HU223782B1 - 5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk - Google Patents

5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk Download PDF

Info

Publication number
HU223782B1
HU223782B1 HU9901079A HUP9901079A HU223782B1 HU 223782 B1 HU223782 B1 HU 223782B1 HU 9901079 A HU9901079 A HU 9901079A HU P9901079 A HUP9901079 A HU P9901079A HU 223782 B1 HU223782 B1 HU 223782B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9901079A
Other languages
English (en)
Inventor
Dale J. Kempf
Daniel W. Norbeck
Hing Leung Sham
Xiaoqi Chen
David A. Betebenner
Thomas R. Herrin
Gondi N. Kumar
Stephen L. Condon
Arthur J. Cooper
Daniel A. Dickman
Steven M. Hannick
Lawrence Kolaczkowski
Patricia A. Oliver
Daniel J. Plata
Peter J. Stengel
Eric J. Stoner
Jieh-Heh J. Tien
Jih-Hua Liu
Ketan M. Patel
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27075785&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223782(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of HUP9901079A2 publication Critical patent/HUP9901079A2/hu
Publication of HUP9901079A3 publication Critical patent/HUP9901079A3/hu
Publication of HU223782B1 publication Critical patent/HU223782B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű retrovírusproteáz,különösen HIV-proteáz-gátló hatású vegyületek képezik – a képletben R1és R2 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport,cikloalkil-alkil- vagy aril-alkil-csoport; R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, R4jelentése aril- vagy heterogyűrűs csoport; R5 jelentése (A), (B), (C),(D), (E), (F), (G), (H) vagy (J) általános képletű csoport, ahol nértéke 1, 2 vagy 3, m értéke 1, 2 vagy 3, m' értéke 1 vagy 2, Xjelentése –O–, –S– vagy –NH–, Y jelentése –CH2–, –O–, –S– vagy–N(R6)–, ahol R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-,cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y''jelentése – CH2– vagy –N(R6'')–, ahol R6'' jelentése hidrogénatom,rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagyaril-- alkil-csoport, Y' jelentése –N(R6')–, ahol R6' jelentésehidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-,aril- vagy aril-alkil-csoport, és Z jelentése –O–, –S– vagy –NH–; ésL1 jelentése –O–; –S–; –N(R7)–, ahol R7 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-- csoport; –O-alkilenil-csoport; –S-alkilenil-csoport; –S(O)-alkilenil-csoport;–S(O)2-alkilenil-csoport; –N(R7)-alkilenil-- csoport, ahol R7jelentése az előzőekben megadott; alkilenil-O-csoport; alkilenil-S-csoport; alkilenil-N(R7)-csoport, ahol R7 jelentése az előzőekbenmegadott; alkilenilcsoport vagy alkenilenilcsoport vagy a fentivegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagyprodrogjai. A találmány tárgyát képezik még a fenti hatóanyagokelőállítása, az előállítási eljárás új köztitermékei és az (I)általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekis. ŕ

Description

A leírás terjedelme 54 oldal (ezen belül 7 lap ábra).
OH R2 O (I )
-Jk
ICHrt/ (CHd. XX (A) Z (B) (C)
HU 223 782 Β1 szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y’ jelentése -N(R6·)-, ahol R6· jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, és Z jelentése -0-, -S- vagy -NH-; és
L-, jelentése -0-; -S-; -N(R7)-, ahol R7 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport; -O-alkilenil-csoport; -Salkileníl-csoport; -S(O)-alkilenil-csoport; -S(0)2alkilenil-csoport; -N(R7)-alkilenil-csoport, ahol R7 jelentése az előzőekben megadott; alkilenil-Ocsoport; alkilenil-S-csoport; alkilenil-N(R7)-csoport, ahol R7 jelentése az előzőekben megadott; alkilenilcsoport vagy alkenilenilcsoport vagy a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy prodrogjai.
A találmány tárgyát képezik még a fenti hatóanyagok előállítása, az előállítási eljárás új köztitermékei és az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A találmány tárgyát retrovírusproteázt gátló új 5 és 6 tagú nitrogéntartalmú gyűrűt tartalmazó vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint retrovírusproteázok gátlása, különösen humán immunhiány vírus (HlV)-proteáz gátlása, továbbá retrovírusfertőzés, különösen HIV-fertőzés gátlására szolgáló készítmények és eljárások képezik, továbbá a találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, a vegyületek előállítása, valamint az előállítási eljárás során alkalmazott szintetikus köztitermékek.
A retrovírusok azok a vírusok, amelyek életciklusuk során egy ribonukleinsav (RNS) köztiterméket és egy RNS-függő dezoxiribonukleinsav (DNS)-polimerázt, reverz transzkriptázt hasznosítanak. A retrovírusok körébe tartoznak, a korlátozás szándéka nélkül, a Retroviridae családba tartozó RNS-vírusok, valamint a Hepadnavirus és Caulimovirus családokba tartozó DNS-vírusok. A retrovírusok emberben, állatokban és növényekben különféle megbetegedéseket okoznak. Patológiás szempontból a legfontosabb retrovírusok körébe tartoznak az emberben szerzett immunhiány tünetegyüttest (AIDS) okozó humán immunhiány vírusok (HIV-1 és HÍV—2), az I, II, IV és V humán T-sejt limfotrop vírusok, amelyek emberben akut sejtleukémiát okoznak, valamint a marhaés a kecske-leukémiavírusok, amelyek háziállatoknál váltanak ki leukémiát.
A proteázok olyan enzimek, amelyek a proteineket fajlagos peptidkötéseknél bontják. A proteázok és ezek komplementer proteázinhibitorai számos biológiai funkciót szabályoznak vagy közvetítenek. Például a reninproteáz az angiotenzinogén peptid hasításával az angiotenzin I peptidet hozza létre. Az angiotenzin I az angiotenzinátalakító proteázenzim (ACE) hatására hasadva az angiotenzin II hipotenzív peptidet eredményezi. Ismeretes, hogy a renin és az ACE inhibitorai in vivő képesek a magas vérnyomás csökkentésére. A retrovírusproteáz-inhibitor terápiás szer lehet olyan megbetegedések kezelésére, amelyeket retrovírusok váltanak ki.
A retrovírusok genomja olyan proteázt kódol, amely egy vagy több poliproteinprekurzor, mint például a pol és a gag gén termékek proteolitikus feldolgozásáért felelős [lásd a Wellink, Arch. Virol., 98, 1 (1988) szakirodalmi helyen], A retrovírusproteázok legszokásosabban a gag prekurzort mag proteinekké alakítják, továbbá a pol prekurzort reverz transzkriptázzá és retrovírusproteázzá alakítják. A fentieken túlmenően a retrovírusproteázok szekvenciafajlagosak [lásd Pearl, Natúré 328, 482 (1987)].
A prekurzor poliproteinek retrovírusproteázok által való pontos feldolgozása szükséges a fertőzőképes virionok biztosításához. Kimutatták, hogy proteázhiányos vírus létrejöttére vezető in vitro mutagenezis esetén fertőzésre nem képes éretlen magformák képződnek [lásd a Crawford, J. Virol. 53, 899 (1985); Katoh és munkatársai, Virology 145, 280 (1985) szakirodalmi helyen]. Ezért a retrovírusproteáz-gátlás a vírusellenes terápia vonzó célpontja [lásd Mitsuya, Natúré, 325, 775 (1987)].
Az EP-A-0342541 számú szabadalmi leírásban peptidomimetikus szerkezetükben terminális βaminoaldehidet, karboxi-heterogyűrűs vagy karboxiviniles funkciós csoportot tartalmazó, retrovírusproteázt gátló vegyületeket ismertetnek.
A vírusmegbetegedések kezelésében manapság vírus-DNS-szintézist gátló vegyületek adagolását is alkalmazzák. Az AIDS kezelésének napjainkban 3’azido-3’-dezoxitimidin (AZT), 2’,3’-didezoxicitidin (DDC), 2’,3’-didezoxinozin (DDI), d4T és 3TC, valamint olyan vegyületek adagolása képezi részét, amelyek a HIVfertőzésből származó immunszupresszió által okozott opportunista fertőzések kezelésére szolgálnak. Az eddig alkalmazott AIDS-kezelések egyike sem bizonyult tökéletesen hatásosnak a betegség kezelésében és/vagy visszafordításában. Továbbá, számos olyan vegyület, amelyet napjainkban AIDS kezelésére alkalmaznak, káros mellékhatásokkal bír, ezek között az alacsony vérlemezkeszám, vesére gyakorolt toxikus hatás és csontvelő-citopénia fordulnak elő.
Az Amerikai Egyesült Államokban napjainkban HIV-fertőzések kezelésére a ritonavir, szakinavir és indinavir elnevezésű proteázinhibitorok vannak engedélyezve. Folytonos igény van azonban javított HIVproteáz-inhibitorok biztosítására.
A következőkben a találmányt ismertetjük.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek képezik - a képletben
R-ι és R2 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkil-alkil- és aril-alkilcsoport;
R3 jelentése rövid szénláncú alkil-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport,
R4 jelentése aril- vagy heterogyűrűs csoport;
R5 jelentése
HU 223 782 Β1
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (C) általános képletű csoport,
d) (D) általános képletű csoport,
e) (E) általános képletű csoport,
f) (F) általános képletű csoport,
g) (G) általános képletű csoport,
h) (H) általános képletű csoport vagy
i) (J) általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 1,2 vagy 3, m' értéke 1 vagy 2, X jelentése -O-, -S- vagy -NH-, Y jelentése -CH2-, -0-, -S- vagy -N(Rg)-, ahol R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y” jelentése -CH2vagy -N(Re' )-, ahol R6·· jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y’ jelentése -N(R6·)-, ahol R6· jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, és Z jelentése -0-, -S- vagy -NH-; és
L-t jelentése
a) -O-,
b) -Sc) —N(R7)—, ahol R7 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoport,
d) -O-alkilenil-csoport,
e) -S-alkilenil-csoport,
f) -S(0)-alkilenil-csoport,
g) -S(O)2-alkilenil-csoport,
h) —N(R7)-alkilenil-csoport, ahol R7 jelentése az előzőekben megadott,
i) alkilenil-O-csoport,
j) alkilenil-S-csoport,
k) alkilenil-N(R7)-csoport, ahol R7 jelentése az előzőekben megadott,
l) alkilenilcsoport vagy
m) alkenilenilcsoport vagy a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy prodrogjai.
Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R-, és R2 jelentése aril-alkil-csoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R4 jelentése arilcsoport,
R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (D) általános képletű csoport,
d) (F) általános képletű csoport vagy
e) (G) általános képletű csoport, ahol X, Y, Y’, Y”, Z, Re··, n, m és rri jelentése az előzőekben megadott, és L-, jelentése -O-alkilenil-csoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és R2 jelentése benzilcsoport vagy R-ι jelentése benzilcsoport és R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R4 jelentése (a) két rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, amely adott esetben egy harmadik helyettesítőt is hordozhat, ez a harmadik helyettesítő rövid szénláncú alkil-, hidroxil- vagy aminocsoport vagy halogénatom, vagy (b) piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike két rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített, és amelyek adott esetben egy harmadik helyettesítőt hordozhatnak, amely rövid szénláncú alkil-, hidroxil- vagy aminocsoport vagy halogénatom, R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése - CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -0-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH-vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és R6·· jelentése hidrogénatom, és
L-) jelentése -O-CH2-.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R-] és R2 jelentése benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R4 jelentése adott esetben egy harmadik helyettesítőt hordozó 2,6-dimetilfenil-csoport, ahol a harmadik helyettesítő rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom lehet, R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése —CH2— vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és R6” jelentése hidrogénatom, és L-, jelentése -O-CH2Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 jelentése benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R4 jelentése adott esetben egy harmadik helyettesítőt is hordozó 2,6-dimetil-fenil-csoport, ahol a harmadik helyettesítő rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (D) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
HU 223 782 Β1
c) (F) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH-, vagy
d) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és R6 jelentése hidrogénatom, és
L-i jelentése-O-CH2A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és R2 jelentése benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R4 jelentése adott esetben egy harmadik helyettesítőt is hordozó 2,6-dimetil-fenil-csoport, ahol a harmadik helyettesítő rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, R5 jelentése (A) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NHés
L-ι jelentése -O-CH2A találmány szerinti igen előnyös és legelőnyösebb vegyületek az alábbi körbe tartozók:
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoilj-amino-1,6-difenil-hexán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3,3-dimetilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-tionil)-3-metil-butanoiljamino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,4,6-trimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metil-butanoiljamino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(4-fluor-2,6-dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutanoilj-amino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-pirrolidin-2-onil)-3-metil-butanoiljamino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-pirrolidin-2,5-dionil)-3-metil-butanoiljamino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(transz-3-(2,6-dimetil-fenil)propenoil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenilhexán;
(2S ,3S, 5S )-2-[3-(2,6-dímetil-fen il )-propanoil]amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimidin-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2,4-dionil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(4-aza-1-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1-fenil-6-metil-heptán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2,4-dionil)-3-metilbutanoilj-amino-1 -fenil-6-metil-heptán; és (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(4-aza-4,5-dehidro-1-pirimid-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
vagy a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy prodrogjai.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül a legelőnyösebb vegyület a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenilhexán;
valamint e vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy prodrogjai.
Egyes esetekben előnyös, ha a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexánt (vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját, észterét vagy prodrogját) amorf, szilárd anyag formájában tudjuk előállítani. Ilyen amorf, szilárd anyag előállítható a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenilhexán szerves oldószerben, például etanolban, izopropanolban, acetonban, acetonitrilben vagy hasonló oldószerekben való oldásával, és ezt követően vízbe való adagolásával. Előnyösen a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexánt mintegy 2-4 ml/g mennyiségű etanolban oldjuk, és az etanolos oldatot keverés mellett vízbe öntjük (mintegy 10-100 ml/g), így amorf (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt nyerünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű HIVproteázt gátló vegyületek egy (II) általános képletű helyettesítőt tartalmaznak - a képletben
R3 jelentése rövid szénláncú alkil-, hidroxi-alkil-, vagy cikloalkil-alkil-csoport, és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (C) általános képletű csoport,
d) (D) általános képletű csoport,
e) (E) általános képletű csoport,
f) (F) általános képletű csoport,
g) (G) általános képletű csoport,
h) (H) általános képletű csoport vagy
i) (J) általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 1, 2 vagy 3, m’ értéke vagy 2, X jelentése -0-, -S- vagy -NH-, Y jelentése -CH2-, -0-, -S- vagy —N(R6)—, ahol R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y” jelentése -CH2vagy -N(R6'·)-, ahol R6- jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y’ jelentése -N(Re.)-, ahol R6· jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, és Z jelentése -0-, —S— vagy -NH-.
HU 223 782 Β1
Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek (II) általános képletű csoportjában R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (D) általános képletű csoport,
d) (F) általános képletű csoport vagy
e) (G) általános képletű csoport, ahol X, Y, Y’, Y, Z, R6··, n, m és m’ jelentése az előzőekben megadott.
Még előnyösebbek azok a (II) általános képletű csoportot tartalmazó HIV-proteáz-gátló vegyületek, amelyekben R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése - CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben rrí értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben rrí értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és R6·· jelentése hidrogénatom.
Még előnyösebbek azok a (II) általános képletű helyettesítőt tartalmazó HIV-proteáz-gátló vegyületek, amelyekben R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m' értéke 1, X jelentése -0-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y' jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -0- és Rg” jelentése hidrogénatom.
Még előnyösebbek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek (II) általános képletű csoportjában R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y' jelentése -NH-,
c) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
d) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és Rg·· jelentése hidrogénatom.
Legelőnyösebbek azok a (II) általános képletű csoportot tartalmazó HIV-proteáz-gátló vegyületek, amelyekben R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése (A) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-.
A HIV-proteázt gátló vegyületek példáiként említjük az alábbiakat:
cisz-N-(terc-butil)-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4fenil-3(S)-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil)-amino-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)karboxamid;
cisz-N-(terc-butil)-dekahidro-2-[2(R)-2-hidroxi-4tiofenil-3(S)-(2S-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil )-3metil-butanoil)-amino-butil]-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboxamid; és
4-amino-N-((2szin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil-amino)butil)-N-izobutil-benzolszulfonamid;
és hasonló vegyületek, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
Az ilyen, (II) általános képletű helyettesítőt hordozó
HIV-proteáz-gátló vegyületek előállíthatok oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyülethez vagy sójához vagy aktivált észterszármazékához olyan megfelelő köztiterméket vagy prekurzort kapcsolunk, amely egy aminocsoporttal (~NH2 vagy -NHR*, ahol R* jelentése rövid szénláncú alkilcsoport), hidroxilcsoporttal (-OH) vagy tiolcsopottal (-SH) bír - a (III) általános képletben
R3 jelentése rövid szénláncú alkil-, hidroxi-alkil-, cikloalkil-alkil-csoport,
R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (C) általános képletű csoport,
d) (D) általános képletű csoport,
e) (E) általános képletű csoport,
f) (F) általános képletű csoport,
g) (G) általános képletű csoport,
h) (H) általános képletű csoport vagy
i) (J) általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 1, 2 vagy 3, m’ értéke vagy 2, X jelentése -0-, -S- vagy -NH-, Y jelentése -CH2-, -0-, -S- vagy -N(R6)-, ahol Rg jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y” jelentése -CH2vagy -N(R6··)-, ahol R6·· jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y’ jelentése -N(Rg·)-, ahol Rg· jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, és Z jelentése -0-, —S— vagy -NH-.
Előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek vagy aktivált észterszármazékaik, amelyekben R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és
HU 223 782 Β1
R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (D) általános képletű csoport,
d) (F) általános képletű csoport vagy
e) (G) általános képletű csoport, ahol X, Y, Y’, Y, Z, R6, n, m és rri jelentése az előzőekben megadott.
Még előnyösebbek azok a (III) általános képletű vegyületek vagy aktivált észterszármazékaik, ahol R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -0- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -0-, Y” jelentése -NH- és Y* jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -O- és R6 jelentése hidrogénatom.
Még előnyösebbek azok a (III) általános képletű vegyületek, vagy aktivált észterszármazékaik, amelyekben R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -0- vagy -S- és Y jelentése - CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -Ο-, Y jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és R6·· jelentése hidrogénatom.
Legelőnyösebbek azok a (III) általános képletű vegyületek vagy aktivált észterszármazékaik, amelyekben R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -0- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (D) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
c) (F) általános képletű csoport, amelyben rri értéke 1, X jelentése -0-, Y jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH-, vagy
d) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és R6 jelentése hidrogénatom.
Ennél is előnyösebbek azok a (III) általános képletű vegyületek vagy aktivált észterszármazékaik, amelyekben R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése (A) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2,
X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-.
A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikusan helyettesített szénatomokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek ennek folytán létező sztereoizomerjei a találmány oltalmi körébe tartoznak, beleértve ebbe a racém elegyeket, diasztereomerek elegyeit, valamint az egyedi diasztereomerek is.
Az „S” és „R” konfiguráció megjelölés a IUPAC 1974 Recommendations fór Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 45, 13-30 (1976) szakirodalmi hely szerinti.
Az „N-védő csoport” vagy „N-védett” megjelöléseken egy aminosav vagy peptid N-terminálisát védő csoportokat értünk, vagy egy aminocsoportot a szintéziseljárás során nem kívánt reakcióktól védő csoportot. A szokásosan használt N-védő csoportok leírása a Greene and Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis [John Wiley & Sons, New York (1991)] szakirodalmi helyen található, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be. Az N-védő csoportok körébe tartoznak acilcsoportok, például formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, terc-butil-acetil-, 2-klór-acetil-, 2-bróm-acetil-, trifluor-acetil-, triklór-acetil-, ftalil-, o-nitro-fenoxi-acetil-, α-klór-butiril-, benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil-, 4-nitro-benzoil- és hasonló csoportok; szulfonilcsoportok, például benzolszulfonil-, p-toluolszulfonil- és hasonló csoportok; karbamátot képező csoportok, például benzil-oxi-karbonil-, ρ-klór-benzil-oxi-karbonil-, pmetoxi-benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, p-bróm-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-4,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 1-(pbifenilil)-1 -metil-etoxi-karbonil-, a,a-dimetil-3,5dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil-, diizopropil-metoxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, fenoxikarbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxikarbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil-, adamantil-oxikarbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, fenil-tiokarbonil- és hasonló csoportok; alkilcsoportok, például benzil-, trifenil-metil-, benzil-oxi-metil- és hasonló csoportok; szililcsoportok, például trimetil-szilil- és hasonló csoportok. Előnyös N-védő csoportok a formil-, acetil-, benzoil-, pivaloil-, terc-butil-acetil-, fenil-szulfonil-, benzil-, terc-butil-oxi-karbonil- (Boc) és benzil-oxi-karbonilcsoport (Cbz).
Az „aktivált észterszármazék” megjelölésen savhalogenideket, például savkloridokat és aktivált észtereket, köztük - a korlátozás szándéka nélkül - hangyasav- és ecetsav-eredetű anhidrideket, alkoxi-karbonilhalogenidekből, például izobutil-oxi-karbonil-kloridból és hasonlókból származó anhidrideket, N-hidroxiszukcinimid-eredetű észtereket, N-hidroxi-ftálimideredetű észtereket, N-hidroxi-benzotriazol-eredetű észtereket, N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboxamideredetű észtereket, 2,4,5-triklór-fenol-eredetű észtere6
HU 223 782 Β1 két, tiofenol-eredetű észtereket és propil-foszfonsaveredetű anhidrideket értünk.
Az „alkanoil” megjelölésen R19C(O)- általános képletű csoportot értünk, ahol R19 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az „alkenilenil” kifejezésen 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénből származó divalens csoportot értünk, amely legalább egy szén-szén kettős kötést is tartalmaz. Az ilyen alkeniléncsoportok példáiként említjük a -CH=CH~, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH- és CH2CH=CHCH2csoportokat.
Az „alkoxi” és „tioalkoxi” megjelölésen R15O- és R15S- csoportokat értünk, ahol R15 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az „alkoxi-alkoxi” megjelölésen R22O-R23O- általános képletű csoportokat értünk, amelyekben R22 jelentése az előzőekben meghatározott rövid szénláncú alkilcsoport és R23 jelentése alkilenilcsoport. Az alkoxialkoxi-csoportok példái körébe tartoznak a metoximetoxi-, etoxi-metoxi- és terc-butoxi-metoxi-csoportok.
Az „alkoxi-alkil” megjelölésen rövid szénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódó alkoxicsoportot értünk.
Az „alkoxi-karbonir megjelölésen R20C(O)~ általános képletű csoportot értünk, ahol R20 jelentése alkoxicsoport.
Az „alkil-amino” megjelölésen -NHR16 általános képletű csoportot értünk, ahol R16 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az „alkil-amino-karbonil” megjelölésen R21C(O)- általános képletű csoportot értünk, ahol R21 jelentése alkil-amino-csoport.
Az „alkilenil” megjelölésen 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogénből két hidrogénatom eltávolítása révén származó divalens csoportokat értünk, például metilén-(-CH2-), 1,2-etilén-(-CH2CH2-), 1,1-etilén-(=CH-CH3), 1,3propilén-(-CH2CH2CH2-), 2,2-dimetil-propilén(-CH2C(CH3)2CH2-) csoportot és hasonlókat.
Az „amino-karbonil” megjelölésen -C(O)NH2 csoportot értünk.
Az „aril” megjelölésen fenil-, naftil-, tetrahidronaftil-, indanil- és indenilcsoportot értünk. Az árucsoportok helyettesítő nélküliek, vagy egy, kettő vagy három helyettesítőt hordoznak, amelyek jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, halogénezett alkilcsoport, halogénezett alkoxicsoport, alkoxicsoport, alkoxi-karbonil-, tioalkoxi-, amino-, alkilamino-, dialkil-amíno-, amino-karbonil-, merkapto-, nitro-, karboxaldehid-, karboxil- és hidroxilcsoport.
Az „aril-alkil” megjelölésen rövid szénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódó, az előzőekben meghatározott árucsoportokat értünk, ilyen aril-alkil-csoport például a benzilcsoport és hasonlók.
A „cikloalkil” megjelölésen 3-8 szénatomos alifás gyűrűrendszert értünk, ezek körébe tartozik - a korlátozás szándéka nélkül - a ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport és hasonló csoportok.
A „cikloalkil-alkil” megjelölésen rövid szénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódó cikloalkilcsoportot értünk, ezek körébe tartozik - a korlátozás szándéka nélkül - a ciklohexil-metil-csoport.
A „dialkil-amino” megjelölésen -NR16R17 általános képletű csoportokat értünk, ahol R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport.
A „dialkil-amino-karboníl” megjelölésen R22C(O)általános képletű csoportot értünk, ahol R22 jelentése dialkil-amino-csoport.
A „halogén” vagy „halogénatom” megjelölésen Cl-, Br-, I- vagy F-atomot értünk.
A „halogénezett alkoxi megjelölésen R18O- általános képletű csoportot értünk, ahol R18 jelentése halogénezett alkilcsoport.
A „halogénezett alkil” megjelölésen olyan rövid szénláncú alkilcsoportot értünk, amelyben egy vagy több hidrogénatomot halogénatom helyettesít, ilyen csoportok például a klór-metil-, klór-etil- és trifluormetil-csoportok.
A „heterogyűrűs” vagy „heterogyűrű” megjelöléseken egy oxigén-, nitrogén- vagy kénheteroatomot tartalmazó 3 vagy 4 tagú gyűrűt; vagy egy, két vagy három heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú gyűrűt értünk, ahol a heteroatomok jelentése egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom; vagy lehet a heterogyűrű egy négy nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú gyűrű, továbbá egy, két vagy három nitrogénatomot; egy oxigénatomot; egy kénatomot; egy nitrogén- és egy kénatomot; egy nitrogén- és egy oxigénatomot; két nem szomszédos helyzetű oxigénatomot; nem szomszédos helyzetben egy oxigén- és egy kénatomot; nem szomszédos helyzetben két kénatomot; szomszédos helyzetben két kénatomot és egy nitrogénatomot; két szomszédos nitrogénatomot és egy kénatomot; két nem szomszédos nitrogénatomot és egy kénatomot vagy két nem szomszédos nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű. Az 5 tagú gyűrűk 0-2 kettős kötéssel, a 6-7 tagú gyűrűk 0-3 kettős kötéssel bírnak. A nitrogénheteroatomok adott esetben kvaternerizáltak lehetnek. A „heterogyűrűs megjelölés magában foglal biciklusos csoportokat is, amelyekben a fenti heterogyűrűk bármelyike benzolgyűrűvel vagy ciklohexángyűrűvel vagy egy másik heterogyűrű vei összeolvadt (például indolil-, kinolil-, izokinolil-, tetrahidrokinolil-, benzofuril-, bisztetrahidrofuranil- vagy benzotienilcsoport és hasonlók). A heterogyűrűs csoportok körében említjük az alábbiakat: azetidinil-, pirrolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, pirazolil-, pirazolinil-, pirazolidinil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, piridil-, piperidinil-, homopiperidinil-, pirazinil-, piperazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, oxazolil-, oxazolidinil-, izoxazolil-, izoxazolidinil-, morfolinil-, tiazolil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, izotiazolidinil-, indolil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimídazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, furil-, tienil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotienil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, pirrolil-, pirimidil- és benzotienilcsoport.
A heterogyűrűs csoportok körébe tartoznak a (K) általános képletű csoportok is, amelyekben X* jelentése -CH2-, -NH- vagy -Ο-, Y” jelentése -C(O)- vagy
HU 223 782 Β1 [-C(R”)2-]V, amelyben R” jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és v értéke 1, 2 vagy 3, továbbá Z* jelentése -O- vagy -NH-; például 1,3-benzodioxilil- vagy 1,4-benzodioxanilcsoport és hasonlók.
A heterogyűrűs csoportok lehetnek helyettesítő nélküliek, vagy hordozhatnak egy, kettő, három vagy négy helyettesítőt, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, oxocsoport (=0), alkilimino-csoport (R*N=, ahol R* jelentése rövid szénláncú alkilcsoport), amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, halogénezett alkil-, cikloalkil-, arilaril-alkil-, -COOH, -SO3H vagy rövid szénláncú alkilcsoport. Továbbá, a nitrogéntartalmú heterogyűrűk a szintéziseljárás során N-védettek is lehetnek.
A „hidroxi-alkil” megjelölésen olyan rövid szénláncú alkilcsoportot értünk, amelyen egy hidroxilcsoport helyettesítő van.
A „rövid szénláncú alkil” megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportokat értünk, például - a korlátozás szándéka nélkül - metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, 1-metil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2metil-pentil-, 2,2-dimetil-propil-, n-hexil-csoportot.
A „tioalkoxi-alkil” megjelölésen olyan tioalkoxicsoportot értünk, amely rövid szénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az I—IV. reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatók elő. Amint az I. reakcióvázlatból látható, az (1) és (2) köztitermékek (ahol P3 jelentése N-védő csoport, például terc-butil-oxi-karbonil-csoport), szokásos pepiid kapcsolóreagensekkel és eljárásokkal kapcsolhatók, például az (1) és (2) általános képletű vegyületek 1-hidroxi-benzotriazol és egy diimid, például diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy N-etil-N’-dimetilamino-propil-karbodiimid (EDAC) és hasonló reagensek jelenlétében történő reagáltatásával, így a (3) képletű vegyületet nyerjük. Más módon, az (1) általános képletű vegyület sóját vagy aktivált észterszármazékát (például karbonsav tionil-kloriddal való reagáltatása révén előállított savkloridját) a (2) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk.
A (3) általános képletű vegyületről a nitrogént védő csoportot eltávolítva nyerjük a (4) általános képletű vegyületet. A (3) általános képletű vegyületről a P-i savlabilis N-védő csoportot (különösen P3 terc-butil-oxikarbonil-csoportot) eltávolítva az R4-L1-C(O)- acilcsoportnak az aminocsoportról a hidroxilcsoportra való vándorlása révén szennyeződések keletkezhetnek. Ennek a szennyeződésnek a képződése minimálisra csökkenthető vagy kiküszöbölhető azáltal, hogy a védőcsoport eltávolítását 1. trifluor-ecetsavval metilénkloridban vagy 2. koncentrált hidrogén-kloriddal (mintegy 2 mólekvivalens és 6 mólekvivalens közötti, előnyösen mintegy 2 mólekvivalens és 4 mólekvivalens közötti koncentrációjú) ecetsavban szobahőmérsékleten végezzük. Egy előnyös N-védőcsoport-eltávolítási eljárás abban áll, hogy a (3) általános képletű vegyületet (ahol Pi jelentése terc-butil-oxi-karbonil-csoport) tömény hidrogén-kloriddal reagáltatjuk (mintegy 10-20 mólekvivalens) acetonitrilben [mintegy 2-10 liter/kg (3) általános képletű vegyület], mintegy 0 °C és mintegy 5 °C közötti hőmérsékleten. Ezután a kapott (5) általános képletű vegyületet vagy aktivált észterét a (4) általános képletű vegyülethez kapcsoljuk, így az (I) általános képletű vegyületet [azaz a (6) általános képletű vegyületet] nyerjük.
Egy alternatív eljárást mutatunk be a HA reakcióvázlatban. A (7) általános képletű vegyületet (amelyben P2 jelentése N-védő csoport, például benzil-oxikarbonil-csoport) az (5) általános képletű vegyülettel vagy sójával vagy aktivált észterszármazékával kapcsolhatjuk (az aktivált észter lehet például savklorid, amely a karbonsavnak tionil-kloriddal való reagáltatásával állítható elő), a kapcsolási reakció termékeként a (8) általános képletű vegyületeket nyerjük, ezekről az N-védő csoportot eltávolítva kapjuk a (9) általános képletű vegyületeket. A (9) általános képletű vegyületet egy (1) általános képletű vegyülettel vagy aktivált észterszármazékával kapcsolva nyerjük az (I) általános képletű [azaz a (6) általános képletű] vegyületeket.
A IIB reakcióvázlatban egy előnyös alternatív eljárást mutatunk be, amelyben egy (7a) általános képletű N-védett amino-alkoholt (a képletben P3 jelentése hidrogénatom és P4 jelentése N-védő csoport vagy mind P3 és P4 jelentése N-védő csoport, előnyösen P3 és P4 egyidejűleg benzilcsoport) mintegy 1-1,3 mólekvivalens (5) általános képletű karbonsavval, sójával vagy aktivált észterszármazékával reagáltatunk (az aktivált észterszármazék lehet például savklorid, amelyet a karbonsavnak tionil-kloriddal etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban vagy oxalil-kloriddal toluol/DMF-ben és hasonlókban való reagáltatásával készítünk) mintegy 1,0-4,0 mólekvivalens (előnyösen mintegy 2,5-3,5 mólekvivalens) szerves aminbázis (például imidazol, 1metil-imidazol, 2-metil-imidazol, 2-izopropil-imidazol, 4metil-imidazol, 4-nitro-imidazol, piridin, N,N-dimetilamino-piridin, 1,2,4-triazol, pírral, 3-metil-pirrol, trietilamin vagy N-metil-morfolin és hasonlók) vagy mintegy 1-20 mólekvivalens szervetlen bázis (például nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy hasonlók) jelenlétében inért oldószerben, például etilacetátban, dimetil-formamidban, tetrahidrofúránban, acetonitrilben, izopropil-acetátban, toluolban és hasonlókban, mintegy 0 és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, így a (8a) általános képletű vegyületeket nyerjük. Az előnyös szerves aminbázisok körébe tartoznak az imidazol és az 1,2,4-triazol.
A (8a) általános képletű vegyület N-debenzilálását hidrogénezéssel hidrogénezőkatalizátor vagy szénhordozós palládiumkatalizátor és egy hangyasavsó, például ammónium-formiát és hasonlók, vagy szénhordozós palládiumkatalizátor és hangyasav és hasonlók alkalmazásával végezzük, a (9) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (9) általános képletű vegyületeket előnyösen szerves karbonsavval, például S-piroglutaminsavval, borostyánkősavval, fumársavval való kristályosítással tisztítjuk. Előnyös szerves karbonsav az S-piroglutaminsav.
HU 223 782 Β1
A (9) általános képletű vegyületeket (vagy azok szerves karbonsavsóját) mintegy 1,0-1,3 mólekvivalens (1) képletű karbonsavval vagy sójával vagy aktivált észterével (például savkloridjával) reagáltatjuk
1) mintegy 4-8 mólekvivalens, előnyösen mintegy 5-7 mólekvivalens szervetlen bázis, például NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOH vagy KOH és hasonlók jelenlétében inért oldószerben, például 1:1 arányú etil-acetát/víz, izopropil-acetát/víz, toluol/víz vagy THF/víz elegyben és hasonlókban mintegy szobahőmérsékleten, vagy
2) mintegy 1,0-4,0 mólekvivalens, előnyösen mintegy 2,5-3,5 mólekvivalens szerves amin bázis, például imidazol, 1-metil-imidazol, 2-metil-imidazol, 2izopropil-imidazol, 4-metil-imidazol, 4-nitro-imidazol, piridin, N,N-dimetil-amino-piridin, 1,2,4-triazol, pirrol, 3metil-pirrol, trietil-amin vagy N-metil-morfolin és inért oldószer, például etil-acetát, izopropil-acetát, THF, toluol, acetonitril, dimetil-formamid jelenlétében mintegy 0-50 °C hőmérsékleten, így a (6) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, amelyet a III. reakcióvázlatban mutatunk be, az (5) általános képletű köztitermék a (10) általános képletnek megfelelő - R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, előnyösen izopropilcsoport. A (10) általános képletű vegyület számos, a III. reakcióvázlatban bemutatott módon előállítható. Az egyik eljárás szerint egy (11) általános képletű aminosavat, amely szabad karbonsav vagy karbonsav-észter (azaz rövid szénláncú alkil-észter) formájú, a (12) általános képletű karbamáttá alakítunk - a képletben R” jelentése fenil-, rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenil-, halogénnel helyettesített fenil-, nitro-fenil-, trifluor-metil-fenilcsoport - a megfelelő klór-formiát-észterrel való reagáltatással. A (12) általános képletű karbamát és mintegy 1,0-1,5 mólekvivalens (13) általános képletű amin vagy savaddíciós sója (a képletben Q jelentése kilépőcsoport, például Cl, Br vagy I vagy egy szulfonát, például metánszulfonát, triflát, p-toluolszulfonát, benzolszulfonát) inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, metil-terc-butil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofurán/víz elegyben, dimetoxi-etán/víz elegyben, toluolban vagy heptánban bázis, például LiOH, NaOH, Li2CO3, Na2CO3, lítium-fenoxid vagy nátrium-fenoxid jelenlétében való reagáltatásával a (14) általános képletű karbamidot kapjuk. A (13) általános képletű amint mintegy 2,5-3,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A (14) általános képletű karbamidot izolálhatjuk és tovább reagáltathatjuk, vagy in situ a (10) általános képletű gyűrűs karbamiddá alakíthatjuk inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, metil-terc-butil-éterben, toluolban vagy heptánban vagy hasonlókban egy bázis mintegy 2,0-5,0 mólekvivalens mennyiségével, például kálium-terc-butoxiddal, nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel vagy dimetil-aminopiridinnel tovább reagáltatva. Ha kiindulási anyagként (11) általános képletű aminosav-észtert alkalmazunk, az észtert hidrolizálva nyerjük a (10) általános képletű karbonsavat.
Más módon, a (11) általános képletű aminosavat (szabad karbonsav vagy karbonsav-észter formájában) mintegy 1,0-1,5 mólekvivalens 15 általános képletű izocianáttal reagáltatjuk (a képletben Q jelentése kilépőcsoport, például Cl, Br vagy I vagy szulfonát, például metánszulfonát, triflát, p-toluolszulfonát, benzolszulfonát) inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, metil-terc-butil-éterben, toluolban vagy heptánban egy bázis jelenlétében, így (14) általános képletű karbamidszármazékká alakítjuk.
Egy még további alternatív eljárás értelmében egy (11) általános képletű aminosavat (szabad karbonsav vagy karbonsav-észter formájában) mintegy 1,0-1,5 mólekvivalens (13) általános képletű aminnal vagy N-védett származékával reagáltatunk - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, például Cl, Br vagy I vagy szulfonát, például metánszulfonát, triflát, ptoluolszulfonát, benzolszulfonát - inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, metilterc-butil-éterben, toluolban vagy heptánban egy bázis jelenlétében (például NaH vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében), amelyet mintegy 1,0-4,0 mólekvivalens mennyiségben alkalmazunk, így a (16) általános képletű diamint nyerjük. Ha N-védett (13) általános képletű származékot alkalmazunk, a védőcsoport eltávolítása szükséges. A (16) általános képletű diamint egy (17) általános képletű karbonilekvivalenssel, például foszgénnel, karbonil-diimidazollal reagáltatjuk [a (17) általános képletben a Q’ és Q” jelentése kilépőcsoport, például Cl, Br, I, -O-(rövid szénláncú alkil)-, -Oaril- vagy imidazolilcsoport], a reagáltatást inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, metil-terc-butil-éterben, toluolban vagy heptánban végezzük egy bázis, például NaH vagy káliumterc-butoxid mintegy 2,0-4,0 mólekvivalens mennyiségének jelenlétében, így a (10) általános képletű gyűrűs karbamidszármazékot nyerjük. Ha a (11) általános képletű aminosav-észtert alkalmazzuk kiindulási anyagként, az észtert hidrolizálva nyerjük a (10) általános képletű karbonsavat.
Egy még további eljárást a IV. reakcióvázlatban mutatunk be. Ennek értelmében egy (11) általános képletű vegyületet (szabad sav vagy karbonsav-észter formájában, azaz rövid szénláncú alkil-észterként) akrilnitrillel reagáltatunk a J. Am. Chem. Soc., 72, 2599 (1950) szakirodalmi helyen leírt módon, így a (18) általános képletű amino-nitril-származékokat nyerjük. Más módon, az akrilnitrilt 3-klór-propionitrillel helyettesítve nyerjük a (18) általános képletű vegyületeket. A (18) általános képletű amino-nitrilt N-védö csoportként karbamáttá alakítva nyerjük a (19) általános képletű vegyületeket. A reagáltatást standard körülmények között, például az aminnak a megfelelő klór-formiát-észterrel (CIC(O)OR30, ahol R30 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénezett alkilcsoport) tisztán vagy inért oldószerben, például vízben, tetrahidrofuránban egy szervetlen bázis, például NaOH, KOH, K2CO3 vagy egy szerves bázis, például alkil-amin vagy dialkil-amin jelenlétében végezzük. A (19) általános képletben R30 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
HU 223 782 Β1 fenilcsoport vagy halogénezett alkilcsoport, például 2klór-etil-, 2-bróm-etil-csoport. A (19) általános képletű vegyület katalizátor, például Ni-AI ötvözet (bázikus) vagy Raney-nikkel (semleges vagy bázikus) vagy PtO2 (savas) és hasonló katalizátorok jelénlétében inért oldószerben, például vízben vagy metanolban vagy etanolban vagy tetrahidrofuránban és hasonlókban végzett hidrogénezésével a (10) általános képletű gyűrűs karbamidot nyerjük. Egy előnyös eljárás szerint a (19) általános képletű vegyületet egy Ni-AI ötvözet katalizátor jelenlétében inért oldószerben, például vízben vagy metanolban vagy etanolban vagy tetrahidrofuránban hidrogénezzük egy bázis, például KOH vagy NaOH vagy LiOH vagy szerves amin bázis mintegy 1,1-5 mólekvivalens mennyiségének jelenlétében, igya (10) általános képletű gyűrűs karbamidot nyerjük. Ha a kiindulási anyagként alkalmazott (11) általános képletű kiindulási anyag egy aminosav-észter, ezt az észtert hidrolizáljuk, így nyerjük a (10) általános képletű karbonsavat.
Alternatív módon, a (18) általános képletű vegyület hidrogénezésével [amelyet az előzőekben a (19) általános képletű vegyület hidrogénezésére leírtak szerint végzünk] a (16) általános képletű diamint nyeljük, amelyet az előzőekben leírt módon alakítunk a (10) általános képletű vegyületté. Ha a kiindulási anyagként alkalmazott (11) általános képletű vegyület egy aminosav-észter, az észtert hidrolizálva nyerjük a (10) általános képletű vegyületet.
A találmány szerinti vegyületek előállításának köztitermékei közé tartoznak az előzőekben leírt (III) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek vagy sóik - a képletben
P3 és P4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy N-védő csoport,
R·, és R2 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-alkil- és aril-alkil-csoport;
R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-alkilvagy cikloalkil-alkil-csoport, és
R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (C) általános képletű csoport,
d) (D) általános képletű csoport,
e) (E) általános képletű csoport,
f) (F) általános képletű csoport,
g) (G) általános képletű csoport,
h) (H) általános képletű csoport vagy j) (J) általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3, m értéke 1,2 vagy 3, m’ értéke 1 vagy 2, X jelentése -0-, -S- vagy -NH-, Y jelentése -CH2-, -0-, -S- vagy -N(R6)-, ahol R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y” jelentése -CH2vagy -N(R6··)-, ahol R6·· jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, Y’ jelentése -N(R6·)-, ahol R6· jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport, és Z jelentése -0-, -S- vagy -NH-.
Előnyösek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben P3 és P4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, R3 és R2 jelentése aril-alkil-csoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (D) általános képletű csoport,
d) (F) általános képletű csoport vagy
e) (G) általános képletű csoport, ahol X, Y, Y, Y”, Z, Rg··, n, m és m’ jelentése az előzőekben megadott.
Még előnyösebbek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R-, és R2 jelentése benzilcsoport, vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése
- CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -O- és R6·· jelentése hidrogénatom.
Még előnyösebbek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R2 benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -O- és Rg jelentése hidrogénatom.
Legelőnyösebbek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és R2 jelentése benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése
- CH2- vagy -NH-,
b) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
HU 223 782 Β1
c) (F) általános képletű csoport, amelyben m' értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
d) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -0- és R6 jelentése hidrogénatom.
Fentinél is előnyösebbek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R-| és R2 jelentése benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R5 jelentése (A) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-.
A (IV) általános képletű vegyület előnyös sói a szerves karbonsavakkal alkotott sók, különösen az (S)piroglutaminsavsók.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hídroxi-5-[2S-( 1 -imidazotidin-2-onil)-3-metilbutanoilj-amino-1,6-difenil-hexán
A) N, N-Dibenzil-(L)-fenil-alanin-benzil-észter
161 kg, 975 mól L-fenil-alanint, 445 kg, 3220 mól kálium-karbonátot, 675 liter vizet, 340 liter etanolt és 415 kg, 3275 mól benzil-kloridot tartalmazó oldatot 10-24 órán át 90±15 °C hőmérsékleten tartunk. Az elegyet 60 °C-ra hűtjük, és az alsó, vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázishoz 850 liter heptánt és 385 liter vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 150 liter víz és 150 liter metanol elegyében egyszer mossuk. Ezután a szerves fázist lepároljuk, a kívánt terméket olaj formájában nyerjük, ezt a terméket további tisztítás nélkül visszük a következő lépésbe.
IR (tisztán) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450,
1160 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,5-7,0 (m, 20H); 5,3 (d,
1H, J=13,5 Hz), 5,2 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,0 (d, 2H,
J=15 Hz); 3,8 (t, 2H, J=8,4); 3,6 (d, 2H, J=15 Hz);
3,2 (dd, 1H, J=8,4,14,4 Hz);
13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 172,0, 139,2, 138,0,
135.9, 129,4, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1,
126.9, 126,2, 66,0, 62,3, 54,3, 35,6.
[a]D -79° (C=O,9, DMF).
B) (4S)-4-(N, N-Dibenzil-amino)-3-oxo-5-fenilpentanonitril
Az 1 A) példa termékét (azaz a benzil-észtert) (mintegy 0,45 mól) 520 ml tetrahidrofuránban és 420 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük nitrogéngáz-atmoszférában. Egy második oldatot, amely 48,7 g (1,25 mól) nátrium-amidot tartalmaz 850 ml tetrahidrofuránban, ugyancsak -40 °C hőmérsékletre hűtünk. A nátrium-amid-oldathoz lassan hozzáadunk 75 ml acetonitrilt, és a kapott oldatot -40 °C hőmérsékleten 15 percnél tovább keverjük. Ezután a nátrium-amid/acetonitril oldatot -40 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk a benzil-észter-oldathoz. Az egyesített oldatot -40 °C hőmérsékleten még 1 órán át keverjük, majd 1150 ml 25 tömeg/térfogat%os citromsavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a szerves oldószert eltávolítjuk, majd a szerves oldószert 350 ml, 25 tömeg/térfogat%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, és 900 ml heptánnal hígítjuk. A szerves fázist 900 ml 5 tömeg/térfogat%-os nátrium-klorid-oldattal háromszor, 900 ml 10%-os metanolos vízzel kétszer, 900 ml 15%os metanolos vízzel egyszer, majd 900 ml 20%-os metanolos vízzel egyszer mossuk. A szerves anyagot lepároljuk, a visszamaradó anyagot 700 ml forró etanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtve a kívánt anyag kicsapódik. A szűrletből 59%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket, az L-fenil-alanint.
IR (CHCI3) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735,1600,1490,
1450, 1370, 1300, 1215 cm-1.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,3 (m, 15H); 3,9 (d, 1H, J=19,5 Hz); 3,8 (d, 2H, J=13,5 Hz); 3,6 (d, 2H, J=13,5 Hz); 3,5 (dd, 1H, J=4,0, 10,5 Hz); 3,2 (dd, 1H, J=10,5, 13,5 Hz); 3,0 (dd, 1H, J=4,0, 13,5 Hz); 3,0 (d, 1H, J=19,5 Hz);
13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 197,0, 138,4, 138,0, 129,5, 129,0, 128,8, 128,6, 127,8, 126,4, 68,6, 54,8, 30,0, 28,4.
[a]D -95° (c=0,5, DMF).
C) (5S)-2-Amino-5-(N,N-dibenzil-amino)-4-oxo1,6-difenil-hex-2-én
Az 1B) példa szerinti nitriltermék (90 kg, 244 mól)
288 liter tetrahidrofuránban készült-5 °C hőmérsékletű oldatához 378 kg, 708 mól 2 mol/literes tetrahidrofurános benzil-magnézium-klorid-oldatot adunk. Az oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és addig keverjük, míg a kiindulási anyag az elemzési eredmények szerint el nem fogy. Az oldatot ezután ismét 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadjuk 465 kg 15%-os citromsavoldathoz. A tárolóedényt további 85 liter tetrahidrofuránnal öblítjük, és az öblítőfolyadékot a citromsavas tartályba visszük. A szerves fázist elválasztjuk, 235 kg 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. A terméket 289 liter etanolban felvesszük, szárazra pároljuk, majd 581 liter 80 °C hőmérsékletű etanolban ismét oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 12 órán át keverjük, majd a kapott terméket szűrjük, és vákuumkemencében 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. Mintegy 95 kg kívánt terméket nyerünk.
Olvadáspont 101-102 °C.
IR (CDCI3): δ 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm1.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,8 (széles s, 1H), 7,2 (m, 20H); 5,1 (s, 1H); 4,9 (széles s, 1H); 3,8 (d, 2H, J=14,7 Hz); 3,6 (d, 2H, J=14,7 Hz); 3,5 (m, 3H); 3,2 (dd, 1H, J=7,5, 14,4 Hz); 3,0 (dd, 1H, J=6,6, 14,4 Hz);
13C-NMR (CDCI3): δ 198,0,162,8,140,2,140,1,136,0, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,1, 128,0, 127,3, 126,7, 125,6, 96,9, 66,5, 54,3, 42,3, 32,4.
[<x]D -147° (c=0,5 DMF).
D) (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N,N-dibenzil-amino)-3hidroxi-1,6-difenil-hexán
i) 6,6 kg, 175 mól nátrium-bór-hidrid 157 liter tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját -10±5 °C-nál
HU 223 782 Β1 alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz lassan, a hőmérsékletet az adagolás alatt 0 °C alatt tartva hozzáadunk 41,6 kg, 433 mól metánszulfonsavat. Az adagolás befejezése után az elegyhez 6 liter, 333 mól vízből, 20 kg, 43 mól 1C) példa szerinti termékből és 61 liter tetrahidrofuránból készült oldatot adunk, az adagolás során a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet legalább 19 órán át 0±5 °C hőmérsékleten keverjük.
ii) Külön lombikba 6,6 kg (175 mól) nátrium-bórhidridet és 157 liter tetrahidrofuránt adunk. Az oldatot -5±5 °C hőmérsékletre hűtjük, 24,8 kg, 218 mól trifluor-ecetsavat adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az oldatot 30 percen át 15±5 °C hőmérsékleten keverjük, majd az i) lépés szerint készített reakcióelegyhez adjuk a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C alatt tartva. Ezután az elegyet 20±5 °C hőmérsékleten keverjük a reakció lejátszódásáig. Az oldatot ezután 10±5 °C-ra hűtjük, és 195 kg 3 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 162 liter terc-butilmetil-éterrel keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, egyszer 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal (200 kg), egyszer 20 tömeg/térfogat%-os vizes ammónium-kloridoldattal (195 kg) és kétszer 25%-os vizes nátriumklorid-oldattal (160 kg) mossuk. A szerves oldószert lepároljuk, így a kívánt terméket olaj formájában nyerjük, ezt a terméket a következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
IR (CHCI3) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,2 (m, 20H); 4,1 (d, 2H,
J=13,5 Hz); 3,65 (m, 1H); 3,5 (d, 2H, J=13,5 Hz);
3,1 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (m, 3H); 1,55 (m, 1H);
1,30 (m, 1H).
13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 140,8, 140,1, 138,2,
129,4, 129,4, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 126,8,
126,3, 125,7, 72,0, 63,6, 54,9, 53,3, 46,2, 40,1,
30,2.
E) (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzil-amino)-3-hidroxi-5(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-1,6-difenil-hexán
Mintegy 105 kg, 226 mól (2S,3S,5S)-2-N,Ndibenzil-amino-3-hidroxi-5-amino-1,6-difenil-hexán 1096 liter MTBE-ben készült oldatához 65 kg, 373 mól BOC-anhidridet és 550 kg 10%-os kálium-karbonátot adunk. Az elegyet a reakció lejátszódásáig keverjük (mintegy 1 óra). Az alsó fázist eltávolítjuk, a szerves fázist 665 liter vízzel mossuk. Az oldatról ezután az oldószert lepároljuk, a kívánt terméket olaj formájában nyerjük.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,40 (s, 9H); 1,58 (s,
2H); 2,45-2,85 (m, 4H); 3,05 (m, 1H); 3,38 (d, 2H);
3,6 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,87 (d, 2H); 4,35 (s, 1H);
4,85 (s, széles, 1H), 7,0-7,38 (m, 20H).
F-1. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-1,6-difenil-hexán g, 21,3 mmol (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino3-hidroxi-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-1,6-difenilhexán 350 ml metanolban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 8,05 g, 128 mmol, 6,0 ekvivalens ammónium-formiátot és 2,4 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában, 60 °C hőmérsékleten 3 órán át, majd 75 °C hőmérsékleten 12 órán át keverjük. További 6 g ammónium-formiátot és 1,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, valamint 1 ml jégecetet adunk az elegyhez. Ezután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 2 órán belül lejátszatjuk a reakciót. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd Celite ágyon szűrjük. A szűrőpogácsát 75 ml metanollal mossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 300 ml 1 n nátriumhidroxidban vesszük fel, majd 2*200 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 250 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. így a kívánt terméket halvány színű olaj formájában nyerjük, amely állás közben lassan kristályosodik. 5 g terméket nyerünk. A termék további tisztítását flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük, eluensként 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,42 (s, 9H); 1,58 (m,
1H); 1,70 (m, 1H); 2,20 (s, széles, 2H), 2,52 (m,
1H); 2,76-2,95 (m, 4H); 3,50 (m, 1H); 3,95 (m, 1H);
4,80 (d, széles, 1H), 7,15-7,30 (m, 10H).
F-2. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-tercbutil-oxi-karbonil-amino-1,6-difenil-hexánszukcinátsó
Mintegy 127 kg, 225 mól (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-1,6-difenil-hexán 437 liter metanolban készült oldatához 24 kg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 285 liter metanolban készült szuszpenzióját adjuk. Az elegyhez 84 kg, 1332 mól ammóniumformiát 361 liter metanolban készült oldatát adjuk. Az oldatot 75 °C hőmérsékleten tartjuk 6-12 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyből szűrősegédanyaggal (Celite) borított szűrőn a szilárd anyagot kiszűrjük, majd az elegyből a metanolt vákuumban melegítéssel (70 °C-ig) lepároljuk. A visszamaradó anyagot melegítéssel (40 °C) 4400 kg izopropil-acetátban oldjuk, majd 725 kg 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, végül 665 liter vízzel mossuk. Mindkét mosási műveletet 40 °C hőmérsékleten végezzük, hogy a terméket oldatban tartsuk. Ezután az oldószert vákuumban, melegítéssel (70 °C-ig) eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz 475 liter izopropilalkoholt adunk, majd a maradék oldószer eltávolítására ezt lepároljuk. Ezután a visszamaradó anyaghoz 1200 liter izopropanolt adunk, és az elegyet homogenitásig keverjük. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 15-40 kg borostyánkősav 1200 liter izopropanolban készült oldatát. A fűtőköpenyt 70 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy a szilárd anyag teljes mennyisége oldódjon, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és az elegyet 6 órán át keverjük. Az oldatot ezután szűrjük, 55-80 kg kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 145-146 °C.
1H-NMR (Me2SO-d6, 300 MHz) δ 0,97 (d, 3H, IPA),
1,20 (s, 9H); 1,57 (t, 2H); 2,20 (s, 2H, borostyánkősav), 2,55 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,98 (m, 1H); 3,42
HU 223 782 Β1 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,72 (m, 1H, IPA); 6,60 (d,
1H, amid NH), 7,0-7,3 (m, 10H).
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1,11 (d, 3H, J=7 Hz,
IPA), 1,29 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 2,47 (s, 2H, borostyánkősav), 2,65 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,22 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 7,05-7,35 (m, 10H).
G) Etil-2,6-dimetil-fenoxi-acetát
8,0 g, 6 mmol 2,6-dimetil-fenol 600 ml dioxánban készült oldatához 18,2 ml, 164 mmol etil-bróm-acetátot és 58 g, 176 mmol cézium-karbonátot adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 5 és 20% között változó étertartalmú hexánt alkalmazunk. 80%os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H);
2,30 (s, 6H); 4,31 (q, J=7,5 Hz, 2H); 4,40 (s, 2H);
7,0 (m, 3H).
H) 2,6-Dimetil-fenoxi-ecetsav
5,15 g, 24,7 mmol, az 1G) példa szerinti vegyület 170 ml metanolban és 56 ml vízben készült oldatához 5,3 g lítium-hidroxidot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, ezután vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 0,5 mol/literes hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és besűrítjük. 91%-os hozammal 4,05 g fehér, szilárd anyagot nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 2,30 (s, 6H); 4,48 (s, 2H);
7,0 (m, 3H).
I) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-1,6-difenilhexán
Az 1F) példa szerinti amint az 1H) példa szerinti savval standard EDAC kapcsolási eljárással kapcsolva 78%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,40 (s, 9H); 1,65 (m,
3H); 2,18 (s, 6H); 2,78 (m, 2H); 2,98 (d, J=9 Hz,
2H), 3,75 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,20 (s, 2H); 4,60 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H). MS: (M=H)+=547.
J) 2-N-(Benzil-oxi-karbonil)-amino-acetaldehid
1,45 ml DMSO 20 ml diklór-metánban készült oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,34 ml oxalil-kloridot. Az elegyet 15 percig -78 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40 ml diklór-metánban készült N-Cbz-amino-etanol-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 15 percig -78 °C, majd 2 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, ezután -78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 6,14 ml trietil-amint. Az oldatot -78 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 50 ml hideg, 10%-os vizes citromsavoldatba öntjük, és 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 42%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 4,17 (d, J=6 Hz, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,40 (széles s, 1H), 7,36 (m, 5H); 9,66 (s,
1H).
MS: (M+NH4)+=211.
K) N-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-etil-valin-metilészter
0,829 g, 4,29 mmol, az 1J) példa szerinti aldehid 17 ml metanolban készült oldatához 0,72 g, 4,29 mmol valin-metil-észter-hidrogén-kloridot, 0,7 g, 8,58 mmol nátrium-acetátot és 0,54 g, 8,58 mmol nátrium-cianobór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban vesszük fel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, és a vizes fázist 2*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk, 60%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,91 (d, J=3 Hz, 3H), 0,94 (d, J=3 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,98 (d, J=6 Hz, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 5,10 (s, 2H); 5,27 (széles s,
1H), 7,37 (m, 5H).
MS: (M+H)+=309.
L) 2S-( 1-lmidazolidin-2-onil)-3-metil-butánsavmetil-észter
Az 1K) példa szerinti vegyület Cbz-védőcsoportját hidrogenolízissel eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket 1 ekvivalens diklór-metános karbonil-diimidazollal kezeljük. 64%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket. 300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,95 (d, J=7,5 Hz, 3H),
0,98 (d, J=7,5 Hz, 3H), 2,15 (m, 1H); 3,47 (m, 3H);
3,71 (s, 3H); 3,73 (m, 1H); 4,23 (d, J=10,5 Hz, 1H),
4,81 (széles s, 1H).
MS(M+H)+=201.
M) 2S-(1-lmidazolidin-2-onil)-3-metil-butánsav
151 mg, 0,75 mmol, az 1L) példa szerinti vegyület
2.5 ml vízben és 5 ml dioxánban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,0 ekvivalens lítium-hidroxidmonohidrátot adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten
1.5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, 100 ml, majd 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A kívánt vegyületet 88%-os hozammal nyerjük.
300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (d, J=12 Hz, 3H),
0,92 (d, J=12 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H); 3,25 (m, 2H);
3,30 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,90 (d, J=15 Hz, 1H),
6,40 (széles s, 1H), 12,60 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=187.
N) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-amino-1,6-difenil-hexán
4,5 g, az 11. példa szerinti vegyülethez 40 ml diklór-metánt és 40 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, 100%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
HU 223 782 Β1
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,48 (m, 1H); 1,62 (m, 1H);
2,05 (m, 1H); 2,24 (s, 6H); 2,50 (m, 1H); 2,80 (m,
1H); 3,0-3,10 (m, 4H); 3,90 (d, J=10 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H); 4,26 (ABq, J=13,5 Hz, 2H), 7,0 (m, 3H); 7,10 (m, 2H); 7,30 (m, 7H); 7,41 (d, J=10 Hz, 1H).
MS (M+H)+=447.
O) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
Az 1N) példa szerinti aminovegyületet az 1M) példa szerinti savval standard kapcsolási eljárással kapcsolva [1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid dimetil-formamidban] 80%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,18 (s,
6H); 2,76 (m, 2H); 2,97 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,14 (m,
2H); 3,30 (m, 2H); 3,70 (d, J=1 Hz, 1H), 3,75 (m,
1H); 4,20 (m, 4H); 4,50 (széles s, 1H), 6,70 (d,
J=7,5 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H). MS(M+H)+=615.
2. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2S-(1-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav
Az 1J-1M) példákban leírt eljárások alkalmazásával, de az 1J) példa szerinti N-Cbz-amino-etanol helyett N-Cbz-3-amino-propanol alkalmazásával nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,82 (d, J=7 Hz, 3H);
0,93 (d, J=7 Hz, 3H); 1,77 (m, 2H); 2,10 (m, 1H);
3,10-3,23 (m, 4H); 4,42 (d, J=10,5 Hz, 1H), 6,37 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=201.
B) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
Az 1N) példa szerinti aminovegyületet a 2A) példa szerinti savval standard eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva 70%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket. 300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,80 (d, J=4,5 Hz, 3H),
0,83 (d, J=4,5 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H); 1,65-1,72 (m,
6H); 2,20 (s, 6H); 2,68 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 3,0 (d,
J=7,5 Hz, 1H); 3,05 (m, 4H); 3,77 (m, 1H); 4,07 (d,
J=4,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H); 4,50 (széles s, 1H),
6,78 (széles d, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=629.
3. példa (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(3-oxazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2S-(3-Oxazolidin-2-onil)-3-metil-butánsav-metilészter
7,6 mmol L-valin-metil-észter-hidrogén-klorid oldatához 1,5 ekvivalens etilén-oxid etanolos oldatát adjuk. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten tartjuk 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át, ezután 0,01 ekvivalens
BF3Et2O-ot adunk hozzá. Az oldaton 3-4 percen át friss etilén-oxidot buborékoltatunk keresztül. 8 óra múlva az oldatot szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 1,2 ekvivalens trietil-amint és 1,0 ekvivalens trifoszgént adunk. 1 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 30 ml vízzel mossuk, 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk, és besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán-eluenst alkalmazunk. Két lépésből 42%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,98 (d, J=4,0 Hz, 3H),
1,0 (d, J=4,0 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H); 3,60 (m, 2H);
3,73 (s, 3H); 4,20 (d, J=10 Hz, 1H), 4,37 (m, 2H). MS: (M+H)=202.
B) 2S-(3-Oxazolidin-2-onil)-3-metil-butánsav
A 3A) példa szerinti metil-észter 1M) példában leírt módon végrehajtott hidrolízisével nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (d, J=6 Hz, 3H),
0,95 (d, J=6 Hz, 3H), 2,1 (m, 1H); 3,55 (m, 1H);
3,70 (m, 1H); 3,88 (d, J=9 Hz, 1H); 4,30 (m, 2H);
13,0 (széles s, 1H).
MS (M+NH4)+=205.
C) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(3-oxazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
Az 1N) példa szerinti amin és a 3B) példa szerinti sav standard kapcsolási eljárással (EDAC DMF-ben) végzett kapcsolásával nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (d, J=4,5 Hz, 3H),
0,87 (d, J=4,5 Hz, 3H), 1,75 (m, 1H); 2,10 (m, 1H);
2,20 (s, 6H); 2,65 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,0 (m,
3H); 3,30 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,20 (m, 4H); 6,25 (széles d, J=6 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H);
7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=616.
4. példa (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-Bisz-tetrahidrofuraniloxi]-amino-3-hidroxi-5-[2S-(3-metil-1-imidazolidin2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2S-(3-Metil-1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutánsav-metil-észter mg 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió 45 mg-ját 0,5 ml DMF-ben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 150 mg, az 1L) példa szerinti vegyület 4,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,07 ml, 1,5 ekvivalens metil-jodidot adunk hozzá. A reakció 1 óra alatt lejátszódik. Az elegyhez ekkor telített ammónium-kloridot adunk, és 100 ml, majd 2*50 ml éterrel extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. Ily módon 61% kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,95 (d, J=6 Hz, 3H),
0,97 (d, J=6 Hz, 3H), 2,15 (m, 1H); 2,80 (s, 3H);
HU 223 782 Β1
3,32 (m, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,25 (d,
J=10,5Hz, 1H).
MS(M+H)+=215.
B) 2S-(3-Metil-1 -imidazolidin-2-onil)-3-metilbutánsav
A 4A) példa szerinti metil-észter 1M) példában leírt módon végzett hidrolízisével nyerjük a cím szerinti vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (d, J=6 Hz, 3H),
0,92 (d, J=6 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H); 2,65 (s, 3H);
3,25 (m, 3H); 3,42 (m, 1H); 3,90 (d, J=10 Hz, 1H). MS: (M+H)+=201.
C) (3R,3aS,6aR)-Bisz-tetrahidrofuranil-(4-nitrofenil)-karbor>át
200 mg, 1,54 mmol 3R-hidroxi-(3aS,6aR)-bisz(tetrahidrofurán) [J. Med. Chem., 37, 2506-2508 (1994)] 10 ml diklór-metánban készült oldatához 0,26 ml, 1,85 mmol trietil-amint és 341 mg, 1,69 mmol p-nitrofenil-klór-formiátot adunk. Az oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml diklórmetánban feloldjuk, és 15 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 5% etil-acetát/diklór-metán elegyét használjuk. így 42%-os hozammal a kívánt terméket nyerjük.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 2,0 (m, 1H); 2,20 (m, 1H);
3,18 (m, 1H); 4,0 (m, 3H); 4,17 (m, 1H); 5,27 (m,
1H); 5,80 (d, J=6 Hz), 7,40 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J=7,5 Hz, 2H).
MS(M+NH4)+=313.
D) (2S, 3S, 5S)-2-[(3R, 3aS, 6aR)-Bisztetrahidrofuranil-oxi]-amino-3-hidroxi-5-(terc-butiloxi-karbonil)-amino-1,6-difenil-hexán
100 mg (0,34 mmol) 4C) példa szerinti karbonátoldathoz 3,4 ml dimetil-formamidban (130 mg, 0,34 mmol) 1F) példa szerinti vegyületet adunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban besűrítjük. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 2 és 5% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó MeOH/CH2CI2 elegyet alkalmazunk, így 93%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,40 (s, 9H); 1,64 (m,
3H); 2,76 (m, 2H); 2,87 (m, 2H); 3,66-4,0 (m, 7H);
4,53 (m, 1H); 5,06 (m, 2H); 5,68 (d, J=6 Hz, 1H),
7,10-7,28 (m, 10H).
MS: (M+NH4)+=558.
E) (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-Bisztetrahidrofuranil-oxi]-amino-3-hidroxi-5-amino-1,6difenil-hexán
170 mg, 0,31 mmol, a 4D) példa szerinti vegyület 5 ml diklór-metánban készült oldatához 5 ml trifluorecetsavat (a továbbiakban TFA) adunk. 0,25 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és besűrítjük. 91 %-os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,27-1,60 (m, 4H); 1,75 (m, 2H); 2,47 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,88 (m, 2H);
3,0 (m, 2H); 3,80 (m, 4H); 4,0 (m, 1H); 5,10 (m, 1H);
5,30 (d, J=10,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J=6 Hz, 1H),
7,05-7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=441.
F) (2S, 3S, 5S)-2-[(3R, 3aS, 6aR)-Bisztetrahidrofuranil-oxi]-amino-3-hidroxi-5-[2S-(3metil-1-imidazolidin-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenil-hexán
A 4B) példa szerinti karbonsavat a 4E) példa szerinti aminovegyülettel standard eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsoljuk, így a kívánt vegyületet nyerjük. 300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=3 H, 3 H), 0,85 (d, J=Hz, 3H), 1,65 (m, 1H); 2,77 (s, 3H); 2,85 (m,
3H); 3,17 (m, 2H); 3,47 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,20 (m, 1H);
5,05 (m, 2H); 5,68 (d, J=6 Hz, 1H), 6,45 (széles d,
J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=623.
5. példa (25.35.55) -2-[(3R,3aS,6aR)-Bisz-tetrahidrofuraniloxi]-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-onil)3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
A 4E) példa szerinti aminovegyületet az 1M) példa szerinti karbonsavval standard eljárással (EDAC/DMF) kapcsolva a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,85 (d, J=7 Hz, 3H); 0,88 (d, J=Hz, 3H), 1,70 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,80 (m,
3H); 2,95 (m, 1H); 3,20 (m, 4H); 3,60 (m, 3H); 3,75 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,45 (s, 1H);
5,10 (m, 2H); 5,67 (d, J=6 Hz, 1H), 6,60 (d,
J=7,5 Hz, 1H); 7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=609.
6. példa (25.35.55) -2-(N-((5-Tiazolil)-metoxi-karbonil)amino)-5-((2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil)-amino)-3-hidroxi-1,6-difenil-hexán
A) Etil-2-klór-2-formil-acetát literes, háromnyakú gömblombikba 0,5 mól, 500 ml 1 mol/literes tetrahidrofurános kálium-tercbutoxidot és 500 ml száraz tetrahidrofuránt adunk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 3 óra alatt adagolótölcsérből cseppenként hozzáadjuk 0,5 mól, 53,5 ml etil-klóracetát és 0,5 mól, 40,4 ml etil-formiát 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel hígítjuk, és jégfürdőbe hűtjük. Ezután a pH-t 6 n hidrogénkloriddal mintegy 3-ra csökkentjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist dietil-éterrel háromszor mossuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A kapott nyersterméket -30 °C hőmérsékleten tároljuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel.
B) Etil-tiazol-5-karboxilát
Gömblombikba 250 ml száraz acetont, 7,5 g, 0,123 mól tioformamidot és 18,54 g, 0,123 mól etil-215
HU 223 782 Β1 klór-2-formil-acetátot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon, 6 cm külső átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, eluensként 100% kloroformot alkalmazunk, Rf=0,25. 60%-os hozammal 11,6 g kívánt vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,39 (t, J=7 Hz, 3H); 4,38 (q,
J=7 Hz, 2H); 8,50 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
C) 5-(Hidroxi-metil)-tiazol
500 ml-es, 2,89 g, 76 mmol lítium-alumíniumhidridet 250 ml tetrahidrofúránban tartalmazó gömblombikot jégfürdőben előhűtünk, és 1,5 óra alatt, a túlzott habzás elkerülésével cseppenként hozzáadunk 11,82 g, 75,68 mmol etil-tiazol-5-karboxilátot 100 ml tetrahidrofúránban. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd óvatosan hozzáadunk 2,9 ml vizet,
2.9 ml 15%-os nátrium-hidroxidot és 8,7 ml vizet. A szilárd sókat szűrjük, a szürletet félretesszük. A nyers sókat 100 ml etil-acetátban 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyet szűrjük, a két szűrletet egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, szekvenciálisán 0%-2%-4% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, így 75%os hozammal nyerjük a kívánt terméket, amely állás közben megszilárdul. Rf=0,3 (4% metanolt tartalmazó kloroformban).
1H-NMR (CDCI3): δ 4,92 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,77 (s,
1H).
MS: (M+H)+=116.
D) (5-Tiazolil)-metil)-(4-nitro-fenil)-karbonát
3,11 g, 27 mmol 5-(hidroxi-metil)-tiazol és feleslegben lévő N-metil-morfolin 100 ml metilén-kloridban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 8,2 g, 41 mmol 4-nitro-fenil-klór-formiátot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd kloroformmal hígítjuk, és egymást követően 1 n hidrogén-kloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (SiO2, 1-2% MeOH/CHCI3, Rf=0,5 4% MeOH/CHCI3-ban), 78%-os hozammal
5.9 g kívánt vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyagként.
1 H-NMR (CDCI3): δ 5,53 (s, 2H); 7,39 (dt, J=9,3 Hz,
2H), 8,01 (s, 1H); 8,29 (dt, J=9,3 Hz, 2H), 8,90 (s,
1H).
MS: (M+H)+=281.
E) (2S,3S,5S)-5-Amino-2-N-((5-tiazolil)-metoxikarbonil)-amino)-3-hidroxi-1,6-difenil-hexán
Az 1F) példa szerinti aminovegyületet a 6D) példa szerinti karbonáttal a 4D) példa szerinti eljárással kapcsoljuk, majd a Boc-védőcsoportot TFA/CH2CI2 alkalmazásával eltávolítjuk, így a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 1,3-1,6 (m, 2H); 2,40 (dd,
J=14, 8 Hz, 1H), 2,78 (dd, J=5 Hz, 1H), 2,88 (d,
J=7 Hz, 2H), 3,01 (m, 1H); 3,72 (széles q, 1H), 3,81 (széles d, J=10 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H); 5,34 (széles d, J=9 Hz, 1H), 7,07 (széles d, J=7 Hz, 2H),
7,15-7,35 (m, 8H); 7,87 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
MS: (M+H)+=426.
F) (2S,3S,5S)-2-(N-((5-tiazolil)-metoxi-karbonil)amino)-5-((2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil)-amino)-3-hidroxi-1,6-difenil-hexán A 6E) példa szerinti aminovegyületet az 1M) példa szerinti karbonsavval standard eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva 52%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=7,5 Hz, 3H),
0,85 (d, J=7,5 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H); 2,15 (m, 1H);
2,70 (m, 3H); 2,85 (d, 7,5 Hz, 2H), 3,08 (m, 1H);
3,18 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,60 (m, 3H); 3,80 (m,
1H); 4,16 (m, 1H); 4,40 (s, 1H); 5,16 (d, J=9 Hz,
1H); 5,24 (s, 2H); 6,60 (d, J=9 Hz, 1H); 7,20 (m,
10H); 7,83 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
MS: (M+H)+=594.
7. példa (2S,3S,5S)-2-(N-((5-Tiazolil)-metoxi-karbonil)amino)-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3,3dimetil-butanoil)-amino-1,6-difenH-hexán
A) 2S-(1-lmidazolidin-2-onil)-313-dimetil-butánsav
Az 1J-1M) példák szerinti eljárást alkalmazzuk, de
L-valin-metil-észter helyett L-terc-butil-leucin-metilésztert alkalmazunk, így a kívánt vegyületet nyerjük. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,0 (s, 9H); 3,22 (t,
J=7,5 Hz, 2H), 3,55 (q, J=7,5 Hz, 1H); 3,65 (q,
J=7,5 Hz, 1H); 4,14 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 12,62 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=201.
B) (2S,3S,5S)-2-(N-((5-Tiazolil)-metoxi-karbonil)amino)-3-hidroxi-5-(2S-( 1 -imidazolidin-2-onil)-3,3dimetil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 6E) példa szerinti aminovegyületet a 7A) példa szerinti karbonsavval standard eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva 77%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,0 (s, 9H); 1,68 (m, 2H);
2,60-2,80 (m, 3H); 2,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,10 (m,
1H); 3,30 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 4,56 (s, 1H); 5,15 (d, J=7,5 Hz, 1H); 5,25 (ABq, 1H), 6,50 (d, J=7 Hz,
1H), 7,20 (m, 10H); 7,83 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
MS: (M+H)+=609.
8. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3,3-dimetilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán Az 1N) példa szerinti aminovegyületet a 7A) példa szerinti karbonsavval standard eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva 80%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,0 (s, 9H); 2,18 (s, 6H);
2,68 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,98 (m, 3H); 3,10 (m,
1H); 3,27 (q, J=7 Hz, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,77 (m,
1H); 4,0 (s, 1H); 4,20 (m, 4H); 6,72 (m, 1H); 7,0 (m,
3H); 7,10-7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=629.
HU 223 782 Β1
9. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-(2S-( 1 -imidazolidin-2-tionil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2S-(1-lmidazolidin-2-tionil)-3-metil-butánsav
Az 1J-1M) példák szerint járunk el, de 1,1karbonil-diimídazol helyett 1,1-tiokarbonil-diimidazolt alkalmazunk, így a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0,87 (d, J=6 Hz, 3H),
0,96 (d, J=6 Hz, 3H), 2,11 (m, 1H); 3,45 (m, 2H);
3,62 (m, 1H); 3,80 (q, J=9 Hz, 1H), 4,80 (d,
J=10 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 12,75 (széles s, 1H).
B) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-tionil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
Az 1M) példa szerinti aminovegyületet a 9A) példa szerinti karbonsavval standard eljárás alkalmazásával (EDAC DMF-ben) kapcsolva 53%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6 Hz, 3H), 1,75 (m, 1H); 2,20 (s, 6H); 2,65 (m,
1H); 2,84 (m, 1H); 3,0 (m, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,54 (d, J=Hz, 1H), 3,78 (m, 1H); 4,22 (m,
4H); 4,56 (d, J=10,5 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H); 6,60 (d,
J=Hz, 1H), 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=631.
10. példa (2S, 3S, 5S)-2-(4-Amino-2,6-dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2,6-Dimetil-4-nitro-fenoxi-ecetsav-etil-észter
10,5 g, 54,6 mmol etil-2,6-dimetil-fenoxi-acetát és
7,5 g, 109 mmol nátrium-nitrit 100 ml metilén-kloridban készült oldatához lassan hozzáadunk 50 ml trifluorecetsavat. Az elegy az adagolás befejeztével megszilárdul. További 35 ml trifluor-ecetsavat adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, és óvatosan megosztjuk telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és metilén-klorid között. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 30% etilacetát-tartalmú hexánból átkristályosítva 36%-os hozammal 4,75 g etil-2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi-ecetsavat nyerünk halványsárga prizmák formájában.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz),
2,39 (6H, s), 4,31 (2H, q, J=7,5 Hz), 7,93 (2H, s).
B) 2,6-Dimetil-4-nitro-fenoxi-ecetsav
0,962 g, 4,06 mmol etil-2,6-dimetil-4-nitro-fenoxiacetát 10 ml metanolban készült oldatához 1 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 3 n hidrogén-kloriddal meglúgosítjuk, és víz és metilénklorid között megosztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. 97%-os hozammal 0,82 g 2,6-dimetil-4-nitrofenoxi-ecetsavat nyerünk halványsárga, szilárd anyag formájában.
300 MHz 1H-NMR (d3-DMSO) δ 2,35 (6H, s), 4,55 (2H,
s), 7,97 (2H, s), 13,02 (1H, széles s).
C) (2S, 3S, 5S)-2-(terc-Butil-oxi-karbonil)-amino-3hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán (2S,3S,5S)-2-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino-3hidroxi-5-amino-1,6-difenil-hexán és az 1M) példa szerinti karbonsav standard eljárással (EDAC DMF-ben) végzett kapcsolásával 100%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (d, J=6 Hz, 3H), 0,87 (d, J=6 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 2,16 (m,
1H); 2,58-2,80 (m, 4H); 3,10-3,30 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,83 (d, J=Hz,
1H), 6,53 (d, J=9 Hz, 1H); 7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=553.
D) (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-(2S-(1imidazolidin-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-1,6difenil-hexán
A 10C) példa szerinti vegyület Boc-védő csoportját standard eljárással (TFA/CH2CI2) eltávolítva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,87 (d, J=6 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6 Hz, 3H), 1,33 (dd, J=4,5, 9,0 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,80 (m, 5H); 3,20 (m, 4H);
3,72 (d, J=10 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H); 4,50 (s, 1H);
6,67 (d, J=7 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=453.
E) (2S,3S,5S)-2-(4-Nitro-2,6-dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 10D) példa szerinti aminovegyületet a 10B) példa szerinti karbonsavval standard eljárás (EDAC DMF-ben) alkalmazásával kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet. 300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (d, J=7 Hz, 3H), 0,86 (d, J=7 Hz, 3H); 1,70 (m, 3H); 2,18 (m, 2H); 2,28 (s,
6H); 2,75 (m, 3H); 2,95-3,30 (m, 6H); 3,67 (d,
J=10,5 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H); 3,82 (d, J=4 Hz, 1H),
4,25 (m, 5H); 6,55 (d, J=7 Hz, 1H), 7,20 (m, 10H);
7,92 (s, 2H).
MS: (M+H)*=660.
F) (2S, 3S, 5S)-2-(4-Amino-2,6-dimetil-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2onil)-3-metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 5 ml metanolban készült szuszpenziójához 69 mg, a 10E) példa szerint előállított vegyületet adunk. Az elegyet hidrogéngáz-atmoszférában (3 utas záródugóhoz csatlakoztatott, hidrogéngázzal töltött ballonból) erőteljesen keverjük. 1 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiás (TLC) analízis szerint a reakció lejátszódik; a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk (2-5% MeOH/CH2CI2). 65%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=Hz, 3H), 0,87 (d, J=6 Hz, 3H), 1,70 (m, 2H); 2,10 (s, 6H); 2,15 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,97 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,08 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,45 (széles s,
2H), 3,66 (d, J=10 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H); 3,90
HU 223 782 Β1 (d, J=3 Hz, 1H); 4,10-4,20 (m, 4H); 4,30 (s, 1H);
6,33 (s, 2H); 6,57 (d, J=9 Hz, 1H); 7,20 (m, 10H). MS: (M+H)+=630.
11. példa (2S,3S,5S)-2-(2,4,6-Trimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) (2,4,6-Trimetil-fenoxi)-ecetsav
Az 1G) és 1H) példa szerinti módon járunk el, de
2,6-dimetil-fenol helyett 2,4,6-trimetil-fenolt alkalmazunk, így a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 2,25 (s, 9H); 4,43 (s, 2H);
6,84 (s, 2H).
MS: (M+H)+=195.
B) (2S, 3S, 5S)-2-(2,4,6- Trimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 10D) példa szerinti aminovegyületet a 11 A) példa szerinti karbonsavval kapcsoljuk standard eljárás (EDAC DMF-ben) alkalmazásával, 51%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6 Hz, 3H), 1,70 (m, 4H); 2,13 (s, 6H); 2,25 (s,
3H); 2,75 (m, 2H); 2,97 (d, J=7 Hz, 1H), 3,13 (m,
2H); 3,28 (m, 2H); 3,68 (d, J=10 Hz, 1H), 3,72 (m,
1H); 4,16 (m, 4H); 4,40 (széles s, 1H), 6,67 (d,
J=8 Hz, 1H); 6,80 (s, 2H); 7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=629.
12. példa (2S, 3S, 5S)-2-(4-Fluor-2,6-dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-( 1 -imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) 4-(Fluor-2,6-dimetil-fenoxi)-ecetsav
Az 1G) és 1H) példa szerinti eljárással, de 2,6dimetil-fenol helyett 4-fluor-2,6-dimetil-fenol alkalmazásával a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 2,26 (s, 6H); 4,37 (s,
2H); 6,73 (d, J=9 Hz, 2H).
MS: M+=198.
B) (2S, 3S, 5S)-2-(4-Fluor-2,6-dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
Az 1B) példa szerinti aminovegyületet a 12A) példa szerinti karbonsavval kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 2,20 (m,
1H); 2,76 (m, 2H); 2,98 (d, J=7 Hz, 2H), 3,12 (m,
2H); 3,30 (m, 2H); 3,67 (d, J=10 Hz, 1H), 3,72 (m,
1H); 4,13 (ABq, J=8,9 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H); 4,37 (s, 1H); 6,64 (d, J=9 Hz, 1H); 6,70 (d, J=Hz, 2H),
7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=633.
13. példa (2S, 3S, 5S)-2-(4,6-Dimetil-pirimidin-5-oxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) 4,6-Dimetil-pirimidin-5-oxi-ecetsav
Az 1G) és 1H) példa szerinti eljárással, de a 2,6dimetil-fenol helyett 5-hidroxi-4,6-dimetil-pirimidint alkalmazva [amelyet a Chem. Bér. 93, 1998 (1960) szakirodalmi helyen leírt módon állítunk elő] a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (s, 6H); 4,55 (s,
2H); 8,50 (s, 1H).
MS: (M+H)+=183.
B) (2S,3S, 5S)-2-(4,6-Dimetil-pirimidin-5-oxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 10D) példa szerinti aminovegyületet a 13A) példa szerinti karbonsavval kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6 Hz, 3H), 1,70 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,40 (s,
6H); 2,75 (m, 2H); 2,97 (d, J=7 Hz, 2H), 3,12 (m,
2H); 3,30 (m, 2H); 3,66 (d, J=10 Hz, 1H), 3,74 (m,
1H); 3,88 (d, J=Hz, 1H), 4,20 (m, 4H); 6,62 (d,
J=9 Hz, 1H); 7,0 (d, J=9 Hz, 1H); 7,20 (m, 10H);
8,70 (s, 1H).
MS: (M+H)+=617.
14. példa (2S,3S,5S)-2-(2,4-Dimetil-piridin-3-oxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-( 1-imidazolidin-2-onil)-3,3dimetil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2,4-Dimetil-piridin-3-oxi-ecetsav
Az 1G) és 1H) példa szerinti eljárással, de 2,6dimetil-fenol helyett 2,4-dímetil-3-hidroxi-piridin alkalmazásával [amelyet a J. Med. Chem. 35, 3667-3671 (1992) szakirodalmi helyen leírt módon állítunk elő] nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H); 2,42 (s,
3H); 4,44 (s, 2H); 7,08 (d, J=5 Hz, 1H), 8,07 (d,
J=5 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=182.
B) (2S,3S,5S)-2-(2,4-Dimetil-piridin-3-oxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino1,6-difenil-hexán
Az 1F) példa szerinti aminovegyületet a 14A) példa szerinti karbonsavval szokásos eljárás alkalmazásával (EDAC DMF-ben) kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDClj δ 1,40 (s, 9H); 1,70 (m,
2H); 2,18 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,77 (m, 2H); 2,98 (d, J=7 Hz, 2H), 3,75-3,95 (m, 3H); 4,20 (s, 2H);
4,22 (m, 1H); 4,60 (széles d, 1H); 7,0 (d, J=5 Hz,
1H), 7,10 (m, 3H); 7,25 (m, 7H); 8,16 (d, J=5 Hz,
1H).
MS: (M+H)+=548.
C) (2S,3S, 5S)-2-(2,4-Dimetil-piridin-3-oxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-amino-1,6-difenil-hexán
A 14B) példa szerinti vegyületről a BOCvédőcsoportot szokásos eljárással (TFA/CH2CI2) eltávolítjuk, így nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDClj δ 1,45 (m, 1H); 1,62 (m,
1H); 2,23 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,50 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 3,0 (m, 2H); 3,12 (m, 1H); 3,90 (m, 1H);
HU 223 782 Β1
4.18 (m, 1H); 4,25 (ABq, J=9, 12 Hz, 2H), 6,98 (d,
J=5 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H); 7,30 (m, 8H); 8,17 (d,
J=5 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=448.
D) (2S,3S,5S)-2-(2,4-Dimetil-piridin-3-oxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3,3dimetil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán A 14C) példa szerinti aminovegyületet a 7A) példa szerinti karbonsavval szokásos eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,0 (s, 9H); 1,70 (m, 3H);
2.18 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 3,0 (m, 4H);
3,30 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,05 (s,
1H); 4,20 (m, 4H); 4,60 (s, 1H); 6,70 (d, J=7 Hz,
1H), 6,97 (d, J=5 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H); 7,25 (m,
7H); 8,17 (d, J=Hz, 1H).
MS: (M+H)+=630.
15. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,4-Dimetil-piridin-3-oxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán A 14C) példa szerinti aminovegyületet az 1M) példa szerinti karbonsavval szokásos eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H),
0,86 (d, J=6 Hz, 3H), 1,75 (m, 3H); 2,15 (m, 1H);
2,18 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,97 (d,
J=7,5 Hz, 2H); 3,20 (m, 4H); 3,70 (d, J=10 Hz, 1H);
3,75 (m, 1H); 4,20 (m, 6H); 4,52 (s, 1H); 3,75 (m,
1H); 4,20 (m, 6H); 4,52 (s, 1H); 6,80 (d, J=7 Hz,
1H); 6,96 (d, J=4,5 Hz, 1H); 7,20 (m, 10H); 8,17 (d,
J=4,5 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=616.
16. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-tiofenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2,6-Dimetil-tiofenoxi-ecetsav
Az 1G) és 1H) példák szerinti eljárás alkalmazásával, de 2,6-dimetil-fenol helyett 2,6-dimetil-tiofenol alkalmazásával nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 2,56 (s, 6H); 3,40 (s, 2H);
7,10 (m, 3H).
MS: (M+H)+=197.
B) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-tiofenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-( 1 -imidazolidin-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 16A) példa szerinti karbonsavat a 10D) példa szerinti aminovegyülettel kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H),
0,86 (d, J=6 Hz, 3H), 2,15 (m, 1H); 2,52 (s, 6H);
2,70 (m, 4H); 3,10 (m, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,60 (m,
2H); 4,0 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,22 (s, 1H); 6,39 (d, J=7 Hz, 1H), 6,58 (d, J=9 Hz, 1H); 7,20 (m,
13H).
MS: (M+H)+=631.
17. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-(2S-(1-pirrolidin-2-onil)-3-metil-butanoil)amino-1,6-difenil-hexán
A) 4-Bróm-butanoil-L-valin-metil-észter
1,08 g, 8,4 mmol L-valin-metil-észter 30 ml diklórmetánban készült oldatához 1,36 ml, 16,8 mmol piridint adunk, az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,55 g,
8,4 mmol 4-bróm-butanoil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 40 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk (5% EtOAc/CH2CI2), 77%-os hozammal 1,82 g kívánt terméket nyerünk.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 0,92 (d, J=6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6 Hz, 3H), 2,20 (m, 3H); 2,46 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,58 (dd, J=4,7 Hz, 1H), 5,97 (széles d, J=7 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=297.
B) 2S-(1-Pirrolidin-2-onil)-3-metil-butánsav
1,49 g, 5,3 mmol, a 17A) példa szerint előállított vegyület DMF/CH2CI2 elegyben készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz 0,234 g, 1,1 ekvivalens 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverjük. Az elegyet telített ammóniumklorid-oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket lítiumhidroxid alkalmazásával az 1H) példában leírt módon hidrolizálva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 0,96 (d, J=7 Hz, 3H); 1,06 (d, J=7 Hz, 3H); 2,10 (m, 2H); 2,40 (m, 1H); 2,50 (t,
J=7 Hz, 2H); 3,56 (m, 2H); 4,14 (d, J=10 Hz, 1H). MS: (M+H)+=186.
C) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(2S-( 1 -pirrolidin-2-onil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 17B) példa szerinti karbonsavat az 1N) példa szerinti aminnal szokásos eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 0,77 (d, J=7 Hz, 3H); 0,83 (d, J=7 Hz, 3H); 1,75 (m, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,20 (s,
6H); 2,25 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,0 (d, J=7 Hz, 2H), 3,20 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,88 (d,
J=10 Hz, 1H), 4,20 (m, 3H); 6,30 (d, J=7 Hz, 1H),
6,98 (m, 3H); 7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=614.
18. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-(2S-( 1-pirrolidin-2,5-dionil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2S-(1-Pirrolidin-2,5-dionil)-3-metil-butánsavbenzil-észter
700 mg, 3,38 mmol L-valin-benzil-észter 6 ml kloroformban készült oldatához 1 ekvivalens borostyánkősavanhidridet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahő19
HU 223 782 Β1 mérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 20 ml dimetilformamidban oldjuk. Az oldathoz 0,52 g N-hidroxibenzotriazolt, 0,68 g EDAC-t és 0,52 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 20 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. Az oldatot 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szokásos feldolgozást követően a nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. 26%-os hozammal 0,25 g kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,84 (d, J=7 Hz, 3H); 1,12 (d, J=7 Hz, 3H); 2,70 (m, 1H); 2,71 (s, 4H); 4,45 (d,
J=9 Hz, 1H); 5,15 (s, 2H); 7,30 (m, 5H).
B) 2S-( 1 -Pirrolidin-2,5-dionil)-3-metil-butánsav
0,245 g a 18A) példa szerinti vegyület és 30 mg
10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 50 ml metanolban készült elegyét hidrogéngáz-atmoszférában (hidrogéngázzal töltött ballon alkalmazásával) 1 órán át erőteljesen keverjük. A katalizátort szűrjük, az oldószert a szűrletből vákuumban eltávolítjuk, 168 mg kívánt vegyületet nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,84 (d, J=6 Hz, 3H); 1,13 (d, J=6 Hz, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,80 (s, 4H); 4,45 (d,
J=8 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=200.
C) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(2S-( 1-pirrolidin-2,5-dionil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 18B) példa szerinti karbonsav és az 1N) példa szerinti amin szokásos eljárással (EDAC DMF-ben) való kapcsolásával 75%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,70 (d, J=4 Hz, 3H);
0,72 (d, J=4 Hz, 3H); 1,70 (m, 1H); 2,20 (s, 6H);
2,45 (m, 2H); 2,60 (s, 4H); 2,80 (m, 2H); 3,0 (m,
2H); 3,76 (m, 1H); 4,20 (m, 6H); 7,0 (m, 3H); 7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=628.
19. példa (2S,3S,5S)-2-(transz-3-(2,6-Dimetil-fenil)propenoil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-( 1 tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino1,6-difenil-hexán
A) 2,6-Dimetil-benzaldehid
A kívánt vegyületet 2,6-dimetil-benzil-alkohol szokásos Swem oxidációs eljárással való oxidálásával (oxalil-klorid/DMSO) nyerjük.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 2,62 (s, 6H); 7,10 (m,
2H); 7,33 (t, J=7 Hz, 1H); 10,63 (s, 1H).
MS: (M+H)+=135.
B) transz-3-(2,6-Dimetil-fenil)-propénsav-metilészter
149 mg, 0,82 mmol trimetil-foszfonoacetát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 36 mg 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk. 15 perc elteltével az elegyhez hozzáadunk 100 mg 19A) példa szerinti vegyületet 2 ml tetrahidrofuránban. 2 óra elteltével az elegyhez óvatosan vizet adunk, majd 70 ml etilacetáttal extraháljuk, szárítjuk, és besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk (hexán/EtOAc 95:5), 75%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 2,35 (s, 6H); 3,82 (s,
3H); 6,07 (d, J=16 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H); 7,85 (d,
J=16 Hz, 1H).
MS: (M+NH4)+=191.
C) transz-3-(2,6-Dimetil-fenil)-propénsav
A 19B) példa szerinti metil-észter lítium-hidroxiddal metanol és víz elegyében való hidrolízisével 84%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 2,38 (s, 6H); 6,13 (d,
J=16 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H); 7,96 (d, J=16 Hz, 1H). MS: (M+H)+=194.
D) (2S,3S,5S)-2-(transz-3-(2,6-Dimetil-fenil)propenoil)-amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxikarbonil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 19C) példa szerinti karbonsav és az 1F) példa szerinti amin szokásos eljárással (EDAC/DMF) való kapcsolásával 84%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,40 (s, 9H); 1,68 (m,
1H); 2,34 (s, 6H); 2,75 (m, 2H); 2,96 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 4,08 (m, 2H); 4,60 (m, 1H);
5,88 (d, J=10 Hz, 1H), 5,94 (d, J=16 Hz, 1H), 7,10 (m, 5H); 7,25 (m, 8H); 7,72 (d, J=16 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=543.
E) (2S,3S,5S)-2-(transz-3-(2,6-Dimetil-fenil)propenoil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino1,6-difenil-hexán
A 19D) példa szerinti vegyületről a Bocvédőcsoportot eltávolítjuk (TFA/CH2CI2), és a kapott amint a 2A) példa szerinti karbonsavval szokásos eljárással (EDAC/DMF) kapcsoljuk, így 73%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,87 (d, J=6 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H); 1,70 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,33 (s, 6H); 2,68 (m, 1H); 2,78 (m, 1H);
2,85 (m, 1H); 3,05 (m, 5H); 3,73 (m, 1H); 4,17 (m,
1H); 4,30 (d, J=3 Hz, 1H); 4,60 (s, 1H); 5,95 (d,
J=15 Hz, 1H); 6,0 (d, J=9 Hz, 1H); 6,80 (d, J=7 Hz,
1H), 7,25 (m, 13H); 7,70 (d, J=15 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=625.
20. példa (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-Dimetil-fenil)-propanoil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimidin-2onil)-3-metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) 3-(2,6-Dimetil-fenil)-propánsav-metil-észter 400 mg, a 19B) példa szerinti vegyület 25 ml metanolban készült oldatát 40 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral hidrogéngáz-atmoszférában (ballonnyomáson) 3 órán át erőteljesen keverjük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, 98%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet. 300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 2,35 (s, 6H); 2,45 (m,
2H); 2,98 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 7,02 (s, 3H).
MS: (M+H)+=210.
HU 223 782 Β1
B) 3-(2,6-Dimetil-fenil)-propánsav
A 20A) példa szerinti metil-észtert lítium-hidroxid alkalmazásával metanol és víz elegyében hidrolizáljuk, a kívánt vegyületet 93%-os hozammal nyerjük.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 2,36 (s, 6H); 2,50 (m,
2H); 3,0 (m, 2H); 7,03 (s, 3H).
MS: (M+NH4)+=196.
C) (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-Dimetil-fenil)-propanoil)amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino1,6-difenil-hexán
A 20B) példa szerinti karbonsav és az 1F) példa szerinti amin szokásos kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) végzett kapcsolásával nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,40 (s, 9H); 1,55 (m,
2H); 2,20 (m, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,74 (m, 2H); 2,85 (m, 4H); 3,66 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,95 (m, 2H);
4,57 (széles d, 1H); 5,66 (d, J=9 Hz, 1H); 7,0 (s,
3H); 7,22 (m, 10H).
MS: (M+H)+=545.
D) (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-Dimetil-fenil)-propanoil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimidin-2onil)-3-metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 20C) példa szerinti vegyületről a BOCvédőcsoportot trifluor-ecetsav diklór-metánban való alkalmazásával eltávolítjuk, és a kapott amint a 2A) példa szerinti karbonsavval szokásos kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) kapcsoljuk, így a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (d, J=6 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,70 (s,
3H); 2,20 (m, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,65 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,86 (m, 5H); 3,10 (m, 3H); 3,68 (m, 1H);
4,10 (m, 4H); 4,63 (s, 1H); 5,75 (d, J=7 Hz, 1H),
6,76 (d, J=7 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H); 7,20 (m, 10H). MS: (M+H)+=627.
21. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-4-hidroxi-fenoxiacetil-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimidin2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán A) 2,6-Dimetil-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenol
2,5 g, 14,7 mmol 2,6-dimetil-kinon 5 ml metanolban készült oldatához 200 mg 20% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet légköri nyomású hidrogéngáz-atmoszférában éjszakán át keverjük. A szénhordozós palládiumkatalizátort Celite párnán szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, 100%-os hozammal 2,0 g 2,6-dimetil-dihidrokinont nyerünk halványsárga olajként.
2,0 g, 14,7 mmol 2,6-dimetil-dihidrokinon 10 ml metilén-kloridban készült oldatához 1,2 g, 17,6 mmol imidazolt és 2,2 g (14,7 mmol) terc-butil-dimetil-szililkloridot adunk egymást követően 0 °C hőmérsékleten. A reakció lejátszódását TLC-vel követjük nyomon, a reakció lejátszódása után a reakcióelegyet metilénklorid és 3 n hidrogén-klorid és sóoldat 1:1 arányú elegye között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után (5% etil-acetát/hexán alkalmazásával) 49%-os hozammal 1,8 g 2,6-dimetil-4-terc-butildimetil-szilil-oxí-fenolt nyerünk fehér, szilárd anyagként.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,16 (s, 6H); 0,98 (s, 9H);
2,19 (s, 6H); 4,22 (s, 1H); 6,48 (s, 2H).
MS: (M+H)+=253.
B) Etil-2,6-dimetil-4-terc-butil-dimetilszilil-oxi-fenoxi-acetát
1,8 g, 7,1 mmol 2,6-dimetil-4-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-fenol 5 ml dimetil-formamidban készült oldatához 2,0 g, 1,43 mmol kálium-karbonátot és 830 μΙ,
7,5 mmol etil-bróm-acetátot adunk. A kapott oldatot 4 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd etilacetát és 3 n hidrogén-klorid között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat hígított sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 85%-os hozammal 2,03 g etil2,6-dimetil-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenoxi-acetátot nyerünk halványsárga olaj formájában.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,17 (s, 6H); 0,97 (s, 9H);
1,33 (t, 3H, J=6,3 Hz), 2,22 (s, 6H); 4,30 (q, 2H,
J=6,3 Hz), 4,35 (s, 2H); 6,57 (s, 2H).
MS: (M+H)+=356.
C) 2,6-Dimetil-4-hidroxi-fenoxi-ecetsav
2,03 g, 6,0 mmol etil-2,6-dimetil-4-terc-butildimetil-szilil-oxi-fenoxi-acetát 10 ml metanolban készült oldatához 4 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 3 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd víz és metilén-klorid között megosztjuk, a szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal eldörzsölve 77%-os hozammal 910 mg 2,6dimetil-4-hidroxi-fenoxi-ecetsavat nyerünk fehér, szilárd anyagként.
300 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 2,18 (s, 6H); 4,31 (s,
2H); 6,41 (s, 2H).
MS: (M+H)+=214.
D) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-4-hidroxi-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil)amino-1,6-difenil-hexán
A 21C) példa szerinti karbonsavat az 1F) példa szerinti aminnal szokásos kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) kapcsolva a kívánt vegyületet nyerjük. 300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,40 (s, 9H); 1,68 (m,
2H); 2,07 (s, 6H); 2,77 (d, J=6 Hz, 2H); 2,98 (m,
2H); 3,74 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,10 (m, 3H); 4,58 (m, 1H); 5,20 (m, 1H); 6,44 (s, 2H); 7,10-7,30 (m,
10H).
E) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-4-hidroxi-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino1,6-difenil-hexán
A 21D) példa szerinti vegyületről a Bocvédőcsoportot TFA/CH2CI2 alkalmazásával eltávolítjuk,
HU 223 782 Β1 a kapott amint a 2A) példa szerinti karbonsavval szokásos eljárással (EDAC/DMF) kapcsoljuk, így a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,78 (d, J=5 Hz, 3H); 0,81 (d, J=5 Hz, 3H); 1,47 (m, 1H); 2,03 (s, 6H); 2,18 (m,
1H); 2,62 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 3,05 (m, 6H); 3,78 (m, 1H); 4,12 (m, 6H); 4,37 (m, 1H); 4,71 (s, 1H);
6,47 (s, 2H); 6,94 (széles d, 1H); 7,20 (m, 10H).
MS: (M+H)+=645.
22. példa (2S,3S,5S)-2-(cisz(±)-1,1-Dioxo-2-izopropil-3tetrahidrotiofenoxi)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino1,6-difenil-hexán
A) cisz(±)-2-lzopropil-3-hidroxi-tetrahidrotiofén
27,25 ml, 0,246 mól etil-3-merkapto-propionát 200 ml etanolban készült oldatához néhány részletben óvatosan hozzáadunk 16,75 g, 0,246 mól nátrium-etoxidot. A kapott szuszpenziót -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2 óra alatt cseppenként hozzáadunk 50 g, 0,239 mól etil-2-bróm-izovalerátot 50 ml etanolban. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Az elegyet 600 ml etil-acetát és 600 ml telített ammónium-klorid elegyébe öntjük, az etil-acetátos fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 2*200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban narancsszínű olajjá pároljuk be. A kapott olajat 500 ml toluolban oldjuk, és 16,75 g, 0,246 mól nátrium-etoxidot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 235 ml jéghideg 1 n hidrogén-klorid-oldatba öntjük, majd 3*150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és olajjá sűrítjük be, a kapott olajat a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk.
A nyersterméket 500 ml 10%-os vizes kénsavba adjuk, a kapott elegyet néhány órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 6 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd 3*300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. Mélyvörös olajat nyerünk, ezt a nyersterméket (ketont) 75-80 °C hőmérsékleten vákuumban végzett desztillálással tisztítjuk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,93 (d, J=9 Hz, 3H); 1,03 (d, J=9 Hz, 3H); 2,32 (m, 1H); 2,55-2,70 (m, 2H);
2,93 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,38 (d, J=4 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=145.
A fenti keton 125 ml CH2CI2-ban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként, 20 perc alatt hozzáadunk 86 ml 1 mol/literes tetrahidrofurános diizobutilalumínium-hidridet. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd óvatosan hozzáadunk 255 ml 1 n hidrogén-kloridot. Az elegyet 3*150 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot vákuumban besűrítjük. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 10% EtOActartalmú hexánt alkalmazunk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,03 (d, J=7 Hz, 3H); 1,08 (d, J=7 Hz, 3H); 1,80 (d, J=9 Hz, 1H); 1,90 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,90-3,10 (m, 3H); 4,36 (m, 1H).
MS: (M+H)+=147.
B) cisz(±)-(2-lzopropil-3-tiofenil)-2-(2-piridil)karbonát
2,29 g, 15,7 mmol 22A) példa szerinti termék 40 ml
CH2CI2-ban készült oldatához 4,65 ml, 26,7 mmol diizopropil-etil-amint és 5,42 g, 25,1 mmol di(2-piridil)karbonátot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd kloroformmal hígítjuk, és egymást követően 10%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, 20% EtOAc/hexán eluens alkalmazásával. A kívánt vegyületet nyerjük. 300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,05 (d, J=7 Hz, 3H); 1,08 (d, J=7 Hz, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 2,58 (dd, J=6, 15 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H); 3,28 (dd, J=3, 12 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,41 (m, 1H).
MS: (M+H)+=268.
C) (2S, 3S, 5S)-2-(cisz(±)-2-lzopropi/-3-tetrahidrotiofenoxi)-amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxikarbonil)-amino-1,6-difenil-hexán
500 mg, 1,87 mmol 22B) példa szerinti vegyület ml diklór-metánban készült oldatához 791 mg, 2,06 mmol, az 1F) példa szerinti amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten a 22B) példa szerinti vegyület teljes elfogyásáig keverjük. Ezután az elegyet kloroformmal hígítjuk, 10%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 73%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,83-1,05 (m, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,90 (m, 3H); 2,20 (m, 1H); 2,75 (m, 2H);
2,85 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 3H); 3,67-3,90 (m, 4H); 4,55 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 5,30 (m, 1H); 7,10-7,26 (m, 10H).
MS: (M+H)+=557.
D) (2S,3S,5S)-2-(cisz(±)-1,1-Dioxo-2-izopropil-3tetrahidrotiofenoxi)-amino-3-hidroxi-5-(terc-butiloxi-karbonil)-amino-1,6-difenil-hexán
523 mg, 0,91 mmol, a 22C) példa szerinti vegyület, ml aceton és 0,5 ml víz elegyéhez 839 mg, 1,37 mmol Oxont és 152 mg, 1,82 mmol nátriumhidrogén-karbonátot adunk, majd a kapott oldatot 2 órán át keverjük, erre az időre fehér csapadék jelenik meg. Az elegyhez vizes nátrium-hidrogén-szulfitoldatot adunk, majd 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, 2% metanolt tartalmazó diklór22
HU 223 782 Β1 metán-eluenst alkalmazunk. 422 mg kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,20 (m, 6H); 1,40 (s,
9H); 1,60 (m, 4H); 2,10-2,32 (m, 4H); 2,67 (m, 2H);
2,75 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,70-3,90 (m, 3H); 4,56 (m, 1H); 5,30 (m, 2H); 7,10-7,30 (m,
10H).
E) (2S,3S,5S)-2-(cisz(+)-1,1-Dioxo-2-izopropil-3tetrahidrotiofenoxi)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino1,6-difenil-hexán
A 22D) példa szerinti vegyületről a Bocvédőcsoportot TFA/CH2CI2 alkalmazásával eltávolítjuk, és a kapott amint a 2A) példa szerinti karbonsavval kapcsoljuk. 82%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet. 300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (m, 6H); 1,0-1,20 (m, 6H); 1,60 (2H), 2,07 (m, 1H); 2,25 (m, 2H);
2,65-3,20 (m, 12H); 3,70 (m, 1H); 3,90 (m, 1H);
4,10-4,20 (m, 2H); 5,07 (m, 1H); 5,37 (m, 1H);
5,87-5,98 (m, 1H); 6,95-7,05 (m, 1H); 7,20 (m,
10H).
MS: (M+H)+=671.
23. példa (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-(2S-(1-dihidropirimid-2,4-dionil)-3-metilbutanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A) N-(2-Etoxi-akriloil)-N'-(1S-metoxi-karbonil-2metil-propil)-karbamid
1,74 g, 0,013 mól 2-etoxi-akriloil-klorid 18 ml toluollal készült elegyéhez 3,90 g, 0,026 ml ezüst-cianátot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 0,75 órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és a csapadékot hagyjuk kiülepedni. A 9,6 ml felülúszót eltávolítjuk, és a visszamaradó anyaghoz 18 ml száraz DMF-et és 5 ml dietil-étert adunk, az elegyet -15 °C hőmérsékleten tartjuk 45 percen át, majd éjszakán át fagyasztóban tároljuk. Az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 90,2%-os hozammal 1,59 g kívánt vegyületet nyerünk. 300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,96 (d, J=7 Hz, 3H); 1,0 (d, J=7 Hz, 3H); 1,37 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,25 (m,
1H); 3,74 (s, 3H); 3,97 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,42 dd,
J=4,5, 8,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J=12 Hz, 1H); 7,68 (d,
J=12 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H); 9,10 (d, J=8 Hz, 1H). MS: (M+H)+=273.
B) 2S-(1-Dihidropirimid-2,4-dionil)-3-metil-butánsav
174 mg, 0,64 mmol 23A) példa szerinti vegyület ml 2 n kénsavban készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és éjszakán át hűtőben tároljuk. Az elegyet besűrítjük, a visszamaradó anyagot 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. 122 mg kívánt vegyületet nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,06 (d, J=7 Hz, 3H); 1,13 (d, J=7 Hz, 3H); 2,25 (m, 1H); 5,04 (d, J=10 Hz,
1H), 5,74 (d, J=7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=10 Hz, 1H),
8,43 (s, 1H).
C) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(2S-(1-dihidropirimid-2,4-dionil)-3metil-butanoil)-amino-1,6-difenil-hexán
A 23B) példa szerinti karbonsavat az 1N) példa szerinti aminnal szokásos kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) kapcsolva a kívánt vegyületet nyerjük. 300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 0,81 (d, J=7 Hz, 3H); 0,92 (d, J=7 Hz, 3H); 2,18 (s, 6H); 2,23 (m, 1H); 2,63 (m,
1H); 2,85 (m, 1H); 3,0 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 4,20 (m, 4H); 4,58 (d, J=10 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=1,5,
7,5 Hz, 1H), 7,0-7,25 (m, 13H); 7,50 (d, J=7,5 Hz,
1H), 9,50 (s, 1H).
MS: (M+H)+=640.
24. példa
Alternatív eljárás a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexán előállítására
A) 2,6-Dimetil-fenoxi-ecetsav
102.8 g, 0,842 mól 2,6-dimetil-fenolt és 159,6 g, 1,68 mól klór-ecetsavat 1000 ml vízben 3 literes, háromnyakú, mechanikus keverővei és vízzel hűtött hűtővel ellátott gömblombikba viszünk. Az elegyhez adagolótölcsérből lassan hozzáadunk 500 ml vízben oldott
134,9 g, 3,37 mól nátrium-hidroxidot, majd az elegyet forrásig melegítjük. 2 óra forralást követően további
79,4 g, 0,84 mól klór-ecetsavat és 67,2 g, 1,68 mól 200 ml vízben oldott nátrium-hidroxidot adunk az elegybe. 19 óra múlva további 39,8 g, 0,42 mól klórecetsavat és 100 ml vízben oldott 33,6 g, 0,84 mól nátrium-hidroxidot adagolunk az elegybe, és a visszafolyató hűtő alatt végzett forralást a kiindulási fenol teljes elfogyásáig folytatjuk. Ezután a lombikot jeges vízfürdőbe hűtjük, és tömény hidrogén-kloriddal pH=1-re savanyítjuk, eközben csapadék képződik. A kapott zagyot jégfürdőben 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot forró (100 °C-os) vízben oldjuk, majd lehűtve kristályosítjuk. A termék fehér lemezek formájában kristályosodik, olvadáspontja: 136-137 °C). 52%-os hozammal 78,8 g terméket nyerünk.
B) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-1,6difenil-hexán
36,3 ml, 0,42 mól oxalil-kloridot hozzáadunk 50 g, 0,28 mól 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsav 500 ml toluolban készült elegyéhez, majd az elegyhez 5 csepp dimetilformamidot adunk, és szobahőmérsékleten 30 percig, majd 55 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután a toluolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, a visszamaradó illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk, így 100%-os hozammal 55 g 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloridot nyerünk borostyánszínű olaj formájában.
111.9 g, 0,25 mól (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-1,6-difenil-hexán*0,5 szukcinátot 2 literes, mechanikus keverővei ellátott, háromnyakú gömblombikba viszünk. A lombikba 106 g, 1,26 mól nátrium-hidrogén-karbonátot, 600 ml vizet és 600 ml etil-acetátot adunk, és a szilárd anyag oldódásáig erőteljesen keverjük (15 perc). A keverést le23
HU 223 782 Β1 lassítjuk, és az oldathoz adagolótölcséren át keskeny sugárban hozzáadjuk a fenti 2,6-dimetil-fenoxi-acetilkloridból és 100 ml etil-acetátból készült oldatot. Az elegyet 30 percig keverjük, a kiindulási anyagok erre az időre elfogynak (HPLC elemzés), a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml 1 mol/literes nátriumhidroxid-oldattal, 200 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldattal és 200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük.
C) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-amino-1,6-difenil-hexán
175,1 g, 0,32 mól (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonilamino)-1,6-difenil-hexánt és 500 ml diklór-metánt keveréssel elegyítünk. Az elegyhez 249 ml, 3,2 mól CF3CO2H-t adunk, és 20-25 percig keverjük, majd 1000 ml vizet és 200 ml diklór-metánt tartalmazó választótölcsérbe töltjük. A kapott elegyet gondosan kirázzuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist ismét 500 ml vízzel, majd 3*500 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül 500 ml sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A kapott aranyszínű olajat ezután habbá húzzuk, 300 ml dietil-étert adunk a nyerstermékhez, és erőteljes rázással oldjuk. Az elegy perceken belül kristályosodni kezd, és sűrűvé válik. Annyi dietil-étert adunk hozzá, hogy az elegy keverhetővé váljon, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk, így 81%-os hozammal 115 g kívánt terméket nyerünk fehér tűkristályok formájában.
Az oldathoz HCI/dietil-étert adunk, hogy a maradék terméket hidrogén-klorid-só formájában kicsapjuk. A kapott rózsaszínes szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük, gondosan ügyelünk arra, hogy a szilárd anyagot éterrel való nedvesítés mellett nitrogéngáz alatt tartsuk. Ha a termék száraz, az aminsót választótölcsérbe visszük, és diklór-metánnal és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, majd az előzőek szerint kezelve további 15 g kívánt terméket nyerünk. Az összhozam 91%.
D) N-Karbonil-benzil-oxi-3-amino-propanol literes háromnyakú gömblombikba 6,5 liter izopropil-acetátot adunk. Az oldószert 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges vízfürdőben, majd egyszerre hozzáadunk 1,14 kg, 15,1 mól, 2,15 ekvivalens 3-amino-1propanolt. A kapott elegyhez gyors keverés mellett cseppenként, 2 óra alatt hozzáadunk 1,20 kg, 7,03 mól, 1,0 ekvivalens benzil-klór-formiátot, miközben a lombik belső hőmérsékletét 10 és 15 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 és 15 °C közötti hőmérsékleten további 0,3 órán át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 3,5 liter vizet. Az oldatot ezután megosztjuk, és további 2*3,5 liter vízzel mossuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, majd besűrítjük, a kapott szilárd anyagot feleslegben lévő izopropil-acetátban oldjuk, és az oldatból heptán adagolásával kicsapjuk. A szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szűrjük. 82%-os hozammal 1,20 kg kívánt terméket nyerünk színtelen, szilárd anyagként.
E) N-Karbonif-benzil-oxi-3-amino-propanal
335 ml dimetil-szulfoxidot és 9 liter metilén-kloridot elegyítünk, és -48 °C-ra hűtünk. Az elegyhez 313 ml oxalil-kloridot adunk 25 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet —40 °C alatt maradjon. Az elegyet -48 °C-ra hűtjük, és 1 liter metilén-kloridban oldott 500 g N-Cbz-3amino-1-propanolt adunk hozzá úgy, hogy az elegy hőmérséklete az adagolás alatt -40 °C alatt maradjon. Az elegyet további 1 órán át -45 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1325 ml trietil-amint adunk hozzá olyan sebességgel, hogy hőmérséklete -40 °C alatt maradjon. Az elegyet további 15 percig -40 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk -30 °C hőmérsékletre melegedni, és 2,5 liter 20%-os vizes kálium-dihidrogén-foszfátoldatot adunk hozzá. 1 órás keverés után az elegyet fázisokra választjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott aldehidet oldatban tároljuk -20 °C hőmérsékleten, a szükséges ideig.
F) N-(N-(benzil-oxi-karbonil-3-amino)-propil)-valinmetil-észter literes, háromnyakú gömblombikba 115 g, 0,555 mól, 1,0 ekvivalens, a 24E) példa szerinti nyersterméket (kromatografálatlan), majd 400 ml vizet és 1600 ml metanolt adunk. Az elegyet a reakció során mindvégig 25 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldat homogénné válása után egyszerre beadagolunk 90,2 g, 0,538 mól, 0,97 ekvivalens (S)-valin-metil-észterhidrogén-kloridot, majd ezt követően gyorsan hozzáadunk az elegyhez 151 g, 1,11 mól, 2,0 ekvivalens nátrium-acetát-trihidrátot és 73,2 g, 1,17 mól, 2,1 ekvivalens nátrium-ciano-bór-hidridet a felsorolás sorrendjében. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, és a jelen lévő metanol eltávolítására vákuumban besűrítjük, a visszamaradó oldathoz 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és 1 liter izopropil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2*400 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. 150 g nyersterméket nyerünk, ezt 300 ml izopropil-acetátban és 2400 ml heptánban oldjuk. Az oldaton száraz HCI-ot buborékoltatunk át, az oldatból olajos szilárd anyag csapódik ki. A folyadékot a szilárd anyagról dekantáljuk, és a szilárd anyagot 3 liter diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 600 ml vízzel, majd 600 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. 59%-os hozammal 105 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában.
G) N-(3-Amino-propil)-valin-metil-észter literes lombikba 120 g, 0,372 mól, a 24F) példa szerinti terméket és 1 liter metanolt adunk. Az oldatot 180 g Raney-nikkel jelenlétében 1 órán át keverjük. A Raney-nikkelt szűrjük, a szűrlethez 24 g Pd(OH)2-ot adunk, és az oldatot 12 órán át 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alatt 12 órán át keverjük. Az oldatot ezután nitrogéngázzal öblítjük, és további 1 órára 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alá helyezzük. Az oldatot ezután
HU 223 782 Β1 szűrjük, majd besűrítjük. 90%-os hozammal 63 g olajat nyerünk, ehhez az olajhoz 120 ml toluolt adunk, és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk, így a kívánt terméket nyerjük.
H) 2S-( 1-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutánsav-metil-észter literes, keverőbottal ellátott háromnyakú gömblombikba 150 g, 0,8 mól, a 24G) példa szerinti nyersterméket és 3,2 liter diklór-metánt adunk. Az elegyhez lassan, részletekben, 25 perc alatt hozzáadunk 232 g, 1,44 mól, 1,8 ekvivalens karbonil-diimidazolt. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 40 órán át keverjük, majd gondos keverés mellett 1 óra alatt 200 ml vizet adunk hozzá, a keverést addig folytatjuk, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután az elegyet, további keverés mellett, 35%-os hidrogén-klorid-oldat lassú adagolásával megsavanyítjuk. Az oldatot ezután elválasztjuk, és 2*300 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és besűrítjük. 74%-os hozammal 126 g kívánt terméket nyerünk színtelen, szilárd anyag formájában.
I) 2S-(1-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsavmetil-észter literes, háromnyakú, keverőbottal ellátott gömblombikba 126 g, 0,588 mól 24H) példa szerinti terméket, 1,3 liter vizet és 3,9 liter tetrahidrofuránt adunk. Az oldatot jeges vízfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és egyszerre, gyors keverés mellett 74 g, 1,76 mól, 3,0 ekvivalens lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd 50%-os vizes foszforsav lassú adagolásával pH=11-re savanyítjuk, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A vizes fázist 2 liter izopropilacetáttal mossuk, majd 35%-os vizes hidrogén-klorid lassú adagolásával megsavanyítjuk. A vizes fázist ezután 5*2,2 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat besűrítjük, így 105 g kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyagként. A terméket úgy tisztítjuk, hogy 500 ml izopropil-acetátot és 15 ml etanolt adunk hozzá, az oldatot erős keverés mellett forraljuk 50 ml oldószer lepárlás eléréséig, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. 75%-os hozammal 92 g tiszta, kívánt terméket nyerünk.
J) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán literes, háromnyakú gömblombikban 100 g, 0,22 mól, a 24C) példa szerinti terméket, 44,8 g, 0,22 mól, a 24I) példa szerinti terméket és 750 ml dimetil-formamidot elegyítünk, és az elegyet jeges vízfürdőbe hűtjük. Ezután az elegyhez 90,9 g, 0,67 mól HOBT-t, 86 g, 0,45 mól EDAC-t és 62,5 ml, 0,45 mól trietil-amint adunk, majd a jeges vízfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 5 órán át keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegszik. Ezután az elegyet 1000 ml IPAC-val hígítjuk, 1000 ml vizet adunk hozzá, kirázzuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 1*400 ml IPACval extraháljuk, az egyesített szerves fázist 1 *400 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, majd 1*500 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, 100 ml hexánnal hígítjuk, majd 4*500 ml vízzel és 1*500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és besűrítjük. A kívánt anyagot fehér hab formájában nyerjük.
25. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-( 1 -tetrahidropirimid-2,4-dionil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
A) N-(2-Metoxi-karbonil)-etil-L-valin-terc-butilészter
1,73 g L-valin-terc-butil-észter 10 ml metanolban készült oldatához 9,0 ml metil-akrilátot adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt éjszakán át forraljuk, majd további 9,0 ml metil-akrilátot adunk hozzá, és a forralást a fentihez hasonló módon 24 órán át folytatjuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 93,9%-os hozammal 2,435 g kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,91 (d, J=3,5 Hz, 3H),
0,93 (d, J=3,5 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H); 1,85 (m, 1H);
2,47 (t, J=7 Hz, 2H); 2,68 (m, 1H); 2,81 (d, J=6 Hz,
1H), 2,95 (m, 1H); 3,68 (s, 3H).
MS: (M+H)+=260.
B) N-(2-Karboxamido)-etil-L-valin-terc-butil-észter
1,86 g, a 25A) példa szerinti termék 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,415 g lítium-hidroxidmonohidrátot adunk 10,8 ml vízben. 40 perc elteltével az elegyhez 10,8 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, száraz piridint adunk hozzá, majd ismét szárazra pároljuk, ezt kétszer ismételjük. A visszamaradó anyagot 25 ml acetonitrilben oldjuk, 0,62 ml száraz piridint adunk hozzá, majd a kapott oldathoz 2,02 g Ν,Ν'-diszukcinimidil-karbonátot adunk. Az elegyet 3,5 órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz 90 ml tetrahidrofuránt adunk, majd 1,43 ml tömény ammóniumhidroxidot adunk hozzá. A reagáltatást éjszakán át folytatjuk, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert szűrjük, és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 68%-os hozammal 1,19 g kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,95 (d, J=7 Hz, 3H); 0,97 (d, J=7 Hz, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,93 (m, 1H); 2,37 (m,
2H); 2,65 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 5,30 (széles s, 1H),
7,85 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=245.
C) 2S-(1-Tetrahidropirimid-2,4-dionil)-3-metilbutánsav-terc-butil-észter
0,92 g, a 25B) példa szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és 1,83 g karbonildiimidazolt (CDI) visszafolyató hűtő alatt 26 órán át forralunk. Ezután további 1,83 g CDI-t adagolunk, és
HU 223 782 Β1 az oldatot további 72 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, híg hidrogén-kloriddal, majd sóoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 2 és 5% között növekvő koncentrációjú metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 52%-os hozammal 0,54 g kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,96 (d, J=7 Hz, 3H); 1,05 (d, J=7 Hz, 3H); 1,48 (s, 9H); 2,20 (m, 1H); 2,66 (m,
2H); 3,43 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 4,63 (d, J=9 Hz,
1H); 7,35 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=271.
D) 2S-( 1 - Tetrahidropirímid-2,4-dionil)-3-metilbutánsav
0,53 g, a 25C) példa szerinti vegyület 5 ml trifluorecetsavban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 1,25 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot szárítjuk, és szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluensként 2% MeOH/4% HOAc-t alkalmazunk diklór-metánban. 0,36 g kívánt vegyületet nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (d, J=7 Hz, 3H);
0,97 (d, J=7 Hz, 3H); 2,15 (m, 1H); 3,40 (m, 4H);
4,39 (d, J=10 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=215.
E) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2,4-dionil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
Az 1N) példa szerinti aminovegyület és a 25D) példa szerinti sav szokásos kapcsolási eljárással (EDAC DMF-ben) való kapcsolásával 68%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (d, J=7 Hz, 3H); 0,88 (d, J=7 Hz, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,20 (s, 6H); 2,40 (m,
1H); 2,58 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 3,65 (d, J=5 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H); 4,20 (m, 5H); 6,18 (d, J=9 Hz, 1H); 7,0-7,38 (m, 14H). MS: (M+H)+=643.
26. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(4-aza-1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán A) N(1 )-terc-Butil-oxi-karbonil-N(2)-allil-hidrazin 18,18 g terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal védett hidrazin 50 ml acetonitrilben készült oldatához 19,0 g kálium-karbonátot, majd 11,9 ml allil-bromidot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt összesen 3 órán át forraljuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban besűrítjük, a kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. 20% EtOActartalmú hexánt alkalmazunk eluensként. 4,47 g kívánt vegyületet nyerünk.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,45 (s, 9H); 3,46 (m,
2H); 4,0 (széles s, 1H), 5,10 (m, 2H); 5,83 (m, 1H);
6,0 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=173.
B) (N1)-terc-Butil-oxi-karbonil-N(2)-allil-N(2)benzil-oxi-karbonil-hidrazin
4,8 g, a 26A) példa szerinti vegyület 15 ml dimetilformamidban készült oldatához 4,69 g benzil-oxikarbonil-oxi-szukcinimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetátban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és a szűrletet besűrítjük. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 20 és 50% között növekvő koncentrációjú etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 5,27 g kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,43 (széles s, 9H), 4,15 (széles s, 2 H), 5,18 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 5,82 (m,
1H); 6,39 (széles s, 1H), 7,36 (m, 5H).
MS: (M+H)+=307.
C) N(1)-terc-Butil-oxi-karbonil-N(2)-formil-metilN(2)-benzil-oxi-karbonil-hidrazin
6,5 g, a 26B) példa szerinti vegyület 100 ml metanolban készült oldatát acetonos szárazjég fürdőbe hűtjük. Az oldaton 1,75 órán át ózont buborékoltatunk át, míg halványkék szín állandósul. Ezután az oldaton 10 percig levegőt áramoltatunk át, utána 1,56 ml dimetil-szulfidot adunk az elegyhez, és fokozatosan, éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, vízzel, majd sóoldattal néhányszor mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. 7,2 g kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 1,40 (széles s, 9H), 4,35 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 6,65 (széles s, 1H), 7,36 (s,
5H); 9,70 (széles s, 1H).
MS: (M+NH4)+=326.
D) N-[2-(N-(2)-Benzil-oxi-karbonil-N-( 1 )-terc-butiloxi-karbonil-hidrazinil]-etil-L-valin-metil-észter
7,2 g, a 26C) példa szerinti vegyület 100 ml metanolban készült oldatához 3,55 g L-valin-metil-észterhidrogén-kloridot, majd 3,48 g nátrium-acetátot és 1,33 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 5,8 kívánt vegyületet nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,90 (d, J=6 Hz, 6H), 1,43 (széles s, 9H), 1,87 (m, 1H); 2,60-3,0 (m, 4H); 3,72 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 7,37 (m, 5H).
MS: (M+H)+=424.
E) 2S-(4-Benzil-oxi-karbonil-aza-1 tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav-metilészter
2,4 g, a 26D) példa szerinti vegyület 20 ml sósavas dioxánban készült oldatát szobahőmérsékleten
HU 223 782 Β1 argongáz alatt 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban besűrítjük. A kapott nyersterméket 28 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,56 g karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. 10 és 30% között növekvő etil-acetát-koncentrációjú diklórmetánt alkalmazunk eluensként. 0,78 g kívánt vegyületet nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,90 (d, J=7 Hz, 3H); 0,98 (d, J=7 Hz, 3H); 2,17 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,71 (d,
J=10 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H); 6,72 (széles s, 1H), 7,38 (m, 5H).
MS: (M+H)+=350.
F) 2S-(4-Benzil-oxi-karboníl-aza-1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav
0,78 g, a 26E) példa szerinti vegyületet lítiumhidroxid alkalmazásával vizes dioxánban hidrolizálunk, 0,35 g kívánt terméket nyerünk.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,85 (d, J=7 Hz, 3H); 1,04 (d, J=7 Hz, 3H); 2,40 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,80 (m, 2H); 3,95 (d, J=10 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,36 (s, 5H).
MS: (M+H)+=336.
G) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(benzil-oxi-karbonil-aza-1 tetrahidropirímid-2-onil)-3-metil-butanil]-amino-1,6difenil-hexán
Az 1N) példa szerinti aminovegyületet a 26F) példa szerinti savval standard kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) kapcsoljuk, 36%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,72 (d, J=7 Hz, 3H); 0,83 (d, J=7 Hz, 3H); 2,20 (s, 6H); 2,65 (m, 1H); 2,83 (m,
1H); 3,0-3,10 (m, 4H); 3,90 (m, 1H), 6,65 (m, 1H);
7,0-7,35 (m, 18H).
MS: (M+H)+=764.
H) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(4-aza-1-tetrahidropirímid-2-onil)3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
A 26G) példa szerinti vegyületről a benzil-oxikarbonil-védőcsoportot 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával végzett hidrogenolízissel eltávolítva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (d, J=4,5 Hz, 3H),
0,86 (d, J=4,5 Hz, 3H), 1,80 (m, 1H); 2,20 (s, 6H);
2,58 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,0 (m,
2H); 3,80 (m, 1H); 4,20 (m, 3H); 6,72 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,20 (m, 11H).
MS: (M+H)+=630.
27. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-( 1 -tetrahidropirímíd-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1 -fenil-6-metil-heptán
A) (2S, 3S, 5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxikarbonil-amino)-1-fenil-6-metil-heptán
Az 1A-1F-1. példákban leírt eljárást követjük, de az 1C) példában alkalmazott benzil-magnézium-klorid helyett izopropil-magnézium-kloridot alkalmazunk, így a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz1 H-NMR (CDCI3) δ 0,88 (d, J=7 Hz, 3H); 0,92 (d, J=7 Hz, 3H); 1,43 (s, 9H); 1,50-1,80 (m, 4H);
2,55 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,54 (m,
2H); 4,62 (m, 1H); 7,30 (m, 5H).
MS: (M+H)+=337.
B) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-1-fenil-6metil-heptán
A 27A) példa szerinti aminovegyületet az 1H) példa szerinti savval kapcsoljuk szokásos EDAC kapcsolási eljárással, így a kívánt vegyületet nyeljük.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,85 (d, J=7 Hz, 3H); 0,90 (d, J=7 Hz, 3H); 1,43 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 2,20 (s,
6H); 3,03 (d, J=8 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H); 3,80 (m,
1H); 4,20 (m, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,30 (m, 5H).
MS: (M+H)+=499.
C) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-amino-1 -fenil-6-metil-heptán
A 27B) példa szerinti vegyületről a terc-butil-oxikarbonil-védőcsoportot az 1N) példában leírt eljárás alkalmazásával eltávolítva nyerjük a kívánt vegyületet. 300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,90 (d, J=3 Hz, 3H), 0,94 (d, J=3 Hz, 3H), 1,60 (m, 4H); 2,20 (s, 6H); 2,85 (m,
2H); 3,0 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 7,0 (m,
2H); 7,35 (m, 6H).
MS: (M+H)+=399.
D) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1-fenil-6-metil-heptán
A 27C) példa szerinti aminovegyületet a 2A) példa szerinti savval standard kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet. 300 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 0,88 (m, 12H); 1,67 (m,
2H); 1,90 (m, 1H); 2,20 (s, 6H); 3,0 (d, J=8 Hz, 2H),
3,22 (m, 4H); 3,67 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 4,20 (s, 2H);
4,40 (m, 1H); 4,76 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,30 (m, 5H). MS: (M+H)+=581.
28. példa (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-( 1-tetrahidropirimid-2,4-dionil)-3metil-butanoil]-amino-1-fenil-6-metil-heptán A 27C) példa szerinti aminovegyület és a 25D) példa szerinti sav standard kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) való kapcsolásával nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (d, J=7 Hz, 6H), 0,92 (t, J=7 Hz, 6H), 1,73 (m, 2H); 2,18 (s, 6H); 2,30 (m,
1H); 2,62 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,72 (m, 2H); 4,20 (m, 4H); 6,40 (széles d,
J=9 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H); 7,30 (m, 5H); 7,62 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=595.
HU 223 782 Β1
29. példa (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-( 1 -piperazin-2,3-dionil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
A) 2S-(4-Benzil-oxi-karbonil-1 -piperazin-2,3dionil)-3-metil-butánsav-metil-észter
0,77 g N-(benzil-oxi-karbonil-amino)-etil-L-valinmetil-észter 20 ml toluolban és 10 ml acetonitrilben készült oldatához 0,79 g oxalil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten tartjuk 24 órán át, majd 0,2 g oxalil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet további 72 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, így a kívánt vegyületet nyerjük.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,95 (d, J=7 Hz, 3H); 1,03 (d, J=7 Hz, 3H); 2,20 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,73 (s,
3H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,90 (d, J=10 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H); 7,20 (m, 5H).
MS: (M+NH4)+=380.
B) 2S-( 1 -Piperazin-2,3-dionil)-3-metil-butánsavmetil-észter
A 29A) példa szerinti vegyületről a benzil-oxikarbonil-védőcsoportot 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazása mellett végzett hidrogenolízissel eltávolítva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,95 (d, J=7 Hz, 3H); 1,03 (d, J=7 Hz, 3H); 2,20 (m, 1H); 3,50 (m, 3H); 3,74 (s,
3H); 3,83 (m, 1H); 5,0 (d, J=10 Hz, 1H), 7,30 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=229.
C) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(1-piperazin-2,3-dionil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
A 29B) példa szerinti metil-észtert az 1M) példában leírt módon hidrolizáljuk, a kapott savat az 1N) példa szerinti aminovegyülettel standard EDAC kapcsolási eljárással kapcsolva nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ 0,82 (d,
J=6 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6 Hz, 3H), 1,80 (m, 2H);
2,18 (m, 1H); 2,20 (s, 6H); 2,65 (m, 1H); 2,82-3,0 (m, 4H); 3,30 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,82 (m, 1H);
4,22 (m, 3H); 4,54 (d, J=10 Hz, 1H), 6,30 (széles s,
1H), 6,65 (széles d, 1H); 7,0-7,30 (m, 13H).
MS: (M+H)+=643.
30. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(4-aza-4,5-dehidro-1-pirimid-2-onil)3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán A) 2S-(4-Aza-4,5-dehidro-1 -pirimid-2-onil)-3-metilbutánsav
A 26F) példa szerinti hidrolízistermék-elegyből a kívánt vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással különítjük el, eluensként 5% MeOH/5% AcOH-tartalmú diklór-metánt alkalmazunk, a kívánt terméket 12,5%-os hozammal nyerjük.
300 MHz 1 H-NMR (CD3OD) δ 0,93 (d, J=7 Hz, 3H);
1,04 (d, J=7 Hz, 3H); 2,20 (m, 1H); 3,92 (dd,
J=15,3 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=15,3 Hz, 1H), 4,50 (d,
J=10 Hz, 1H), 6,95 (t, J=3 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=334.
B) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(4-aza-4,5-dehidro-1 pirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenilhexán
Az 1N) példa szerinti vegyületet a 30A) példa szerinti savval standard kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) kapcsolva 70%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,80 (d, J=7 Hz, 3H); 0,85 (d, J=7 Hz, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,20 (s,
6H); 2,62 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,02 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 4,20 (m, 4H); 6,38 (széles d,
1H); 6,72 (t, J=3 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H); 7,22 (m,
10H); 7,63 (s, 1H).
MS: (M+H)+=628.
31. példa cisz-N-terc-Butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4fenil-3(S)-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil)-amino-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 2A) példa termékének cisz-N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)amino-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamiddal (amelyet a WO 9 426 749 számú PCT közzétételi iratban és az 5 196 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, melyek mindegyikét leírásunkba referenciaként építjük be) standard kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) való kapcsolásával nyerjük.
32. példa cisz-N-terc-Butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4tiofenil-3(S)-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butanoil)-amino-butil]-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 2A) példa szerinti termék és cisz-N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4tiofenil-3(S)-amino-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)karboxamid (amelyet a WO 95/09843 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben és az 5 484 926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, ezek mindegyikét referenciaként építjük leírásunkba) standard kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) való kapcsolásával nyerjük.
33. példa
4-Amino-N-((2szin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil-amino)butil)-N-izobutil-benzolszulfonamid A cím szerinti vegyületet a 2A) példa szerinti vegyület és 4-amino-N-((2szin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3amino)-butil)-N-izobutil-benzolszulfonamid (amelyet a WO 94/05639 számú PCT közzétételi iratban ismertetnek, amelyet referenciaként építünk leírásunkba) standard kapcsolási eljárással (EDAC/DMF) való kapcsolásával nyerjük.
HU 223 782 Β1
34. példa
A) Alternatív eljárás (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-amino-1,6-difenilhexán előállítására literes, háromnyakú, mechanikus keverővei, JKem® hőmérsékletpróbával, csepegtető adagolótölcsérrel és száraznitrogén-bevezetéssel ellátott lombikba 30,0 g, 54,87 mmol, az 11) példa szerinti terméket és 120 ml acetonitrilt adunk. A kapott szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 54,1 g, 549 mmol 37%-os vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk lassan hozzá, miközben az elegy belső hőmérsékletét az adagolás során nem engedjük +5 °C fölé emelkedni. Az elegyet 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, időnként mintát veszünk, és ebben nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgáljuk a kiindulási anyag elfogyását (Zorbax C-8 oszlop, mobil fázis=1 ;1 acetonitril/0,1%-os vizes foszforsav, áramlási sebesség
1.5 ml/perc, detektálás 205 nm-nél).
óra keverés alatt a reakció lejátszódik. A reakcióelegyhez ezután 105 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, az adagolás során ismét legfeljebb +5 °C hőmérsékleten tartjuk a belső hőmérsékletet. Ellenőrizzük, hogy a reakcióelegy lúgos pH-jú legyen, és az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 180 ml etil-acetátot adunk hozzá keverés mellett, majd az elegyet ülepítjük, az alsó vizes fázist elkülönítjük, és elöntjük. A szerves fázist ezután 105 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A cím szerinti vegyületet 12 ml/g 1:2 arányú etilacetát/heptán elegyből kristályosítva 80-85%-os hozammal nyerjük a terméket.
B) Alternatív eljárás (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-amino-1,6-difenilhexán előállítására literes, háromnyakú, mechanikus keverőpálcával és hőmérővel ellátott gömblombikba 51,6 g, 0,095 mól, az 11) példa szerinti vegyületet és 100 ml jégecetet adunk. A kapott szuszpenzióhoz 10,5 ml, 0,103 mól 35%-os vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk egy részletben. Az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 3 órán át keverjük, majd ekkor további
10.5 ml 35%-os vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. További 1,5 óra elteltével a reakciólombikot jeges vízfürdőbe hűtjük, és 16 ml, 0,198 mól nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a lombik belső hőmérsékletét 30 °C alatt tartsuk. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, majd 4*200 ml izopropil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2*200 ml 2,5 mol/literes nátriumhidroxiddal, 100 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 94%-os hozammal 39,7 g nyersterméket kapunk színtelen, szilárd anyagként, amelynek tisztasága HPLC szerint 95% feletti. A terméket tovább tisztíthatjuk oly módon, hogy 200 ml izopropanolban gőzfürdőn melegítve feloldjuk, majd keverés mellett 0-5 °C hőmérsékletig hagyjuk hűlni. 76%-os hozammal 32,2 g kívánt terméket nyerünk, a termék olvadáspontja 131 °C).
35. példa
Alternatív eljárás 2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butánsav előállítására
A) N-Fenoxi-karbonil-L-valin
N-Fenoxi-karbonil-L-valint a 08/08/671893 számú,
1996. június 28-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatunk elő, ezt a bejelentést leírásunkba referenciaként építjük be. Az eljárás a következő:
Felső keverővei, hűtővel, pH-próbával és hőelemmel ellátott reaktorba 15,6 g, 368 mól litium-kloridot, 26,0 kg, 222 mól L-valint, 8,1 kg, 150 mesh semleges alumínium-oxidot (Aldrich) és 156 kg desztillált vizet adunk. A heterogén elegyet keverjük, és -14±5 °C hőmérsékletre hűtjük. A pH-t 10%-os vizes lítiumhidroxiddal 10,1-re állítjuk. 36,6 kg, 234 mól fenil-klórformiátot -20 °C hőmérsékletre előhűtünk, és a fenti elegyhez adjuk, miközben a hőmérsékletet -9 °C alatt tartjuk, és a pH-t a reakció során 10%-os vizes lítiumhidroxid folyamatos adagolásával szabályozzuk (a pH-t
9,5-10,5 közötti tartományban, a 10,0 értékre törekedve tartjuk).
A reakcióelegyet 2 órán át mintegy -14 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet Celiten szűrjük, a szűrőpogácsát 42 kg desztillált vízzel mossuk, a vizes szűrletet 65 kg metil-terc-butil-éterrel extraháljuk, ezzel a fenol maradékát eltávolítjuk. A vizes fázist ezután 0-5 °C-ra hűtjük, és 200 kg toluollal keverjük. A kevert kétfázisú oldat pH-ját 25 tömeg%-os kénsavval 1,8 és 2,0 közé állítjuk. A toluolos fázist legfeljebb 40 °C hőmérsékleten mintegy 120 literre sűrítjük be, szűrjük, 30 kg toluolos öblítést alkalmazunk, majd ismét legfeljebb 40 °C hőmérsékleten mintegy 120 literre sűrítjük be.
A kapott oldathoz 44,2 kg heptánt adunk, és az oldatot 40±10 °C hőmérsékleten tartjuk 15 percen át. Ezután a fűtést eltávolítjuk, az oldatot oltókristállyal beoltjuk, és éjszakán át keverjük. A termék a reaktor falain kristályosodik ki, ezt 80 kg toluollal felszuszpendáljuk, és legfeljebb 50 °C hőmérsékleten mintegy 130 literre sűrítjük be, majd 45,2 kg heptánt adunk hozzá. A kapott oldatot 40±10 °C hőmérsékletre melegítjük, legalább 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd legfeljebb 20 °C/óra sebességgel 18+5 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott fehér szuszpenziót legalább 12 órán át 14±5 °C hőmérsékleten tartjuk, és legalább 3 órán át keverjük. A fehér szuszpenziót ezután szűrjük, a szilárd anyagot 41 kg 1:1 arányú toluol/heptán eleggyel mossuk. A szilárd terméket legfeljebb 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 47,8 kg kívánt terméket nyerünk fehér porként.
B) 2S-( 1 -Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav g, 0,106 mól N-fenoxi-karbonil-L-valin és 15,2 g,
0,116 mól 3-klór-propil-amin-hidrogén-klorid 250 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 2 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz keverés mellett 12,7 g, 0,318 mól nátrium-hidroxidot adunk. Mintegy 35 perc elteltével lassú exoterm reakció folytán a hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik. Az elegyet legalább 2 órán át keverjük 10 °C hőmérsékleten. Ezután 10 perc alatt hoz29
HU 223 782 Β1 záadjuk 29,6 g, 0,265 mól kálium-terc-butoxid 125 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, majd 20 ml tetrahidrofuránnal beöblítjük az oldatot. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük.
Az elegyhez 200 ml desztillált vizet adunk, és
26,2 g tömény hidrogén-kloriddal pH=9-re savanyítjuk a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva. A vizes fázist elkülönítjük, további 125 ml tetrahidrofuránnal mossuk. 75 ml 3A etanolt adunk az elválasztott vizes fázishoz, és az elegyet pH=3 alá savanyítjuk 12,3 g tömény hidrogénklorid hozzáadásával, az adagolás során a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A megsavanyított elegyet 250 ml, majd 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 250 ml etil-acetáttal öblítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml 3A etanolban oldjuk forráshőmérsékleten, majd 5 g Darco-G60 szűrősegédanyagágyon szűrjük, és a szűrőt 50 ml forró etanollal öblítjük. A szűrletet rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 75 ml etil-acetátot adunk, majd az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót 10 °C alá hűtjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot szűrjük, 20 ml hideg (5-8 °C) etil-acetáttal mossuk. 72 órán át 40 °C hőmérsékleten végzett szárítást követően 74%-os hozammal 15,6 g kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
36. példa
Alternatív eljárás a 2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butánsav előállítására
250 g, 1,05 mól fenoxi-karbonil-L-valin (előállítása a 08/671 893 számú, 1996. június 28-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be) és 151 g, 1,16 mól 3-klór-propil-amin-hidrogénklorid 2,5 liter tetrahidrofuránban készült elegyét 2 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz keverés közben 127 g, 3,2 mól nátrium-hidroxidot adunk. 45 perc elteltével gyors exoterm reakció folytán a hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1-5 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. További 10 g, 0,08 mól 3klór-propil-amint adunk hozzá, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Ezután 30 perc alatt 296 g, 2,6 mól kálium-terc-butoxid 1,25 liter tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk be, majd ezt 100 ml tetrahidrofuránnal beöblítjük. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 12-16 órán át keverjük.
Az elegyhez 2 liter desztillált vizet adunk, 12 °C hőmérsékletre hűtjük, és 258 g, 2,6 mól tömény hidrogén-kloriddal pH=9-re savanyítjuk, a savanyítás közben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva. A vizes fázist elkülönítjük, az elválasztott vizes fázishoz 625 ml 3A etanolt adunk, és az elegyet 116 g, 1,2 mól tömény hidrogén-klorid hozzáadásával, az adagolás közben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartva, pH<3-ra savanyítjuk. A megsavanyított elegyet 2,5 liter, majd 1,5 liter etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot ismételt etilacetátos desztillálással (4*1 liter) szárítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot 750 ml metanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten éjszakán át színtelenítő szénnel (10 g Darco-G60 ágy) kezeljük. A szenet kovaföldön való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyaghoz 1,5 liter etil-acetátot adunk. Az oldószerből mintegy 500 ml-t rotációs bepárlón eltávolítunk, a visszamaradó szuszpenziót 1 óránál hosszabb időn át 10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot szűrjük, 2*100 ml hideg (5-8 °C-os) etil-acetáttal mossuk. A kapott anyagot 72 órán át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így a kívánt terméket nyerjük.
37. példa
Alternatív eljárás 2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butánsav előállítására Aj (S)-(-)-N-Karboxi-meti/-N(p)ciano-eti/-valin 5 literes, mechanikus keverővei ellátott, háromnyakú gömblombikba 170,1 g, 145 mól (S)-valintés 145 ml vizet adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges vízfürdőben, majd cseppenként, 20 perc alatt hozzáadunk 180 ml vízben készült 1,0 ekvivalens káliumhidroxid-oldatot (93 g, 88%-os szilárd KOH). Az adagolás befejezése után erőteljes keverés mellett, a lombik belső hőmérsékletét 5 °C alatt tartva cseppenként beadagolunk 95,5 ml, 1,0 ekvivalens akrilnitrilt. Az oldatot 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd 600 ml vizet adunk hozzá, és az oldatba pH-mérőt helyezünk. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 112 ml, 1,0 ekvivalens metil-klór-formiátot, miközben pH-ját 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat adagolásával 9,5 és 10,5 között tartjuk. Az adagolás 0,5 órát vesz igénybe. Az oldatot ezután tömény hidrogén-kloriddal és foszforsavval pH=2-re savanyítjuk, majd 2 liter izopropil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban besűrítjük, így 60%-os hozammal 201 g színtelen olajat nyerünk, amely állás közben megszilárdul. A kapott termék olvadáspontja 65-66 °C, az optikai forgatás a nátrium D vonalánál 25 °C hőmérsékleten -0,44 (c=4,3, etanol).
IR(cm~1, CDCI3) 2960, 1740, 1710, 1470.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) (δ TMS, 0,00) ppm 0,93 (d,
3H, J=7 Hz, 1,07 (d, 3H, J=6 Hz), 2,16-2,36 (m,
1H); 2,62-2,86 (m, 2H); 3,62 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,77 (s, 1,2H, rotamer); 3,82 (s, 1,8H, rotamer);
4,15-4,30 (m, 1H); 9,76-9,96 (széles s, 1H),
MS (DCI/NH3) 246, 185, 146, 125.
FAB hrms: számított (M+H)+-ra: 229,1188; talált:
229,1185.
B) 2S-(1-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav literes nyomásálló csőbe 190 g, 0,833 mól 37A) példa szerinti terméket, 900 ml vizet és 140 g, 3 ekvivalens kálium-hidroxidot adagolunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 75 g nikkel-alumínium ötvözetet (Raney-típusú) adunk. Felhívjuk a figyelmet, hogy akti30
HU 223 782 Β1 válatlan formát használunk. Az oldatot nyomásálló bombában leforrasztjuk, és 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alá helyezzük. A kapott oldatot 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, 900 ml diklór-metánnal mossuk, majd pH=1-re savanyítjuk. A vizes oldatot 2*900 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat besűrítjük, így 120 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropil-acetátban szuszpendálva 70 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
38. példa
Alternatív eljárás (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán előállítására
A-1. 2S-(1-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil-klorid
17.6 g, 87,9 mmol 2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butánsavat 240 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 5 °C alá hűtjük. Ezután
14,3 g, 120 mmol tionil-kloridot adunk hozzá 5 perc alatt (exoterm reakció). A szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 70 percig keverjük, ezalatt HPLC szerint a reakció lejátszódik (a mintákban a reakciót metanol hozzáadásával állítjuk le). A tetrahidrofuránt rotációs bepárlón lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 90 ml heptánt adunk, majd rotációs bepárlón lepároljuk, nedves, szilárd masszát kapunk. Ezt az anyagot 85 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk.
A-2. Alternatív eljárás 2S-(1-tetrahidropirimíd-2onil)-3-metil-butanoil-klorid előállítására
39.6 g, 198 mmol 2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butánsavat 590 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 1 °C hőmérsékletre hűtünk. Ezután 28,3 g, 238 mmol tionil-kloridot adunk hozzá 5 perc alatt (exoterm reakció). A szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt rotációs bepárlón lepároljuk róla, a visszamaradó anyaghoz 200 ml tetrahidrofuránt adunk, rotációs bepárlón lepároljuk, így nedves, szilárd masszát nyerünk. Az anyagot 225 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk.
B-1. (2S, 3S, 5S)-2-N, N-Dibenzil-amino-3-hidroxi-5[2S-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenil-hexán
Mintegy 83 mmol (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzilamino-3-hidroxi-5-amino-1,6-difenil-hexánt (lásd az 5 491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be) és 8,2 g, 120 mmol imidazolt 350 ml etilacetátban (KF<0,1%) oldunk, és az oldatot 2 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk a 38A-1. példa szerinti szuszpendált terméket (exoterm reakció, maximális hőmérséklet 10 °C), majd 15 ml dimetil-formamidot alkalmazunk öblítésül. Az elegyet kezdetben hidegen keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük.
A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és 30 percig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, 3*125 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves oldatot szűrjük, rotációs bepárlón sűrű sziruppá pároljuk be. 62 g terméket nyerünk, HPLC-tisztaság mintegy 85% (csúcs alatti terület), izomertartalom mintegy 11,2%.
CIMS (NH3) m/z 647 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,13 (m, 10H); 7,13-7,06 (m, 1H); 6,87 (széles d, 1H); 5,22 (széles s, 1H), 4,28 (d, 1H); 4,20-4,05 (m, 1H); 3,95 (d, 2H); 3,65-3,56 (m, 1H); 3,37 (d, 2H); 3,12-2,89 (m, 5H); 2,83-2,53 (m, 4H); 2,23-2,08 (m, 1H); 1,74-1,40 (m, 4H); 0,87-0,75 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170,0, 156,5, 140,2, 139,1, 138,4, 129,3, 129,1, 128,9, 128,4, 128,3, 128,0, 127,1, 126,0, 125,8, 69,1, 64,0, 63,1 (széles), 54,2, 49,2, 41,2, 40,5, 40,0, 39,7, 31,5, 25,4,
21,6, 19,5, 18,6.
B-2. Alternatív eljárás (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzilamino-3-hidroxi-5-[2S-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán előállítására
Mintegy 180 mmol (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzilamino-3-hidroxi-5-amino-1,6-difenil-hexánt (lásd az
491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be) és 38,1 g, 560 mmol imidazolt 675 ml etilacetátban (KF<0,1%) oldunk, és az oldatot 1 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz lassan, 30 perc alatt hozzáadjuk a 38A-2. példa szerinti szuszpendált terméket (exoterm reakció, maximális hőmérséklet °C), majd öblítésül 225 ml etil-acetátot alkalmazunk. Az elegyet hidegen 1,5 órán át keverjük, majd lassan hagyjuk mintegy 27 °C hőmérsékletre melegedni, és további 20 órán át keverjük.
Az elegyhez híg hidrogén-klorid-oldatot adunk (36,75 g tömény hidrogén-kloridból 225 ml vízzel készült), és 20 percig keverjük. A kétfázisú elegyet szűrjük, öblítésül 100 ml etil-acetátot alkalmazunk. A szerves fázist elkülönítjük, 3*125 ml 5%-os nátrium-kloridoldattal mossuk, a szerves fázist ismét elkülönítjük, 3*225 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal és 2*225 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist rotációs bepárlón besűrítve a kívánt terméket sűrű szirup formájában nyerjük.
C) (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexán
A 38B) példa nyerstermékét (mintegy 83 mmol)
260 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 10,4 g nedves tömegű szénhordozós palládiumkatalizátort (50% nedvességtartalmú Pearleman katalizátor) és 15,1 g, 239 mmol ammónium-formiátot adunk, majd 50 °C hőmérsékletre melegítjük. 2,5 óra elteltével TLC szerint a reakció teljes. Az elegyet 35 °C-ra hűtjük, a katalizátort kovaföldön szűrjük, 250 ml metanolos öblítést alkalmazunk. Az egyesített szűrleteket rotációs bepárlón besűrítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml dioxánban melegítéssel oldjuk. A dioxánt rotációs bepárlón eltávolítjuk, 60 g sárga olajat nyerünk. Ennek tisztasága HPLC szerint 88,2% (csúcs alatti terület). Izomertartalom >7,9% (az egyik izomer azonban nem különül el a fő csúcstól).
HU 223 782 Β1
CIMS (NH3) m/z 467 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,35-7,10 (m, 10H); 4,40-4,20 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,68-3,57 (m, 1H); 3,20-3,09 (m, 2H); 3,08-2,90 (m, 3H); 2,90-2,74 (m, 2H); 2,65-2,49 (m, 2H); 2,20-2,04 (m, 1H);
1.92- 1,78 (m, 1H); 1,78-1,60 (m, 2H); 1,60-1,45 (m, 1H); 0,88-0,77 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 171,3, 158,4, 140,5, 139,8, 130,6, 130,4, 129,5, 129,3, 127,3, 127,0,
71.5, 63,9, 57,1, 49,1, 41,8, 41,6, 41,4, 40,7, 40,5, 26,9, 22,5, 20,0,18,9.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,13 (m, 10H); 5,35 (s, 1H); 4,40-4,23 (m, 2H); 3,60-3,52 (m, 1H); 3,25-2,65 (m, 8H); 2,58-2,45 (dd, 1H); 2,30-2,10 (m, 1H); 1,90-1,65 (m, 3H); 1,65-1,50 (m, 1H); 0,91 (d, 3H); 0,84 (d, 3H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,2, 156,6, 139,1,
138.5, 129,3, 129,2, 128,5, 128,2, 126,3, 126,0,
71.6, 63,1 (széles), 56,3, 48,7, 41,6, 41,0, 40,6, 40,0, 39,6, 25,5,21,7, 19,7, 18,7.
D) (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexán (S)-piroglutaminsavsó A 38C) példa szerinti nyersterméket 370 ml dioxánban oldjuk (KF=0,07% nedvesség). Az oldathoz 10,3 g, 80 mmol S-piroglutaminsavat adunk, a szuszpenziót 50 °C hőmérsékletre melegítjük, tiszta oldatot nyerünk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd a termék sójának néhány kristályával beoltjuk. A só lassan kicsapódik. A zagyot lassan lehűtjük, éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket szűrjük, 100 ml dioxánnal mossuk. 120 g nedves szűrőpogácsát nyerünk. A terméket 60 °C hőmérsékleten vákuumkemencében, nitrogéngáz-öblítéssel szárítjuk. 35,2 g piszkosfehér port nyerünk. HPLC-tisztaság >98% (a csúcs alatti terület a piroglutaminsavat is tartalmazza). Izomertartalom mintegy 1 % (azonban egy izomer nem különül el a fő csúcsból).
Olvadáspont: 135-141 °C.
[a]$= -21,9° (c=2,5, CH3OH).
CIMS (NH3) m/z 467 (M + H bázis)+, 147 (M + NH4 piroglutaminsav)+, 130 (Μ + H piroglutaminsav)+.
IR (KBr) 1586, 1655, 1682 cm-1.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,32-7,06 (m, 10H); 6,33 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,11-3,99 (m, 1H); 3,82 (dd, 1H); 3,57-3,48 (m, 1H); 3,27-3,19 (m, 1H); 3,08-2,95 (m, 2H);
2.92- 2,70 (m, 5H); 2,53-2,43 (m, 1H); 2,26-2,14 (m, 1H); 2,13-1,99 (m, 2H); 1,99-1,87 (m, 2H); 1,72-1,61 (m, 2H); 1,61-1,49 (m, 1H); 1,46-1,35 (m, 1H); 0,70 (d, 3H); 0,64 (d, 3H).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176,9, 176,1, 169,2,
155.5, 138,8, 137,7, 129,3, 129,3, 128,3, 127,8,
126,4, 125,5, 66,9, 61,5, 56,9, 55,3, 46,8, 40,2,
39.6, 39,4, 38,8, 37,4, 29,8, 25,4, 25,3, 21,6, 19,6,
18.7, 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,03 (m, 10H); 4,23-4,12 (m, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,71-3,63 (m, 1H); 3,46-3,37 (m, 1H); 3,11-2,98 (m, 2H); 2,97-2,80 (m, 4H); 2,70-2,59 (m, 1H);
2,49-2,38 (m, 1H); 2,38-2,12 (m, 3H); 2,07-1,92 (m, 2H); 1,75-1,63 (m, 2H); 1,63-1,50 (m, 1H);
1,45-1,32 (m, 1H); 0,74-0,65 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 181,0, 179,6, 171,6,
158.4, 139,5, 137,3, 130,5, 130,0, 129,4, 128,3,
127,2, 68,1, 64,0, 59,6, 57,7, 48,8, 41,7, 41,1,40,7,
40.6, 37,9, 31,1,26,9, 26,9, 22,5, 20,1, 18,9.
1 H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,30-6,97 (m, 10H);
4,16-4,03 (m, 1H); 3,99-3,91 (m, 2H); 3,71-3,63 (m, 1H); 3,43-3,35 (m, 1H); 3,00-2,68 (m, 6H);
2,40-2,13 (m, 5H); 1,88-1,72 (m, 3H); 1,68-1,56 (m, 1H); 1,52-1,37 (m, 1H); 1,32-1,18 (m, 1H);
0,60-0,52 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, D2O)Ő 181,6, 180,1, 171,0, 157,3,
137,9, 135,2, 129,3, 129,2, 129,1, 128,4, 127,6,
126.4, 67,3, 62,6, 58,2, 56,7, 47,5, 40,1, 39,4, 39,2,
38.7, 35,7, 29,6, 25,3, 25,2, 20,5, 18,5, 17,6.
E) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
7,26 g, 40,3 mmol, az 1H) példa szerinti terméket ml etil-acetátban szuszpendálunk, 5,75 g,
48,3 mmol tionil-kloridot, majd 1 csepp dimetilformamidot adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 5 órán át keverjük. A kapott savkloridoldatot 22 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a következő kapcsolási reakció során.
g, 31,7 mmol (a dioxántartalomra korrigált) 38D) példa szerinti terméket, 16,5, 197 mmol nátriumhidrogén-karbonátot, 150 ml etil-acetátot és 150 ml vizet egy lombikban elegyítünk, és a 38D) példa termékének feloldódásáig keverjük (némi oldatlan só visszamarad). A fenti savkloridoldatot 5 perc alatt hozzáadjuk a fenti oldathoz, majd 5 ml etil-acetátos öblítést végzünk. Az adagolás enyhén exoterm (a maximális hőmérséklet 23 °C). A terméket éjszakán át keverjük.
A szerves fázist elkülönítjük, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 100 ml vízzel mossuk, az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban oldjuk, szűrjük, és 50 ml etil-acetáttal öblítjük. Az egyesített szűrletből az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 105 ml forró etil-acetátban oldjuk, és 105 ml heptánt adunk hozzá. A termék gyorsan kristályosodni kezd. A szuszpenziót hűtjük, és 20-23 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A terméket szűréssel gyűjtjük, 30 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/heptán eleggyel mossuk, majd a terméket vákuumkemencében 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. 18,8 g kívánt terméket nyerünk fehér por formájában.
39. példa
Amorf (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán előállítása A) 2,5 g, a 38E) példa szerinti terméket 8 ml abszolút etanolban oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 250 ml 9 °C-ra hűtött vízhez. Azonnal fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést még 15 percig folytatjuk, majd a szilárd
HU 223 782 Β1 anyagot szűrjük, vákuumban 50 °C hőmérsékleten 12 órán át szárítjuk. így 2,32 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
B) 2,5 g, a 38E) példa szerinti terméket 6 ml abszolút etanolban oldunk, az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett 31 ml 7-9 °C-ra hűtött vízhez adjuk. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést 20 percig folytatjuk, a szilárd anyagot szűrjük, majd 50 ’C hőmérsékleten vákuumban 12 órán át szárítjuk. 2,24 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
C) 0,5 g, a 38E) példa szerinti vegyületet 8 ml izopropanolban oldunk, és az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 °C-ra hűtött vízhez. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést még 20 percig folytatjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk. 0,48 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyagként.
D) 0,5 g, a 38E) példa szerinti terméket 8 ml acetonban és 0,2 ml abszolút etanolban oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 °C-ra hűtött vízhez. A keverést még 10 percig folytatjuk, és a szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük. Levegőn való szárítást követően 0,46 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
E) 0,5 g, a 38E) példa szerinti terméket 2 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 ’C hőmérsékletre hűtött vízhez. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést még 20 percig folytatjuk, a szilárd anyagot szűrjük, majd levegőn szárítjuk. 0,46 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
40. példa
N-(3-Klór-propil-amino-karbonil)-valin-metil-észter
0,31 ml, 3,0 mmol 3-klór-propil-izocianátot hozzáadunk 0,5 g, 3,0 mmol L-valin-metil-észter-hidrogénklorid és 0,42 ml, 3,0 mmol trietil-amin 10 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá a reakció leállítására. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, és besűrítjük, így a kívánt terméket nyerjük.
41. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-4-hidroxi-pirímid-2-onil)3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán A 25E) példa termékének metilén-kloridban nátrium-bór-hidriddel végzett reagáltatásával nyerjük a kívánt terméket.
42. példa (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-( 1 -tetrahidro-6-hidroxi-pirímid-2-onil)3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán Az acetilegység karbonílcsoportján 14C-jelzett pmol/l, 6,0 pCi (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-6-hidroxipirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt 0,5 mg/ml mikroszóma proteintartalmú patkánymájmikroszómával és NADPH-fejlesztő rendszerrel 300 ml térfogatban 60 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubálunk. A metabolikus reakciót 300 ml acetonitril adagolásával állítjuk le. Az elegyet 3000 fordulat/perc sebességgel 10 percig centrifugáljuk, a kapott felülúszót vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 2 ml HPLC mobil fázisban vesszük fel, a kívánt terméket környezeti hőmérsékleten választjuk el Alltech Ultrasphere 5 pm C-|8 töltetű oszlophoz (guard column) kapcsolt Beckman Ultrasphere 5 pm, 10*150 ml-es C18 oszlopon. Eluensként 25 és 55% között lineáris gradiens mentén növekvő acetonitril-koncentrációjú puffért (25 mmol/l ammónium-acetát, pH-ja hangyasavval 4,8ra állítva) alkalmazunk 57 percen át 2,8 ml/perc áramlási sebességgel.
HIV-proteáz-inhibitorok szkrínelésére szolgáló fluorogén vizsgálat
A találmány szerinti vegyületek gátló hatását az alábbi módszerrel határozhatjuk meg.
A találmány szerinti vegyületet DMSO-ban oldjuk, és kis aliquot részt dimetil-szulfoxiddal tovább hígítunk százszorosra, a vizsgálathoz kívánt végkoncentrációra. A reagáltatást 6*50 mm-es, 300 pl össztérfogatú csőben végezzük. A komponensek vég koncentrációja a reakciópufferben a következő: 125 mmol/l nátriumacetát, 1 mol/liter nátrium-klorid, 5 mmol/l ditiotreitol, 0,5 mg/ml marhaszérum-albumin, 1,3 pmol/liter fluorogén szubsztrát, 2 térfogat% dimetil-szulfoxid, a puffer pH-ja 4,5. Az inhibitor beadagolása után a reakcióelegyet fluorométer-cellatartóba helyezzük, és 30 ’C hőmérsékleten néhány percig inkubáljuk. A reakciót kis mennyiségű hideg HIV-proteáz hozzáadásával indítjuk meg. A fluoreszcenciaintenzitást (gerjesztés 340 nmnél, emisszió 490 nm-nél) az idő függvényében regisztráljuk. A reakció sebességét az első 6-8 percre határozzuk meg. A meghatározott sebesség közvetlenül arányos az időegységben lehasított szubsztrát móljainak számával.
1-(sebesség az inhibitor jeA gátlás százalékos lenlétében) értéke=100 *sebesség az inhibitor hiányában
Fluorogén szubsztrát: Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-AsnTyr-Pro-lle-Val-GIn-EDANS, ahol Dabcyl=4-(4-dimetilamino-fenil)-azobenzoesav, Gaba=y-amino-vajsav és EDANS=5-((-amino-etil)-amino)-naftalin-1-szulfonsav.
1. táblázat
Példa szerinti vegyület % gátlás Inhibitorkoncentráció (nmol/l)
1P 92,6 0,5
2B 93,2 0,5
3C 86,9 0,5
4F 49,7 0,5
5 80,8 0,5
HU 223 782 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa szerinti vegyület % gátlás Inhibitorkoncentráció (nmol/l)
6F 61,4 0,5
7B 67,1 0,5
8 55,6 0,5
9B 62,6 0,5
10F 81,0 0,5
11B 91,1 0,5
12B 76,8 0,5
13B 56,2 1,0
14D 52,7 0,5
15 48 0,5
17C 87,2 0,5
18C 57,8 0,5
19E 68,5 0,5
22E 71,8 0,5
23C 86,0 0,5
25E 100 0,5
26H 94,6 0,5
27D 92,9 0,5
28 86,6 0,5
29C 72,6 0,5
30B 91,0 0,5
Vírusellenes aktivitás
A találmány szerinti vegyületek anti-HIV-aktivitását MT4 sejtekben határozhatjuk meg a következő eljárás alkalmazásával. MT4 sejteket HIVIIIB sejtmentes felülúszójával fertőzünk {amelyet előzetesen 0,003 fertőzési gyakoriságnál [multiplicity of infection (MOI)] ismert 50% szövettenyészet fertőzési dózissal [tissue culture infectious dose (TCID50)] fagyasztottunk} 1 órán át. 1 óra fertőzést követően a sejteket a vírusmaradék eltávolítására kétszer mossuk, tenyésztő tápközegben újra szuszpendáljuk, és 96 lyukú tenyésztőlemez lyukaiba oltjuk 1*104 sejt/lyuk mennyiségben, a vizsgálandó vegyületek különböző féllogaritmusos hígításait alkalmazva. Fertőzetlen sejteket is alkalmazunk, mint toxicitás- és sejtkontrollokat. Tenyésztő tápközegként 10% magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI 1640 tápközeget (Gibco) alkalmazunk. A tápközeghez humán szérum (Sigma), 50%, 25% és 12,5% koncentrációit adjuk, így 60%, 35% és 22,5% szérum-végkoncentrációt kapunk. Minden vizsgálati lemezt 37 °C hőmérsékletű inkubátorban 5 napon át inkubálunk. Minden lyukba 25 μΙ/lyuk mennyiségben MTT-t (Sigma, 5 mg/ml törzsoldat foszfáttal pufferolt sóoldatban) adunk, és 4 órán át inkubáljuk. A sejtek lizálására lyukanként 50 μΙ, 0,02 n hidrogén-klorid-oldatban készült 20%-os nátrium-dodecil-szulfát-oldatot adunk. A lemezeket a lízis teljessé tételére éjszakán át inkubáljuk, majd a sejtek optikai sűrűségének (O.D.) meghatározására mikrotiterlemez-leolvasón 570/650 nm hullámhossznál leolvassuk. A nyers adatokból a százalékos gátlást az alábbi képlet szerint számítjuk:
O.D. vizsgálati lyuk-O.D. víruskontroll
-x100
O.D. sejtkontroll - O.D. víruskontroll
Az 50%-os hatásos koncentrációt (EC50) a közepes hatás egyenletből (Chou, 1975, Proc. Int. Cong. Pharmacol. 6th p. 619) számítjuk a vegyület hatékonyságának meghatározására. Az 50%-os letális koncentrációt (LC50) fertőzetlen MT4 sejtek alkalmazásával számítjuk.
Ezen körülmények mellett n=4 párhuzamos meghatározásból az alábbi adatokat nyertük:
2. táblázat
Példa szerinti vegyület IC50 (pmol/l, 0% plazma) LC50 (gmol/l)
1P 0,01 41,32
2B 0,016 17,78
3C 0,025 49,5
4F 0,101 >100
5 0,368 >100
6F 0,193 >100
7B 0,204 >100
8 0,019 17,78
9B 0,272 19,33
10F 0,047 91,97
11B 0,19 18,16
12B 0,093 19,11
14D 0,053 >100
15 0,119 >100
17C 0,051 18,96
18C 0,329 19,1
19E 0,395 17,95
20D 0,283 24,08
25E 0,012 22,88
26H 0,015 33,0
27D 0,03 56,23
28 0,011 72,2
29C 0,427 56
30B 0,003 18
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik formájában. Ezen sók közé tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - a következők: acetát, adipát, alginát, citrát, aszpartát, benzoát, benzolszulfonát, hidrogén-szulfát, butirát, kámforát, kámforszulfonát, diglukonát, ciklopentánpropionát, dodecil-szulfát, etánszulfonát, glükoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogénjodid, 2-hidroxi-etánszulfonát (izetionát), laktát, maleát, metánszulfonát, nikotinét, 2-naftalinszulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, ptoluolszulfonát és undekanoát.
HU 223 782 Β1
A bázikus nitrogént tartalmazó csoportok kvaternerizálhatók is olyan szerekkel, mint a rövid szénláncú alkil-halogenidek, például metil-, etil-, propil- és butilkloridok, -bromidok és -jodidok; dialkil-szulfátok, például dimetil- dietil-, dibutil- és diamil-szulfátok, hosszú láncú halogenidek, például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearíl-kloridok, -bromidok és -jodidok, aralkilhalogenidek, például benzil- és fenetil-bromidok és egyéb reagensek. Ily módon vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékeket nyerünk.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók képzésére alkalmas savak közé tartoznak például szervetlen savak, így például a hidrogén-klorid, kénsav és foszforsav, valamint szerves savak, például oxálsav, maleinsav, borostyánkősav és citromsav. Egyéb sók is képezhetők például alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal, valamint szerves bázisokkal.
A találmány szerinti vegyületek előnyös sói közé tartoznak a hidrogén-klorid-, metánszulfonát-, szulfonát-, foszfonát- és izetionátsók.
A találmány szerinti vegyületek észterek vagy prodrogok formájában is alkalmazhatók.
Ilyen prodrogok például azok, amelyekben a találmány szerinti vegyületek hidroxilcsoportja acilált egy levédett vagy védetlen aminosavmaradékkal - az előzőekben meghatározottak szerint -, egy foszfát funkciós csoporttal, egy hemiszukcinát maradékkal, R*C(O)vagy R‘C(S)- általános képletű savmaradékkal, ahol R* jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett alkil-, alkoxi-, tio-alkoxi-, alkoxi-alkil-, tioalkoxi-alkil- vagy halogén-alkoxi-csoport, továbbá Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)- vagy Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)- általános képletű savmaradékkal, ahol Rb és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és Ra jelentése -N(Rg)(Rf), ORe vagy -SRe, ahol Re és Rf jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénezett alkilcsoport, továbbá R18oNH(CH2)2NHCH2C(0)vagy Ri80NH(CH2)2OCH2C(O)- általános képletű aminosavmaradékkal, ahol R180 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril-alkil-, cikloalkil-alkil-, alkanoilvagy benzoilcsoport, vagy más, az előzőekben meghatározott prodrog. Az aminosav-észterek közül különös érdeklődésre számot tartóak a glicin és a lizin; azonban más aminosavegységeket is alkalmazhatunk, köztük olyanokat, amelyek amino-acil-csoportja az -C(O)CH2NR200R201 általános képlettel írható le, ahol R200 és R201 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy az -NR200R201 általános képletű csoport egy nitrogéntartalmú heterogyűrűt alkot. Ezek az észterek a találmány szerinti vegyületek prodrogjaiként szolgálnak, továbbá, ezen anyagok gasztrointesztinális traktusban való oldhatóságát növelik. Ezek az észterek a vegyület intravénás adagolásakor is az oldódás növelését szolgálják. A vegyület további prodrogjai körébe tartoznak azok, amelyekben a találmány szerinti vegyület hidroxilcsoportján -CH(Rg)OC(O)R181 vagy-CH(Rg)OC(S)R181 általános képletű funkciós csoport van kialakítva, a képletekben R181 jelentése rövid szénláncú alkil-, halogénezett alkil-, alkoxi-, tioalkoxi- vagy halogénezett alkoxicsoport, és Rg jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, halogénezett alkil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoport. Az ilyen prodrogok Schreiber eljárásával [Tetrahedron Lett., 24, 2363 (1983)] ozonolízissel állíthatók elő a megfelelő metallil-éterből metanolban, majd ecetsavanhidriddel végzett reagáltatással.
A találmány szerinti prodrogok in vivő metabolizálódnak, és a találmány szerinti vegyületet nyújtják. A prodrogészterek előállítását a találmány szerinti vegyületnek egy aktivált amino-acil-, foszforil-, hemiszukcinilvagy acilszármazékkal - amelyek meghatározása a fenti - való reagáltatásával végezzük. A kapott termékről azután eltávolítjuk a védőcsoportot, így nyerjük a kívánt prodrogésztert. A találmány szerinti prodrogésztert előállíthatjuk a hidroxilcsoport (halogén-alkil)-észterekkel való alkilezésével, bisz(alkanoil)-acetálokkal végzett transz-acetálással vagy a hidroxilcsoportnak aktivált aldehiddel való kondenzálásával, és ezt követően a hemiacetál köztitermék acilezésével is.
A találmány szerinti vegyületek retrovírusproteázok, különösen HIV-proteáz gátlására hasznosak ín vitro vagy in vivő (különösen emlősökben, légióként emberben). A találmány szerinti vegyületek hasznosak retrovírusok in vivő gátlására is, különösen humán immunhiány vírus (HÍV) gátlására. A találmány szerinti vegyületek hasznosak továbbá retrovírusok által okozott megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, különösen szerzett immunhiány tünetegyüttes vagy HlV-fertőzés emberben vagy más emlősben való megelőzésére vagy kezelésére.
A teljes napi dózis embernek vagy más emlősnek egyszerre vagy részletekre osztva beadott formában például 0,001-300 mg/testtömeg-kg napi dózis, szokásosabban 0,1-20 mg/testtömeg-kg napi dózis. A készítmények dózisegységei a fenti napi dózis mennyiségét vagy annak kisebb egységeit tartalmazhatják.
Az egyetlen dózis forma kialakítására a hordozóanyaggal elegyítendő hatóanyag mennyisége a kezelendő lénytől és az adagolás módjától függően változó.
Megjegyezzük azonban, hogy az adott dózisszint minden egyes betegnél különböző tényezőktől függő, köztük az adott esetben alkalmazott vegyület aktivitása, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a gyógyszer adagolásának időbeli beosztása, az adagolás útja, a kiválasztás sebessége, az alkalmazott hatóanyag-kombináció és a kezelendő adott betegség súlyossága.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálisan, szublingválisan, permetként való belégzéssel, rektálisan vagy helyileg olyan dózisegység-készítmények formájában, amelyek a hatóanyag mellett kívánt nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat, segédanyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A helyi adagolási módok körébe tartozik a transzdermális adagolás alkalmazása is, például transzdermális tapaszok vagy iontoforéziseszközök alkalmazásával. A parenterális
HU 223 782 Β1 megjelölésen a szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intrasternális injekciókat és az infúziós eljárásokat is értjük.
Injektálható készítmények, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók szakember számára ismert módon formálhatók, megfelelő diszpergálóvagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek alkalmazásával. A steril injektálható készítmény lehet nem toxikus, parenterális adagolásra elfogadható hígítószerben vagy oldószerben készült steril injektálható oldat vagy szuszpenzió is, például 1,3-propándiolban készült oldat. Az elfogadható hordozószerek és oldószerek körébe tartozik a víz, a Ringer-oldat, valamint az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Továbbá, a szokásosan alkalmazott steril, állandó olajokat is alkalmazhatjuk oldószerként vagy szuszpendálóközegként. Erre a célra az állandó olajok bármely elegyét alkalmazhatjuk, beleértve a szintetikus mono- vagy diglicerideket is. Továbbá alkalmazhatunk injektálható készítmények készítésére zsírsavakat is, például olajsavat.
A hatóanyag rektális adagolására szolgáló kúpokat a hatóanyagnak megfelelő nem irritáló segédanyaggal, például kakaóvajjal és polietilénglikollal való elegyítésével készíthetünk, amely segédanyagok szokásos hőmérsékleteken szilárdak, de a végbél hőmérsékletén folyékonyak, ezért a végbélben megolvadnak, és szabadon engedik a hatóanyagot.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd dózisformák körébe tartoznak például a kapszulák, tabletták, pilulák, porok és granulumok. Az ilyen szilárd dózisformák készítésére a hatóanyagot legalább egy inért hígítóanyaggal, például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel elegyítjük. Az ilyen dózisformák tartalmazhatnak, a szokásos gyakorlatnak megfelelően, további, az inért hígítóanyagokon túlmenő anyagokat is, például csúsztatószereket, például magnézium-sztearátot. Kapszulák, tabletták és pilulák esetén a dózisformák tartalmazhatnak pufferolószereket is. A tabletták és pilulák készíthetők bélben oldódó bevonattal ellátott formában is.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák közé tartoznak például a gyógyászati szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek a szakterületen szokásosan alkalmazott inért hígítóanyagokat, például vizet tartalmaznak. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, például nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, édesítő-, ízesítő- és illatosítószereket.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok liposzómák formájában is. Amint az a szakterületen ismert, a liposzómák általában foszfolipidekből vagy más lipidanyagokból származnak. A liposzómákat vizes közegben diszpergált mono- vagy multilamelláris hidratált folyékony kristályokból készítjük. Bármely, nem toxikus, fiziológiás szempontból elfogadható és metabolizálható lipid alkalmas liposzómák készítésére. A találmány szerinti liposzómakészítmények a találmány szerinti vegyületen kívül tartalmazhatnak stabilizálószereket, tartósítószereket, töltőanyagokat és hasonlókat. Előnyös lipidek a foszfolipidek és a foszfatidil-kolinok (lecitinek), ezeknek mind természetes, mind szintetikus formái.
A liposzómák készítésére szolgáló eljárások szakember számára ismertek. Ilyen eljárást ismertetnek például a Prescott. Ed., Methods in Cell Biology, XIV. kötet, Academic Press, New York, Ν. Y. (1976) szakirodalmi hely 33. és azt követő oldalain.
A találmány szerinti vegyületek előnyös dózisformái körébe tartozik egy oldat, amelynek összetevői (a) az (I) általános képletű vegyület teljes oldatra számított mintegy 1-50 tömeg%, előnyösen mintegy 5-30 tömeg% mennyiségben és (b) polioxi 35 ricinusolaj a teljes oldatra számított mintegy 0-20 tömeg%, előnyösen mintegy 5-10 tömeg% mennyiségben, és 100%-ra való kiegészítésül olyan gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amelynek összetevői: (i) az oldat teljes tömegére számított mintegy 20-99 tömeg%, előnyösen mintegy 30-70 tömeg%, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav, vagy (ii) (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 20-99, előnyösen mintegy 30-70, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 0-12, előnyösen mintegy 10 tömeg% etanol vagy propilénglikol, vagy ezek elegye. A találmány még előnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába [soft elastic gelatin capsule (SEC)] vagy keményzselatin-kapszulába zárt.
Egy még előnyösebb találmány szerinti készítmény egy olyan lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy keményzselatin-kapszulába zárt oldat, amelynek összetevői (a) egy (I) általános képletű vegyület az oldat teljes tömegére számított mintegy 30 tömeg% mennyiségben, és (b) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% polioxi 35 ricinusolaj, valamint olyan, gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amely (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 50 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% etanol elegye. A találmány egy legelőnyösebb megvalósítási módja szerint egy lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy egy keményzselatin-kapszulába zárt, és antioxidánst, előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol) is tartalmaz az oldat teljes tömegére számított mintegy 0,01-0,08, előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg% mennyiségben.
Az ilyen készítmények és előállításuk bemutatására szolgáló példát ismertetünk az alábbiakban.
Összetevő Tömeg%
A 2B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 30
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxil 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 50
Butilált hidroxi-tolul (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 499,9 g olajsavat és 100 g etanolt. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 300 g, a 2B) példa szerinti vegyületet,
HU 223 782 Β1 és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi 35 ricinusolajat adunk, és bekeverjük. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,333 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg 2B) példa szerinti vegyület/SEC tartalmú, vagy 0,667 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg 2B) példa szerinti vegyület/SEC dózist biztosítson.
A találmány szerinti vegyületeket egyetlen hatóanyagként is adagolhatjuk, használhatjuk azonban kombinációban egy vagy több immunmodulátorral, vírusellenes szerrel, egyéb fertőzésellenes szerrel vagy vakcinával. A találmány szerinti vegyülettel kombinációban adagolható egyéb vírusellenes szerek példáiként említjük a következőket: AL-721, béta-interferon, polimannoacetát, reverz transzkriptáz inhibitorok [például didezoxiciditin (ddC; zalcitabin), didezoxiinozin (ddl, didanozin), BCH-189, AzdU, karbovir, ddA, d4C, d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), DP-AZT, FLT (fluor-timidin), BCH-189, 5-halogén-3’-tia-didezoxicitidin, PMEA, bisz-POMPMEA, zidovudin (AZT), nevirapin, delvirídin, MSA-300, trovirdin és hasonlók], nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok [például R82193, L-697 661, BI-RG-587 (nevirapin)], retrovírusproteáz-inhibitorok [például HIVproteáz-inhibitorok, mint a ritonavir, Ro 31-8959 (saquinavir), SC-52151, VX-178, AG1343 (nelfinavir), BMS 186 318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, DMP-450, KNI-227, KNI-272, U-140 690, N-(2(R)hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karboxamido)piperazinil))-pentánamid (MK-639; indinavir, 5(S)-Bocamino-4(S)-hidroxi-6-fenii-2(R)-fenil-metil-hexanoil-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-il-amid, 1-naftoxi-acetil-bétametil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz 1-naftoxi-acetil-Mta(2S,3S)-AHPBA-Thz-H-tBu), 5-izokinolin-oxi-acetilbéta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil1,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz iQoa-Mta-ApnsThz-NHtBu) és hasonlók], HEPT vegyületek (L 697 639, R82150, U-87201E és hasonlók), HlV-integrázinhibitorok (Zintevir és hasonlók), TAT inhibitorok (például RO-24-7429 és hasonlók), trinátriumfoszfonoformiát, HPA-23, eflonitin, Peptid T, Reticulose (nukleofoszfoprotein), ansamicin LM 427, trimetrexát, UA001, ribavirin, alfa interferon, oxetanocin, oxetanocin-G, ciklobut-G, ciklobut-A, ara-M, BW882C87, foscarnet, BW256U87, BW348U87, L-693 989, BV ara-U, CMV triklonális antitestek, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI—23, trifluridin, vidarabin, famciklovir, penciklovir, aciklovir, ganciklovir, kasztanospermin, rCD4/CD4-lgG, CD4-PE40, butil-DNJ, hipericin, oxamirisztinsav, dextrán-szulfát és pentozán-poliszulfát. A találmány szerinti vegyülettel kombinálva adagolható immunmodulátorok körébe tartoznak például a bropirimin, Ampligen, antihumán alfa-interferon antitest, kolóniaképzést stimuláló faktor, CI246 738, lmreg-1, lmreg-2, dietil-ditiokarbamát, interieukin-2, alfa-interferon, inozin pranobex, metionin enkefalin, muramil-tripeptid, TP-5, eritropoietin, naltrexon, tumornekrózis-faktor, bétainterferon, gamma-interferon, interleukin-3, interleukin—4, autológ CD8+ infúzió, alfa-interferon immunglobulin, IGF—1, anti-Leu-3A, autovakcinálás, biostimulálás, testen kívüli fotoforézis, ciklosporin, rapamicin, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, hipertermia, izopinozin, ÍVIG, HÍVIG, passzív immunterápia és poliovakcinával végzett hiperimmunizálás. A találmány szerinti vegyületekkel kombinálva további fertőzést gátló szerként használhatunk például pentamidin izetionátot. A találmány szerinti vegyülettel kombinálva használhatjuk a HIVvagy AIDS-vakcinák bármely variációját [például a következőket: gp120 (rekombináns), Env 2-3 (gp120), HlVAC-1e(gp120), gp160 (rekombináns), VaxSyn HÍV—1 (gp160), Immuno-Ag (gp160), HGP-30, HIVimmunogén, p24 (rekombináns, VaxSyn HIV-1 (p24)].
Más, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek az alábbiak: ansamicin LM427, apurinsav, ABPP, Al—721, carrisyn, AS-101, avarol, azimexon, kolhicin, Q vegyület, CS-85, Nacetil-cisztein, (2-oxotiazolidin-4-karboxilát), Dpenicillamin, difenil-hidantoin, EL-10, eritropoietin, fuzidinsav, glukán, HPA-23, humán növekedési hormon, hidroxklorokin, iszkador, L-ofloxacin vagy egyéb kinolon antibiotikumok, lentinan, lítium-karbonát, MM-1, monolaurin, MTP-PE, naltrexon, neurotropin, ózon, PAI, panax ginseng, pentofillin, pentoxifillin, peptid T, fenyőcsúcsextraktum, polimannoacetát, retikulóz, retrogen, fibavirin, ribozimok, RS-47, Sdc-28, szilikotungsztát, THA, tímusznedvfaktor, timopentin, timozin 5 frakció, timozin alfa 1, timostimulin, UA001, uridin, B12-vitamin és wobemugos.
A találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható további vegyületek a gombaellenes szerek, például az amfotericin B, a klotrimazol, a flucitozin, a flukonazol, az itrakonazol, a ketokonazol és a nisztatin, valamint hasonló gombaellenes szerek.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek az antibakteriális szerek, például az amikacin-szulfát, azitromicin, ciprofloxacin, toszufloxacin, klaritromicin, klofazimin, etambutol, izoniazid, pirazinamid, rifabutin, rifampin, sztreptomicin, TLC G-65 és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható vegyületek az antineoplasztikumok (daganatellenes szerek), például az alfainterferon, a COMP (ciklofoszfamid, vinkrisztin, metotrexát és prednizon), az etopozid, az mBACOD (metotrexát, bleomicin, doxorubicin, ciklofoszfamid, vinkrisztin és dexametazon), a PRO-MACE/MOPP [prednizon, metotrexát (w/leukovin felszabadítás), doxorubicin, ciklofoszfamid, taxol, etopozid/mekloretamin, vinkrisztin, prednizon és prokarbazin], vinkrisztin, vinblasztin, angioinhibinek, pentozán-poliszulfát, vérlemezke 4-es faktor és SP-PG és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek a neurológiai megbetegedések kezelésére alkalmas hatóanyagok, például a peptid T, a ritalin, a lítium, az elavil, a fenitoin, a karbamazepin, a mexitetin, a heparin, a citozin, az arabinozid és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban használható hatóanyagok a protozoagátlók,
HU 223 782 Β1 például az albendazol, azitromicin, klaritromicin, klindamicin, kortikoszteroidok, dapszon, DIMP, eflornitin, 566C80, fanzidar, furazolidon, L 671 329, letrazuril, metronidazol, paromicin, pefloxacin, pentamidin, piritrexim, primakin, pirimetamin, szomatosztatin, spiramicin, szulfadiazin, trimetoprim, TMP/SMX, trimetrexát és WR 6026 és hasonlók.
A HÍV vagy AIDS gátlására vagy kezelésére a találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmas előnyös szerek körébe tartoznak a reverz transzkriptáz inhibitorok, különösen az AZT (zidovudin), a ddl (didanozin), a ddC (zalcitabin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), nevirapin, delviridin, troviridin, PMEA, biszPOMPMEA és MSA-300.
További, a HÍV vagy AIDS találmány szerinti vegyületekkel kombinációban való kezelésére vagy gátlására alkalmas szerek közé tartoznak a HlV-proteázinhibitorok, különösen az ABT-538 (ritonavir) és hasonló vegyületek, amelyeket az 5 541 206 és az 5 491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek; továbbá az N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karboxamido)-piperazinil))-pentánamid (azaz indinavír) és rokon vegyületek, amelyeket az 541 168 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és az 5 413 999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek;
az N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid (azaz szakinavir) és rokon vegyületek, amelyeket az 5 196 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek;
az 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetil-hexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-il-amid és rokon vegyületek, amelyeket az 532 466 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek;
az 1-naftoxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz 1-naftoxi-acetil-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), az 5-izokinolin-oxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz az iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) és rokon vegyületek, amelyeket a 490 667 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és a Chem. Pharm. Bull. 40, (8), 2251 (1992) szakirodalmi helyen ismertetnek;
az {1S-[1R‘(R*),2S*]}-N1[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]-karbonil]-(2-metil-propil)-amino]-2-hidroxi-1(fenil-metíl)-propil]-2-[(2-kinolin il-karbonil )-amino]butándiamid (azaz SC—52151) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 92/08701 és a WO 93/23368 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek;
az (L) képletű vegyület (azaz a VX-478) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 94/05639 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek;
az (M) képletű vegyület (azaz a DMP-323), vagy az (N) képletű vegyület (azaz a DMP-450) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 93/07128 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek;
az (O) képletű vegyület [azaz az AG1343 (nelfinavir)], amelyet a WO 95/09843 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben és az 5 484 926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, a (P) képletű vegyület (azaz BMS 186 318), amelyet az EP 580 402 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek;
az (S) képletű vegyület, azaz az SC-55389a, amelyet a Humán Retrovírusok és Rokon Fertőzések 2. Nemzetközi Konferenciáján [2nd National Conference on Humán Retroviruses and Related Infections (Washington, D. C., Jan. 29-Febr. 2, 1995), Session 88] ismertettek;
a (T) képletű vegyület (azaz a BILA1096 BS) és rokon vegyületek, amelyeket az 560 268 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek; valamint az (U) képletű vegyület (azaz az U-140 690) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 9 530 670 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek;
valamint bármely fenti vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sója.
Egy legelőnyösebb kombinációként a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel kombináltan adagoljuk. Ez a kombináció különösen alkalmas HIV-proteáz gátlására emberben. Ez a kombináció ugyancsak különösen alkalmas HIV-fertőzés emberben való gátlására vagy kezelésére is. Ha a találmány szerinti vegyületet és ritonavirt ilyen kombinációban alkalmazzuk, az egyes hatóanyagokat adagolhatjuk azonos vagy különböző időpontokban külön hatóanyagokként, vagy formálhatjuk egyetlen, mindkét vegyületet tartalmazó készítménnyé.
Ha a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel kombinálva adagoljuk, az javítja a találmány szerinti vegyület farmakokinetikai jellemzőit (azaz növeli féléletidejét, növeli a csúcs-plazmakoncentráció elérési idejét, növeli a vérszintet).
A ritonavir előnyös dózisformái közé tartozik (a) egy orális adagolásra szolgáló folyékony dózisforma, amint azt az 5 484 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik; (b) kapszulázott szilárd vagy félszilárd dózisforma, amelyet a WO 95/07696 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek; és (c) kapszulázott szilárd dózisforma, amint azt a WO 95/09614 közzétételi számú PCT bejelentésben és az 5 559 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
Egy előnyös ritonavirkompozíció összetevői (a) mintegy 1-30 tömeg%, előnyösen mintegy 5-25 tömeg% ritonavir az oldat teljes tömegére számítva; és (b) polioxi 35 ricinusolaj a teljes oldatra számított mintegy 0-20 tömeg%, előnyösen mintegy 5-10 tömeg% mennyiségben, és 100%-ra való kiegészítésül olyan gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amelynek öszszetevői: (I) az oldat teljes tömegére számított mintegy 15-99 tömeg%, előnyösen mintegy 30-70 tömeg%, még előnyösebben mintegy
HU 223 782 Β1
40-65 tömeg% olajsav, vagy (ii) (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 15-99, előnyösen mintegy 30-70, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 0-12, előnyösen mintegy 10 tömeg% etanol vagy propilénglikol, vagy ezek elegye. A találmány még előnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába [soft elastic gelatin capsule (SEC)] vagy keményzselatin-kapszulába zárt, és az oldat antioxidánst is tartalmaz [előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol)], amelynek mennyisége a teljes oldattömegre vonatkoztatva mintegy 0,01 és mintegy 0,08 tömeg% közötti (előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg%).
Az alábbiakban a készítményeket és előállításukat mutatjuk be példákban.
Összetevő Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxil 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 5
Olajsav, 6321, NF 65
Butilált hidroxi-tolul (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 649,9 g olajsavat és 100 g etanolt. Az oldatot mintegy 33 °C-ra (29-37 °C-ra) melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 200 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba beadagoljuk az 50 g polioxi 35 ricinusolajat, és bekeverjük. A melegítést abbahagyjuk, és az oldatot hagyjuk környezeti hőmérsékletre (20-30 °C) lehűlni. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,5 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg ritonavir/SEC tartalmú, vagy 1,0 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg ritonavir/SEC dózist biztosítson.
Összetevő Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxil 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 60
Butilált hidroxi-tolul (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 599,9 g olajsavat és 100 g etanolt. Az oldatot mintegy 33 °C-ra (29-37 °C-ra) melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 200 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi 35 ricinusolajat adunk, és bekeverjük. A melegítést abbahagyjuk, és az oldatot hagyjuk környezeti hőmérsékletre (20-30 °C) lehűlni. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,5 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg ritonavir/SEC tartalmú, vagy
1,0 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg ritonavir/SEC dózist biztosítson.
Mind ritonavirt, mind az (I) általános képletű vegyületet egyetlen dózisformában tartalmazó készítmények körén belül előnyös az olyan készítmény, amely (a) az oldat teljes tömegére számított mintegy 1-30, előnyösen mintegy 5-25 tömeg% ritonavir és mintegy 1-50, előnyösen 5-40 tömeg% (I) általános képletű vegyület elegyét és (b) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% polioxi 35 ricinusolajat tartalmaz gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószerben, amely (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10-88, előnyösen mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) mintegy 10 tömeg% etanol elegye. A találmány egy legelőnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy keményzselatin-kapszulába zárt, és az oldat antioxidánst [előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol)] is tartalmaz az oldat teljes tömegére számítva mintegy 0,01-0,08, előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg% mennyiségben.
Az ilyen készítmények és előállításuk az alábbi példákban szerepel:
Összetevő Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 5
2B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 30
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 45
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
Összetevő Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
2B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 15
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 50
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
Összetevő Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
2B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 15
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 5
Olajsav, 6321, NF 55
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 549,9 g olajsavat és 100 g etanolt. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 150 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 150 g 2B) példa szerinti vegyületet, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi 35 ricinusolajat adunk,
HU 223 782 Β1 és bekeverjük. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (1,0 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 150 mg ritonavir és 150 mg 2B) példa szerinti vegyület/SEC dózist biztosít.
Összetevő Tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
2B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 5
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi 35 ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 60
Butilált hidroxi-tolul (BHT), NF 0,01
A ritonavir adagolandó teljes napi dózisa (a találmány szerinti vegyülettel kombináltan adagolva) embernek vagy emlősszervezetnek egyetlen vagy több részletre elosztott dózisban például 0,001 és 300 mg/testtömeg-kg közötti napi dózis, szokásosabban 0,1-10 mg ritonavir. A dózisegység-készítmény a napi dózist kitevő mennyiség törtrészeit is tartalmazhatja.
A ritonavirt és a találmány szerinti 2B) példa szerinti vegyületet tartalmazó készítményekben a ritonavirnek a 2B) példa szerinti vegyülethez viszonyított tömegaránya mintegy 1:16 és mintegy 5:1 közötti, előnyösen mintegy 1:6 és mintegy 3:1 közötti.
Egy másik, ugyancsak a legelőnyösebbek körébe tartozó kombinációnál a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel és egy vagy több reverz transzkriptáz inhibitorral együttesen adagoljuk [előnyösen egy vagy több, az AZT (zidovudin), ddl (didanozin), ddC (zalcitabin), d4T (stavudin) és 3TC (lamivudin) körébe tartozó vegyületet alkalmazunk]. Az ilyen kombinációk különösen alkalmasak ember HIV-fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti vegyület, ritonavir és egy vagy több reverz transzkriptáz inhibitor ilyen kombinációjának alkalmazásakor ezeket a hatóanyagokat adagolhatjuk külön szerekként azonos vagy különböző időpontokban, vagy adagolhatunk két vagy több vegyületet közös készítménnyé formálva. Egy különösen előnyös terápiás kombináció a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet [különösen előnyösen a 2B) példa szerinti vegyületet], ritonavirt, AZT-t és 3TC-t tartalmaz kombinálva.
Megjegyezzük, hogy azok a szerek, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel az AIDS vagy HIVfertőzés gátlására, kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, nem korlátozódnak az előzőekben felsoroltakra, lényegében bármely olyan szert felölelnek, amely AIDS vagy HIV-fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szokásosan alkalmazott.
Kombinált alkalmazás esetén a terápiás szerek formálhatók különálló készítményekké, amelyeket azonos időpontban vagy különböző időpontokban adagolunk, vagy a terápiás szerek egyetlen készítménnyé is formálhatók.
Az előzőekben leírtak a találmány bemutatását szolgálják a bemutatott vegyületekre való korlátozás szándéka nélkül. A szakember számára nyilvánvaló variációk és változatok a találmány oltalmi körén belül esnek.

Claims (2)

1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R-ι és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkil)- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport a fenil-, naftil-, tetrahidronaftil-, indanil- és indenilcsoport körébe tartozó, és az arilcsoport helyettesítő nélküli, vagy 1, 2 vagy 3 helyettesítőt hordozhat, amelyek jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkilj-csoport, halogén-(1-6 szénatomos alkoxi)csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos tioalkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1—6 szénatomos alkil)amino-csoport, amino-karbonil-csoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, karboxaldehidcsoport, karboxilcsoport és/vagy hidroxilcsoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)- vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkil)-csoport,
R4 jelentése arilcsoport, egymástól függetlenül az előzőekben meghatározottak köréből vagy heterogyürűs csoport, ahol a heterogyűrű 3 vagy 4 tagú gyűrű, amely egy oxigén-, nitrogén- vagy kénheteroatomot tartalmaz, vagy 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű, amely 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz, amelyek jelentése egymástól függetlenül oxigén-, nitrogénés/vagy kénatom, vagy egy 5 tagú gyűrű, amely 4 nitrogénatomot tartalmaz, ahol az 5 tagú heterogyűrű 0-2 kettős kötéssel bír, a 6 tagú heterogyűrű és a 7 tagú heterogyűrű 0-3 kettős kötéssel bírnak, és ahol a heterogyűrűs csoportok benzolgyűrűvel, ciklohexángyűrüvel vagy egy másik heterogyűrüvel kondenzáltak lehetnek, és ahol a heterogyűrű helyettesítő nélküli, vagy 1, 2, 3 vagy 4 helyettesítőt hordoz, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, oxo-, 1-6 szénatomos alkil-imino-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino-, di(1 —6 szénatomos alkilj-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)(1-10 szénatomos alkoxi)-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, az előzőekben meghatározott aril-, aril-(1—6 szénatomos alkiI)-, ahol az arilcsoport jelentése az előzőekben megadott, -COOH, -SO3H és 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (C) általános képletű csoport,
d) (D) általános képletű csoport,
e) (E) általános képletű csoport,
f) (F) általános képletű csoport,
g) (G) általános képletű csoport,
h) (H) általános képletű csoport,
i) (J) általános képletű csoport, ahol
HU 223 782 Β1 n értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 1, 2 vagy 3, m’ értéke 1 vagy 2, X jelentése -0-, -S- vagy -NH-, Y jelentése -CH2- -0-, -S- vagy -N(R6)-, ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkíl)csoport, Y” jelentése -CH2- vagy -N(R6·)-, ahol R6jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-, (3-8 szénatomos cikloalkíl)-(1—6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoportok jelentése egymástól függetlenül a fent megadott, Y’ jelentése -N(R6 )-, ahol Rg· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az árucsoportok jelentése egymástól függetlenül a fent megadott, és Z jelentése -0-, -S- vagy -NH-; és L1 jelentése
a) -0-,
b) -S-,
c) —N(R7)—, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkil)-csoport,
d) -0-(1-10 szénatomos alkilenil)-csoport,
e) —S-(1—10 szénatomos alkilenil)-csoport,
f) —S(0)-(1—10 szénatomos alkilenil)-csoport,
g) -S(O)2-(1-10 szénatomos alkilenil)-csoport,
h) -N(R7)-(1-10 szénatomos alkilenil)-csoport, ahol R7 jelentése az előzőekben megadott,
i) 1-10 szénatomos alkilenil-O-csoport,
j) 1-10 szénatomos alkilenil-S-csoport,
k) (1-10 szénatomos alkilenil)-N(R7)-csoport, ahol R7 jelentése az előzőekben megadott,
l) 1-10 szénatomos alkilenilcsoport vagy
m) 1-10 szénatomos alkenilenilcsoport vagy a fenti vegyűletek gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy prodrogjai, ahol a prodrog az alábbi körbe tartozó:
a) észterek, ahol az észter acilmaradéka (i) R*C(O)- vagy R*C(S)-, ahol R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos tioalkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-( 1—6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos tioalkoxi)-(1—6 szénatomos alkil)- vagy halogén-(1-6 szénatomos alkoxi)csoport, (ii) Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)- vagy Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-, ahol Rb és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ra jelentése -N(Re)(Rf), -ORe vagy -SRe, ahol Re és Rf jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és halogén-(1-6 szénatomos alkilj-csoport, (iii) R180NH(CH2)2NHCH2C(O)- vagy Ri80NH(CH2)2OCH2C(O)-, ahol R180 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, (3-8 szénatomos cikoalkil)-(1—6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)—C(O)— vagy benzoilcsoport, (iv) —C(O)CH2NR200R20i, ahol R28q R2oi jelentése egymástól függetlenül hirogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy az -NR200R201 általános képletű csoport 3-7 tagú nitrogéntartalmú heterogyűrűt alkot az előzőekben meghatározottak szerint, (v) H2O3P(vi) -C(O)CH2CH2COOH vagy (vii) -C(O)CH(NH2)((CH2)4)NH2 és
b) egy olyan vegyület, amelyben a hidroxilcsoport egy -CH(Rg)OC(O)R181 vagy -CH(Rg)OC(S)R181 általános képletű helyettesítővel funkcionalizált, ahol R181 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos tioalkoxi- vagy halogén-(1-6 szénatomos alkoxi)csoport és Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy di(1—6 szénatomos alkilj-amino-karbonil-csoport.
2. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rí és R2 jelentése aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése arilcsoport,
R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (D) általános képletű csoport,
d) (F) általános képletű csoport,
e) (G) általános képletű csoport, ahol X, Y, Y', Y”, Z, R6 ·, n, m és m’ jelentése az előzőekben megadott, és
U jelentése -0-(1-10 szénatomos alkilenil)-csoport.
3. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rí és R2 jelentése benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése (a) két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, amely adott esetben egy harmadik helyettesítőt is hordozhat, ez a harmadik helyettesítő 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy aminocsoport, vagy halogénatom, vagy (b) piridil- vagy pirimidinilcsoport, amelyek mindegyike két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, és amelyek adott esetben egy harmadik helyettesítőt hordozhatnak, amely 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy aminocsoport, vagy halogénatom,
R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -0-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
HU 223 782 Β1
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -O- és R6'. jelentése hidrogénatom, és L-, jelentése-O-CH2-.
4. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R-ι és R2 jelentése benzilcsoport vagy R·) jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése adott esetben egy harmadik helyettesítőt hordozó 2,6dimetil-fenil-csoport, ahol a harmadik helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom lehet, R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -0- vagy -S- és Y jelentése - CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -O- és R6” jelentése hidrogénatom, és L3 jelentése -O-CH25. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R-ι és R2 jelentése benzilcsoport vagy R-, jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése adott esetben egy harmadik helyettesítőt is hordozó
2,6-dimetil-fenil-csoport, ahol a harmadik helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, R5 jelentése (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-, és
L·, jelentése -0-CH26. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó alábbi vegyületek bármelyike:
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3,3-dimetilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-tionil)-3-metil-butanoiljamino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,4,6-trimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(4-fluor-2,6-dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-imidazolidin-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-pirrolidin-2-onil)-3-metil-butanoiljamino-1,6-difenil-hexán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-pirrolidin-2,5-dionil)-3-metil-butanoiljamino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(transz-3-(2,6-dimetil-fenil)-propenoil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-1-tetrahidropirimidin-2onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(3-(2,6-dimetil-fenil)-propanoil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimidin-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(25.35.55) -2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hídroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2,4-dioníl)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(4-aza-1-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1-fenil-6-metil-heptán;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2,4-dionil)-3-metilbutanoil]-amino-1-fenil-6-metil-heptán; és (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(4-aza-4,5-dehidro-1-pirimid-2-onil)-3metil-butanoilj-amino-1,6-difenil-hexán;
vagy a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy az 1. igénypontban meghatározott prodrogjai.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán;
valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy az 1. igénypontban meghatározott prodrogjai.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán.
9. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1. vagy 7., vagy 8. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.
10. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 8. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.
11. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1. vagy 7., vagy 8. igénypont szerinti vegyületet ritonavirrel kombinálva tartalmazza.
12. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 8. igénypont szerinti vegyület és ritonavir kombinációját tartalmazza.
13. Az 1. vagy 7., vagy 8. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
14. Az 1. vagy 7., vagy 8. igénypont szerinti vegyület alkalmazása HIV-proteáz gátlására alkalmas gyógyszer előállítására.
15. Az 1. vagy 7., vagy 8. igénypont szerinti vegyület alkalmazása HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
16. Az 1. vagy 7., vagy 8. igénypont szerinti vegyület alkalmazása reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva vagy reverz transzkriptáz inhibitorok kombináció42
HU 223 782 Β1 jával kombinálva HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol reverz transzkriptáz inhibitorként AZT-t (zidovudin), ddl-t (didanozin), ddC-t (zalcitabin), d4T-t (stavudin), 3TC-t (lamivudin), nevirapint, delviridint, troviridint, PMEA-t, bisz-POMPMEA-t vagy MSA-300-at vagy ezek kombinációit alkalmazzuk.
18. Az 1. vagy 7., vagy 8. igénypont szerinti vegyület és valamely másik HIV-proteáz-inhibitor kombinációja vagy az előbbi vegyületek és HlV-proteázinhibitorok kombinációja alkalmazása HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a másik HIV-proteáz-inhibitorként ritonavirt, szakinavirt, indinavirt,
5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenil-metilhexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-il-amidot;
1-naftoxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidin-4-terc-butil-amidot;
5-izokinolin-oxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidin-4-tercbutil-amidot;
{1S-[1R*(R‘),2S*]}-N1l3-[[[(1,1-dimetil-etil)-aminojkarbonil]-(2-metil-propil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-ki nol ini l-karboni l)-amino]butándiamidot, (L), (Μ), (N), (Ο), (P), (S), (T) vagy (U) képletű vegyületet, vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy ezek közül két vagy több HIV-proteázinhibitor kombinációját alkalmazzuk.
20. A 7., vagy 8. igénypont szerinti vegyület és ritonovir vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója kombinációjának alkalmazása HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
21. Egy (III) általános képletű vegyület - a képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)-, (3-8 szénatomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkil)-csoport,
R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (C) általános képletű csoport,
d) (D) általános képletű csoport,
e) (E) általános képletű csoport,
f) (F) általános képletű csoport,
g) (G) általános képletű csoport,
h) (H) általános képletű csoport,
i) (J) általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3, m értéke 1, 2 vagy 3, m’ értéke 1 vagy 2, X jelentése -0-, -S- vagy -NH-, Y jelentése -CH2-, -0-, —S— vagy -N(Rg)-, ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil)csoport, ahol az arilcsoportok jelentése egymástól függetlenül az 1. igénypontban megadott, Y” jelentése -CH2- vagy -N(R6··)-, ahol R6·· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoportok jelentése egymástól függetlenül az 1. igénypontban megadott, Y’ jelentése -N(R6·)-, ahol R6· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoportok jelentése egymástól függetlenül az 1. igénypontban megadott, és Z jelentése -0-, -S- vagy -NH-;
vagy ezek sói vagy aktivált észterszármazékai, ahol az aktivált észterszármazék a savhalogenidek, hangyasavból vagy ecetsavból származó anhidridek, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-halogenidekből származó anhidridek, N-hidroxi-szukcinimidekből származó észterek, N-hidroxi-ftálimidből származó észterek, Nhidroxi-benzotriazolból származó észterek, N-hidroxi5-norbornén-2,3-dikarboxamidból származó észterek,
2,4,5-triklór-fenolból származó észterek, tiofenolból származó észterek és propil-foszfonsavból származó anhidridek körébe tartozó;
azzal a megkötéssel, hogy
1) ha R3 jelentése hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)csoport, akkor R5 jelentése az olyan (A) általános képletű csoporttól eltérő, amelyben X=0, Y=-CH2- és n értéke, 1,2 vagy 3; és
2) ha R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R5 jelentése eltérő az olyan (B) általános képletű csoporttól, ahol X=Z=0, Y=-CH2- és m értéke 1.
22. Egy, a 21. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (D) általános képletű csoport,
d) (F) általános képletű csoport,
e) (G) általános képletű csoport, ahol X, Y, Y’, Y”, Z, R6··, n, m és m’ jelentése a 21. igénypontban megadott.
23. A 21. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése —CH2— vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -0- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH-vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és Rg·· jelentése hidrogénatom.
24. A 21. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése - CH2- vagy -NH-,
HU 223 782 Β1
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése —O— és R6” jelentése hidrogénatom.
25. Egy, a 21. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -0- vagy -S- és Y jelentése
- CH2- vagy -NH-,
b) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
c) (F) általános képletű csoport, amelyben m' értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH-, vagy
d) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -0- és Rg·· jelentése hidrogénatom.
26. Egy, a 21. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése izopropilcsoport és R5 jelentése (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése oxigén- vagy kénatom és Y jelentése
- CH2- vagy -NH-.
27. Egy, a 21. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutánsav vagy sója vagy egy, a 21. igénypontban meghatározott aktivált észterszármazéka.
28. Egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben
P3 és P4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nitrogénvédő csoport, ahol az N-védő csoport a következő körbe tartozó: formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, terc-butil-acetil-, 2-klór-acetil-, 2bróm-acetil-, trifluor-acetil-, triklór-acetil-, ftalil-, onitro-fenoxi-acetil-, alfa-klór-butiril-, benzoil-, 4-klórbenzoil-, 4-bróm-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, benzolszulfonil-, ρ-toluolszulfonil-, benzil-oxi-karbonil-, pklór-benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxikarbonil-, ρ-bróm-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxibenzil-oxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, 2-nitro-4,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-,
3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 1 -(p-bifenil-1 metil-etoxi-karbonil-, alfa,alfa-dimetil-3,5-dimetoxibenzil-oxi-karbonil-, benzihidril-oxi-karbonil-, tercbutil-oxi-karbonil-, diizopropil-metoxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- fenoxikarbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxikarbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil-, adamantil-oxikarbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, fenil-tiokarbonil-, benzil-, trifenil-metil-, benzil-oxi-metil- és trimetilszilil-csoport;
R3 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil(1-6 szénatomos alkil)- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport a fenil-, naftil-, tetrahidronaftil-, indanil- és indenilcsoport körébe tartozó, és az arilcsoport helyettesítő nélküli, vagy 1, 2 vagy 3 helyettesítőt hordozhat, amelyek jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, 1-6 szénatomos tioalkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, aminokarbonil-csoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, karboxaldehidcsoport, karboxilcsoport és/vagy hidroxilcsoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi(1-6 szénatomos alkil)- vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1 —6 szénatomos alkil)-csoport; és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (C) általános képletű csoport,
d) (D) általános képletű csoport,
e) (E) általános képletű csoport,
f) (F) általános képletű csoport,
g) (G) általános képletű csoport,
h) (H) általános képletű csoport,
i) (J) általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3, m értéke 1,2 vagy 3, m' értéke 1 vagy 2, X jelentése -0-, -S- vagy -NH-, Y jelentése -CH2-, —O—, -S- vagy -N(R6)-, ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cíkloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1— 6 szénatomos alkilcsoport, ahol az árucsoportok jelentése egymástól függetlenül a fent meghatározott, Y” jelentése -CH2vagy -N(R6)-, ahol R6· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1—6 szénatomos alkil-csoport, ahol az arilcsoportok jelentése egymástól függetlenül a fent meghatározott, Y’ jelentése -N(R6·)-, ahol R6· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1—6 szénatomos alkil)-, aril- vagy aril-(1—6 szénatomos alkilcsoport, ahol az arilcsoportok jelentése egymástól függetlenül a fent meghatározott, és Z jelentése -0-, -Svagy -NH-; vagy sója.
29. Egy, a 28. igénypont szerinti vegyület, amelyben P3 és P4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, R-, és R2 jelentése aril-(1—6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport,
b) (B) általános képletű csoport,
c) (D) általános képletű csoport,
d) (F) általános képletű csoport,
e) (G) általános képletű csoport,
HU 223 782 Β1 ahol X, Y, Y’, Υ”, Ζ, Rg··, η, m és πϊ jelentése a 28. igénypontban megadott.
30. Egy, a 28. igénypont szerinti vegyület, amelyben P3 és P4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, R3 és R2 jelentése benzilcsoport vagy R1 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m' értéke 1, X jelentése -0-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m' értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -O— és Rg·· jelentése hidrogénatom.
31. Egy, a 28. igénypont szerinti vegyület, amelyben P3 és P4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, R3 és R2 jelentése benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése -CH2- vagy -NH-,
b) (B) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2, X jelentése -Ο-, Y jelentése -CH2- és Z jelentése -0-,
c) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
d) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH- vagy
e) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -0- és Rg·· jelentése hidrogénatom.
32. Egy, a 28. igénypont szerinti vegyület, amelyben P3 és P4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, R-ι és R2 jelentése benzilcsoport vagy R3 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése
a) (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, X jelentése -O- vagy -S- és Y jelentése - CH2- vagy -NH-,
b) (D) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Z jelentése -O- és Y jelentése -NH-,
c) (F) általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 1, X jelentése -Ο-, Y” jelentése -NH- és Y’ jelentése -NH-, vagy
d) (G) általános képletű csoport, amelyben X jelentése -0- és Rg·· jelentése hidrogénatom.
33. Egy, a 28. igénypont szerinti vegyület, amelyben P3 és P4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, R-| és R2 jelentése benzilcsoport vagy R-, jelentése benzilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése (A) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, X jelentése oxigén- vagy kénatom és Y jelentése -CH2vagy -NH-.
34. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (25.35.55) -2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahídropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexán; és (25.35.55) -2-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenilhexán;
vagy ezek sója.
35. A 34. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenilhexán-(S)-piroglutaminsav-só.
36. Eljárás a (10) általános képletű vegyületek, sóik vagy észtereik előállítására - a képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkíl)vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1 —6 szénatomos alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy (a) egy (14) általános képletű vegyületet, sóját vagy észterét - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott és Q jelentése a Cl, Br, I, metánszulfonát, triflát, p-toluolszulfonát és benzolszulfonát körbe tartozó kilépőcsoport - bázissal reagáltatunk; vagy (b) egy (16) általános képletű vegyületet, sóját vagy észterét - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - egy Q’-C(0)-Q” általános képletű karbonilekvivalenssel reagáltatunk, ahol Q’ és Q” jelentése Cl, Br, 1,1-6 szénatomos alkoxi-, O-aril vagy imidazolilcsoport; vagy (c) egy (19) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R30 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoport - hidrogénezünk.
37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
38. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R3 jelentése izopropilcsoport és Q jelentése klóratom.
39. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és a karbonilekvivalens Q’-C(0)-Q”, ahol Q’ és Q” jelentése Cl, Br, I, -0-(1-6 szénatomos alkil)-, -O-arilvagy imidazolilcsoport.
40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R3 helyettesítőként izopropilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
41. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R3 helyettesítőként 1-6 szénatomos alkilcsoportot és R30 helyettesítőként 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
42. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R3 helyettesítőként izopropilcsoportot, R30 he45
HU 223 782 Β1 lyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
43. Eljárás egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy egy (9) általános képletű vegyületet a képletben Rh R2, R3 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (1) általános képletű vegyülettel, sójával vagy aktivált észterével reagáltatjuk, ahol az aktivált észterszármazék a savhalogenidek, hangyasavból vagy ecetsavból származó anhidridek, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-halogenidekből származó anhidridek, N-hidroxi-szukcinimidekből származó észterek, N-hidroxi-ftálimidből származó észterek, N-hidroxi-benzotriazolból származó észterek, Nhidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxamidból származó észterek, 2,4,5-triklór-fenolból származó észterek, tiofenolból származó észterek és propil-foszfonsavból származó anhidridek körébe tartozó, és a képletben R4 és L1 jelentése az 1. igénypontban megadott.
44. A 43. igénypont szerinti eljárás a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexán, gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy prodrogjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsavval, sójával vagy a 43. igénypontban meghatározott aktivált észterszármazékával reagáltatunk.
45. A 44. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatunk.
46. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy (a) egy (7a) általános képletű vegyületet - a képletben P3 jelentése hidrogénatom, P4 jelentése N-védő csoport, vagy P3 és P4 mindegyike N-védő csoport, ahol az N-védő csoport a következő körbe tartozó: formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, terc-butil-acetil-, 2-klór-acetil-, 2-bróm-acetil-, trifluor-acetil-, triklór-acetil-, ftalil-, onitro-fenoxi-acetil-, alfa-klór-butiril-, benzoil-, 4-klórbenzoil-, 4-bróm-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, benzolszulfonil-, ρ-toluolszulfonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-klór-benziloxi-karbonil-, ρ-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, p-nitrobenzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, p-brómbenzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-,
3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-4,5dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-oxikarbonil-, 1-(p-bifenil)-1-metil-etoxi-karbonil-, alfa.alfadimetil-3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, benzihidril-oxikarbonil-, terc-butil-oxi-karbonil-, diizopropil-metoxikarbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metoxikarbonil-, allil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, fluor-enil-9metoxi-karbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil-, adamantil-oxikarbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, fenil-tiokarbonil-, benzil-, trifenil-metil-, benzil-oxi-metil- és trimetil-szililcsoport, és R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott -, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, vagy aktivált észterszármazékával reagáltatunk - a képletben R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott -, (b) a kapott (8a) általános képletű vegyület - a képletben P3, P4, R-], R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - N-védő csoportját eltávolítjuk; és (c) a kapott (9) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (1) általános képletű vegyülettel vagy sójával, vagy aktivált észterszármazékával reagáltatjuk, ahol az aktivált észterszármazék a savhalogenidek, hangyasavból vagy ecetsavból származó anhidridek, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-halogenidekből származó anhidridek, N-hidroxi-szukcinimidekből származó észterek, N-hidroxi-ftálimidből származó észterek, Nhidroxi-benzotriazolból származó észterek, N-hidroxi5-norbornén-2,3-dikarboxamidból származó észterek,
2,4,5-triklór-fenolból származó észterek, tiofenolból származó észterek és propil-foszfonsavból származó anhidridek körébe tartozó, a képletben R4 és L1 jelentése a tárgyi körben megadott.
47. A 46. igénypont szerinti eljárás (2S,3S,5S)-2(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexán, gyógyászati szempontból elfogadható sói, észterei vagy az 1. igénypontban meghatározott prodrogjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-1,6-difenil-hexánt 2S-(1-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butánsavval, sójával vagy aktivált észterszármazékával reagáltatunk, majd (b) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt debenziláljuk, és (c) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsavval vagy sójával, vagy aktivált észterszármazékával reagáltatjuk.
48. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-1,6-difenil-hexánt 2S-(1-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil-kloriddal reagáltatunk, majd (b) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt hidrogénezzük, és (c) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatjuk.
49. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán amorf, szilárd anyag formájában való előállítására, azzal jellemezve, hogy (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-346
HU 223 782 Β1 hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt szerves oldószerben oldunk, majd az oldathoz vizet adunk.
50. A 49. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)- 5 amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt etanolban oldjuk, és az etanolos oldathoz vizet adunk.
51. A 21. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2S-(1-tetrahidropírimid-2-onil)-3-metil-butanoilklorid.
52. A 8. igénypont szerint vegyület alkalmazása ritonavirrel vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójával kombinálva HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
HU9901079A 1995-12-13 1996-12-06 5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk HU223782B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57222695A 1995-12-13 1995-12-13
US08/753,201 US5914332A (en) 1995-12-13 1996-11-21 Retroviral protease inhibiting compounds
PCT/US1996/020440 WO1997021685A1 (en) 1995-12-13 1996-12-06 Retroviral protease inhibiting compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901079A2 HUP9901079A2 (hu) 1999-09-28
HUP9901079A3 HUP9901079A3 (en) 2000-08-28
HU223782B1 true HU223782B1 (hu) 2005-01-28

Family

ID=27075785

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901079A HU223782B1 (hu) 1995-12-13 1996-12-06 5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk
HU0003305A HU222731B1 (hu) 1995-12-13 1996-12-06 HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003305A HU222731B1 (hu) 1995-12-13 1996-12-06 HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5914332A (hu)
EP (2) EP0882024B1 (hu)
JP (4) JP3170292B2 (hu)
KR (2) KR100418316B1 (hu)
CN (1) CN1207288C (hu)
AR (2) AR005053A1 (hu)
AT (1) ATE212986T1 (hu)
AU (1) AU725369C (hu)
CA (3) CA2238978C (hu)
CO (1) CO5070655A1 (hu)
CZ (5) CZ293650B6 (hu)
DE (1) DE69619140T2 (hu)
DK (1) DK0882024T3 (hu)
ES (1) ES2173341T3 (hu)
HK (2) HK1045303A1 (hu)
HU (2) HU223782B1 (hu)
IL (6) IL136661A0 (hu)
NZ (4) NZ326132A (hu)
PT (1) PT882024E (hu)
WO (1) WO1997021685A1 (hu)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
MXPA00012842A (es) * 1998-06-24 2004-06-22 Univ Emory Uso de 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina en combinacion de drogas adicionales contra el vih para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del vih.
DE60027131D1 (de) 1999-01-06 2006-05-18 Us Gov Health & Human Serv Inhibitoren für asparagin-proteasen
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
US7364752B1 (en) * 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
BR0011864A (pt) * 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
US6608198B2 (en) * 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
IL151475A0 (en) 2000-03-30 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Co Beadlets containing stavudine
MY128296A (en) 2000-03-30 2007-01-31 Abbott Lab Crystalline pharmaceutical
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
ATE361913T1 (de) * 2000-08-31 2007-06-15 Abbott Lab Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von retroviralen proteaseinhibitoren
US6372905B1 (en) 2000-08-31 2002-04-16 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
WO2002087585A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Abbott Laboratories Compositions comprising lopinavir and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US7838046B2 (en) * 2001-09-26 2010-11-23 Tampa Bay Research Institute Plant extracts and uses thereof
US6866875B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-15 Tampa Bay Research Institute Pine cone extracts and uses thereof
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
EA200401437A1 (ru) * 2002-04-26 2005-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
ITMI20021168A1 (it) * 2002-05-30 2003-12-01 Clariant Lsm Italia Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-tetraidro-a-(1-metiletil)-2-osso-1(2h)-piridinacetico
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
JP2006524710A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターホスホネート抱合体
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2005000249A2 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Preparation of chemical compounds
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
AU2004290298A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
CA2549228C (en) * 2003-12-11 2013-03-19 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
ATE539074T1 (de) * 2003-12-11 2012-01-15 Abbott Lab Die hiv-protease hemmende verbindungen
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20080287471A1 (en) * 2003-12-22 2008-11-20 Maria Fardis 4'-Substituted Carbovir And Abacavir-Derivatives As Well As Related Compounds With Hiv And Hcv Antiviral Activity
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
CA2550625C (en) 2003-12-31 2013-05-28 Integrative Health Consulting, Inc. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
EP2336138A3 (en) 2004-07-06 2011-11-16 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
EP1789075A4 (en) * 2004-08-25 2009-07-01 Uab Research Foundation ABSORPTION ENHANCER FOR DRUG ADMINISTRATION
US20060046962A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
WO2006100552A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of lopinavir and its intermediate - (s)-tetrahydro-alpha-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)-pyrimidineacetic acid
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
CN101088991B (zh) * 2006-06-12 2013-05-22 浙江普洛医药科技有限公司 (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
BRPI0714265A2 (pt) * 2006-08-10 2013-04-16 Cipla Ltd composiÇço oral sàlida, processo para preparar uma composiÇço oral sàlida, uso de uma composiÇço e mÉtodo para tratar hiv
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
WO2009019661A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of amorphous lopinavir
ES2607814T3 (es) * 2008-02-28 2017-04-04 Abbvie Inc. Preparación de tabletas
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
JP5613657B2 (ja) 2008-03-28 2014-10-29 ヘイル バイオファーマ ベンチャーズ，エルエルシー ベンゾジアゼピン組成物の投与
US20100093667A1 (en) 2008-07-08 2010-04-15 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US7820681B1 (en) 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
ES2459301T3 (es) 2009-02-06 2014-05-08 Hetero Research Foundation Nuevos polimorfos de lopinavir
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
AP3551A (en) 2010-01-27 2016-01-18 Viiv Healthcare Co Antiviral therapy
CN101967130B (zh) * 2010-07-02 2012-12-26 厦门市亨瑞生化有限公司 利托那韦中间体的合成方法
CN101967092A (zh) * 2010-07-02 2011-02-09 厦门市亨瑞生化有限公司 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法
US9174944B1 (en) 2010-12-17 2015-11-03 Abbvie Inc. Crystalline lopinavir/surfactant adducts
EP2683378A4 (en) * 2011-03-07 2014-09-03 Hetero Research Foundation AMORPHOUS FORM OF A MIXTURE OF LOPINAVIR AND RITONAVIR
EP2714683A4 (en) 2011-05-27 2014-11-05 Hetero Research Foundation RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
WO2013080148A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
WO2013164559A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Cipla Limited Antiretroviral composition
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
EP2952096B1 (en) 2013-01-30 2018-04-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Amide compound, an arthropod pest control agent and a method for controlling arthropod pest
CN103936679B (zh) * 2014-03-03 2016-05-11 厦门市亨瑞生化有限公司 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
RU2573991C1 (ru) * 2015-04-29 2016-01-27 Закрытое акционерное общество "ПЕПТЕК" Способ получения n-ацетилглюкозаминил-n-ацетилмурамил-l-аланил-d-глутаминовой кислоты
US11285142B2 (en) 2015-09-29 2022-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
UA118192C2 (uk) * 2015-10-22 2018-12-10 Юрій Захарович Толчеєв Противірусна фармацевтична композиція
EP3939570A1 (en) * 2016-02-18 2022-01-19 Immune Therapeutics, Inc. Naltrexone for treating or preventing autoimmune and inflammatory diseases
CN106117148B (zh) * 2016-06-17 2019-04-12 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
CN117899079A (zh) 2017-06-22 2024-04-19 希普拉有限公司 癌症的治疗方法
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate
CN107602454B (zh) * 2017-09-19 2020-12-01 佛山科学技术学院 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2020031151A (ja) * 2018-08-23 2020-02-27 キオクシア株式会社 半導体記憶装置およびその製造方法
KR20200095934A (ko) * 2019-02-01 2020-08-11 재단법인 경기도경제과학진흥원 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물
CN111393329A (zh) * 2020-04-16 2020-07-10 安徽一帆香料有限公司 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN112574027A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 盐城迪赛诺制药有限公司 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺
WO2023118896A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid
CN115784936B (zh) * 2022-12-19 2023-12-26 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
ATE27T1 (de) 1978-05-08 1981-04-15 Ucb Sa Lactam-n-essigsaeuren und ihre amide, verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, die sie enthalten
JPS54157586A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Toyama Chem Co Ltd Penicillin and cephalosporin
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4448816A (en) * 1983-08-04 1984-05-15 The Upjohn Company Compounds, compositions and process
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5164388A (en) * 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1992008701A1 (en) 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
BR9206623A (pt) * 1991-10-11 1995-05-02 Du Pont Merck Pharma Uréias cíclicas e análogas úteis como inibidoras da protease retroviral
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE69300043T2 (de) 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
DE4213659C2 (de) * 1992-04-25 1995-06-08 Koenig & Bauer Ag Kurzfarbwerk für eine Rotationsdruckmaschine
EP0641333B1 (en) 1992-05-20 1996-08-14 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
WO1994006775A1 (en) 1992-09-15 1994-03-31 Southern Research Institute 5,5-disubstituted hydantoins
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DK0727419T3 (da) 1992-12-29 2002-06-10 Abbott Lab Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease
DE4318550A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5750648A (en) 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5468733A (en) * 1993-09-30 1995-11-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
JPH08151364A (ja) 1994-02-18 1996-06-11 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素環状化合物および除草剤
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP0859692A4 (en) 1995-11-07 1999-02-03 Lonza Ag HALOHYDANTOIN-BASED FORMS AND THEIR PROCESS FOR THE PRODUCTION BY EXTRUSION OF MOLTEN MATERIAL
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
DE60027131D1 (de) * 1999-01-06 2006-05-18 Us Gov Health & Human Serv Inhibitoren für asparagin-proteasen

Also Published As

Publication number Publication date
CA2238978C (en) 2001-05-15
NZ510329A (en) 2004-02-27
JP4181291B2 (ja) 2008-11-12
JP5264160B2 (ja) 2013-08-14
HUP9901079A3 (en) 2000-08-28
JP3170292B2 (ja) 2001-05-28
AU725369C (en) 2003-04-10
JP2001058979A (ja) 2001-03-06
KR19990072195A (ko) 1999-09-27
CZ300131B6 (cs) 2009-02-18
IL156236A (en) 2006-10-31
DE69619140T2 (de) 2002-10-31
HK1016585A1 (en) 1999-11-05
JP2000502085A (ja) 2000-02-22
JP2013047266A (ja) 2013-03-07
CZ296915B6 (cs) 2006-07-12
AR005053A1 (es) 1999-04-07
JP2008115189A (ja) 2008-05-22
DK0882024T3 (da) 2002-05-21
US7279582B2 (en) 2007-10-09
IL156236A0 (en) 2004-01-04
NZ338003A (en) 2005-08-26
CA2238978A1 (en) 1997-06-19
CZ176298A3 (cs) 1998-11-11
CZ300127B6 (cs) 2009-02-18
IL136661A0 (en) 2001-06-14
AR025352A1 (es) 2002-11-20
US20080139811A1 (en) 2008-06-12
US6313296B1 (en) 2001-11-06
CZ294246B6 (cs) 2004-11-10
IL173966A (en) 2012-02-29
AU725369B2 (en) 2000-10-12
CN1207288C (zh) 2005-06-22
US7968707B2 (en) 2011-06-28
HK1045303A1 (zh) 2002-11-22
NZ326132A (en) 1999-11-29
DE69619140D1 (de) 2002-03-21
IL156237A0 (en) 2004-01-04
CN1208405A (zh) 1999-02-17
MX9804734A (es) 1998-10-31
EP1170289A3 (en) 2002-11-13
ES2173341T3 (es) 2002-10-16
CZ293650B6 (cs) 2004-06-16
EP1170289A2 (en) 2002-01-09
HU222731B1 (hu) 2003-09-29
CA2509505A1 (en) 1997-06-19
US5914332A (en) 1999-06-22
IL156237A (en) 2005-05-17
US6472529B2 (en) 2002-10-29
KR100418316B1 (ko) 2004-02-11
CA2285119C (en) 2005-09-20
JP5597689B2 (ja) 2014-10-01
IL173966A0 (en) 2006-07-05
US20020004503A1 (en) 2002-01-10
HUP0003305A3 (en) 2000-12-28
EP0882024A1 (en) 1998-12-09
US6284767B1 (en) 2001-09-04
IL124607A0 (en) 1998-12-06
NZ510328A (en) 2005-01-28
EP0882024B1 (en) 2002-02-06
CA2285119A1 (en) 1997-06-19
CO5070655A1 (es) 2001-08-28
HUP9901079A2 (hu) 1999-09-28
KR100404993B1 (ko) 2004-06-04
WO1997021685A1 (en) 1997-06-19
PT882024E (pt) 2002-07-31
ATE212986T1 (de) 2002-02-15
US20030100755A1 (en) 2003-05-29
AU1342297A (en) 1997-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223782B1 (hu) 5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk
AU2004201149B2 (en) Retroviral Protease Inhibiting Compounds
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
AU2007231810B2 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
TWI330638B (en) Process for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds
MXPA98004734A (en) Retrovi protease inhibitor compounds
JP2002515501A (ja) レトロウイルスプロテアーゼの阻害化合物
MXPA98004741A (en) Retrovira protease inhibitors compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20041207

GB9A Succession in title

Owner name: ABBVIE INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT LABORATORIES, US