s，1 H)，12.62 (br s，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+= 201．Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカル ボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２− オニル）−３，３−ジメチルブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサ ン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例６Ｅから得たアミノ化合物 と実施例７Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（７７ ％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.0 (s，9 H)，1.68 (m，2 H)，2.60 - 2 .80 (m，3 H)，2.85 (d，J = 7.5 Hz，1 H)，3.10 (m，1 H)，3.30 (m，1 H)，3 .50(m，1 H)，4.56 (s，1 H)，5.15 (d，J = 7.5 Hz，1 H)，5.25 (Abq, 1 H)，6.50 (d，J = 7 Hz，1 H)，7.20 (m，10 H)，7.83 (s，1H)，8.80 (s，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 609. 実施例８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル アミノ −３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３ −ジメチル ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｎから得たアミノ化合物 と実施例７Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（８０ ％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.0 (s，9 H)，2.18 (s，6 H)，2.68 (m ，1 H)，2.80(m，1 H)，2.98 (m，3 H)，3.10 (m，1 H)，3.27 (q，J = 7 Hz,1 H)，3.53 (m，1 H)，3.77 (m，1 H)，4.0 (s，1 H)，4.20 (m,4 H)，6.72 (m，1 H)，7.0 (m，3 H)，7.10−7.25 (m，10 H).質量スペクトル:（M + H) = 629. 実施例９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ） −３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３− メチル ブタノイル）アミノ） −１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチル ブタン酸 １、１−カルボニル−ジイミダゾールを１，１−チオカルボニルジイミダゾー ルで置き換えたことを除いては実施例ＩＪから１Ｍで述べたのと同じ手法を用い て所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ0.87 (d，J = 6 Hz，3 H)，0 .96 (d，J =6 Hz，3 H)，2.11 (m，1 H)，3.45 (m，2 H)，3.62 (m，1 H)，3.80 (q，J = 9 Hz，1 H)，4.80 (d，J = 10 Hz，1 H)，8.30 (s，1 H)，12.75 (br s ，1 H).Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル） −３−メチル ブタノイル）アミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｎから 得たアミノ化合物と実施例９Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所 望の化合物（５３％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.82 (d，J = 6 Hz，3 H)，0.93 (d，J = 6 Hz，3 H)，1.75 (m，1 H)，2.20 (s，6 H)，2.65 (m，1 H) ，2.84 (m，1 H)，3.0 (m，3 H)，3.25 (m，1 H)，3.40 (m，2 H)，3.54 (d，J = Hz,1 H)，3.78 (m，1 H)，4.22 (m，4 H)，4.56 (d，J = 10.5 Hz,1 H)，5.65 (m，1 H)，6.60 (d，J = Hz，1 H)，7.0 (m，3 H)，7.25 (m，10 H)．質量スペ クトル：(M + H)+ = 631. 実施例１０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシアセチ ル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチル−ブタノイル アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，６−ジメチル−４−ニトロ フェノキシ酢酸エチルエステル １００ｍｌの塩化メチレン中の１０．５ｇ（５４．６ミリモル）の２，６−ジ メチルフェノキシ酢酸エチルおよび７．５ｇ（１０９ミリモル）の亜硝酸ナトリ ウムの溶液に、５０ｍｌのトリフルオロ酢酸を徐々に加えた。添加後、反応混合 物は、固 体になった。更に３５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で３ 時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化メチレンに分配した。合わせ た有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧 下で蒸発乾涸した。残渣を３０％酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶化して４ .７５ｇ（３６％）の２,６−ジメチル−４−ニトロ フェノキシ酢酸エチルを淡 黄色の角柱物質として得た。300 MHz 1HNMR (CDCl3)δ1.34(3 H，t，J＝ 7.5 H z)，2.39 (6 H，s)，4.31(2 H，q，J = 7.5 Hz)，7.93(2 H，s)．Ｂ． ２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ酢酸 １０ｍｌのメタノール中の０．９６２ｇ（４．０６ミリモル）の２，６−ジメ チル−４−ニトロ フェノキシ酢酸エチルの溶液に、１ｍｌの３Ｎの水酸化ナト リウムを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、３ＮのＨＣｌで酸性 にし、水および塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾涸して０．８２ｇ（ ９７％）の２，６−ジメチル−４−ニトロ フェノキシ酢酸を淡黄色固形物とし て得た。300 MHz 1HNMR (d3-DMSO)δ2.35 (6 H，s)，4.55 (2 H，s)，7.97 (2 H ，s), 13.02 (1 H，bs)．Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３ −ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル ーブタノイル）アミノ−１６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、（２Ｓ，３Ｓ，５ｓ）−２−（ｔ −ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジ フェニルヘキサンと実施例１Ｍから得たカルボン酸とのカップリングにより、所 望の化合物（１００％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83(d，J =6 Hz，3 H)，0.87 (d，J = 6 Hz，3 H)，1.40 (s，9 H)，1.70 (m,2 H)，2.16 (m，1 H) ，2.58−2.80 (m，4 H)，3.10−3.30 (m,4 H)，3.65 (m，2 H)，4.20 (m，1 H) ，4.38 (s，1 H)，4.83 (d,J = Hz,1 H),6.53 (d,J = 9 Hz,1 H), 7.20 (m，10 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 553.Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１ −イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６− ジフェニルヘキサン 標準手法（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）による実施例１０Ｃから 得た化合物のＢｏｃ−保護基の脱保護により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.87(d,J = 6 Hz,3 H), 0.90(d，J = 6 Hz，3 H)，1.33 (dd，J = 4.5，9.0 Hz，1 H)，2.18(m，1H)，2.50 (m，1H)，2.80 (m，5 H)，3.20 (m，4 H)，3.72(d，J = 10 Hz，1 H)，4.30 (m，1 H)，4.50 (s，1 H)，6.67 (d,J = 7 Hz，1 H)，7.20 (m，10 H)．質量スペクトル：(M + H)+ =453．Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−ニトロ−２，６−ジメチルフェノキシ アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２ −オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１０Ｄから得たアミノ化合 物と実施例１０Ｂから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を 得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.83 (d，7 = Hz，3 H)，0.86 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.70 (m,3 H)，2.18 (m，2 H)，2.28 (s，6 H)，2.75 (m，3 H)，2.95 -3. 30 (m，6 H)，3.67 (d，J = 10.5 Hz，1H)，3.75 (m，1 H)，3.82 (d，J = 4 Hz ，1 H)，4.25 (m，5 H)，6.55 (d，J = 7 Hz，1 H)，7.20 (m，10 H)，7.92 (s ，2 H)．質量スペタトル：(M + H)+ = 660.Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２ −オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフエニルヘキサン ５ｍｌのメタノール中の７ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁液に、６９ｍｇの実施 例１０Ｅから得た化合物の溶液を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（３方向 止め栓に取り付けた水素充填バルーン）で激しく撹拌した。１時間後、ＴＬＣ分 析によれば反応か完了したので、触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮した。粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％から５％ＭＥＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 ）により精製して所望の化合物（６５％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.8 2 (d,J = Hz，3 H), 0.87(d，J = 6 Hz，3 H)，1.70 (m，2 H)，2.10 (s，6 H) ，2.15 (m，2 H)，2.72 (m，2 H)，2.97 (d，J = 7.5 Hz，2 H)，3.08 (m，1H) ，3.15 (m，1 H)，3.30 (m，2 H)，3.45 (br s，2 H)，3.66 (d，J = 10 Hz，1 H)，3.72 (m，1 H)，3.90 (d，J = 3 Hz，1 H)，4.10- 4.20 (m，4 H)，4.30 (s ，1 H)，6.33 (s，2 H)，6.57 (d，J= 9 Hz，1 H)，7.20 (m，10 H)．質量スペ クトル：(M + H)+ = 630. 実施例１１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３ −メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，４，６−トリメチルフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，４，６−トリメチルフェノールに置き換え たことを除いては実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。 300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ2.25(s，9 H)，4.43 (s，2 H)，6.84 (s，2 H)．質量 スペクトル： (M + H)+ = 195.Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチ ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−イミダゾリジン−２−オニル） −３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１０Ｄから得たアミノ化合 物と実施例１１Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物（ ５１％）を得た。300 MHz 1HNMR (CDCl3)δ0.82 (d，J = 6 Hz，3 H)，0.85 (d ，J = 6 Hz，3 H)，1.70 (m，4 H)，2.13(s，6 H)，2.25 (s，3 H)，2.75 (m，2 H)，2.97 (d， J = 7 Hz，1 H)，3.13 (m，2 H)，3.28 (m，2H)，3.68 (d，J = 10 Hz，1 H)，3 .72 (m，1 H)，4.16 (m，4 H)，4.40(br s，1 H)，6.67 (d，J = 8 Hz，1 H)，6 .80 (s，2 H)，7.20(m，10 H)．質量スペクトル：(M + H)+＝629. 実施例１２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノールに 置き換えたことを除いては実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物 を得た。300 HHz 1H NMR(CD3OD)δ2.26 (s，6 H)，4.37 (s，2 H)，6.73 (d，J = 9 Hz,2 H)．質量スペクトル：M+ = 198. Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキ シアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２ −オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１０Ｄから得たアミノ化合物と実施例１２Ａから得たカルボン酸とのカ ップリングにより、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.83 (d，J = 6 Hz，3 H)，0.86 (d，J = 6Hz，3 H)，1.72 (m，2 H)，2.15 (s，6 H)，2.20 (m，1 H)，2.76(m，2 H)，2.98(d，J = 7 Hz，2 H)，3.12 (m，2 H)，3.30 (m,2 H)，3.67 (d，J = 10 Hz，1 H)，3.72 (m， 1 H)，4.13 (AB q，J = 8，9 Hz， 2 H)，4.20 (m，2 H)，4.37 (s，1 H)，6.64 (d,J = 9 Hz,1 H), 6.70 (d, J = Hz,2 H), 7.20 (m, 10 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 633. 実施例１３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４，６−ジメチル ピリミドン−５−オキシ−ア セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オ ニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ４，６−ジメチル ピリミドン−５−オキシ−酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを５−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリミジン （Chem．Ber．93，1998 ページ，1960 により調製）に置き換えたことを除いて は実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300 HHz 1H NMR (DMS0-d6)δ2.45 (s，6 H)，4.55 (s，2 H)，8.50 (s，1 H)．質量スペクトル： (M + H)+ = 183.Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４，６−ジメチル ピリミドン−５−オキ シ−アセチル アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン− ２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１０Ｄから得たアミノ化合物と実施例１３Ａから得たカルボン酸とのカ ップリングにより、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ82 (d，J = 6 Hz，3 H)，0.85 (d，J = 6 Hz,3 H)，1.70 (m，2 H)，2.15 (m，1 H)，2.40 ( s，6 H)，2.75 (m,2 H)，2.97 (d，J = 7 Hz，2 H)，3.12 (m，2 H)，3.30 (m， 2 H)，3.66 (d，J = 10 Hz，1 H)，3.74 (m，1 H)，3.88 (d，J = Hz,1 H)，4.2 0 (m，4 H)，6.62 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.0 (d，J =9 Hz，1 H)，7.20 (m，10 H)，8.70 (s，1 H)．質量スペクトル: (M + H)+ = 617. 実施例１４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−アセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３，３−ジメチル ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，４ジメチル−３−ヒドロキシピリジン（J ．Med．Chem．35，3667-3671 ページ，1992 により調製）に置き換えたことを除 いては実施例１Ｇおよび１Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。300MHzIHNM R(DMSO-d6)δ2.26 (s，3 H)，2.42 (s，3 H)，4.44 (s，2 H)，7.08 (d，J= 5 H z，1 H)，8.07 (d，J = 5 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M+ H)+ = 182.Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ −アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例 1 Ｆから得たアミノ化合 物と実施例１４Ａから得たカルホン酸とのカッ プリングにより、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.40 (s，9 H) ，1.70 (m，2 H)，2.18 (s，3 H)，2.40 (s，3H)，2.77 (m，2 H)，2.98 (d，J = 7 Hz，2 H)，3.75 - 3.95 (m，3 H)，4.20 (s，2 H)，4.22 (m，1 H)，4.60 ( br d，1 H)，7.0(d，J = 5 H)，7.10 (m，3 H)，7.25 (m，7 H)，8.16 (d，J = 5 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 548.Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ −アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ ン 標準手法（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用い実施例１４Ｂから得た化合物のＢｏｃ −基の脱保護により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.45 (m ，1 H)，1.62 (m，1 H)，2.23(s，3 H)，2.45 (s，3 H)，2.50 (m，1 H)，2.80 (m，1 H)，3.0(m，2 H)，3.12 (m，1 H)，3.90 (m，1 H)，4.18 (m，1 H)，4.25 (Abq，J = 9，12 Hz，2 H)，6.98 (d，J = 5 Hz，1 H)，7.10 (m,2 H)，7.30 (m ，8 H)，8.17 (d，J = 5 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 448. Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシ −アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２ −オニル）−３，３−ジメチル ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１４Ｃから得たアミノ化合 物と実施例７Ａから得たカルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得 た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.0 (s，9 H)，1.70 (m，3 H)，2.18 (s，3 H)， 2.42 (s，3 H)，2.75 (m，2 H)，3.0 (m，4 H)，3.30 (m，1 H)，3.55 (m，1 H) ，3.80 (m，1 H)，4.05 (s，1 H)，4.20 (m，4 H)，4.60 (s，1 H)，6.70 (d，J = 7 Hz，1 H)，6.97 (d，J = 5 Hz，1 H)，7.15(m，3 H)，7.25 (m，7 H)，8.1 7 (d，J = Hz，1 H)．質量スペクトル： (M + H)+ = 630. 実施例１５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−オキシーアセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１４Ｃか ら得たアミノ化合物と実施例 1 Ｍから得たカルボン酸とのカップリングにより 、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d，J = 6 Hz，3 H)，0. 86 (d，J = 6 Hz，3 H)，1.75 (m，3 H)，2.15 (m，1 H)，2.18 (s，3 H)，2.40 (s，3 H)，2.75 (m，2 H)，2.97 (d，J = 7.5 Hz，2 H)，3.20 (m，4 H)，3.70 (d，J = 10 Hz，1 H)，3.75 (m，1 H)，4.20 (m，6 H)，4.52 (s，1 H)，3.75 (m，1 H)，4.20 (m，6 H)，4.52 (s，1 H)，6.80 (d，J =7 Hz，1 H)，6.96 (d ，J = 4.5 Hz，1 H)，7.20 (m，10 H)，8.17(d，J = 4.5 Hz，1 H)．質量スペク トル：(M + H)+ = 616. 実施例１６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルチオフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３− メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，６−ジメチルチオフェノキシ酢酸 ２，６−ジメチルフェノールを２，６−ジメチルチオフェノールに置き換えた ことを除いては実施例 1 Ｇおよび 1 Ｈの手法を用いて、所望の化合物を得た。 300 MHz 1H NMR (CDC13)δ2.56(s，6 H)，3.40 (s，2 H)，7.10 (m，3 H)．質量 スペクトル：(M + H)+ = 197.Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルチオフェノキシアセチル ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル） −３−メチル−ブタノイルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１６Ａから得たカルボン酸と実施例１０Ｄから得たアミノ化合物とのカ ップリングにより、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d，J = 6 Hz，3 H)，0.86 (d，J = 6Hz，3 H)，2.15 (m，1 H)，2.52 (s，6 H)，2.70 (m，4 H)，3.10(m，2 H)，3.30 (m，4 H)，3.60 (m，2 H)，4.0 (m，1 H)，4.1 0(m，1 H)，4.22 (s，1 H)，6.39 (d，J = 7 Hz，1 H)，6.58 (d,j = 9 Hz，1 H )，7.20 (m，13 H)．質量スペクトル：(M + H)+ =631． 実施例１７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチルー ブタノイル）アミノ−１６−ジフェニルヘキサン Ａ． ４−ブロモブタノイル−Ｌ−バリン メチルエステル ３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１．０８ｇ（８．４ミリモル）のＬ−バリン メチ ルエステルの溶液に、１．３６ｍｌ（１６．８ミリモル）のピリジンを加え、０ ℃に冷却し、１．５５ｇ（８．４ミリモル）の塩化４−ブロモブタノイルを加え た。溶液を、０℃で４０分間および室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣ Ｏ3、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2） により精製して１．８２ｇ（７７％）の所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR ( CDCl3)δ0.92(d，J = 6 Hz，3 H)，0.96 (d，J = 6 Hz，3 H)，2.20 (m，3 H)， 2.46 (m，2 H)，3.50 (m，2 H)，3.76 (s，3 H)，4.58 (dd，J =4，7 Hz，1 H) ，5.97 (br d，J = 7 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 297.Ｂ． ２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸 ０℃に冷却したＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2の混合物中の１．４９ｇ（５．３ミリモル ）の実施例１７Ａから得た化合物の溶液に、鉱油中の０．２３４ｇ（１．１当量 ）の６０％水素化ナトリウムを加えた。混合物を徐々に室温に温め、一晩攪拌し た。混合 物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、真空で濃 縮した。粗生成物を、実施例１Ｈのように水酸化リチウムを用いて加水分解して 所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.96 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.06 (d，J = 7Hz，3 H)，2.10 (m，2 H)，2.40 (m，1 H)，2.50 (t，J = 7 Hz，2 H )，3.56 (m，2 H)，4.14 (d，J = 10 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 1 86.Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メ チル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１７Ｂから得たカルボン酸 と実施例 1 Ｎから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合物を得た。3 00 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.77(d，J = 7 Hz，3 H)，0.83 (d，J = 7 Hz，3 H)， 1.75 (m，3 H)，2.10 (m，1 H)，2.20 (s，6 H)，2.25 (m，1 H)，2.65 (m，1 H )，2.85 (m，1 H)，3.0(d，J = 7 Hz，2 H)，3.20 (m，1 H)，3.77(m，2 H)，3. 88 (d，J = 10 Hz，1 H)，4.20 (m，3 H)，6.30 (d,J = 7 Hz，1 H)，6.98 (m， 3 H)，7.20 (m，10 H)．質量スぺ クトル：(M + H)+ = 614. 実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メ チルーブタノイル アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−ブタン酸ベ ンジルエステル ６ｍｌのクロロホルム中の７００ｍｇ（３．３８ミリモル）のＬ−バリン ベ ンジルエステルの溶液に、１当量の無水コハク酸を加えた。室温で１時間後、溶 媒を真空で除去し、残分を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液に、０．５２ ｇのＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、０．６８ｇのＥＤＡＣおよび０．５ ２ｍｌのトリエチルアミンを加えた。室温で２４時間後、２０ｍｇの４−ジメチ ルアミノピリジンを加えた。溶液を室温で３日間放置した。標準仕上げ後、粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０．２５ｇの所望の 生成物（２６％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.84(d,J= 7 Hz，3 H)，1. 12 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.70 (m，1 H)，2.71 (s，4 H)，4.45 (d，J = 9 Hz，1 H)，5.15 (s，2 H)，7.30 (m，5 H).Ｂ． ２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）−３−メチル−ブタン酸 ５０ｍｌのメタノール中の０．２４５の実施例１８Ａから得た生成物、３０ｍ ｇの炭担持１０％パラジウムの混合物を、水素雰囲気下（水素を充填したバルー ン）で１時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去して１６８ｍ ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.84 (d，J = 6 Hz，3 H) ，1.13 (d，J = 6 Hz，3 H)，2.65 (m，1 H)，2.80 (s，4 H)，4.45 (d，J = 8 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 200.Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジオニル）− ３−メチルーブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１８Ｂから得たカルホン酸 と実施例 1 Ｎから得たアミンとのカップリングにより、所望の生成物（７５％ ）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.70 (d，J = 4Hz，3H)，0.72 (d，J = 4 Hz，3 H)，1.70 (m, 1 H)，2.20 (s，6 H)，2.45 (m，2 H)，2.60 (s，4 H)，2.80 (m，2 H)，3.0 (m ，2 H)，3.76 (m，1 H)，4.20 (m，6 H)，7.0 (m，3 H)，7.20 (m，10 H)．質量 スペクトル：(M + H)+ = 628. 実施例１９ ２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロ ペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−２Ｓ−１−テトラヒドロピリミドン− ２−オニル）−３−メチルーブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２，６−ジメチル ベンズアルデヒド． 標準スワーン(Swern)酸化手法（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ）による２，６− ジメチル ベンジルアルコールの酸化により所望の化合物を得た。300 MHz 1H N MR (CDC13)δ2.62(s,6 H),7.10(m，2 H)，7.33 (t，J = 7 Hz，1 H)，10.63 (s ，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 135.Ｂ． トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）−プロペン酸メチルエステ ル １５ｍｌのＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリメチル（１４９ｍｇ、０．８２ミリモ ル）の溶液に、３６ｍｇの水素化ナトリウム（油中に６０％）を加えた。１５分 後、２ｍ１のＴＨＦ中の１００ ｍｇの実施例１９Ａから得た化合物を加えた。２時間後、水で慎重に反応を停止 し、酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し、乾燥および濃縮した。シリカゲルカラム クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）による粗生成物の精製 により所望の化合物（７５％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.35(s，6 H) ，3.82 (s，3 H)，6.07 (d，J = 16 Hz，1 H)，7.10 (m，3H)，7.85 (d，J = 16 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + NH4)+ =191．Ｃ． トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）−プロペン酸 メタノールと水の混合物中の水酸化リチウムを用いた、実施例１９Ｂから得た メチルエステルの加水分解により、所望の化合物（８４％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ2.38 (s,6 H)，6.13 (d，J = 16 Hz，1 H)，7.10 (m，3 H)，7.96 (d，J = 16 Hz,1 H)．質量スペクトル：(H + H)+ = 194.Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−６−ジメチルフェニル）プ ロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例１９Ｃから得たカルボン酸と 実施例 1 Ｆから得たアミンとのカップリングにより、所望の生成物（８４％） を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.40 (s，9 H)，1.68 (m，1 H)，2.34 (s，6 H)，2.75 (m，2H)，2.96 (m，2 H)，3.72 (m，1 H)，3.85 (m，1 H)，4.08 (m,2 H)，4.60 (m，1 H)，5.88 (d，J = 10 Hz，1 H)，5.94 (d，J= 16 Hz，1 H)，7 .10 (m，5 H)，7.25 (m，8 H)，7.72 (d，J =16 Hz，1 H)．質量スペクトル: (M + H)+ = 543.Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−６−ジメチルフェニル）プ ロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピリミド ン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン 実施例１９Ｄから得た化合物のＢｏｃ−保護基の除去（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2） および、その結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルボン酸との標準手法（ ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いたカップリングにより所望の化合物（７３％）を得た 。300 MHz1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d，J = 6 Hz，3 H)，0.87 (d，J = 6 Hz，3 H )，1.50 (m，1 H)，1.70 (m，2H)，2.20 (m，1 H)，2.33 (s,6 H)，2.68 (m，1 H)，2.78 (m，1 H)，2.85 (m，1 H)，3.05 (m， 5 H)，3.73 (m，1 H)，4.17 (m，1 H)，4.30 (d，J = 3 Hz，1 H)，4.60 (s，1 H)，5.95 (d，J = 15 Hz，1 H)，6.0 (d，J = 9 Hz，1 H)，6.80 (d，J = 7 Hz ，1 H)，7.25 (m，13 H)，7.70 (d，J= 15 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 625. 実施例２０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミドン−２− オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルエステル ２５ｍｌのメタノールおよび４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ中の４００ｍｇの実施 例１９Ｂから得た化合物の溶液を、水素雰囲気下（バルーン加圧）で３時間激し く撹拌した。触媒を濾去し、濾液の真空での濃縮により所望の化合物（９８％） を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.35 (s，6 H)，2.45 (m，2 H)，2.98 (m，2 H)，3.22 (s，3 H)，7.02 (s，3 H)．質量スペクトル：(M + H)+= 210．Ｂ． ３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸 メタノールおよび水中の水酸化リチウムを用いた、実施例２０Ａから得たメチ ルエステルの加水分解により、所望の化合物（９３％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ2.36(s, 6 H),2.50(m，2 H)，3.0 (m，2 H)，7.03 (s，3 H)．質量ス ペクトル： (M + NH4)+ = 196.Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−２，６−ジメチルフェニル）プロパ ノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ −１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例 ２０ Ｂから得 たカルボン酸と実施例 1 Ｆから得たアミンとのカップリングにより、所望の化 合物を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.40 (s，9 H)，1.55 (m，2 H)，2.20 (m ，2 H)，2.30(s，6 H)，2.74 (s，2 H)，2.85 (m，4 H)，3.66 (m，1 H)，3.82( m，1 H)，3.95 (m，2 H)，4.57 (br d，1 H)，5.66 (d，J = 9Hz，1H)，7.0 (s ，3 H)，7.22 (m，10 H)．質量スペクトル： (M + H)+ = 545. Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−，２，６−ジメチルフェニル）プロパ ノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミドン −２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ ン ＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロ酢酸を用いた、実施例２０Ｃから得た化合物のＢ ｏｃ−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルボ ン酸との標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いたカップリングによ り所望の化台物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.82 (d，J = 6 Hz,3 H)，0. 86 (d，J = 6 Hz，3 H)，1.55 (m，2 H)，1.65 (m，1 H)，1.70 (s，3 H)，2.20 (m，3 H)，2.30 (s，6 H)，2.65(m，1 H)，2.75(m，1 H)，2.86 (m，5H)，3.10 (m，3H)，3.68 (m，1H)，4.10 (m，4 H)，4.63 (s，1 H)，5.75 (d，J = 7 Hz ，1 H)，6.76(d，J = 7 Hz，1 H)，7.0 (m，3 H)，7.20 (m，10 H)．質量スペク トル：(M + H)+ =627. 実施例２１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ アセチル)アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド ン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン Ａ． ２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ フェ ノール． ５ｍｌのメタノール中の２．５ｇ（１４．７ミリモル）の２，６−ジメチルキ ノンの溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（２０％を加えた。反応混合物を、１気圧 の水素下で一晩撹拌した。セライトパッドによりＰｄ／Ｃを除去し、減圧下で溶 媒を蒸発乾涸して２．０ｇ（１００％）の２，６−ジメチルジヒドロキノンを淡 黄色油状物質として得た。 １０ｍｌの塩化メチレン中の２．０ｇ（１４．７ミリモル）の２，６−ジメチ ルジヒドロキノンの溶液に、０℃で、１．２ｇ（１７．６ミリモル）のイミダゾ ールおよび直後に２．２ｇ（１４．７ミリモル）の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリルを加えた。ＴＬＣにより示されたように反応が完了した後、塩化メチレ ンおよび３Ｎの塩化水素と食塩水の１：１の混合物に 分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧 下で蒸発乾固した。５％酢酸エチル：ヘキサン類を用いたシリカケルクロマトグ ラフィーにより、１．８ｇ（４９％）の２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシフェノールを白色固形物として得た。300 MHz 1HNMR (C DCl3)δ0.16 (s，6 H)，0.98 (s，9 H)，2.19 (s，6 H)，4.22 (s，1 H)，6.48 (s，2 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 253.Ｂ． ２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ フェ ノキシル酢酸エチル ５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．８ｇ（７．１ミリモル）の２，６−ジ メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノールの溶液を、２． ０ｇ（１．４３ミリモル）の炭酸カリウムおよび８３０μｌ（７．５ミリモル） のブロモ酢酸エチルで処理した。その結果できた溶液を７０℃で４時間加熱した 。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチルおよび３Ｎの塩化水素に分配し た。合わせた有機層を、希釈した食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、真空で蒸発させた。５％酢酸エチル：ヘキサン類を用いたシリカゲル クロマトグラフィーにより、２．０３ｇ（８５％）の２，６− ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノキシル酢酸エチル を淡黄色油状物質として得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.17 (s，6 H)，0.97(s ，9 H)，1.33(t，3 H，J = 6.3Hz)，2.22 (s，6 H)，4.30 (q，2 H，J = 6.3 Hz )，4.35 (s，2H)，6.57 (s，2 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 356.Ｃ． ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシル フェノキシ酢酸 １０ｍｌのメタノール中の２．０３ｇ（６．０ミリモル）の２，６−ジメチル −４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェノキシ酢酸エチルの溶液に、 ４ｍｌの３Ｎの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し た後、３ＮのＨＣｌで酸性にした。反応物を更に１時間撹拌し、次いで、水およ び塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。ヘキサン類とこねること により、９１０ｍｇ（７７％）の２，６−ジメチル−４−ヒドロキシル フェノ キシ酢酸を白色固形物として得た。300 MHz 1H NMR (CD3OD)δ2.18(s，6 H)，4. 31 (s，2 H)，6.41 (s，2 H)．質量スペクトル： (M+ H)+ = 214.Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェ ノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例２１Ｃから得た カルボン酸と実施例 1 Ｆから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合 物を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.40 (s，9 H)，1.68 (m，2 H)，2.07 (s， 6 H)，2.77(d，J = 6 Hz，2 H)，2.98 (m，2 H)，3.74 (m，1 H)，3.90 (m，1 H )，4.10 (m，3 H)，4.58 (m，1 H)，5.20 (m，1 H)，6.44 (s，2 H)，7.10 - 7. 30 (m，10 H).Ｅ． （２Ｓ,３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェ ノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピ リミドン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニ ルヘキサン ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いた、実施例２１Ｄから得た化合物のＢｏｃ−保護基 の除去および、その結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルホン酸との標準 手法（ＥＤＡＣ／ＤＭ Ｆ）を用いたカップリングにより所望の化合物を得た。300 MHz1H NMR (CDCl3) δ0.78 (d，J = 5 Hz，3 H)，0.81 (d，J = 5 Hz，3 H)，1.47 (m，1 H)，2.03 (s，6 H)，2.18 (m，1 H)，2.62 (m，1 H)，2.80 (m，2 H)，3.05 (m，6 H)，3. 78 (m，1 H)，4.12 (M，6 H)，4.37 (m，1 H)，4.71 (s，1 H)，6.47 (s，2 H) ，6.94 (brd，1 H)，7.20 (m，10 H)．質量スペクトル：(M + H)+ =645. 実施例２２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジオキソー２−イソプロピ ル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ− （１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル）アミノ −１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． シス（±）−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェ ン． ２００ｍｌのエタノール中のエチル−３−メルカプトプロピオナート（２７． ２５ｍｌ、０．２４６モル）の溶液に、ナトリウムエトキシド（１６．７５ｇ、 ０．２４６モル）を数回に分けて慎重に加えた。次いで、その結果できた葱濁液 を−２０℃に冷却し、５０ｍｌのエタノール中のエチル−２−ブロモイソ バレラート（５０ｇ、０．２３９モル）を、２時間にわたって滴下した。添加が 終了した後、反応物を常温に温め３時間攪拌した。混合物を、６００ｍ１の酢酸 エチルおよび６００ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れた。酢酸エチル層を取り出 し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。油 状物質を５００ｍｌのトルエンに溶解し、ナトリウムエトキシド（１６．７５ｇ 、０．２４６モル）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、室温に冷まし、 次いで、１ＮのＨＣｌ（２３５ｍｌ）の氷冷溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（３× １５０ｍ１）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し 、油状物質に濃縮し、これを精製することなく次の工程に用いた。 粗生成物を５００ｍ１の水性１０％硫酸に加え、その結果できた混合物を数時 間加熱還流した後、室温に冷まし、６Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチ ル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空で濃 縮して暗い葡萄酒色の油状物質を得た。粗生成物（ケトン）を、７５−８０℃で 真空蒸留により精製した。300 MHz 1H NMR(CDC13)δ0.93 (d，J = 9 Hz，3 H)，1.03 (d，J = 9 Hz，3 H)，2.32 (m，1 H)，2.55 - 2.70 (m，2 H)，2.93 (t，J = 7.5 HZ，2 H)，3.38 (d,J = 4 Hz，1 H)．質量スペク トル：(M + H)+ = 145. １２５ｍ１のＣＨ2Ｃｌ2中の上記ケトンの撹拌溶液に、０℃で、水素化ジイソ ブチルアルミニウム（８６ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を２０分にわたって滴下した 。反応混合物を室温に温めた後、１ＮのＨＣｌ（２５５ｍｌ）の慎重な添加によ り反応停止した。反応混合物をエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた エーテル溶液を、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグニシウム上 で乾燥した。溶液を真空で濃縮し、その結果できた油状物質を、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。300 MH z1H NMR (CD30D)δ1.03 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.08 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.80 (d，J = 9 Hz，1 H)，1.90 (m，2 H)，2.24 (m，1 H)，2.90 - 3.10 (m，3 H)， 4.36 (m，1 H)．質量スペクトル： (M +H)+ = 147.Ｂ． シス（±）-（２−イソプロピル−３−チオフェニル）−２（２−ピリジ ル）カーホネート． ４０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例２２Ａから得た生成物 （２．２９ｇ、 １５．７ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン（４．６ ５ｍ１、２６．７ミリモル）およびジ−（２−ピリジル）カーボネート（５．４ ２ｇ）２５．１ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、反応混合物をクロロホ ルムで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で連続して洗浄 し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗生成物の精 製により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NHR(CDCl3)δ1.05(d,J = 7 Hz,3 H ),1.08 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.90 (m，1 H)，2.05 (m，2 H)，2.58(dd，J = 6 ，15 Hz，2 H)，3.10 (m，2 H)，3.28 (dd，J = 3，12Hz，1 H)，5.47 (m，1 H) ，7.12 (m，1 H)，7.27 (m，1 H)，7.80(m，1 H)，8.41 (m，1 H)．質量スペク トル：(M + H)+ = 268.Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−２−イソプロピル−３−テト ラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例２２Ｂから得た化台物（５００ｍｇ、１．８７ ミリモル）の溶液に、実施例１Ｆから得たアミ ン（７９１ｍｇ、２．０６ミリモル）を加えた。実施例２２Ｂから得た全化合物 が消費されるまで室温で反応物を撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し 、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ ー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）による粗生成物の精製により、所望の化合物（ ７３％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.83 - 1.05 (m，6 H)，1.40 (s，9 H)，1.90 (m，3 H)，2.20(m，1 H)，2.75 (m，2 H)，2.85 (m，4 H)，2.95−3.1 5 (m，3H)，3.67 - 3.90 (m，4 H)，4.55 (m，1 H)，5.10 (m，1 H)，5.30(m，1 H)，7.10 - 7.26 (m，10 H)．質量スペクトル：(M + H)+= 557．Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジオキソ−２−イソ プロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン １０ｍｌのアセトンおよび０．５ｍｌの水中の実施例２２Ｃから得た化合物（ ５２３ｍｇ，０．９１ミリモル）に、オキソン（８３９ｍｇ、１．３７ミリモル ）および重炭酸ナトリウム （１５２ｍｇ、１．８２ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を２時間攪拌 した時点で白色沈殿物が出現した。水性重亜硫酸ナトリウムで反応を停止し、酢 酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空 で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して４２２ｍｇの生成物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3 )δ1.20 (m，6 H)，1.40 (s，9 H)，1.60(m，4 H)，2.10−2.32 (m，4 H)，2.6 7 (m，2 H)，2.75 (m，2H)，2.85 (m，2 H)，3.15 (m，2 H)，3.70−3.90 (m，3 H)，4.56(m，1 H)，5.30 (m，2 H)，7.10 - 7.30 (m，10 H).Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（シス（±）−１，１−ジオキソ−２−イ ソプロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒドロキシ−５− （２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル ）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いた、実施例２２Ｄから得た化合物のＢｏｃ−保護基 の除去および、その結果できたアミンと実施例２Ａから得たカルボン酸とのカッ プリングにより所望の化合物（８２％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.82( m,6 H), 1.0 - 1.20 (m，6 H)，1.60 (m，2 H)，2.07 (m，1 H)，2.25 (m，2 H)，2.65 - 3.20 (m，12 H)，3.70 (m，1 H)，3.90 (m，1 H)，4.10 - 4.20 (m，2 H)，5.0 7 (m，1 H)，5.37 (m，1 H)，5.87 -5.98 (m，1 H)，6.95 - 7.05 (m，1 H)，7. 20 (m，10 H).質量スペクトル：(M + H)+ = 671. 実施例２３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル）− ３−メチル−ブタノイルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． Ｎ−（２−エトキシアクリロイル）−Ｎ′−（１Ｓ−カルボメトキシ−２ −メチループロピル）−尿素 １８ｍｌのトルエン中の１．７４ｇ（０．０１３モル）の塩化２−エトキシ− アクリロイルに、３．９０ｇ（０．０２６モル）のシアン酸銀を加えた。混合物 を０．７５時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、沈殿物を沈降させた。上 澄（９．６ｍｌ）を回収し、１８ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび５ｍｌのＥｔ2Ｏに加 え、−１５℃に４５分間冷却し、冷凍庫に一晩放置した。溶媒を真空で蒸発させ 、残分を、シリカケルカラムタロマトグ ラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して１．５９ｇの所望の化合 物（９０．２％）を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.96 (d，J = 7 Hz，3 H)， 1.0 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.37 (t，J = 7.5 Hz，3 H)，2.25 (m，1 H)，3.74 ( s，3 H），3.97 (q，J= 7.5 Hz，2 H)，4.42 (dd，J = 4.5，8.0 Hz，1 H)，5.2 5 (d，J = 12 Hz，1 H)，7.68 (d，J = 12 Hz，1 H)，8.55 (s，1 H)，9.10 (d ，J = 8 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 273.Ｂ． ２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチル−ブタ ン酸 １０ｍ１の２Ｎの硫酸中の１７４ｍｇ（０．６４ミリモル）の実施例２３Ａか ら得た化合物の溶液を、２時間還流し、室温に冷まし、冷凍庫に一晩放置した。 混合物を濃縮し、残分を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、真空 で濃縮して１２２ｍｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.06 ( d，J = 7 Hz，3 H)，1.13 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.25 (m，1 H)，5.04 (d，J = 10 Hz，1 H)，5.74 (d，J = 7 Hz，1 H)，7.50(d，J = 10 Hz，1 H)，8.43 (s， 1 H)．Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ジヒドロピリミド−２，４−ジオニ ル）−３−メチルーブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例２３Ｂから得 たカルボン酸と実施例１Ｎから得たアミンとのカップリングにより、所望の化合 物を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.81 (d，J = 7 Hz，3 H)，0.92 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.18 (s，6 H)，2.23 (m，1 H)，2.63 (m，1 H)，2.85 (m，1 H)，3 .0 (m，2 H)，3.78 (m，1 H)，4.20 (m，4 H)，4.58 (d，J = 10Hz，1 H)，5.68 (dd，J = 1.5，7.5 Hz，1 H)，7.0 - 7.25 (m，13 H)，7.50 (d，J = 7.5 Hz， 1 H)，9.50 (s，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 640. 実施例２４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３ −メチルーブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製法 Ａ． ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸 １０００ｍｌのＨ2Ｏ中の２，６−ジメチルフェノール（１０２．８ｇ、０． ８４２モル）およびクロル酢酸（１５９．６ｇ、１．６８モル）を、機械的攪拌 器および水冷コンデンサーを有する３Ｌの三つ首丸底フラスコに加えた。５００ ｍｌの水に溶解したＮａＯＨ（１３４．９ｇ、３．３７モル）の溶液を、上記混 合物に添加漏斗を介して徐々に加え、加熱還流した。２時間後、更なるクロル酢 酸（７９．４ｇ、０．８４モル）およびＮａＯＨ溶液（６７．２ｇ）２００ｍｌ の水中の１．６８モル）を、反応混合物に加えた。１９時間後、更なるクロル酢 酸（３９．８ｇ、０．４２モル）およびＮａＯＨ溶液（３３．６ｇ、１００ｍｌ の水中の．８４モル）を、反応混合物に加え、出発フェノールが消費されるまで 還流を継続した。反応フラスコを、氷−水浴中で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に 酸性にしたため沈殿物が生じた。その結果できたスラリーを氷浴中で１時間攪拌 した後、濾過した。固形物を熱（１００℃）水に溶解し、冷却して生成物を融点 ＝１３６−１３７℃、収量＝７８．８ｇ、５２％の白色平板状物質として結晶化 した。Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６− ジフェニルヘキサン 塩化オキサリル（３６．３ｍｌ、０．４２モル）を、５００ｍｌのトルエン中 の２，６ジメチルフェノキシ酢酸（５０ｇ、０．２８モル）のスラリーに加え、 続いて５滴のＤＭＦを加え、室温で３０分間、次いで５５℃で１．５時間攪拌し た。トルエンをロータリーエバポレーターにより除去し、残存する揮発分を真空 で除去して塩化２，６−ジメチル−フェノキシアセチルを琥珀色の５５グラム、 １００％の油状物質として得た。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンｘ０．５スクシナート（１１１ ．９ｇ、０．２５モル）を、機械的攪拌器を有する２Ｌの三つ首丸底フラスコに 加えた。ＮａＨＣＯ3（１０６ｇ、１．２６モル）、６００ｍ１のＨ2Ｏおよび６ ００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、全ての固形物が溶解するまで激しく攪拌した（１ ５分）。攪拌の速度を遅くし、塩化２，６−ジメチル−フェノキシアセチルおよ びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の溶液を、添加漏斗を介して細く流れるように加え た。３０分の攪拌後、出発材料か消費され（ＨＰＬＣ分析）、層が分離した。水 層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、２００ｍｌの１ＭのＮａＯＨ、２０ ０ｍｌの１０％ＨＣｌ、２００ｍ１ の食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過および濃縮して所望の生成物を 白色固形物として得た。Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ −３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフ ェニルヘキサン（１７５．１ｇ、０．３２モル）および５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2 を攪拌しなから混合した。ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２４９ｍｌ、３．２モル）を加え、２ ０−２５分攪拌した後、反応混合物を、１０００ｍｌの水および２００ｍｌのＣ Ｈ2Ｃｌ2を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。その結果できた混合物を慎重に震盪し 、層を分離した。有機層を、再度、５００ｍｌの水、次いで３ｘ５００ｍｌのＮ ａＨＣＯ3および最後に５００ｍｌの食塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4上 で乾燥し、濾過し、泡状物質になる金色の油状物質に濃縮し、３００ｍｌのジエ チルエーテルを粗生成物に加え、溶解するよう激しく震盪した。数分以内に固形 物は結晶化しはじめ、混合物は濃厚になった。十分なジエチルエ ーテルを加えて混合物を攪拌可能にし、混合物を室温で１時間攪拌した。固形物 を濾過および風乾して所望の生成物を１１５ｇの白色針状物質として８１％収率 で得た。 ＨＣｌ／ジエチルエーテルの溶液を濾液に加えて残存する生成物をＨＣｌ塩と して沈殿させた。このピンクがかった固形物を濾過により集め、それがエーテル で湿っている間、固形物がＮ2で満たされているように注意を払った。乾燥した 時点でアミン塩を分液漏斗に移し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＮａＨＣＯ3（水性）で抽 出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、上記のよう に処理して更に１５ｇの所望の生成物を得たので、合計収率は９１％である。Ｄ．Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−３−アミノプロパノール １２Ｌの三つ首丸底フラスコに酢酸イソプロピル（６．５Ｌ）を加えた。溶媒 を氷−水浴中で０℃に冷却し、３−アミノ−１−プロパノール（１．１４ｋｇ、 １５．１モル、２．１５当量）を一度に加えた。この速い速度で攪拌する溶液に 、フラスコの内部温度を１０℃から１５℃に維持しなから、クロル蟻酸ベンジル （１．２０ｋｇ、７．０３モル、１．０当量）を２時間にわたって滴下した。添 加が終了した後、反応混合物を更に０．３ 時間１０℃から１５℃で攪拌した後、水（３．５Ｌ）を一度に加えた。次いで、 溶液を分配し、更に２×３．５Ｌの水で洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾 燥し、濃縮して固形物を得、これを過剰の酢酸イソプロピルに溶解し、この化合 物をヘプタンに加えることにより溶液から沈殿させた。固形物を窒素下で濾過し て１．２０ｋｇ（８２％）の所望の生成物を無色固形物として得た。Ｅ．Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−３−アミノプロパナール ３３５ｍＬのジメチルスルホキシドおよび９Ｌの塩化メチレンを合わせ、−４ ８℃に冷却した。温度を−４０℃未満に維持するように、３１３ｍＬの塩化オキ サリルを２５分にわたって加えた。−４８℃に冷却し、温度を−４０℃未満に維 持するように、１Ｌの塩化メチレンに溶解した５００グラムのＮ−Ｃｂｚ−３− アミノ−１−プロパノールを加えた。更に１時間−４５℃で攪拌した。温度を− ４０℃未満に維持するような速度で１３２５ｍＬのトリエチルアミンを加えた。 −４０℃で更に１５分攪拌後、混合物を−３０℃に温め、次いで、２．５Ｌの２ ０％水性燐酸二水素カリウムを加えた。１時間攪拌し、次いで、層を分離し、有 機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。その結果できたアルデヒドを、必要になるまで−２０℃で溶液で保管し た。Ｆ． Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ）−プロピル）バリ ン メチルエステル ５Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２４Ｅの粗製（クロマトグラフィーにかけ ていない）生成物（１１５ｇ、０．５５５モル、１．０当量）を加え、続いて水 （４００ｍＬ）およびメタノール（１６００ｍＬ）を加えた。反応の経過を通じ て反応混合物を２５℃で維持した。溶液が均質になった後、（Ｓ）−バリン メ チルエステル塩酸塩（９０．２ｇ、０．５３８モル、０．９７当量）を一度に加 え、続いて酢酸ナトリウム三水塩（１５１ｇ）１．１１モル、２．０当量）およ び水素化シアノ硼素ナトリウム（７３．２ｇ、１．１７モル、２．１当量）をこ の順番で素早く加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、真空で濃縮して 、存在する全メタノールを除去した。この溶液に、飽和水性重炭酸ナトリウム（ ４００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸イソプロピル（１Ｌ）で抽出した。有機層を 水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１５０ｇ の粗生成物を得、これを酢酸イソプロピル（３００ ｍＬ）およびヘプタン（２４００ｍＬ）に溶解した。乾燥ＨＣｌを吹き込み、油 性固形物を溶液から沈殿させた。デカントにより固形物から液体を捨て去り、ジ クロロメタン（３Ｌ）に溶解した。溶液を水（６００ｍＬ）および飽和水性重炭 酸ナトリウム（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを真 空で濃縮して１０５ｇ（５９％）の所望の生成物を淡黄色油状物質として得た。Ｇ．Ｎ−（３−アミノ）−プロピル）バリン メチルエステル ３Ｌのフラスコに実施例２４Ｆの生成物（１２０ｇ、０．３７２モル）および メタノール（１Ｌ）を加えた。この溶液をラニーニッケル（１８０ｇ）の存在下 で１時間攪拌した。濾過によるラニーニッケルの除去後、Ｐｄ（ＯＨ）2（２４ ｇ）を加え、溶液を、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で１２時間攪拌した。溶液を窒 素置換し、６０ｐｓｉの水素で更に１時間再加圧した。溶液を濾過し、濃縮して ６３ｇの油状物質（９０％）を得た。この油状物質にトルエン（１２０ｍＬ）を 加え、溶液を再度真空で濃縮して所望の生成物を得た。Ｈ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタ ン酸メチルエステル 攪拌棒を有する５Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２４Ｇの粗生成物（１５０ ｇ、０．８モル）およびジクロロメタン（３．２Ｌ）を加えた。カルボニルジイ ミダゾール（２３２ｇ、１．４４モル、１．８当量）を、２５分にわたって徐々 に少しづつ加えた。溶液を常温で４０時間攪拌した。更に気体の放出が起こらな くなるまで、慎重に攪拌しながら水（２００ｍＬ）を１時間にわたって加えた。 溶液が酸性になるまで、３５％のＨＣｌ溶液を攪拌溶液に徐々に加えた。次いで 、溶液を分配し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上 で乾燥し、濃縮して１２６ｇ（７４％）の所望の生成物を無色固形物として得た 。Ｉ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタ ン酸メチルエステル 攪拌棒を有する１２Ｌの三つ首丸底フラスコに実施例２４Ｈの生成物（１２６ ｇ、０．５８８モル）、水（１．３Ｌ）およびＴＨＦ（３．９Ｌ）を加えた。溶 液を氷−水浴中で０℃に冷却し、迅速に攪拌しなから水酸化リチウム一水塩（７ ４ｇ、 １．７６モル、３．０当量）を一度に加えた。溶液を０℃で１４時間攪拌した。 次いで、５０％水性燐酸を徐々に加えることによりｐＨ１１に酸性にし、ＴＨＦ を真空で除去した。水相を酢酸イソプロピル（２Ｌ）で洗浄し、次に３５％水性 ＨＣｌを徐々に加えることによりｐＨを酸性にした。次いで、水層を酢酸エチル （５Ｘ２．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して所望の生成物（１０５ ｇ）を白色固形物として得た。次いで、化合物を、酢酸イソプロピル（５００ｍ Ｌ）およびエタノール（１５ｍＬ）の添加により精製し、５０ｍＬの溶媒が蒸発 するまで溶液を素早く攪拌しながら沸騰させた。溶液を０℃に冷却し、濾過して ９２ｇ（７５％）の純粋な所望の生成物を得た。Ｊ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニ ル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ２Ｌの三つ首丸底フラスコ内で実施例２４Ｃの生成物（１００ｇ、０．２２モ ル）、実施例２４Ｉの生成物（４４．８ｇ、０．２２モル）および７５０ｍｌの ＤＭＦを合わせ、混合物を氷／水浴中で冷却した。ＨＯＢＴ（９０．９ｇ、０． ６７モル）、 ＥＤＡＣ（８６ｇ、０．４５モル）およびトリエチルアミン（６２．５ｍｌ、０ ．４５モル）を加え、氷浴を取り除き、反応混合物を室温に温めながら５時間攪 拌した。１００ｍｌのＩＰＡＣで反応物を希釈し、１０００ｍｌの水で反応停止 した。混合物を震盪し、分離し、水層を１ｘ４００ｍｌのＩＰＡＣで抽出し、有 機層を１×４００ｍｌの１０％ＨＣｌ、１×５００ｍｌのＮａＨＣＯ3で洗浄し 、１００ｍｌのヘキサン類で希釈し、次いで、４×５００ｍｌの水、および１× ５００ｍｌの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の 生成物を白色泡状物質として得た。 実施例２５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドローピリミド−２，４−ジオニ ル−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． Ｎ−（２−カルボメトキシ）エチル−Ｌ−バリンｔ−ブチルエステル １０ｍ１のメタノール中の１．７３ｇのＬ−バリンｔ−ブチルエステルの溶液 に、９．０ｍｌのアクリル酸メチルを加えた。 溶液を一晩加熱還流した。更に９．０ｍｌのアクリル酸メチルを加え、還流を２ ４時間継続した。溶媒を真空で蒸発させて粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して２．４３５ｇの所 望の化合物（９３．９％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.91 (d，J= 3.5 Hz，3 H)，0.93 (d，J = 3.5 Hz，3 H)，1.47 (s，9 H)，1.85 (m，1 H)，2.47 (t，J = 7 Hz，2 H)，2.68 (m，1 H)，2.81(d，J = 6 Hz，1 H)，2.95 (s，1 H) ，3.68 (s，3 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 260.Ｂ． Ｎ−（２−カルボキサミド）エチル−Ｌ−バリンｔ−ブチルエステル ５ｍｌのＴＨＦ中の１．８６ｇの実施例２５Ａから得た生成物の溶液に、１０ ．８ｍｌの水中の０．４１５ｇの水酸化リチウム一水塩を加えた。４０分後、１ ０．８ｍｌの１ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を蒸発乾涸し、乾燥ピリジンを 加え、２回蒸発乾固した。残分を２５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、０．６２ ｍｌの乾燥ピリジンを加えた。この溶液に、２．０２ｇの炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスク シンイミジルを加えた。反応混合物を３．５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し 、９０ｍｌのＴＨ Ｆ続いて１．４３ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた。一晩反応を進行させた 。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残分を酢酸エチルに溶解し、重 炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾 去した後、濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）により精製して１．１９ｇ（６８％）の所望 の化合物を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.95 (d，J = 7 Hz，=3 H)，0.97 (d ，J = 7 Hz，3 H),1.48 (s，9 H)，1.93 (m，1 H)，2.37 (m，2 H)，2.65 (m，1 H)，2.95 (m，2 H)，5.30 (br s，1 H)，7.85 (br s，1 H)．質量スペクトル： (M + H)+ = 245.Ｃ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチル ブタン酸ｔ−ブチルエステル １０ｍｌのＴＨＦおよび１．８３ｇのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）中 の０．９２ｇの実施例２５Ｂから得た生成物の溶液を２６時間還流した。次いで 、１．８３ｇのＣＤＩを再度加え、溶液を更に７２時間還流した。溶媒を真空で 蒸発させ、残分を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム、希塩酸およ び次に食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真 空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中 の２％から５％ＭｅＯＨ）により精製して０．５４ｇ（５２％）の所望の化合物 を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.96 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.05 (d，J = 7 H z，3 H)，1.48 (s，9 H)，2.20 (m，1 H)，2.66 (m，2 H)，3.43 (m，1 H)，3.7 5 (m，1 H)，4.63 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.35 (br s，1 H).質量スペクトル:(M + H)+ = 271.Ｄ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニル）−３−メチル ブタン酸 ５ｍｌのトリフルオロ酢酸中の０．５３ｇの実施例２５Ｃから得た化合物の溶 液を０℃で１．２５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、乾燥し、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ／４％ＨＯＡｃ）によ り精製して０．３６ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ0.86 (d，J = 7 Hz，3 H)，0.97 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.15 (m，1 H)，3.40 (m，4 H )，4.39 (d，J = 10 Hz，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 215. Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４− ジオニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用いた、実施例１Ｎから得た アミノ化合物と実施例２５Ｄから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物 （６８％）を得た。300 MHz1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d，J = 7 Hz，3 H)，0.88 ( d，J = 7 Hz，3 H)，1.80 (m，2 H)，2.20 (s，6 H)，2.40 (m，1 H)，2.58 (m ，1 H)，2.80 (m，1 H)，2.92 (m，1 H)，3.05 (m，3 H)，3.65 (d,J = 5 Hz，1 H)，3.83 (m，1 H)，4.20 (m，5 H)，6.18 (d，J =9 Hz，1 H)，7.07 - 7.38 ( m，14 H)．質量スペクトル：(M + H)+= 643. 実施例２６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２− オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）−アリル ヒドラジン ５０ｍｌのアセトニトリル中の１８．１８ｇのｔ−ブチルオキシカルボニル保 護ヒドラジンの溶液に、１９．０ｇの炭酸カリウム、続いて１１．９ｍ１の臭化 アリルを加えた。反応混合物を合計３時間加熱還流し、濾過し、真空で濃縮した 。残分を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過した。真空で濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４．４７ｇの所望の 化合物を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ1.45 (s，9 H)，3.46 (m，2 H)，4.0 ( br s，1H)，5.10 (m，2 H)，5.83 (m，1 H)，6.0 (br s，1 H).質量スペクトル ：(M + H)+ = 173.Ｂ． Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）−アリル−Ｎ（２）− ベンジルオキシカルボニル ヒドラジン １５ｍｌのＤＭＦ中の４．８ｇの実施例２６Ａから得た化合物の溶液に、４． ６９ｇのベンジルオキシカルホニルオキシ−スクシンイミドを加えた。反応混合 物を室温で７２時間攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を、酢酸エチルに溶 解し、飽和 重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後に得られた 粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から５ ０％ＥｔＯＡｃ）により精製して５．２７ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.43 (br s，9 H)，4.15 (br s，2 H)，5.18 (s，2 H)，5.20(m， 2 H)，5.82 (m，1 H)，6.39 (br s，1 H)，7.36 (m，5 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 307.Ｃ． Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）−ホルミルメチル−Ｎ （２）−ベンジルオキシカルボニル ヒドラジン １００ｍｌのメタノール中の６．５ｇの実施例２６Ｂから得た化合物の溶液を 、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。淡い青色が持続するまでオゾンを１． ７５時間吹き込んだ。空気を１０分間溶液に通し、次いで、１５．６ｍｌの硫化 ジメチルを加え、反応混合物を一晩徐々に室温に温めた。溶媒を真空で表発させ 、残分を酢酸エチルに溶解し、水、次いで食塩水で数回洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して７．２ｇの所望の化合物を得 た。300 MHz 1H NMR(CDC13)δ1.40 (br s，9 H)，4.35 (m，2 H)，5.20 (s，2 H )，6.65 (br s，1 H)，7.36 (s，5 H)，9.70 (br s，1 H)．質量スペクトル：(M + NH4)+ = 326.Ｄ． Ｎ−［２−（Ｎ−（２）−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（１）−ｔ− ブチルオキシカルボニルヒドラジニル］エチル−Ｌ−バリンメチルエステル １００ｍｌのメタノール中の７．２ｇの実施例２６Ｃから得た化合物の溶液に 、３．５５ｇのＬ−バリンメチルエステル塩酸塩、続いて３．４８ｇの酢酸ナト リウムおよび１．３３ｇの水素化シアノ硼素ナトリウムを加えた。反応混合物を 室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ）により精製して５ ．８ｇの所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d，J = 6 Hz，6 H)，1.43 (br s，9H)，1.87 (m，1 H)，2.60−3.0 (m，4 H)，3.72 (s，3 H)，5 .18 (s，2 H)，7.37 (m，5 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 424.Ｅ． ２Ｓ−［４−ベンジルオキシカルボニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミ ド−２−オニル］−３−メチル−ブタン酸メチルエステル ジオキサン中の２０ｍｌのＨＣｌ中の２．４ｇの実施例２６ Ｄから得た化台物の溶液を、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で 蒸発させ、残分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を２８ｍ１のＣＨ2Ｃｌ2に溶解 し、０．５６ｇのカルボニルジイミダゾールを加えた。溶液を室温で４８時間放 置した。溶媒を除去し、残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2中の１０％から３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して０.７８ｇの所望の化合 物を得た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.90 (d，J = 7 Hz，3 H)，0.98 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.17 (m，1 H)，3.34 (m，1 H)，3.61 (m，2 H)，3.72 (s，3 H)，3 .98 (m，1 H)，4.71 (d，J = 10 Hz，1 H)，5.20 (s，2 H)，6.72(br s，1 H)， 7.38 (m，5 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 350.Ｆ． ２Ｓ−（４−ベンジルオキシカルボニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミ ド−２−オニル）−３−メチル−ブタン酸 水性ジオキサン中の水酸化リチウムを用いた、０．７８ｇの実施例２６Ｅから 得た化合物の加水分解により、０．３５ｇの所望の化合物を得た。300 MHz 1H N MR (CDCl3)δ0.85 (d，J = 7Hz，3 H)，1.04 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.40 (m，1 H)，3.40 (m，1 H)，3.50 (m，1 H)，3.80 (m，2 H)，3.95 (d，J = 10 Hz，1 H)，5.20 (s，2 H)，7.30 (s，1 H)，7.36 (s，5 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 336.Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５［２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアザ−１−テ トラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタニル］アミノ−１，６− ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用いた、実施例１Ｎから得たア ミノ化合物と実施例２６Ｆから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物（ ３６％）を得た。300 MHz 1HNMR (CDCl3)δ0.72 (d，J = 7 Hz，3 H)，0.83 (d ，J = 7 Hz，3H)，2.20 (s,6 H)，2.65 (m，1 H)，2.83 (m，1 H)，3.0 - 3.10( m，4 H)，3.90 (m，1 H)，6.65 (m，1 H)，7.0−7.35 (m，18H)．質量スペクト ル：(M + H)+ = 764.Ｈ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロ−ピリミ ド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン 触媒として炭素担持１０％パラジウムを用いた水素化分解に より、実施例２６Ｇから得た化合物のベンジルオキシカルボニル保護基を除去す ることにより、所望の化合物を得た。300 MHz1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d，J = 4. 5 Hz，3 H)，0.86 (d，J = 4.5Hz，3 H)，1.80 (m，1 H)，2.20 (s，6 H)，2.58 (m，1 H)，2.67(m，1 H)，2.90 (m，2 H)，3.0 (m，2 H)，3.80 (m，1 H)，4.2 0(m，3 H)，6.72 (m，1 H)，7.0 (m，2 H)，7.20 (m，11 H)．質量スペクトル： (M + H)+ = 630. 実施例２７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）− ３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン Ａ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ）−１−フェニル−６−メチルヘプタン 実施例１Ｃの塩化ベンジルマグネシウムを塩化イソプロピルマグネシウムに置 き換えたことを除いては実施例１Ａから実施例１Ｆ−１で述べた手法に従って、 所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.88 (d，J = 7 Hz，3 H)，0.92 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.43 (s，9 H)，1.50 - 1.80 (m，4 H)，2.55 (m，1H)，2.90 (m，1 H)，3.0 (m，1 H)，3.54 (m，2 H)，4.62 (m，1H)，7.30 (m，5 H)．質量スペク トル：(M + H)+ = 337.Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−フ ェニル−６−メチルヘプタン 標準ＥＤＡＣカップリング手法を用い、実施例２７Ａから得たアミノ化合物と 実施例１Ｈから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300 MHz 1 H NMR (CDCl3)δ0.85 (d，J= 7 Hz，3 H)，0.90 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.43 (s ，9 H)，1.70(m，2 H)，2.20 (s，6 H)，3.03 (d，J = 8 Hz，2 H)，3.42 (m，1 H)，3.80 (m，1 H)，4.20 (m，2 H)，4.22 (s，2 H)，4.55 (m，1 H)，7.0 (m ，3 H)，7.30 (m，5 H)．質量スペクトル：(M + H)+= 499．Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 実施例１Ｎの手法を用い、実施例２７Ｂから得た化合物のｔ−ブチルオキシカ ルボニル保護基の除去により、所望の化合物 を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.90 (d,J = 3 Hz,3 H)，0.94(d，J = 3 Hz ，3 H)，1.60 (m，4 H)，2.20 (s，6 H)，2.85 (m，2 H)，3.0 (m，1 H)，3.85 (m，1 H)，4.20 (m，2 H)，7.0 (m，2 H)，7.35 (m，6 H)．質量スペクトル：(M + H)+ = 399.Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オ ニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実施例２７Ｃから得たア ミノ化合物と実施例２Ａから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を得 た。300 MHz 1H NMR(CDCl3)δ0.88 (m，12 H)，1.67 (m，2 H)，1.90 (m，1 H) ，2.20(s，6 H)，3.0 (d，J = 8 Hz，2 H)，3.22 (m，4 H)，3.67 (m，1 H)，3. 77 (m，1 H)，4.20 (s，2 H)，4.40 (m，1 H)，4.76 (m，1 H)，7.0 (m，3 H)， 7.30 (m，5 H)．質量スペクトル：(M + H)+= 581．実施例２８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２，４−ジオニ ル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 標準カップリング手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実施例２７Ｃから得たア ミノ化合物と実施例２５Ｄから得た酸とのカップリングにより、所望の化合物を 得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.83 (d，J = 7 Hz，6 H)，0.92 (t，J = 7 Hz ，6 H)，1.73 (m，2 H)，2.18 (s，6 H)，2.30 (m，1 H)，2.62 (m，2 H)，3.03 (m，2 H)，3.45 (m，1 H)，3.55 (m，1 H)，4.72 (m，2 H)，4.20 (m，4 H)，6 .40 (br d，J = 9 Hz，1 H)，7.0 (m，3 H)，7.30 (m，5H)，7.62 (br s，1 H) ．質量スペクトル：(M + H)+ = 595. 実施例２９ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メ チルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルメチルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジン−２，３−ジ オニル）−３−メチルブタン酸メチルエステル ２０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌのアセトニトリル中の０．７７ｇのＮ−（ ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル−Ｌ−バリン メチルエステルの溶 液に、０．７９ｇのオキサリル ジイミダゾールを加えた。反応混合物を５０℃ で２４時間維持し、０．２ｇのオキサリル ジイミダゾールを加えた。反応混合 物を５０℃で更に７２時間維持した。真空での溶媒の除去およびシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精 製により所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95 (d,J = 7 Hz,3 H )，1.03 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.20 (m，1 H)，3.60 (m，1 H)，3.73(s，3 H)， 3.85 (m，1 H)，4.0 (m，1 H)，4.10 (m，1 H)，4.90(d，J = 10 Hz，1 H)，5.3 6 (s，2 H)，7.20 (m，5 H)．質量スペクトル：(M + NH4)+＝380.Ｂ． ２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）−３−メチルブタン酸メ チルエステル 触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いた水素化分解による実施例２９Ａから得た化 合物のベンジルオキシカルボニル保護基の除 去により、所望の化合物を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.95(d，J = 7 Hz， 3 H)，1.03 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.20 (m，1 H)，3.50 (m，3 H)，3.74 (s，3 H)，3.83 (m，1 H)，5.0 (d，J = 10Hz，1 H)，7.30 (br s，1 H)．質量スペク トル：(M + H)+ = 229.Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５［２Ｓ−（１−ピペラジン−２，３−ジオニル）− ３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例２９Ｂから得たメチルエステルを、実施例１Ｍの手法を用いて加水分解 し、その結果できた酸を、標準ＥＤＡＣカップリング手法を用いて実施例１Ｎか ら得たアミノ化合物にカップリングして所望の化合物を得た。300 Hz 1H NMR (C DCl3)δ0.82(d，J = 6 Hz，3 H)，0.85 (d，J = 6 Hz，3 H)，1.80 (m，2 H)，2 .18 (m，1 H)，2.20 (s，6 H)，2.65 (m，1 H)，2.82−3.0 (m，4 H)，3.30 (m ，3 H)，3.70 (m，1 H)，3.82 (m，1 H)，4.22 (m，3 H)，4.54 (d，J = 10 Hz ，1 H)，6.30 (br s，1 H)，6.65 (brd，1 H)，7.0 - 7.30 (m，13 H)．質量ス ペクトル：(M + H)+ =643. 実施例３０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミド− ２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン Ａ． ２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）− ３−メチル−ブタン酸 実施例２６Ｆの加水分解生成物の混合物から、カラムクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ／５％ＡｃＯＨ）後に所望の生成物を１２.５％の収 率で単離した。300 MHz 1H NHR(CD3OD)δ0.93 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.04 (d，J = 7 Hz，3 H)，2.20 (m，1 H)，3.92 (dd，J = 15，3 Hz，1 H)，4.09 (dd，J =15，3 Hz，1 H)，4.50 (d，J = 10 Hz，1 H)，6.95 (t，J = 3 Hz,1 H)．質量 スペクトル：(M + H)+ = 334.Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（４−アザ−４，５−デヒドロ−１−ピ リミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニル ヘキサン 標準カップリンダ手法（ＥＤＡＣ／ＤＭＦ）を用い、実施例 １Ｎから得た化合物と実施例３０Ａから得た酸とのカップリングにより、所望の 化合物（７０％）を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3)δ0.80 (d，J = 7 Hz，3 H) ，0.85 (d，J = 7 Hz，3 H)，1.75 (m，2 H)，2.15 (m，1 H)，2.20 (s，6 H)， 2.62 (m，1 H)，2.85 (m，1 H)，3.02 (m，2 H)，3.55 (m，2 H)，3.80 (m，1 H )，4.20 (m，4 H)，6.38 (br d，1 H)，6.72 (t，J = 3 Hz，1 H)，7.0 (m，3H) ，7.22 (m，10 H)，7.63 (s，1 H)．質量スペクトル：(M + H)+= 628． 実施例３１ シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− フェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３ −メチルブタノイル）アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３ （Ｓ）−カルボキサミド 標記化台物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い、実施例 ２Ａの生成物とシス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒ ドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イ ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９４２６７４９および１９９３年３月２３日に発行された米国特許第５，１９６ ，４３８に開示されており、その両方を参照により本明細書に含めるものとする ）とのカップリングにより調製することができる。 実施例３２ シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− チオフェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル） −３−メチルブタノイルアミノブチル］−（４ａＳ ８ａＳ）−イソキノリン− ３（Ｓ）−カルボキサミド 標記化合物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い、実施例 ２Ａの生成物とシス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒ ドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ） −イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（１９９５年４月１３日に公開され たＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／０９８４３および１９９６年１月１６日に発行さ れた米国特許第５，４８４，９２６に開示されており、その両方を参照により本 明細書に含めるものとする）とのカップリングにより調製することができる。実施例３３ ４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３− （２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルア ミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド 標記化合物は、標準カップリング手法（ＤＭＦ中のＥＤＡＣ）を用い、実施例 ２Ａの生成物と４−アミノ−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フ ェニル−３−アミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ １９９４年３月１７日に公開されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／０５６３９に開 示されており、これを参照により本明細書に含めるものとする）とのカップリン グにより調製することができる。 実施例３４ Ａ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製 法 および乾燥窒素ラインを具備した１リットルの三つ首フラスコに、３０．０ｇ（ ５４．８７ミリモル）の実施例１１の生成物 および１２０ｍｌのアセトニトリルを加えた。その結果できたスラリーを０−５ ℃に冷却し、５４．１ｇ（５４９ミリモル）の３７％水性塩酸を、添加中＋５℃ 末満の内部温度を維持しながら徐々に加えた。反応混合物を０−５℃で攪拌し、 試料を定期的に採取して出発材料の消費をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８カラム 、移動相＝１：１アセトニトリル／０．１％水性燐酸、流速＝１．５ｍＬ／分、 ２０５ｎｍで検出）により分析した。 ３時間攪拌後、反応は完了した。再度添加中＋５℃未満の内部温度を維持しな がら１０５ｍＬの２０％水性水酸化ナトリウムを徐々に加えることにより反応を 停止した。反応混合物のｐＨが塩基性であることを一度確認したならば、溶液を 室温に温めた。混合しながら酢酸エチル（１８０ｍＬ）を加え、沈降後、下方の 水相を分離し捨てた。有機相を、次いで、１０５ｍＬの１０％水性塩化ナトリウ ムで１回洗浄した。 標記化合物を１２ｍＬ／ｇの１：２酢酸エチル／ヘプタンから結晶化した（収 率８０−８５％）。Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製 法 機械的攪拌棒および温度計を取り付けた１Ｌの三つ首丸底フラスコに、実施例 １Ｉの生成物（５１．６ｇ、０．０９５モル）および１００ｍＬの氷酢酸を加え た。その結果できた懸濁液に３５％水性ＨＣｌ（１０．５ｍＬ、０．１０３モル ）を一度に加えた。溶液をＮ2雰囲気下で３時間攪拌し、この時点で更に１０． ５ｍＬの３５％水性ＨＣｌを加えた。更に１．５時間後、反応フラスコを氷浴に 浸し、ＮａＯＨ溶液（１６ｍＬ、０．１９８モル）を、フラスコの内部温度を３ ０℃未満に保つ速度で加えた。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を４×２００ｍ Ｌの酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を２．５ＭのＮａＯＨ（２× ２００ｍＬ）、１００ｍＬのＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、 濾過し、真空で蒸発させて３９．７ｇ（９４％粗製物）の生成物を無色固形物と してＨＰＬＣにより９５％を超える純度で得た。この生成物を、蒸気浴により加 熱した２００ｍＬのイソプロパノールに溶解し、攪拌しなから０−５℃に冷却す ることにより更に精製して３２．２ｇ（７６％）の融点＝１３１℃の所望の生成 物を得ることができた。実施例３５ ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタン酸の 代替調製法 Ａ． Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンは、参照により本明細書に含めるもの とする１９９６年６月２８日に出願された米国特許出願第０８／０８／６７１， ８９３に開示された手法により調製することができ、それは、以下の方法を含む 。 頭上撹拌器、冷却器、ｐＨプローブおよび熱電対を具備した反応槽に、塩化リ チウム（１５．６ｋｇ、３６８モル）、Ｌ−バリン（２６．０ｋｇ、２２２モル ）、中性アルミナ（８．１ｋｇ、１５０メッシュ、アルドリッヒ社（Aldrich） ）および１５６ｋｇの蒸留水を加えた。不均質な混合物を攪拌し、−１４℃±５ ℃に冷却した。ｐＨを１０％水性水酸化リチウムで１０．１に調整した。−９℃ 未満の温度を保ちながら、予め冷却した（−２０℃）フェニルクロルホルマート （３６．６ｋｇ、２３４モル）を加え、１０％水性水酸化リチウムの連続添加を 用いて反応中のｐＨ（目標１０．０で９．５から１０．５の範囲内にｐＨを保ち ながら）を制御した。 反応物を約−１４℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し 、濾過ケーキを４２ｋｇの蒸留水で洗浄した。水性の濾液をメチルｔ−ブチルエ ーテル（６５ｋｇ）で抽出して残存フェノールを除去した。次いで、水相を０− ５℃に冷却し、２００ｋｇのトルエンと混合した。この攪拌二相溶液を、２５％ （ｗ／ｗ）硫酸でｐＨ１．８−２．０に調整した。トルエン層を４０℃未満で約 １２０Ｌに濃縮し、濾過し（３０ｋｇのトルエンですすぐ）、次いで、４０℃未 満で約１２０Ｌに再度濃縮した。 その結果できた溶液に４４．２ｋｇのヘプタンを加え、その結果できた溶液を １５分間４０℃±１０℃に加熱した。加熱器を取り除き、溶液に結晶種を入れ、 一晩攪拌した。生成物は、反応槽の壁に結晶化し、これを８０ｋｇのトルエンに 再懸濁し、５０℃未満で約１３０Ｌに再濃縮し、次いで、４５．２ｋｇのヘプタ ンを加えた。その結果できた溶液を、次いで、少なくとも１５分間４０℃±１０ ℃に加熱した後、２０℃／時間未満の速度で１８℃±５℃に冷却した。少なくと も１２時間後、その結果できた白色スラリーを１４℃±５℃に冷却し、少なくと も３時間撹拌した。白色スラリーを濾過し、固形物を４１ｋｇの １：１のトルエン／ヘプタンで洗浄した。固形生成物を５０℃未満で乾燥して所 望の生成物（４７．８ｋｇ）を白色粉末として得た。 Ｂ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタ ン酸 ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（２５ｇ、 ０．１０６モル）および３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１５．２ｇ、０．１ １６モル）の混合物を２℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１２．７ｇ、０．３ １８モル）を攪拌懸濁液に加えた。３５分後、１０℃へと緩慢な発熱が起こった 。反応物を、少なくとも１０℃で２時間撹拌した。１２５ｍＬのＴＨＦ中のカリ ウムｔ−ブトキシド（２９．６ｇ、０．２６５モル）の溶液を１０分にわたって 加え、続いて２０ｍＬのＴＨＦですすいだ。反応混合物の温度は、添加中２０℃ に上昇した。反応混合物を室温で１９時間攪拌した。 反応混合物を２００ｍＬの蒸留水で反応停止し、次いで、温度を３０℃未満に 保ちなから、２６．２ｇの濃塩酸を用いてｐＨ９に酸性にした。水層を分離し、 更に１２５ｍＬのＴＨＦで洗浄した。エタノール３Ａ（７５ｍＬ）を、分離した 水層に加え、 温度を２５℃未満に保ちながら１２．３ｇの濃塩酸で混合物をｐＨ＜３に酸性に した。酸性にした混合物を酢酸エチルで２回（２５０ｍＬおよび１５０ｍＬ）抽 出した。あわせた有機層を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーターによ り蒸発乾固した。残存固形物を２５０ｍＬの酢酸エチルで洗い流した。残存固形 物を、還流温度で１５０ｍＬのエタノール３Ａに溶解し、濾過助剤上の５ｇのダ ルコ（Darco）−Ｇ６０床を介して濾過し、続いて５０ｍＬの熱エタノールです すいだ。濾液を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固 した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を残分に加え、３０分間還流した。懸濁液を２時 間１０℃未満に冷却した。固形物を濾過により集め、２０ｍＬの冷酢酸エチル（ ５−８℃）で洗浄した。４０℃で７２時間乾燥した後、所望の生成物を白色固形 物として得た（１５．６ｇ、７４％）。 実施例３６ ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタン酸の 代替調製法 ＴＨＦ（２．５Ｌ）中のフェノキシカルボニル−Ｌ−バリン（２５０ｇ、１． ０５モル；参照により本明細書に含めるもの とする１９９６年６月２８日に出願された米国特許出願第０８／６７１，８９３ に開示された手法により調製）と３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１５１ｇ、 １．１６モル）の混合物を２℃に冷却する。攪拌懸濁液に水酸化ナトリウム（１ ２７ｇ、３．２モル）を加える。約４５分後、１０℃へと急な発熱が起こる。反 応物を１−５℃で２時間攪拌する。更なる３−クロロプロピルアミン（１０ｇ、 ０．０８モル）を加え、攪拌を１時間継続する。１．２５ＬのＴＨＦ中のカリウ ムｔ−ブトキシド（２９６ｇ、２．６モル）の溶液を、次いで、３０分にわたっ て加え、続いて１００ｍＬのＴＨＦですすぐ。反応混合物の温度は、添加中２０ ℃に上昇した。反応混合物を室温で１２−１６時間撹拌する。 反応混合物を２Ｌの蒸留水で反応停止し、１２℃に冷却し、次いで、温度を３ ０℃未満に保ちながら、２５８ｇ（２．６モル）の濃塩酸を用いてｐＨ９に酸性 にする。水層を分離する。エタノール３Ａ（６２５ｍＬ）を、分離した水層に加 え、温度を２５℃未満に保ちながら１１６ｇ（１．２モル）の濃塩酸で混台物を ｐＨ＜３に酸性にする。酸性にした混台物を酢酸エチルで２回（２．５Ｌおよび １．５Ｌ）抽出する。合わせた有機 層を、５０℃未満の温度でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固する。残存 固形物を酢酸エチル（４×１Ｌ）で反復蒸留により乾燥する。残存固形物を、７ ５０ｍＬのメタノールに溶解し、室温で一晩脱色炭素（１０ｇのダルコ−Ｇ６０ 床）で処理する。珪藻土を介した濾過により炭素を除去する。濾液を、５０℃未 満の温度でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固した。酢酸エチル（１．５ Ｌ）を残分に加え、約５００ｍＬをロータリーエバポレーターにより除去する。 懸濁液を＞１時間１０℃未満に冷却する。固形物を濾過により集め、２×１００ ｍＬの冷酢酸エチル（５−８℃）で洗浄する。５０℃で７２時間乾燥した後、所 望の生成物か得られる。 実施例３７ ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタン酸の 代替調製法 Ａ． （Ｓ）−（−）−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ（β）シアノエチル バリ ン 機械的攪拌器を有する５Ｌの三つ首丸底フラスコに、（Ｓ）−バリン（１７０ ．１ｇ、１．４５モル）およひ１４５ｍＬの水を加えた。溶液を氷−水浴で０℃ に冷却し、１８０ｍＬの水 中の１．０当量のＫＯＨ（９３ｇの８８％固形ＫＯＨ）の溶液を２０分にわたっ て滴下した。添加が終了した後、フラスコの内部温度を５℃未満に保ちながら、 １．０当量（９５．５ｍＬ）のアクリロニトリルを激しく攪拌しながら滴下した 。溶液を０−５℃で４．５時間攪拌した。水（６００ｍＬ）を加え、ｐＨ計を溶 液に入れた。溶液のｐＨを１０％水性ＫＯＨ溶液で９．５から１０．５に保ちな がら、クロル蟻酸メチル１．０当量（１１２ｍＬ）を滴下した。０．５時間にわ たって添加を行った。次いで、溶液を濃ＨＣｌおよび燐酸でｐＨ２に酸性にし、 次いで、２Ｌの酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を真空下で濃縮して２０１ ｇ（６０％）の無色油状物質を得、これを静置により固形化した。融点６５−６ ６℃。２５℃での旋光ナトリウムＤ系 -0.44 (c = 4.3，エタノール)．IR (cm- 1 ，CDCl3) 2960，1740，1710，1470．1H NMR (300 MHz，CDCl3);(δTMS，0.00)p pm．0.93(d，3 H J = 7 Hz);1.07 (d，3 H J = 6 Hz); 2.16−2.36 (m，1 H);2. 62−2.86 (m，2H);3.62 (t，2 H，J = 7.5 Hz);3.77(s，1.2H回転異性体); 3.82 (s，1.8H回転異性体); 4.15 - 4.30(m，1 H)，9.76 - 9.96 (brs，1 H)．ms (D Cl/NH3) 246，185，146，125．FAB hrms: (M + H+)の理論値:229.1188; 測定値 ：229.1185. Ｂ． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタ ン酸 ２Ｌの加圧バイアルに実施例３７Ａの生成物（１９０ｇ、０．８３３モル）、 水（９００ｍＬ）およびＫＯＨ（３当量、１４０ｇ）を加えた。この溶液に室温 でニッケルアルミニウム合金（ラニー型）７５ｇを加えた。これは、不活性化型 であることを記しておく。溶液を加圧容器内に密封し、６０ｐｓｉの水素下に置 いた。その結果できた溶液を１００℃で４時間加熱した。溶液を常温に冷ました 後、濾過し９００ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、次いで、ｐＨ１に酸性にした 。水溶液を２×９００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮 して１２０ｇの粗生成物を得、これを酢酸イソプロピル中にスラリー化して７０ ｇの標記化合物を得た。 実施例３８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）− ３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの代替調製法 Ａ−１． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル−３−メチル ブ タノイル クロリド ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタン酸 （１７．６ｇ、８７．９ミリモル）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中でスラリー化し 、＜５℃に冷却した。塩化チオニル（１４．３ｇ、１２０ミリモル）を５分にわ たって加えた（発熱）。ＨＰＬＣにより完了するまで（試料をメタノール中で反 応停止した）スラリーを２０℃で７０分間攪拌した。ＴＨＦを回転式蒸発により 除去し、ヘプタン（９０ｍＬ）を加え、回転式蒸発により除去して湿った固形物 の塊を得た。この物質をＤＭＦ（８５ｍＬ）中にスラリー化した。Ａ−２． ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル クロリドの代替調製法 ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミジ−２−オニル）−３−メチル ブタン酸 （３９．６ｇ、１９８ミリモル）を、ＴＨＦ（５９０ｍＬ）中でスラリー化し、 １℃に冷却した。塩化チオニル（２８．３ｇ、２３８ミリモル）を５分にわたっ て加えた（発熱）。スラリーを２０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエ バポレーターにより除去し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を 加え、ロータリーエバポレーターにより除去して湿った固形物の塊を得た。この 物質をＤＭＦ（２２５ｍＬ）中にスラリー化した。Ｂ−１． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒド ロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチ ル ブタノイル］アミノ−１６−ジフェニルヘキサン （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５ −アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約８３ミリモル；参照により本明細書 に含めるものとする１９９６年２月１３日に発行された米国特許第５，４９１， ２５３）およびイミダゾール（８．２ｇ、１２０ミリモル）を、酢酸エチル（３ ５０ｍＬ、ＫＦ＜０．１％）に溶解し、２℃に冷却した。実施例３８Ａ−１のス ラリー化生成物を加え（発熱、最大温度は１０℃であった）、続いてＤＭＦです すいだ（１５ｍＬ）。反応物を、初め低温で攪拌し、次いで、徐々に室温に温め 、一晩攪拌した。 １００ｍＬの水で反応を停止し、３０分攪拌した。有機層を分離し、３×１２ ５ｍ１の５％ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液 を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃厚なシロップ状物質６２ｇに濃縮 した。ＨＰＬＣ純度約８５％（ピーク領域）。異性体含量約１１．２％。 CIMS (NH3) m/z 647 (M + H)+.1 H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.35 - 7.13 (m，10 H)，7.13 - 7.06(m，1 H)，6.8 7 (brd，1 H)，5.22 (brs，1 H)，4.28 (d，1 H)，4.20 - 4.05 (m，1 H)，3.95 (d，2 H)，3.65 - 3.56 (m，1 H)，3.37 (d，2 H)，3.12−2.89 (m，5 H)，2.8 3−2.53 (m，4 H)，2.23 - 2.08 (m，1 H)，1.74−1.40 (m，4 H)，0.87−0.75 (m，6 H)．13 C NMR (75 MHz，CDC13) δ170.0，156.6，140.2，139.1，138.4，129.3，129. 1，128.9，128.4，128.3，128.0，127.1，126.0，125.8，69.1，64.0，63.1 (br )，54.2，49.2，41.2，40.5，40.0，39.7，31.5，25.4，21.6，19.5，18.6．Ｂ−２． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒド ロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチ ル ブタノイル］アミノ−１６−ジフェニルヘキサンの代替調製法 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３ −ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（約１８０ミリモル； 参照により本明細書に含めるものとする１９９６年２月１３日に発行された米国 特許第５，４９１，２５３）およびイミダゾール（３８．１ｇ、５６０ミリモル ）を、酢酸エチル（６７５ｍＬ、ＫＦ＜０．１％）に溶解し、１℃に冷却した。 実施例３８Ａ−２のスラリー化生成物を３０分にわたって徐々に加え（発熱、最 大温度は６℃であった）、続いて酢酸エチルですすいだ（２２５ｍＬ）。反応物 を、低温で１．５時間攪拌し、次いで、徐々に約２７℃に温め、約２０時間攪拌 した。 ＨＣｌの希釈溶液（２２５ｍＬの水中の３６．７５ｇの濃ＨＣｌ）で反応を停 止し、２０分攪拌した。１００ｍＬの酢酸エチルですすぎながら二相混合物を濾 過した。有機層を分離し、３×１２５ｍ１の５％ＮａＣｌで洗浄した。有機層を 分離し、３×２２５ｍｌの５％ＮａＣｌおよび２×２２５ｍＬの５％ＮａＨＣＯ3 で洗浄した。有機溶液を回転式蒸発により濃縮して所望の生成物を濃厚なシロ ップ状物質として得た。Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（ １−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ −６−ジフェニルヘキサン 実施例３８Ｂの粗生成物（約８３ミリモル）を、メタノール（２６０ｍＬ）に 溶解した。Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤パールマン(Pear1eman)の触媒、１０．４ｇ湿 潤重量）および蟻酸アンモニウム（１５．１ｇ、２３９ミリモル）を加え、混合 物を５０℃に温めた。２．５時間後、ＴＬＣにより反応は完了した。混合物を３ ５℃に冷まし、珪藻土を介した濾過続いてメタノール（２５０ｍＬ）ですすぐこ とにより触媒を除去した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮 した。温めながら残分をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した。ロータリーエバ ポレーターによりジオキサンを除去して６０ｇの黄色油状物質を得た。ＨＰＬＣ 純度約８８．２％（ピーク領域）。異性体含量≧７．９％（しかしながら、１つ の異性体は、主たるピークから分離せず）。 CIMS (NH3) m/z 467 (M + H)+.1 H NMR (300 MHz，CD3OD)δ7.35 - 7.10 (m，10 H)，4.40 - 4.20(m，1 H)，4.2 5 (d，1 H)，3.68 - 3.57 (m，1 H)，3.20 - 3.09(m，2 H)，3.08 - 2.90 (m，3 H)，2.90 - 2.74 (m，2 H)，2.65- 2.49 (m，2 H)，2.20−2.04 (m，1 H)，1.9 2 - 1.78 (m，1 H)，1.78 - 1.60 (m，2 H)，1.60 - 1.45 (m，1 H)，0.88 - 0. 77 (m， 6 H)13 C NMR (75 MHz，CD3OD)δ171.3，158.4，140.5，139.8，130.6，130.4，129.5 ，129.3，127.3，127.0，71.5，63.9，57.1，49.1，41.8，41.6，41.4，40.7，4 0.5，26.9，22.5，20.0，18.91 H NMR (300 MHz，CDCl3)δ7.35 - 7.13 (m，10 H)，5.35 (s，1H)，4.40 - 4.2 3 (m，2 H)，3.60 - 3.52 (m，1 H)，3.25 - 2.65(m，8 H)，2.58 - 2.45 (dd， 1 H)，2.30 - 2.10 (m，1 H)，1.90- 1.65 (m，3 H)，1.65 - 1.50 (m，1 H)，0 .91 (d，3 H)，0.84(d，3 H)13 C NMR (75 MHz，CDCl3)δ171.2，156.6，139.1，138.5，129.3，129.2，128.5 ，128.2，126.3，126.0，71.6，63.1 (br)，56.3，48.7，41.6，41.0，40.6，40 .0，39.6，25.5，21.7，19.7，18.7Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（ １−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル３−メチル ブタノイル］アミノ−６ −ジフェニルヘキサン（Ｓ）−ピログルタミン酸塩 実施例３８Ｃの粗生成物をジオキサン（３７０ｍＬ、ＫＦ＝０．０７％水分） に溶解した。Ｓ−ピログルタミン酸（１０．３ｇ、８０ミリモル）を加え、懸濁 液を５０℃に温めて透明な溶 液を得た。１時間攪拌後、生成物塩の少量の結晶を溶液に入れた。塩は徐々に沈 殿した。スラリーを徐々に冷まし、一晩室温で攪拌した。生成物を濾過により単 離し、ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキの重量は、１２０ｇ であった。窒素置換した真空オーブン内で６℃で生成物を乾燥した。収量３５． ２ｇのオフホワイトの粉末。ＨＰＬＣ純度：＞９８％（ピログルタミン酸を含む ピーク領域）。異性体含量約１％（しかしながら、１つの異性体は、主たるピー クから分離せず）。 融点＝１３５−１４１℃ [a]D25 = -21.9゜ (c = 2.5，CH3OH) CIMS（NH3）m/z 467 (塩基のM + H)+，147 (ピログルタミン酸の M + NH4)+，13 0 (ピログルタミン酸の M + H)+ IR（KBr）1586，1655，1682 cm-1 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ7.62 (s，1 H)，7.54 (d，1 H),7.32- 7.06 (m，10 H)，6.33 (s，1 H)，4.26 (d，1 H)，4.11 - 3.99(m，1 H)，3.82 (dd，1 H)， 3.57 - 3.48 (m，1 H)，3.27 - 3.19(m，1 H)，3.08 - 2.95 (m，2 H)，2.92 - 2.70 (m，5 H)，2.53- 2.43 (m，1 H)，2.26 - 2.14 (m，1 H)，2.13 - 1.99 (m ，2 H)，1.99 - 1.87 (m，2 H)，1.72 - 1.61 (m，2 H)，1.61 - 1.49 (m， 1 H)，1.46 - 1.35 (m，1 H)，0.70 (d，3 H)，0.64 (d，3 H)．13C NMR (100 M Hz，DMS0-d6)δ176.9，176.1，169.2，155.5，138.8，137.7，129.3，129.3，12 8.3，127.8，126.4，125.5，66.9，61.5，56.9，55.3，46.8，40.2，39.6，39.4 ，38.8，37.4，29.8，25.4，25.3，21.6，19.6，18.7．1 H NMR (300 MHz，CD3OD)δ7.32 - 7.03 (m，10 H)，4.23 - 4.12(m，1 H)，4.1 2 (d，1 H)，3.98 (dd， 1H)，3.71 - 3.63 (m，1H)，3.46 - 3.37 (m，1 H)，3 .11 - 2.98 (m，2 H)，2.97 - 2.80(m，4 H)，2.70 - 2.59 (m，1 H)，2.49 - 2 .38 (m，1 H)，2.38- 2.12 (m，3 H)，2.07 - 1.92 (m，2 H)，1.75 - 1.63 (m ，2 H)，1.63 - 1.50 (m，1 H)，1.45−1.32 (m，1 H)，0.74 - 0.65 (m，6 H) ．13 C NMR (75 MHz，CD3OD)δ181.0，179.6，171.6，158.4，139.5，137.3，130.5 ，130.0，129.4，128.3，127.2，68.1，64.0，59.6，57.7，48.8，41.7，41.1， 40.7，40.6，37.9，31.1，26.9，26.9，22.5，20.1，18.9．1 H NMR (300 MHz，D2O)δ7.30 - 6.97 (m，10 H)，4.16 - 4.03(m，1 H)，3.99 - 3.91 (m，2 H)，3.71 - 3.63 (m，1 H)，3.43- 3.35 (m，1 H)，3.00 - 2.68 (m，6 H)，2.40 - 2.13 (m，5 H)， 1.88 - 1.72 (m，3 H)，1.68 - 1.56 (m，1 H)，1.52 - 1.37 (m，1 H)，1.32 - 1.18 (m，1 H)，0.60 - 0.52 (m，6 H)．13 C NMR (75 MHz，D2O)δ181.6，180.1，171.0，157.3，137.9，135.2，129.3 ，129.2，129.1，128.4，127.6，126.4，67.3，62.6，58.2，56.7，47.5，40.1 ，39.4，39.2，38.7，35.7，29.6，25.3，25.2，20.5，18.5，17.6．Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル） アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オ ニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 実施例１Ｈの生成物（７．２６ｇ、４０．３ミリモル）を、酢酸エチル（２２ ｍＬ）中にスラリー化し、塩化エチオニル（５．７５ｇ、４８．３ミリモル）、 続いて１滴のＤＭＦを加えた。混合物を５０℃に温め、５時間撹拌した。その結 果できた酸塩化物の溶液を２２℃に冷まし、次のカップリング反応に用いた。 実施例３８Ｄの生成物（２０ｇ、３１．７ミリモル、ジオキサン含量に対して 修正）、重炭酸ナトリウム（１６．５ｇ、１９７ミリモル）、酢酸エチル（１５ ０ｍＬ）および水（１５０ ｍＬ）をフラスコ内で合わせ、実施例３８Ｄの生成物が溶解するまで攪拌した（ いくらかの塩が未溶解のままである）。上記で調整した酸塩化物の溶液を５分に わたって加え、続いて酢酸エチル（５ｍＬ）ですすいだ。添加により発熱した（ 最大温度２３℃）。混合物を一晩攪拌した。 有機層を分離し、５％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残分を酢酸エ チル（１００ｍＬ）に溶解し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすいだ。合 わせた濾液から溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残分を熱酢酸 エチル（１０５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１０５ｍＬ）を加えた処、生成物は 急速に結晶化し始めた。スラリーを冷まし、２０−２３℃で５時間攪拌した。濾 過により生成物を集め、１／１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘプタン（３０ｍＬ）で 洗浄した。生成物を真空オーブン下７０℃で乾燥して１８．８ｇの所望の生成物 を白色粉末として得た。実施例３９ 無定形（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドローピリミド−２−オニ ル）−３−メチルブタノイル」アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの調製 Ａ． 実施例３８Ｅの生成物（２．５ｇ）を、８ｍＬの無水エタノールに溶解し た。この溶液を、９℃で激しく攪拌しながら２５０ｍＬの冷却水に徐々に滴下し た。白色固形物が、直ちに出現した。攪拌を１５分間続け、固形物を濾過により 集めた。５０℃で１２時間の真空乾燥により２．３２ｇの所望の生成物を無定形 固形物として得た。 Ｂ． 実施例３８Ｅの生成物（２．５ｇ）を、６ｍＬの無水エタノールに溶解し た。この溶液を、７−９℃で激しく攪拌しながら３１ｍＬの冷却水に徐々に滴下 した。白色固形物が出現した。攪拌を２０分間続け、固形物を濾過により集めた 。５０℃で１２時間の真空乾燥により２．２４ｇの所望の生成物を無定形固形物 として得た。 Ｃ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）を、８ｍＬのイソプ ロパノールに溶解した。この溶液を、１０−１５℃で激しく攪拌しながら１００ ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を２０分間続け、 固形物を濾過により集めた。風乾により０．４８ｇの所望の生成物を無定形固形 物として得た。 Ｄ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）を、８ｍＬのアセトンおよび０．２ｍ Ｌの無水エタノールに溶解した。この溶液を、１０−１５℃で激しく攪拌しなが ら１００ｍＬの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を１０分 間続け、固形物を濾過により集めた。風乾により０．４６ｇの所望の生成物を無 定形固形物として得た。 Ｅ． 実施例３８Ｅの生成物（０．５ｇ）を、２ｍＬのアセトニトリルに溶解し た。この溶液を、１０−１５℃で激しく攪拌しながら１００ｍＬの冷却水に徐々 に滴下した。白色固形物が出現した。攪拌を２０分間続け、固形物を濾過により 集めた。風乾により０．４６ｇの所望の生成物を無定形固形物として得た。実施例４０ Ｎ−（３−クロロプロピルアミノカルボニル）−バリン メチルエステル ３−クロロプロピルイソシアナート（０．３１ｍＬ、３．０ミリモル）を、Ｔ ＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ−バリン メチルエステル塩酸塩（０．５ｇ）３．０ミ リモル）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ミリモル）のスラリー に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、水性重炭酸ナトリウムの 添加により反応停止した。反応停止した反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有 機層を分離し、乾燥し、蒸発して所望の生成物を得た。 実施例４１ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−，２Ｓ−（１−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−ピリミド −２−オニル）−３−メチ ルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン 塩化メチレン中の実施例２５Ｅの生成物の溶液と水素化硼素ナトリウムとの反 応は、所望の生成物を与える。実施例４２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリミド −２−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１ ６−ジフェニルヘキサ ン アセチル部分のカルボニル基に14Ｃで標識（５０μＭ、６．０μＣｉ）した（ ２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３ −ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−６−ヒドロキシーピリミジ− ２−オンイル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサ ンとラット肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム蛋白質）およびＮ ＡＤＰＨ−生成系３００ｍＬの３７℃で６０分間のインキュベーションを行った 。代謝反応は、３００ｍＬのアセトニトリルを加えることにより停止した。３０ ００ＲＰＭで１０分間の遠心分離後に得られた上澄を真空で蒸発乾固した。残渣 を２ｍＬのＨＰＬＣ移動相中で再構成した。所望の生成物の単離を、アルテック ウルトラスフェア(AlltechUltrasphere)５μｍ Ｃ18カートリッジ ガード カラムに接続したベックマン ウルトラスフェア(Beckman Ultrasphere) ５μｍ １０×１５０ｍｍ Ｃ18カラムを用い常温で達成した。バッファー（２ ５ｍＭの酢酸アンモニウム、蟻酸でｐＨを４．８に調整）中の２５−５５％アセ トニトリルの直線勾配を、カラム溶出液として２．８ｍＬ／分の流速で５７分に わたり用いた。ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質のスクリーニングのための蛍光源測定法 本発明の化合物の阻害力価は、以下の方法により測定することができる。 本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、調査に望ましい最終濃度にするため、少 量をＤＭＳＯで１００倍に更に希釈する。反応は、３００マイクロリットルの合 計容量で６×５０ｍｍの試験管内で行う。反応バッファー中の成分の最終濃度は 、１２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１Ｍの塩化ナトリウム、５ｍＭのジチオトレイ トール、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、１．３μＭの蛍光源基質、２ ％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド、ｐＨ４．５である。阻害物質の添加後、反 応混合物を、フルオロメーター セル ホルダーに入れ、３０℃で数分間インキ ュベートする。反応は、少量の冷却したＨＩＶプロテアーゼ の添加により開始する。蛍光強度（励起３４０ｎＭ、発光４９０ｎＭ）を、時間 の関数として記録する。反応速度を、初めの６から８分間測定する。観察された 速度は、単位時間当たりに分解した基質のモル数に正比例する。阻害パーセント は、１００Ｘ（１−（阻害物質の存在下における速度）／（阻害物質の非存在下 における速度））である。 蛍光源基質：Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS（ここで 、ＤＡＢＣＹＬ＝４−（４−ジメチルアミノーフェニル）アゾ安息香酸、Ｇａｂ ａ＝γ−アミノ酪酸、およびＥＤＡＮＳ＝５−（（２−アミノエチル）アミノ） −ナフタレン−１−スルホン酸）。 抗ウィルス活性 本発明の化合物の抗−ＨＩＶ活性は、以下の手法によりＭＴ４細胞中で測定す ることができる。ＭＴ４細胞を、ＨＩＶＩＩＩＢの無細胞上澄（予め冷凍した） で既知の５０％組織培養物感染量（ＴＣＩＤ50）で感染多重度（ＭＯＩ）０．０ ０３で１時間感染した。１時問の感染後、細胞を２回洗浄して残存ウィルスを除 去し、培養培地に再懸濁し、種々の半対数希釈の化合物を入れたウェル当たり１ ×１０＾４細胞で９６ウェルの組織培養プレートに接種した。未感染の細胞を、 毒性および細胞の対照として用いる。１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６ ４０培地（ギブコ（Gibco）社）を、培養培地として用いた。種々の濃度のヒト 血清（シグマ（Sigma）社）５０％、２５％および１２．５％を、合計血清６０ ％，３５％および２２．５％の最終濃度に帰するように培養培地に加えた。全測 定プレートを３７℃のインキュベーター内で５日間インキュベートした。ＭＴＴ （シグマ社、ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍｌストック）を、全ウェルにウェル当たり２ ５ｕｌで加え、４時間インキュベートした。水中の０．０２ＮのＨＣｌを有する ２０％ＳＤＳをウェル当たり５０ｕｌで加えて細胞を溶菌した。完全な溶菌のた め 一晩インキュベートしたプレートを、マイクロタイター プレート リーダーに より５７０／６５０ｎｍの波長で読み取って細胞の光学濃度（Ｏ．Ｄ．）を測定 した。以下の式： により生のデータの阻害パーセントを分析した。５０％有効濃度（ＥＣ50）を、 中央値の有効等式(チョウ(Chou),1975,Proc.Int．Cong．Pharmacol．6th 619ペ ージ)により算定して化合物の有効性を決定した。５０％致死濃度（ＬＣ50）は 、未感染のＭＴ４細胞を用いて算定した。 これらの条件下で、以下のデータを得た（ｎ＝４、重複して測定）。 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で用いることが できる。これらの塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸 塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫 酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプ ロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グ リセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩 、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩（イセチ オン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２− ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フ ェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク 酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン 酸塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。また、塩基性窒素を含 有する基は、塩化、臭化、および沃化メチル、エチル、プロピル、およびブチル のようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジ アミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化および沃化デシル、ラ ウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル およびフェネチルのようなハロゲン化アラルキル並びにその他のような薬剤と四 級化することができる。それにより水または油溶性または分散可能な生成物が得 られる。 薬学的に許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いることのできる酸 の例としては、塩酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびに蓚酸、マレイン酸 、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。他の塩としては、ナト リウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もし くはアルカリ土類金属または有機塩基との塩か挙げられる。 本発明の化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、スルホ ン酸塩、ホスホン酸塩およびイセチオン酸塩が挙げられる。 また、本発明の化合物は、エステルの形態で用いることもできる。このような エステルの例としては、本発明の化合物内の水酸基か、Ｎ−保護された又は未保 護のアミノ酸残基、燐酸基、ヘミコハタ酸残基、一般式Ｒ*Ｃ（Ｏ）−もしくは Ｒ*Ｃ（Ｓ）−のアシル残基｛ここで、Ｒ*は、水素、低級アルキル、ハロ アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシ アルキルもしくはハロアルコキシである｝、または一般式Ｒa−Ｃ（Ｒb）（Ｒd ）−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲa−Ｃ（Ｒb）（Ｒd）−Ｃ（Ｓ）−のアシル残基｛こ こで、ＲbおよびＲdは、水素もしくは低級アルキルから独立に選ばれ、Ｒaは、 ＲeおよびＲfが、水素、低級アルキルおよびハロアルキルから独立に選ばれる、 −Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、ＯＲeもしくはＳＲeである｝、または一般式Ｒ180ＮＨ（ ＣＨ2）2ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ180ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）− のアミノ−アシル残基｛ここで、Ｒ180は、水素、低級アルキル、アリールアル キル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンゾイルもしくはα−アミノ アシル基である｝とアシル化している化合物が挙げられる。特に興味のあるアミ ノ酸エステルは、グリシンおよびリシンであるが、しかしながら、アミノアシル 基が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ200Ｒ201であるもの｛ここで、Ｒ200およびＲ201は 、水素および低級アルキルから独立に選ばれるか又は、基−ＮＲ200Ｒ201は、窒 素を含む複素環式環を形成する｝を含む他のアミノ酸残基も用いることができる 。これらのエステル類は、本発明の化合物のプロドラ ッグとして役立ち、胃腸管内でこれらの物質の溶解度を増加させるのに役立つ。 また、これらのエステル類は、本化合物の静脈投与のため溶解度を増加させるの に役立つ。他のプロドラッグとしては、本発明の化合物内の水酸基が一般式−Ｃ Ｈ（Ｒg）ＯＣ（Ｏ）Ｒ181または−ＣＨ（Ｒg）ＯＣ（Ｓ）Ｒ181の置換基｛ここ で、Ｒ181は、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシまた はハロアルコキシであり、Ｒgは、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキ ルアミノカルボニルである｝で官能化する化合物が挙げられる。このようなプロ ドラッグは、シュレイバー(Schreiber)(TetrahedronLett．1983，24，2363)の手 法により、メタノール中の相当するメタリル エーテルのオゾン分解、続いて無 水酢酸での処理により調製することができる。 本発明のプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物を提供する。 プロドラッグ エステル類の調製は、本発明の化合物と、上記で明確にしたよう な活性化アミノアシル、ホスホリル、ヘミスクシニルまたはアシル誘導体とを反 応させることにより行う。その結果できた生成物を、次いで、脱保護し て所望のプロドラッグ エステルを提供する。また、本発明のプロドラッグは、 （ハロアルキル）エステル類を用いた水酸基のアルキル化、ビス−（アルカノイ ル）アセタール類でのアセタール交換反応または活性化アルデヒドを用いた水酸 基の縮合、続いて中間ヘミアセタールのアシル化により調製することができる。 本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、レトロウイルスのプロテア ーゼ、特にＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用である（特に動物、中でも特 にヒトにおいて）。また、本発明の化合物は、インビボで、レトロウィルス、特 にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の阻害に有用である。また、本発明の化合物 は、ヒトまたは他の哺乳類における、レトロウィルスにより引き起こされる疾患 、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防に有用である。 １回または分割量でヒトまたは他の哺乳類宿主に投与する合計１日当たりの用 量は、例えば、１日当たり０．００１から３００ｍｇ／ｋｇ体重、更に普通には １日当たり０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の量であってもよい。単位用量組成物 は、このような量のその分割量を含有して１日当たりの用量を構成 することができる。 単一の剤形を与えるために担体物質と組み合わせることのできる有効成分の量 は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して変わる。 しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量水準も、用いた特定の化合物 の活性、年齢、体重、全身の健康、性、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、 薬物の組み合わせ、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の因 子に依存することは当然のことである。 本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容することのできる望み通りの 担体、アジュバント、および賦形剤を含有する単位用量処方物として、経口的に 、非経口的に、舌下により、吸入スプレーにより、経直腸的に、または局所的に 投与することができる。また、局所的投与は、経皮パッチまたはイオントフォレ ーゼ装置のような経皮投与の使用を含むことができる。本明細書で用いた非経口 としては、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または輸液技法が挙げられる。 注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤また は湿潤化剤および懸濁化剤を用い公知の技術 により処方することができる。また、滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−プロ パンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容することのできる希釈剤 または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることのでき る許容することのできる賦形剤および溶媒としては、水、リンゲル液、および等 張の塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発油は、従来通り、溶媒または 懸濁化媒体として用いられる。この目的には、合成モノ−またはジグリセライド を含むいずれの無刺激の不揮発油も用いることができる。更に、オレイン酸のよ うな脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見い出せる。 薬物の経直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが直腸温では液体であり、従 って直胞で溶解し薬物を放出する、ココアバタ−およびポリエチレングリコール 類のような無刺激の医薬品添加物と薬物とを混合することにより調製することが できる。経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および 顆粒剤を挙げることができる。このような固体剤形では、活性化合物は、白糖、 乳糖またはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することがで きる。また、このような剤形は、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の更な る物 質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含むことができる。カ プセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含むことができる。錠 剤および丸剤は、更に、腸溶コーティングで調製することができる。 経口投与用液体剤形としては、当業界で普通に用いられる水のような不活性な 希釈剤を含有する薬学的に許容することのできるエマルジョン剤、液剤、懸濁剤 、シロップ剤、およびエリキシル剤を挙げることができる。また、このような組 成物は、アジュバント、例えば、湿潤化剤、乳化および懸濁化剤、および甘味料 、着香剤、および香料を含むことかできる。 また、本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与することができる。当業 界で公知であるように、リポソームは、通常、燐脂質または他の脂質物質から誘 導される。リポソームは、水性媒体中に分散する−または多層の含水液晶により 形成される。リポソームを形成することのできるいずれの非毒性の生理学的に許 容することのできる代謝可能な脂質も用いることができる。リポソーム形態の本 組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、医薬品添加物等を含有す ることができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方の燐脂質およびホスフ ァチジ ルコリン類（レシチン類）である。 リポソームを形成する方法は、当業界で公知である。例えば、プレスコット（ Prescott.）編.,Methods in Cell Biology,XIV巻，アカデミツクプレス(Academi c Press)，ニューヨーク，N.Y.(1976)，33ページ及びそれに続くもの参照。 本発明の化合物に好ましいいくつかの剤形は、医薬組成物の名称で、Ｊ．リパ リ(J.Lipari)、Ｌ．Ａ．アルーラザック(L.A.Al-Razzak)、Ｓ．ゴーシュ(S．Gho sh)およびＲ．ガオ(R．Gao)の名前で、１９９６年１１月２１日に出願された米 国特許出願第０８／ に開示されており、これを、参照により本明細書に含 めるものとする。 本発明の化合物にとって好ましい剤形は、（ｉ）全溶液の約２０重量％から約 ９９重量％（好ましくは、約３０％から約７０％；更に好ましくは約４０％から 約６５％）の量のオレイン酸または（ｉｉ）（１）全溶液の約２０重量％から約 ９９重量％（好ましくは、約３０％から約７０％;更に好ましくは約４０％から 約６５％）の量のオレイン酸と（２）全溶液の約０重量％から約１２重量％（好 ましくは、約１０％）の量のエタノールもしくはプロピレングリコールもしくは その混合物との混合物か ら成る薬学的に許容することのできる有機溶媒中の（ａ）全溶液の約１重量％か ら約５０重量％（好ましくは、約５％から約３０％）の量の一般式Ｉの化合物お よび（ｂ）全溶液の約０重量％から約２０重量％（好ましくは、約５％から約１ ０％）の量のポリオキシル３５ヒマシ油の溶液を含んで成る。本発明の更に好ま しい態様において、溶液は、軟弾性ゼラチンカブセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチ ンカプセル中にカプセル化されている。 本発明の最も好ましい組成物は、（１）全溶液の約５０重量％の量のオレイン 酸と（２）全溶液の約１０重量％の量のエタノールとの混合物から成る薬学的に 許容することのできる有機溶媒中の（ａ）全溶液の約３０重量％の量の一般式Ｉ の化合物および（ｂ）全溶液の約１０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油の 溶液を含んで成る。本発明の最も好ましい態様において、溶液は、軟弾性ゼラチ ンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中にカプセル化されており、ま た、溶液は、全溶液の約０．０１重量％から約０．０８重量％（好ましくは、全 溶液の約０．０１％から約０．０５％）の量の酸化防止剤（好ましくは、ＢＨＴ （ブチル化ヒドロキシトルエン））も含んで成る。 このような組成物の例及びその調製法を下記に提供する。 上記組成物の調製： ミキシングタンクを窒素置換した。オレイン酸（４９９．９ｇ）およびエタノ ール（１００ｇ）を、タンタ内で混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０． １ｇ）を、タンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例２Ｂの化合物 （３００ｇ）を徐々にタンクに加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキ シル３５ヒマシ油（１００ｇ）をタンクに加え、混合した。その結果できた溶液 を、軟弾性カプセル剤（０．３３３ｇの溶液／ＳＥＣ）に充填して１００ｍｇの 実施例２Ｂの化合物／ＳＥＣの量を提供するか、又は０．６６７ｇ／ＳＥＣで２ ００ｍｇの実施例２Ｂの化合物／ＳＥＣの量を提供する。 本発明の化合物は、単独の活性な薬剤として投与することが できるが、１種以上の免疫調節剤、抗ウィルス剤、他の抗感染剤またはワクチン と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて投与する他 の抗ウィルス剤としては、ＡＬ−７２１、ベータ インターフェロン、ポリマン ノアセテート、逆転写酵素阻害物質（例えば、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ；ザ ルシタビン）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ；ジダノシン）、ＢＣＨ−１８９、 ＡｚｄＵ、カルボヴィル、ｄｄＡ、ｄ４Ｃ、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ラ ミブジン）ＤＰ−ＡＺＴ、ＦＬＴ（フロオロチミジン）、ＢＣＨ−１８９、５− ハロ−３′−チア−ジデオキシシチジン、ＰＭＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ、ジ ドブジン（ＡＺＴ）、ネビラピン、デルビリジン、ＭＳＡ−３００、トロビルジ ン等）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質（例えば、Ｒ８２１９３、Ｌ−６９ ７，６６１、ＢＩ−ＲＧ−５８７（ネビラピン）、レトロウィルスのプロテアー ゼ阻害物質（例えば、リトナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、Ｒｏ３ １−８９５９（サクイナビル）、ＳＣ−５２１５１、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４ ３（ネルフィナビル）、ＢＭＳ１８６，３１８、ＳＣ−５５３８９ａ、ＢＩＬＡ １０９６ＢＳ、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０、ＫＮＩ−２２７、 ＫＮＩ−２７２、Ｕ−１４０６９０、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−（Ｓ）−イ ンダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（ ４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド） −ピペラジニル））−ペンタンアミド（ＭＫ−６３９；インジナビル）、５（Ｓ ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニ ルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イ ルアミド、１−ナフトキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３ Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン− ４−ｔ−ブチルアミド（即ち、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリンオキシアセチル− ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ− ４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ち、ｉＱｏ ａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）等）、ＨＥＰＴ化合物、Ｌ，６９ ７，６３９、Ｒ８２１５０、Ｕ−８７２０１Ｅ等）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害 物質（ジンテビル等）、ＴＡＴ阻害物質（例えば、ＲＯ−２４−７４２９ 等）、ホスホノ蟻酸三ナトリウム、ＨＰＡ−２３、エフロニチン、ペプチドＴ、 レティキュロース（ヌクレオ燐蛋白質）、アンサマイシンＬＭ４２７、トリメト レキサート、ＵＡ００１、リバビリン、アルファ インターフェロン、オキセタ ノシン、オキセタノシン−Ｇ、シロブチ−Ｇ、シクロブチ−Ａ、アラ−Ｍ、ＢＷ ８８２Ｃ８７、フォスカルネット、ＢＷ２５６Ｕ８７、ＢＷ３４８Ｕ８７、Ｌ− ６９３，９８９、ＢＶアラ−Ｕ、ＣＭＶトリクローナル抗体、ＦＩＡＣ、ＨＯＥ −６０２、ＨＰＭＰＣ、ＭＳＬ−１０９、ＴＩ−２３、トリフリジン、ビダラビ ン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、カス タノスパーミン、ｒＣＤ４／ＣＤ４−ＩｇＧ、ＣＤ４−ＰＥ４０、ブチル−ＤＮ Ｊ、ヒペリシン、オキサミリスチル酸、デキストラン スルフェートおよびペン トサン ポリスルフェートが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与す ることのできる免疫調節剤としては、ブロピリミン、アンピリゲン、抗−ヒト アルファ インターフェロン抗体、コロニー刺激因子、ＣＬ２４６，７３８、イ ムレグ−１、イムレグ−２、ジエチルジチオカルバマート、インターロイキン− ２、アルファ−インターフェロン、イノシン プラノベックス、メ チオニン エンケファリン、ムラミル−トリペブチド、ＴＰ−５、エリスロポイ エチン、ナルトレキソン、腫瘍壊死因子、ベータ インターフェロン、ガンマ インターフェロン、インターロイキン−３、インターロイキン−４、自己ＣＤ８ ＋輸液、アルファ インターフェロン免疫グロブリン、ＩＧＦ−１、抗−Ｌｅｕ −３Ａ、自家ワクチン療法剤、生物刺激剤、体外フォトフォレシス剤、シクロス ポリン、ラパマイシン、ＦＫ−５６５、ＦＫ−５０６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳ Ｆ、過高熱剤、イソピノシン、ＩＶＩＧ、ＨＩＶＩＧ、受動免疫療法剤およびポ リオワクチン過剰免疫剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与する ことのできる他の抗感染剤としては、ペンタミジン イセチオナートが挙げられ る。種々のＨＩＶまたはＡＩＤＳワクチン（例えば、ｇｐ１２０（組み換え体） 、Ｅｎｖ２−３（ｇｐ１２０）、ＨＩＶＡＣ−１ｅ（ｇｐ１２０）、ｇｐ１６０ （組み換え体）、ＶａｘＳｙｎ ＨＩＶ−１（ｇｐ１６０）、イムノ−Ａｇ（ｇ ｐ１６０）、ＨＧＰ−３０、ＨＩＶ−免疫原、ｐ２４（組み換え体）、ＶａｘＳ ｙｎ ＨＩＶ−１（ｐ２４））のいずれも本発明の化合物と組み合わせて用いる ことができる。 本発明の化合物と併用可能な他の物質はアンサマイシンＬＭ４２７、アプリン 酸、ＡＢＰＰ、ＡＩ−７２１、カリシン、ＡＳ−１０１、アバロール、アジメキ ソン、コルヒチン、化合物Ｑ、ＣＳ−８５、Ｎ−アセチルシステイン、（２−オ キソチアゾリジン−４−カルボキシレート）、Ｄ−ペニシラミン、ジフェニルヒ ダントイン、ＥＬ−１０、エリスロポエチン、フシジン酸、グルカン、ＨＰＡ− ２３、ヒト成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、イスカドール、Ｌ−オフロキ サシン又は他のキノロン抗生物質、レンチナン、炭酸リチウム、ＭＭ−１、モノ ラウリン、ＭＴＰ−ＰＥ、ナルトレキソン、ニューロトロピン、オゾン、ＰＡＩ 、Ｐａｎａｘ属ジンセン、ペントフィリン、ペントキシフィリン、ペプチドＴ、 マツカサエキス、ポリマンノアセテート、レチキュロース、レトロジェン、リバ ビリン、リホザイム、ＲＳ−４７、Ｓｄｃ−２８、ケイタングステン酸塩、ＴＨ Ａ、胸腺液因子、チモペンチン、チモシンフラクション５、チモシンα１、チモ スチムリン、ＵＡ００１、ウリジン、ビタミンＢ１２及びウォブムゴスである。 本発明の化合物と併用可能な他の物質は、アンホテリシンＢ、クロトリマゾー ル、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコ ナゾール、ケトコナゾール及びナイスタチン等の抗真菌薬である。 本発明の化合物と併用可能な他の物質は、硫酸アミカシン、アジスロマイシン 、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、クラリスロマイシン、クロフアジミ ン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピ ン、ストレプトマイシン及びＴＬＣ Ｇ−６５等の抗菌薬である。 本発明の化合物と併用可能な他の物質は、αインターフェロン、ＣＯＭＰ（シ クロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキセート及びプレドニソン）、エ トポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン 、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣ Ｅ／ＭＯＰＰ（プレドニソン、メトトレキセート（ｗ／ロイコビンレスキュー） 、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタ ミン、ビンクリスチン、プレドニソン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、 ビンブラスチン、アンギオインヒビン、ポリ硫酸ぺントサン、血小板因子４及び ＳＰ−ＰＧ等の抗腫瘍薬である。 本発明の化合物と併用可能な他の物質は、ぺプチドＴ、リタ リン、リチウム、エラビル、フェニトイン、カルバマジピン、メキシレチン、ヘ パリン及びシトシンアラビノシド等の神経病治療薬である。 本発明の化合物と併用可能な他の物質は、アルベンダゾール、アジスロマイシ ン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コルチコステロイド、ダプソーン 、ＤＩＭＰ、エフロルニチン、５６６Ｃ８０、ファンシダール、フラゾリドン、 Ｌ，６７１，３２９、レトラズリル、メトロニダゾール、パロモマイシン、ペフ ロキサシン、ペンタミジン、ピリトレキシム、プリマキン、ピリメタミン、ソマ トスタチン、スピラマイシン、スルファジアジン、トリメトプリム、ＴＭＰ／Ｓ ＭＸ、トリメトレキセート及びＷＲ6０２６等の抗原虫薬である。 本発明の化合物と併用してＨＩＶ又はＡＩＤＳを阻害又は治療するのに好まし い物質としては、逆転写酵素阻害剤、特にＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ（ジダ ノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ラミブジ ン）、ネビラピン、デルビリジン、トロビリジン、ＰＭＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭ ＥＡ及びＭＳＡ−３００か挙げられる。 本発明の化合物と併用してＨＩＶ又はＡＩＤＳを阻害又は治 療するのに好ましい他の物質はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、特にいずれも参考資 料として本明細書の一部とする１９９６年７月３０日発行米国特許第５，５４１ ，２０６号及び１９９６年２月１３日発行米国特許第５，４９１，２５３号に開 示されているＡＢＴ−５３８（リトナビル）と関連化合物；いずれも参考資料と して本明細書の一部とする１９９３年５月１２日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ ５４１１６８号及び１９９５年５月９日発行米国特許第５，４１３，９９９号に 開示されているＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル））ペ ンタンアミド（即ちインジナビル）と関連化台物；参考資料として本明細書の一 部とする１９９３年３月２３日発行米国特許第５，１９６，４３８号に開示され ているＮ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ ェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルホニル）−Ｌ−アスパラギニル ］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ サミド（即ちサキナビル）と関連化合物；参考資料として本 明細書の一部とする１９９３年３月１７日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５３２ ４６６号に開示されている５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ４（Ｓ）−ヒドロキシ−６ −フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ） −Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドと関連化合物；いずれも参考資料として 本明細書の一部とする１９９２年６月１７日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ４９ ０６６７号及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（８）２２５１（１９９ ２）に開示されている１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２ Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリ ジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ち１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ， ３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢＵ）、５−イソキノリンオキシアセチ ル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ− ４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ちｉＱｏａ −Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）及び関連化合物；いずれも参考資料 として本明細書の一部とする１９９２年５月２９日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９ ２／０８７０１号及び１９９３年１１月２５日公開ＰＣＴ特 許出願第ＷＯ９３／２３３６８号に開示されている｛１Ｓ−［１Ｒ*（Ｒ*），２ Ｓ*］｝−Ｎ1［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（ ２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル］−２−［（２−キノリニルカルホニル）アミノ］ブタンジアミン（即ちＳ Ｃ−５２１５１）と関連化合物；参考資料として本明細書の一部とする１９９４ 年３月１７日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／０５６３９号に開示されている式 ： の化合物（即ち、ＶＸ−４７８）と関連化合物；参考資料として本明細書の一部 とする１９９３年４月１５日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９３／０７１２８号に開 示されている式： の化合物と関連化合物；いずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９５ 年４月１３日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／０９８４３号及び１９９６年１月 １６日発行米国特許第５，４８４，９２６号に開示されている式： の化合物（即ちＡＧ１３４３（ネルフィナビル））；参考資料として本明細書の 一部とする１９９４年１月２６日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５８０４０２号 に開示されている式： の化合物（即ちＢＭＳ１８６，３１８）；ヒトレトロウイルスと関連感染に関す る第２回全米会議（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９５年１月２９日〜 ２月２日）、第８８部会で発表された式： の化合物（即ちＳＣ−５５３８９ａ）；参考資料として本明細書の一部とする１ ９９３年９月１５日公開ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５６０２６８号に開示されて いる式：の化合物（即ちＢＩＬＡ１０９６ＢＳ）と関連化合物；並びに参考資料として本 明細書の一部とする１９９５年１１月１６日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５３０ ６７０号に開示されている 式: の化合物（即ちＵ−１４０６９０）と関連化合物；又は上記化合物の任意のもの の医薬的に許容可能な塩である。 最も好ましい併用例では、本発明の化合物をリトナビルと併用投与する。この ような併用はヒトでＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに特に有用である。このよ うな併用はヒトでＨＩＶ感染を阻害又は治療するためにも特に有用である。この ように併用する場合には、本発明の化合物とリトナビルを別剤として同時又は異 なる時点で投与してもよいし、両方の化合物を含む単一組成物として調合しても よい。 本発明の化合物と併用投与すると、リトナビルは本発明の化合物の薬物動態を 改善する（即ち半減期を増加し、ピーク血漿濃度までの時間を増加し、血中濃度 を増加する）。 リトナビルの好ましい剤形としては、（ａ）参考資料として 本明細書の一部とする１９９６年１月１９日発行米国特許第 ５，４８４，８０ １号に開示されているような経口投与用液体剤形、（ｂ）いずれも参考資料とし て本明細書の一部とする１９９５年３月２３日公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／ ０７６９６号及び１９９５年３月１３日出願米国特許出願第０８／４０２，６９ ０号に開示されているようなカプセル封入固体又は半固体剤形、並びに（ｃ）い ずれも参考資料として本明細書の一部とする１９９５年４月１３日公開ＰＣＴ特 許出願第ＷＯ９５／０９６１４号及び１９９６年９月２４日発行米国特許第５， ５５９，１５８号に開示されているようなカプセル封入固体剤形が挙げられる。 リトナビルの好ましい剤形の他の例は、参考資料として本明細書の一部とする １９９６年１１月２１日出願米国特許出願第０８／ 号（出願人Ｊ．Ｌｉ ｐａｒｉ，Ｌ．Ａ．Ａｌ−Ｒａｚｚａｋ，Ｓ．Ｇｈｏｓｈ及びＲ．Ｇａｏ、発明 の名称「医薬組成物」）に開示されている。 リトナビルの好ましい組成例は、（ｉ）溶液全体の約１５〜約９９重量％（好 ましくは約３０〜約７０重量％、より好ましくは約４０〜約６５重量％）の量の オレイン酸、あるいは（ｉｉ） （１）溶液全体の約１５〜約９９重量％（好ましくは約３０〜約７０重量％、よ り好ましくは約４０〜約６５重量％）の量のオレイン酸と（２）溶液全体の約０ 〜約１２重量％（好ましくは約１０重量％）の量のエタノールもしくはプロピレ ングリコール又はその混合物との混合物を含む医薬的に許容可能な有機溶媒に、 （ａ）溶液全体の約１〜約３０重量％（好ましくは約５〜約２５重量％）の量の リトナビルと、（ｂ）溶液全体の約０〜約２０重量％（好ましくは約５〜約１０ 重量％）の量のポリオキシル３５ヒマシ油を溶解した溶液からなる。本発明のよ り好ましい態様では、前記溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）又は硬質 ゼラチンカプセルにカプセル封入し、溶液は溶液全体の約０．０１〜約０．０８ 重量％（好ましくは溶液全体の約０．０１〜約０．０５重量％）の量の酸化防止 剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））を更に含む。 このような組成物の例とその製法を以下に示す。上記組成物の製造： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（６４９．９ｇ）とエタノール（１ ００ｇ）をタンクで混合した。この溶液を約３３℃（２９〜３７℃）まで加温し 、この温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンクに加 え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（２００ｇ）をタンクにゆっく りと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（５０ｇ ）をタンクに加え、混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（２０〜３０℃） まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充填（溶液０．５ｇ／ＳＥ Ｃ）してリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣの用量、又は１．０ｇ ／ＳＥＣを充填してリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣの用量に調製した。 上記組成物の製造： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（５９９．９ｇ）とエタノール（１ ００ｇ）をタンクで混合した。この溶液を約３３℃（２９〜３７℃）まで加温し 、この温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタンクに加 え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（２００ｇ）をタンクにゆつく りと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ ｇ）をタンクに加え、混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（２０〜３０℃ ）まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充填（溶液０．５ｇ／Ｓ Ｅ Ｃ）してリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣの用量、又は１．０ｇ／ＳＥＣを充填し てリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣの用量に調製した。 リトナビルと式Ｉの化合物の両者を含む好ましい単一剤形の例も参考資料とし て本明細書の一部とする１９９６年１１月２１日出願米国特許出願第０８／ 号（出願人Ｊ．Ｌｉｐａｒｉ，Ｌ．Ａ．Ａｌ−Ｒａｚｚａｋ，Ｓ．Ｇｈｏｓ ｈ及びＲ．Ｇａｏ、発明の名称「医薬組成物」）に開示されている。 リトナビルと式Ｉの化合物の両者を含む単一剤形の好ましい組成例は、（１） 溶液全体の約１０〜約８８重量％（好ましくは約４０〜約６５重量％）の量のオ レイン酸と（２）溶液全体の約１０重量％の量のエタノールとの混合物を含む医 薬的に許容可能な有機溶媒に、（ａ）溶液全体の約１〜約３０重量％（好ましく は約５〜約２５重量％）の量のリトナビルと溶液全体の約１〜約５０重量％（好 ましくは約５〜約４０重量％）の量の式Ｉの化合物の混合物と、（ｂ）溶液全体 の約１０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油を溶解した溶液からなる。本発 明の最も好ましい態様では、前記溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）又 は硬質ゼラチンカプセルにカプセル封入し、溶 液は溶液全体の約０．０１〜約０．０８重量％（好ましくは溶液全体の約０．０ １〜約０．０５重量％）の量の酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロ キシトルエン））を更に含む。 このような組成物の例とその製法を以下に示す。 土記組成物の製造： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（５４９．９ｇ）とエタノール（１ ００ｇ）をタンクで混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）をタン クに加え、溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（１５０ｇ）をタンクに ゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例２Ｂの化合物（１５０ ｇ）をタンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。ポリオキシル ３５ヒマシ油（１００ｇ）をタンクに加え、混合した。得られた溶液を軟質弾性 カプセルに充填（溶液１．０ｇ／ＳＥＣ）し、リトナビルと実施例２Ｂの化合物 各 １５０ｍｇ／ＳＥＣの用量に調製した。 （本発明の化合物と併用投与する場合に）ヒト又は他の哺乳動物宿主に一度又 は数回に分けて投与するリトナビルの合計１日用量は例えばリトナビル０．００ １〜３００ｍｇ、より一般には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。用 量単位組成物は合計で１日用量となるようにこのような量の約数を含み得る。 リトナビルと実施例２Ｂの化合物の混合物を含む組成物において、リトナビル と実施例２Ｂの化合物の比（ｗ／ｗ）は約１： １６〜約５：１（好ましくは約１：６〜約３：１）である。 別の最も好ましい併用例では、本発明の化合物をリトナビルと共に１種以上の 逆転写酵素阻害剤（好ましくはＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ（ジダノシン）、 ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）及び３ＴＣ（ラミブジン）から 構成される群から選択される１種以上の化合物）と併用投与する。このような併 用はヒトでＨＩＶ感染を阻害又は治療するのに特に有用である。このように併用 する場合には、本発明の化合物とリトナビルと１種以土の逆転写酵素阻害剤を別 剤として同時又は異なる時点で投与してもよいし、化合物の２種以上を含む組成 物として調合してもよい。特に好ましい治療併用は式Ｉの化合物（特に、実施例 ２Ｂの化合物）とリトナビル、ＡＺＴ及び３ＴＣの併用である。 ＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染の阻害、治療又は予防に本発明の化合物と併用可能な 物質は上記具体例に限定されず、一般にＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染の治療又は予防 に有用な任意の物質を含むことが理解されよう。 併用投与する場合には、各治療剤を別々の組成物として調合して同時又は異な る時点で投与してもよいし、各治療剤を単一 組成物として投与してもよい。 以上の説明は本発明の単なる例示に過ぎず、本発明は開示した化合物に限定さ れない。当業者に自明の変形及び変更も請求の範囲に定義する発明の範囲及び趣 旨に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/425 Ａ６１Ｋ 31/425 31/505 31/505 Ｃ０７Ｃ 273/18 Ｃ０７Ｃ 273/18 275/16 275/16 Ｃ０７Ｄ 233/32 Ｃ０７Ｄ 233/32 233/42 233/42 239/10 239/10 239/22 239/22 241/08 241/08 253/00 253/00 263/22 263/22 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＺ (72)発明者 チエン，シヤオキ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、アドラー・ドライブ・219 (72)発明者 ベテベンナー，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ペンブルツク・コート・5109 (72)発明者 ケンプ，デール・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、タイラー・256 (72)発明者 ヘリン，トーマス・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキーガン、ヒツコリイ・ストリート・ 1336 (72)発明者 クマー，ゴンデイ・エヌ アメリカ合衆国、イリノイ・60073、ラウ ンド・レイク・ビーチ、マーチンゲール・ レイン・971 (72)発明者 コンドン，ステイーブン・エル アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、 ケノーシヤ、エイテイサード・ストリー ト・4011 (72)発明者 クーパー，アーサー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、ウエズリイ・アベニユー・65 (72)発明者 デイツクマン，ダニエル・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ウエスト・ウツドランド・ド ライブ・17260 (72)発明者 ハンニツク，ステイーブン・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60035、ハイ ランド・パーク、グレンコー・アベニユ ー・1403 (72)発明者 コラツエコウスキイ，ローレンス アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、コンステイチユーシヨン・アベニユ ー・5822 (72)発明者 オリバー，パトリシア・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、イースト・リバテイ・レイ ン・2977 (72)発明者 プラタ，ダニエル・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキーガン、ウイロウ・コート・407 (72)発明者 ステンゲル，ピーター・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキーガン、レイクハースト・ロード・ 589 アパートメント・１・アール (72)発明者 ストーナー，エリツク・ジエイ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、 ケノーシヤ、タフト・ロード・3934 (72)発明者 テイエン，ジー―ハー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、セダー・グレン・ドライブ・ 1733 (72)発明者 リウ，ジー―ホワ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、グリ ーン・オークス、レイン・コート・31645 (72)発明者 パテル，ケタン・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60004、アー リントン・ハイツ、ノース・ウイルシヤ ー・アベニユー・1710

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ1及びＲ2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアル キルから構成される群から選択され、 Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ4はアリール又は複素環であり、 Ｒ5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又 は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ2 −又は−Ｎ（Ｒ6”）−（式中、Ｒ6”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’ は−Ｎ（Ｒ6’）−（式中、Ｒ6’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、 Ｓ又はＮＨであり、 Ｌ1は ａ）−Ｏ−、 ｂ）−Ｓ−、 ｃ）−Ｎ（Ｒ7）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシク ロアルキルアルキルである」 ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、 ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、 ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、 ｈ）−Ｎ（Ｒ7）−アルキレニル−（式中、Ｒ7は上記と同義である）、 ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、 ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、 ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ7）−（式中、Ｒ7は上記と同義である）、 ｌ）アルキレニル、又は ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステル もしくはプロドラッグ。 ２．Ｒ1及びＲ2がアリールアルキルであり、Ｒ3が低級アルキ ルであり、Ｒ4がアリールであり、Ｒ5が（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ6”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である ）であり、Ｌ1が−Ｏ−アルキレニルである請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1がベンジルであり、Ｒ2が低級アルキ ルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が（ａ）２個の低級アルキル基で置換 されており、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ及びハロから構成さ れる群から選択される第３の置換基で置換されたフェニル、又は（ｂ）２個の低 級アルキル基で置換されており、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ 及びハロから構成される群から選択される第３の置換基で置換されたピリジルも しくはピリミジニルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、Ｌ1が−Ｏ−ＣＨ2−であ る請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1がベンジルであり、Ｒ2がイソプロピ ルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が低級アルキル及びハロから構成され る群から選択される第３の置換基で場合により置換された２，６−ジメチルフェ ニルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）であり、Ｌ1が− Ｏ−ＣＨ2−である請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又はＲ1がベンジルであり、Ｒ2がイソプロピ ルであり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ4が低級アルキル及びハロから構成され る群から選択される第３の置換基で場合により置換された２，６−ジメチルフェ ニルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）であり、Ｌ1が−Ｏ−ＣＨ2−である請求項１に記載の化合物。 ６．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル） −３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダ ゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフ ェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メ チルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３ −メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセ チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニ ル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチルブ タノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシア セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−ピロリジン−２，５−ジ オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プ ロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミ ジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキ サン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジン−２− オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２，４−ジオニル ）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−１−テトラヒドロピリミド−２−オ ニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３ −メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２，４−ジオニル ）−３−メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、及び （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（４−アザ−４，５−ジヒドロ−１−ピリミド− ２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、 又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグから構成される 群から選択される化合物。 ７．化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オ ニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその 医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。 ８．医薬キャリヤーと治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含むＨＩＶ プロテアーゼを阻害するための医薬組成物。 ９．医薬キャリヤーと治療的に有効な量の請求項７に記載の化合物を含むＨＩＶ プロテアーゼを阻害するための医薬組成物。 １０．ＨＩＶプロテアーゼ阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求 項１に記載の化合物を投与することを特徴とするＨＩＶプロテアーゼの阻害方法 。 １１．ＨＩＶプロテアーゼ阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求 項７に記載の化合物を投与することを特徴とするＨＩＶプロテアーゼの阻害方法 。 １２．ＨＩＶ感染の阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求項１に 記載の化合物を投与することを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。 １３．ＨＩＶ感染の阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求項７に 記載の化合物を投与することを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。 １４．ＨＩＶ感染の阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求項１に 記載の化合物と治療的に有効な量の逆転写酵素阻害剤又は２種以上の逆転写酵素 阻害剤組合せを併用投与す ることを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。 １５．逆転写酵素阻害剤がＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ（ジダノシン）、ｄｄ Ｃ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ラミブジン）、ネビラピ ン、デルビリジン、トロビルジン、ＰＭＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ及びＭＳＡ −３００又はその組合せから構成される群から選択される請求項１４に記載の方 法。 １６．ＨＩＶ感染の阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求項７に 記載の化合物と治療的に有効な量の逆転写酵素阻害剤又は２種以上の逆転写酵素 阻害剤組合せを併用投与することを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。 １７．逆転写酵素阻害剤がＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄｌ（ジダノシン）、ｄｄ Ｃ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ（ラミブジン）、ネビラピ ン、デルビリジン、トロビルリジン、ＰＭＥＡ、ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ及びＭＳ Ａ−３００から構成される群から選択される請求項１６に記載の方法。 １８．ＨＩＶ感染阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求項１に記 載の化合物と治療的に有効な量の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は２種以上の ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤 組合せとを併用投与することを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。 １９．他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がリトナビル、サキナビル、インジナビル 、５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ） −フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン −４−イルアミド、１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジ ン−４−ｔ−ブチルアミド、５−イソキノリンオキシアセチル−β−メチルチオ −Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１ ，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、｛１Ｓ−（１Ｒ*（Ｒ*），２Ｓ* ）｝−Ｎ1（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル）（２ −メチルプロピル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）ブタンジアミド、 もしくはその医薬的に許容可能な塩又はこれらのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の２ 種以上の組合せから構成される群から選択される請求項１８に記載の方法。 ２０．ＨＩＶ感染阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求項７に記 載の化合物と治療的に有効な量の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は２種以上の ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合せとを併用投与することを特徴とするＨＩＶ感 染の阻害方法。 ２１．他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がリトナビル、サキナビル、インジナビル 、５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ） −フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン −４−イルアミド、１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノ イル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、５−イソキノリンオキシ アセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ キシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、｛１Ｓ −（１Ｒ*（Ｒ*），２Ｓ*）｝−Ｎ1（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）ア ミノ）カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）ブ タンジアミド、 もしくはその医薬的に許容可能な塩又はこれらのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の２ 種以上の組合せから構成される群から選択される請求項２０に記載の方法。 ２２．ＨＩＶ感染阻害治療を必要とするヒトに治療的に有効な量の請求項７に記 載の化合物と治療的に有効な量のリトナビル又はその医薬的に許容可能な塩を併 用投与することを特徴とするＨＩＶ感染の阻害方法。 ２３．式： ［式中、 Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又 は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ2 −又は−Ｎ（Ｒ6”）−（式中、Ｒ6”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’ は−Ｎ（Ｒ6’）−（式中、Ｒ6’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである） であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである］の置換基を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害化 合物。 ２４．Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ6”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である ）である請求項２３に記載の化合物。 ２５．Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項２３に記載の化合物 。 ２６．Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項２３に記載の化合物 。 ２７．Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項 ２３に記載の化合物。 ２８．Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）である請求項２３に記載の化合物。 ２９．シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−フェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル ）−３−メチルブタノイル）アミノブチル）−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリ ン−３（Ｓ）−カルボキサミド、 シス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− チオフェニル−３（Ｓ）−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル） −３−メチルブタノイル）アミノブヂル）−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン −３（Ｓ）−カルボキサミド、及び ４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３− （２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２ー オニル）−３−メチルブタノイルアミノ）ブチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンス ルホンアミド、 又はその医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される請求項２３に記 載の化合物。 ３０．式： ［式中、 Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又 は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアル キル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ2−又は− Ｎ（Ｒ6”）−（式中、Ｒ6”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（ Ｒ6’）−（式中、Ｒ6’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮ Ｈである］の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体。 ３１．Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ6”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である ）である請求項３０に記載の化合物。 ３２．Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項３０に記載の化合物 。 ３３．Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項３０に記載の化台物 。 ３４．Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はｓであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項３０に記載の化合物 。 ３５．Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ5が（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）である請求項３０に記載の化合物。 ３６．２Ｓ−（１−テトラヒドロビリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸 又はその塩もしくは活性化エステル誘導体である請求項３０に記載の化合物。 ３７．式： ［式中、 Ｐ3及びＰ4は独立して水素又はＮ保護基から選択され、 Ｒ1及びＲ2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアル キルから構成される群から選択され、 Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又 は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアル キル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ2−又は− Ｎ（Ｒ6”）−（式中、Ｒ6”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（ Ｒ6’）−（式中、Ｒ6’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮ Ｈである］の化合物又はその塩。 ３８．Ｐ3及びＰ4が水素又はベンジルであり、Ｒ1及びＲ2がアリールアルキルで あり、Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ5が （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ6”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である ）である請求項３７に記載の化合物。 ３９．Ｐ3及びＰ4が水素又はベンジルであり、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又 はＲ1がベンジルであり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ3が低級アルキルであり 、Ｒ5が（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） 、 （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項３７に記載の化合物 。 ４０．Ｐ3及びＰ4が水素又はベンジルであり、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又 はＲ1がベンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり 、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ2−であり、ＺはＯで ある）、 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ −である）、又は （式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項３７に記載の化合物 。 ４１．Ｐ3及びＰ4が水素又はベンジルであり、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又 はＲ1がベンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり 、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）、 （式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である） （式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であ り、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は（式中、ＸはＯであり、Ｒ6”は水素である）である請求項３７に記載の化合物 。 ４２．Ｐ3及びＰ4が水素又はベンジルであり、Ｒ1及びＲ2がベンジルであるか又 はＲ1がベンジルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が低級アルキルであり 、Ｒ5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ2又は−ＮＨ− である）である請求項３７に記載の化合物。 ４３．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ −５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノ イル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２ −オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又は その塩から構成される群から選択される請求項３７に記載の化合物。 ４４．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１ −テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１， ６−ジフェニルヘキサン（Ｓ）−ピログルタミン酸塩である請求項４３に記載の 化合物。 ４５.式:（式中、Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキル である）の化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法であって、 （ａ）式： （式中、Ｒ3は上記と同義であり、Ｑは脱離基である）の化合物又はその塩もし くはエステルを塩基と反応させるか、 （ｂ）式： （式中、Ｒ3は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくはエステルをカル ボニル等価物と反応させるか、又は （ｃ）式： （式中、Ｒ3は上記と同義であり、Ｒ30は低級アルキル、フェニル又はハロアル キルである）の化合物を水素化することを特徴とする前記方法。 ４６．Ｒ3が低級アルキルである請求項４５に記載の方法。 ４７．Ｒ3がイソプロピルであり、Ｑがクロロである請求項４５に記載の方法。 ４８．Ｒ3が低級アルキルであり、カルボニル等価物がＱ’− Ｃ（Ｏ）−Ｑ” （式中、Ｑ’及びＱ”はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ）−Ｏ−低級アルキル 、−Ｏ−アリール又はイミダゾリルである）である請求項４５に記載の方法。 ４９．Ｒ3がイソプロピルである請求項４８に記載の方法。 ５０．Ｒ3が低級アルキルであり、Ｒ30が低級アルキルである請求項４５に記載 の方法。 ５１．Ｒ3がィソプロピルであり、Ｒ30がメチルである請求項５０に記載の方法 。 ５２．式： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同義である）の化合物を式： （式中、Ｒ4及びＬ1は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エ ステル誘導体と反応させることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法 。 ５３．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１ −テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１， ６−ジフェニルヘキサンを２，６−ジメチルフェノキシ酢酸又はその塩もしくは 活性化エステル誘導体と反応させることを特徴とする（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２ −（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２ Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミ ノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもし くはプロドラッグの製造方法。 ５４．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１ −テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１， ６−ジフェニルヘキサンを２，６−ジメチルフェノキシアセチルクロリドと反応 させる請求項５３に記載の方法。 ５５． （ａ）式： （式中、Ｐ3は水素であり、Ｐ4はＮ保護基であるか、又はＰ3とＰ4はいずれもＮ 保護基であり、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物を式： （式中、Ｒ3及びＲ5は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エ ステル誘導体と反応させ、式： （式中、Ｐ3、Ｐ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同義である）の化合物を得る 段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物をＮ脱保護し、式： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は上記と同義である）の化合 物を得る段階と、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物を式： （式中、Ｒ4及びＬ1は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エ ステル誘導体と反応させる段階を含む請求項１に記載の化合物の製造方法。 ５６．（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒド ロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを２Ｓ−（１−テトラヒドロ ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸又はその塩もしくは活性化エステ ル誘導体と反応させ、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３ −メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを得る段階と、 （ｂ）段階（ａ）の生成物を脱ベンジル化し、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル） −３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフニルヘキサンを得る段階と、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物を２，６−ジメチルフェノキシ酢酸又はその塩もしく は活性化エステル誘導体と反応させる段階を含む（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ ２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ− （１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ− １，６−ジフェニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくは プロドラッグの製造方法。 ５７．（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒド ロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを２Ｓ−（１−テトラヒドロ ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイルクロリドと反応させ、（２Ｓ， ３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ− （１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ− １，６−ジフェニルヘキサンを得、 （ｂ）段階（ａ）の生成物を水素化し、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３ −ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３− メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを得、 （ｃ）段階（ｂ）の生成物を２，６−ジメチルフェノキシアセ チルクロリドと反応させる請求項５６に記載の方法。 ５８．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフ ェニルヘキサンを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸、アセトニトリル中で塩酸 水溶液又は酢酸中で塩酸水溶液と反応させることを特徴とする（２Ｓ，３Ｓ，５ Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ− ５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその塩の製造方法。 ５９．式： （式中、Ｒ3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキル であり、Ｑは脱離基である）の化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法で あって、 （ａ）式： （式中、Ｒ3は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくはエステルを式： （式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させるか、又は （ｂ）式： （式中、Ｒ3は上記と同義であり、Ｒ”はフェニル、低級アルキル置換フェニル 、ハロ置換フェニル、ニトロ置換フェニル又はトリフルオロメチルフェニルであ る）の化合物又はその塩もしくはエステルを式： （式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させることを特徴とする前記方 法。 ６０．Ｒ3が低級アルキルであり、Ｑがクロロである請求項 ５９に記載の方法。 ６１．Ｒ3がイソプロピルであり、Ｑがクロロである請求項５９に記載の方法。 ６２．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル ）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを有機溶媒に 溶かした後、溶液を水に加えることを特徴とする非晶質固体としての（２Ｓ，３ Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ キシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブ タノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な塩 、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。 ６３．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル ）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンをエタノール （約２〜約４ｍＬ／ｇ）に溶かし、エタノール溶液を水（約１０〜約１００ｍＬ ／ｇ）に加える請求項６２に記載の方法。
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