HU222731B1 - HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására - Google Patents
HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222731B1 HU222731B1 HU0003305A HUP0003305A HU222731B1 HU 222731 B1 HU222731 B1 HU 222731B1 HU 0003305 A HU0003305 A HU 0003305A HU P0003305 A HUP0003305 A HU P0003305A HU 222731 B1 HU222731 B1 HU 222731B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- compound
- pharmaceutically acceptable
- hydroxy
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 124
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical class OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 2,6-dimethylphenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims abstract description 43
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims abstract description 43
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- FOJWLLXWJOVURY-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dibenzylhydrazinyl)-1,6-diphenylhexan-3-ol Chemical compound OC(CCc1ccccc1)CC(Cc1ccccc1)NN(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 FOJWLLXWJOVURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- MLBCURLNKYKBEQ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethyl-phenoxy)-acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCC(O)=O MLBCURLNKYKBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- DVGPMIRVCZNXMD-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCCCCC1=CC=CC=C1 DVGPMIRVCZNXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTOBBJCWGZMHGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCC(Cl)=O MTOBBJCWGZMHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 11
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 abstract description 9
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 149
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000047 product Substances 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 24
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 24
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 24
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 14
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 10
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 9
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 4
- XOYXESIZZFUVRD-YGGZJJQXSA-N (2S,3S,4R,5S,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[(2R,3S,4S,5S,6S)-5-acetamido-6-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4-acetyloxy-6-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4-acetyloxy-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-4-acetyloxy-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4-acetyloxy-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4-acetyloxy-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-4-acetyloxy-5-[(2S,3S,4R,5R,6R)-4-acetyloxy-3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-5-hydroxyoxane-2-carboxylic acid Polymers CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]6O[C@@H]([C@@H](O[C@@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]8O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]8O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]7O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]6O)C(O)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]5O)[C@@H](O)[C@@H]4NC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]3O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1O XOYXESIZZFUVRD-YGGZJJQXSA-N 0.000 description 3
- HVJMEAOTIUMIBJ-JTQLQIEISA-N (2s)-3-methyl-2-(phenoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC1=CC=CC=C1 HVJMEAOTIUMIBJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- WXQCFKYWSKKNKY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound OCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WXQCFKYWSKKNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 3
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N (4R,5S,6S,7R)-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-bis[4-(hydroxymethyl)benzyl]-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC(CO)=CC=2)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N 0.000 description 2
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HOCFDYZWQYGULA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-3-(2-pyridin-2-ylethyl)thiourea Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1NC(=S)NCCC1=CC=CC=N1 HOCFDYZWQYGULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFOXQVPZPBMPY-QWHCGFSZSA-N 1-[(1r,2r)-2-(3-acetyl-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)cyclopropyl]-3-(5-chloropyridin-2-yl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1[C@@H]1[C@H](NC(=S)NC=2N=CC(Cl)=CC=2)C1 MEFOXQVPZPBMPY-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(F)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrole Chemical compound CC=1C=CNC=1 FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000539679 Defiwi virus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 2
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 2
- LWXUXIDLCWPHIW-GSDHBNRESA-N n-[(2s,3s,5s)-5-amino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]-2-(2,6-dimethylphenoxy)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 LWXUXIDLCWPHIW-GSDHBNRESA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBNUVMBUXRDGHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(dibenzylamino)-n-(4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)CCC1=CC=CC=C1 SBNUVMBUXRDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYYDVAZZRBOAFD-AWCRTANDSA-N tert-butyl n-[(2s,4s,5s)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 QYYDVAZZRBOAFD-AWCRTANDSA-N 0.000 description 2
- UKFHOTNATOJBKZ-ACRUOGEOSA-N tert-butyl n-[(2s,4s,5s)-5-amino-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UKFHOTNATOJBKZ-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 2
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- UQQHOWKTDKKTHO-ICQCTTRCSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UQQHOWKTDKKTHO-ICQCTTRCSA-N 0.000 description 1
- ZRWBSKCFKHSDHD-LVQVYYBASA-N (2r,6s)-2-amino-7-[[(1r)-1-carboxyethyl]amino]-6-[[(4r)-4-carboxy-4-(heptanoylamino)butanoyl]amino]-7-oxoheptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C)C(O)=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O ZRWBSKCFKHSDHD-LVQVYYBASA-N 0.000 description 1
- AHWCYDXQIXZVRK-RPQLRNILSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[[(2r)-2-[(2-isoquinolin-5-yloxyacetyl)amino]-3-methylsulfanylpropanoyl]amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)[C@H](O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AHWCYDXQIXZVRK-RPQLRNILSA-N 0.000 description 1
- MYTIELGBBUTMMA-DEOSSOPVSA-N (4s)-4-(dibenzylamino)-3-oxo-5-phenylpentanenitrile Chemical compound C([C@@H](C(CC#N)=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MYTIELGBBUTMMA-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- IVYLNCUETJNNJU-AYRMWSDDSA-N (z,2s)-5-amino-2-(dibenzylamino)-1,6-diphenylhex-4-en-3-one Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)\C=C(/N)CC1=CC=CC=C1 IVYLNCUETJNNJU-AYRMWSDDSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical class OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-SDNRWEOFSA-N 1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-SDNRWEOFSA-N 0.000 description 1
- RPZOFMHRRHHDPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)propan-2-yl]aziridine-2-carboxamide Chemical compound C1C(C(N)=O)N1C(C)(C)N1CC1C#N RPZOFMHRRHHDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 2-[[(1r,2s,4as,8as)-1,2,4a,5-tetramethyl-2,3,4,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C([C@@]1(C)[C@H]2[C@](C(=CCC2)C)(C)CC[C@@H]1C)C1=CC(O)=CC=C1O JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- BCSLVBZWCFTDPK-UDJQAZALSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s)-3,4-bis(hydroxymethyl)oxetan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]1CO BCSLVBZWCFTDPK-UDJQAZALSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1h-imidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1 FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWBKUDRXMQSFD-FJXQXJEOSA-M 3-aminopropanoyl-[(1s)-1-carboxy-2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]azanide;zinc Chemical compound [Zn].NCCC(=O)[N-][C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 GFWBKUDRXMQSFD-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 1
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMSJJHKKXRFGV-BYPJNBLXSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GIMSJJHKKXRFGV-BYPJNBLXSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NCCN)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHWXSOQXQBXER-UHFFFAOYSA-N 9-[1,3-di(propan-2-yloxy)propan-2-yloxymethyl]purin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(C)C)COC(C)C)C=NC2=C1 FBHWXSOQXQBXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229940124718 AIDS vaccine Drugs 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-FOJYNEPKSA-N CC(C)CN(C[C@H](C(Cc1ccccc1)NC(OC1COCC1)=O)O)S(c(cc1)ccc1N)(=O)=O Chemical compound CC(C)CN(C[C@H](C(Cc1ccccc1)NC(OC1COCC1)=O)O)S(c(cc1)ccc1N)(=O)=O YMARZQAQMVYCKC-FOJYNEPKSA-N 0.000 description 1
- 108010041884 CD4 Immunoadhesins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000701459 Caulimovirus Species 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108010054710 IMREG-1 Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N Kynostatin 272 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)[C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N L-1,4-dithiothreitol Chemical compound SC[C@H](O)[C@@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108700039736 M-BACOD protocol Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- LMJVXGOFWKVXAW-UHFFFAOYSA-N Oxetanocin Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C1CO LMJVXGOFWKVXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000002789 Panax ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N Sorivudine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- PYJIWOQTJHPDAK-PRJMDXOYSA-N [(1s,2r,3s)-3-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO PYJIWOQTJHPDAK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 1
- XUUPZVLCORYPPM-BFHYXJOUSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl 1-methyl-4h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound CN1C=CCC(C(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N=[N+]=[N-])=C1 XUUPZVLCORYPPM-BFHYXJOUSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N avarol Natural products CC1CCC2(C)C(=CCCC2(C)C1(C)Cc3cc(O)ccc3O)C TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZFFLRJVDZCMT-UHFFFAOYSA-N azane 2,2,2-trichloro-1,3,2lambda6-dioxatellurolane Chemical compound Cl[TeH]1(OCCO1)(Cl)Cl.N DXZFFLRJVDZCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBJEDFCUUCMBQ-UHFFFAOYSA-O azanium;sodium;antimony(3+);oxygen(2-);tungsten Chemical compound [NH4+].[O-2].[Na+].[Sb+3].[W] VFBJEDFCUUCMBQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAGXYJGAZOTAA-LJAQVGFWSA-N benzyl (2s)-2-(dibenzylamino)-3-phenylpropanoate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 XOAGXYJGAZOTAA-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWTNRTRGELCUMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWTNRTRGELCUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMOZOQTXKMYSK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-oxopropyl)carbamate Chemical compound O=CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQMOZOQTXKMYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAFDHWYKSOANX-UHFFFAOYSA-N diisopropyl methylphosphonate Chemical compound CC(C)OP(C)(=O)OC(C)C WOAFDHWYKSOANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LIPIURJJRUOGSS-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(O)=O LIPIURJJRUOGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXQQEZSRMZQLEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,6-dimethylphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=C(C)C=CC=C1C QXQQEZSRMZQLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004799 heptanoyl-gamma-D-glutamyl-L-meso-diaminopimelyl-D-alanine Proteins 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N isobutyl amine Natural products CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 108010074280 kynostatin 227 Proteins 0.000 description 1
- 108010075606 kynostatin 272 Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229950005045 letrazuril Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CPBOLLPINBNYGA-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-3-methyl-2-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propylamino]butanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C(C)C)NCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CPBOLLPINBNYGA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RVAKDGYPIVSYEU-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(6-methoxy-4-methylquinolin-8-yl)hexane-1,6-diamine Chemical compound C1=CN=C2C(NCCCCCCN(CC)CC)=CC(OC)=CC2=C1C RVAKDGYPIVSYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- LMJVXGOFWKVXAW-OXOINMOOSA-N oxetanocin A Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]1CO LMJVXGOFWKVXAW-OXOINMOOSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005362 photophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940056457 promace Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FEAVBRDFTRUZPF-IMKBVMFZSA-N tert-butyl n-[(2s,4s,5s)-5-(dibenzylamino)-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC=1C=CC=CC=1)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEAVBRDFTRUZPF-IMKBVMFZSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950000977 trovirdine Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007442 viral DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 108010045913 viscum album peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
- C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát retrovírusproteázt, különösen humán immunhiányvírus HIV-proteázt, illetve HIV-fertőzést gátló (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]- amino-1,6-difenil-hexán és gyógyászatiszempontból elfogadható sói, ezeket önmagukban, illetve ritonavirrelkombináltan tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, továbbá atalálmány tárgyát képezi a fenti vegyületek és amorf, szilárd formájukelőállítása. ŕ
Description
A találmány tárgyát képezik retrovírusproteázt, különösen humán immunhiány vírus HIV-proteázt, illetve HIV-fertőzést gátló új vegyület, beleértve ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóit is, ezt önmagában, illetve ritonavirrel kombináltan tartalmazó gyógyászati készítmények, a fenti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra, és a fenti vegyület önmagában vagy ritonavirrel alkotott kombinációjaként való alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, továbbá a találmány tárgyát képezi a fenti vegyület és amorf, szilárd formája előállítása.
A retrovírusok azok a vírusok, amelyek életciklusuk során egy ribonukleinsav (RNS) köztiterméket és egy RNS-függő dezoxiribonukleinsav (DNS)-polimerázt, reverz transzkriptázt hasznosítanak. A retrovírusok körébe tartoznak, a korlátozás szándéka nélkül, a Retroviridae családba tartozó RNS-vírusok, valamint a Hepadnavirus és Caulimovirus családokba tartozó DNS-vírusok. A retrovírusok emberben, állatokban és növényekben különféle megbetegedéseket okoznak. Patológiás szempontból a legfontosabb retrovírusok körébe tartoznak az emberben szerzett immunhiány tünetegyüttest (AIDS) okozó humán immunhiány vírusok (HIV-1 és HIV-2), az I, II, IV és V humán T-sejt limfotrop vírusok, amelyek emberben akut sejtleukémiát okoznak, valamint a marha- és a kecskeleukémia-vírusok, amelyek háziállatoknál váltanak ki leukémiát.
A proteázok olyan enzimek, amelyek a proteineket fajlagos peptidkötéseknél bontják. A proteázok és ezek komplementer proteázinhibitorai számos biológiai funkciót szabályoznak vagy közvetítenek. Például a reninproteáz az angiotenzinogén peptid hasításával az angiotenzin I peptidet hozza létre. Az angiotenzin I az angiotenzinátalakító proteázenzim (ACE) hatására hasadva az angiotenzin II hipotenzív peptidet eredményezi. Ismeretes, hogy a renin és az ACE inhibitorai in vivő képesek a magas vérnyomás csökkentésére. A retrovírusproteázinhibitor terápiás szer lehet olyan megbetegedések kezelésére, amelyeket retrovírusok váltanak ki.
A retrovírusok genomja olyan proteázt kódol, amely egy vagy több poliproteinprekurzor, mint például a pol- és a gag-gén-termékek proteolitikus feldolgozásáért felelős [lásd a Wellink, Arch. Virol., 98, 1 (1988) szakirodalmi helyen], A retrovírusproteázok legszokásosabban a gagprekurzort magproteinekké alakítják, továbbá a polprekurzort reverz transzkriptázzá és retrovírusproteázzá alakítják. A fentieken túlmenően a retrovírusproteázok szekvenciafajlagosak [lásd a Pearl, Natúré 328, 482 (1987)].
A prekurzor poliproteinek retrovírusproteázok által való pontos feldolgozása szükséges a fertőzőképes virionok biztosításához. Kimutatták, hogy proteázhiányos vírus létrejöttére vezető in vitro mutagenezis esetén fertőzésre nem képes éretlen magformák képződnek [lásd a Crawford, J. Virol. 53, 899 (1985); Katoh és munkatársai, Virology 145, 280 (1985) szakirodalmi helyen]. Ezért a retrovírusproteáz-gátlás a vírusellenes terápia vonzó célpontja [lásd Mitsuya, Natúré, 325, 775 (1987)].
A vírusmegbetegedések kezelésében manapság vírus-DNS-szintézist gátló vegyületek adagolását is alkalmazzák. Az AIDS kezelésének napjainkban 3’-azido-3’-dezoxitimidin (AZT), 2’,3’-didezoxicitidin (DDC), 2’,3’-didezoxinozin (DDI), d4T és 3TC, valamint olyan vegyületek adagolása képezi részét, amelyek a HIV-fertőzésből származó immunszuppresszió által okozott opportunista fertőzések kezelésére szolgálnak. Az eddig alkalmazott AIDS-kezelések egyike sem bizonyult tökéletesen hatásosnak a betegség kezelésében és/vagy visszafordításában. Továbbá, számos olyan vegyület, amelyet napjainkban AIDS kezelésére alkalmaznak, káros mellékhatásokkal bír, ezek között az alacsony vérlemezkeszám, vesére gyakorolt toxikus hatás és csontvelő-citopénia fordulnak elő.
Az Amerikai Egyesült Államokban napjainkban HIV-fertőzések kezelésére a ritonavir, szakinavir és indinavir elnevezésű proteázinhibitorok vannak engedélyezve. Folytonos igény van azonban javított HlV-proteázinhibitorok biztosítására.
A következőkben a találmányt ismertetjük.
A találmány tárgyát a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán és gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5- [2 S-( 1 -tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l ,6-difenil-hexán képezi.
Egyes esetekben előnyös, ha a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt (vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját) amorf, szilárd anyag formájában tudjuk előállítani. Ilyen amorf, szilárd anyag előállítható a (2S,3S,5S)2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexán szerves oldószerben, például etanolban, izopropanolban, acetonban, acetonitrilben vagy hasonló oldószerekben való oldásával, és ezt követően vízbe való adagolásával. Előnyösen a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(ltetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexánt mintegy 2-4 ml/g mennyiségű etanolban oldjuk, és az etanolos oldatot keverés mellett vízbe öntjük (mintegy 10-100 ml/g), így amorf (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt nyerünk.
A találmány szerinti vegyület aszimmetrikusan helyettesített szénatomokat tartalmaz. A találmány szerinti vegyület ennek folytán létező sztereoizomeqei a találmány oltalmi körébe tartoznak, beleértve ebbe a racém elegyeket, diasztereomereket elegyeit, valamint az egyedi diasztereomereket is.
Az „S”- és „R”-konfiguráció megjelölés a IUPAC 1974 Recommendations fór Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 45, 13-30 (1976) szakirodalmi hely szerinti.
Az „aktivált észterszármazék” megjelölésen savhalogenideket, például savkloridokat és aktivált észtereket, köztük - a korlátozás szándéka nélkül - hangyasav- és ecetsaveredetű anhidrideket, alkoxi-karbonil-ha2
HU 222 731 Bl logenidekből, például izobutil-oxi-karbonil-kloridból és hasonlókból származó anhidrideket, N-hidroxi-szukcinimid-eredetű észtereket, N-hidroxi-ftálimid-eredetű észtereket, N-hidroxi-benzotriazol-eredetű észtereket, N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboxamid-eredetű észtereket, 2,4,5-triklór-fenol-eredetű észtereket, tiofenoleredetű észtereket, propil-foszfonsav-eredetű anhidrideket és hasonlókat értünk.
A találmány szerinti vegyület előállítására
i) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-l,6-difenil-hexánt 2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butánsavval vagy sójával, vagy aktivált észterszármazékával reagáltatunk;
ii) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexánt debenzilezzük; és iii) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsavval, sójával vagy aktivált észterszármazékával reagáltatjuk.
A (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexán előállítására előnyösen
i) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-1,6-difenil-hexánt 2S-( 1 -tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil-kloriddal reagáltatunk;
ii) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-(2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexánt hidrogénezzük; és iii) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-(2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatjuk.
A fenti N-védett amino-alkoholt mintegy 1-1,3 mólekvivalens fenti karbonsavval, sójával vagy aktivált észterszármazékával reagáltatjuk (az aktivált észterszármazék lehet például savklorid, amelyet a karbonsavnak tionil-kloriddal etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban, vagy oxalil-kloriddal toluol/DMF-ben és hasonlókban való reagáltatásával készítünk) mintegy 1,0-4,0 mólekvivalens (előnyösen mintegy 2,5-3,5 mólekvivalens) szerves aminbázis (például imidazol, 1-metil-imidazol, 2-metil-imidazol, 2-izopropil-imidazol, 4-metil-imidazol, 4-nitro-imidazol, piridin, N,N-dimetil-amino-piridin, 1,2,4-triazol, pírról, 3-metil-pirrol, trietil-amin vagy N-metil-morfolin és hasonlók) vagy mintegy 1-20 mólekvivalens szervetlen bázis (például nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy hasonlók) jelenlétében inért oldószerben, például etil-acetátban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, izopropil-acetátban, toluolban és hasonlókban, mintegy 0 és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, így a 8a általános képletű vegyületeket nyerjük. Az előnyös szerves aminbázisok körébe tartoznak az imidazol és az 1,2,4-triazol.
Az eljárás i) lépésében kapott vegyület N-debenzilezését hidrogénezéssel, hidrogénezőkatalizátor vagy szénhordozós palládiumkatalizátor és egy hangyasavsó, például ammónium-formiát és hasonlók, vagy szénhordozós palládiumkatalizátor és hangyasav és hasonlók alkalmazásával végezzük. A debenzilezéssel kapott vegyületet előnyösen szerves karbonsavval, például S-piroglutaminsawal, borostyánkősavval, fumársavval és hasonlókkal való kristályosítással tisztítjuk. Előnyös szerves karbonsav az S-piroglutaminsav.
Ezután a debenzilezéssel kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-(2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexánt (vagy szerves karbonsavsóját) mintegy 1,0-1,3 mólekvivalens 2,6dimetil-fenoxi-ecetsavval vagy sójával, vagy aktivált észterével (például savkloridjával) reagáltatjuk.
1. Mintegy 4-8 mólekvivalens, előnyösen mintegy 5-7 mólekvivalens szervetlen bázis, például NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOH vagy KOH és hasonlók jelenlétében inért oldószerben, például 1:1 arányú etil-acetát/víz, izopropil-acetát/víz, toluol/víz vagy THF/víz elegyben és hasonlókban mintegy szobahőmérsékleten, vagy
2. mintegy 1,0-4,0 mólekvivalens, előnyösen mintegy 2,5-3,5 mólekvivalens szerves aminbázis, például imidazol, 1-metil-imidazol, 2-metil-imidazol, 2-izopropil-imidazol, 4-metil-imidazol, 4-nitro-imidazol, piridin, Ν,Ν-dimetil-amino-piridin, 1,2,4-triazol, pírról, 3metil-pirrol, trietil-amin vagy N-metil-morfolin és hasonlók és inért oldószer, például etil-acetát, izopropilacetát, THF, toluol, acetonitril, dimetil-formamid és hasonlók jelenlétében mintegy 0-50 °C hőmérsékleten.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. referenciapélda (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-imidazolidin-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán
A) N,N-Dibenzil-(L)-fenil-alanin-benzil-észter
161 kg, 975 mól L-fenil-alanint, 445 kg, 3220 mól kálium-karbonátot, 675 liter vizet, 340 liter etanolt és 415 kg, 3275 mól benzil-kloridot tartalmazó oldatot 10-24 órán át 90± 15 °C hőmérsékleten tartunk. Az elegyet 60 °C-ra hűtjük, és az alsó, vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázishoz 850 liter heptánt és 385 liter vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 150 liter víz és 150 liter metanol elegyében egyszer mossuk. Ezután a szerves fázist lepároljuk, a kívánt terméket olaj formájában nyerjük, ezt a terméket további tisztítás nélkül visszük a következő lépésbe.
IR (tisztán) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450,
1160 cm-1;
•H-NMR (300 MHz, CDC13) Ö 7,5-7,0 (m, 20H); 5,3 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,2 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,0 (d,
2H, J=15 Hz); 3,8 (t, 2H, J=8,4); 3,6 (d, 2H,
J=15 Hz); 3,2 (dd, 1H, J=8,4,14,4 Hz);
13C-NMR (300 MHz, CDC13) δ 172,0, 139,2, 138,0,
135,9, 128,1, 128,1, 126,9, 126,2, 66,0, 62,3, 54,3,
35,6.
[<x]D -79° (c=0,9, DMF).
B) (4S)-4-(N,N-Dibenzil-amino)-3-oxo-5-fenil-pentán-nitril
Az 1. A) példa termékét (azaz a benzil-észtert) (mintegy 0,45 mól) 520 ml tetrahidrofuránban és 420 ml
HU 222 731 Β1 acetonitrilben oldjuk, és az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük nitrogéngáz-atmoszférában. Egy második oldatot, amely 48,7 g (1,25 mól) nátrium-amidot tartalmaz 850 ml tetrahidrofuránban, ugyancsak -40 °C hőmérsékletre hűtünk. A nátrium-amid-oldathoz lassan hozzáadunk 75 ml acetonitrilt, és a kapott oldatot -40 °C hőmérsékleten 15 percnél tovább keveijük. Ezután a nátrium-amid/acetonitril oldatot -40 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk a benzil-észter-oldathoz. Az egyesített oldatot -40 °C hőmérsékleten még 1 órán át keveijük, majd 1150 ml 25 tömeg/térfogat%-os citromsavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a szerves oldószert eltávolítjuk, majd a szerves oldószert 350 ml, 25 tömeg/térfogat%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, és 900 ml heptánnal hígítjuk. A szerves fázist 900 ml 5 tömeg/térfogat%-os nátriumklorid-oldattal háromszor, 900 ml 10%-os metanolos vízzel kétszer, 900 ml 15%-os metanolos vízzel egyszer, majd 900 ml 20%-os metanolos vízzel egyszer mossuk. A szerves anyagot lepároljuk, a visszamaradó anyagot 700 ml forró etanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtve a kívánt anyag kicsapódik. A szűrletből 59%-os hozammal nyeljük a kívánt terméket.
IR (CHC13) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600,1490,
1450,1370,1300,1215 cm-’.
Ή-NMR (CDClj): 8 7,3 (m, 15H); 3,9 (d, 1H, J=19,5 Hz); 3,8 (d, 2H, J=13,5 Hz); 3,6 (d, 2H, J=13,5 Hz); 3,5 (dd, 1H, J=4,0, 10,5 Hz); 3,2 (dd, 1H, J=10,5,13,5 Hz); 3,0 (dd, 1H, J=4,0,13,5 Hz); 3,0 (d, 1H, J=19,5 Hz);
13C-NMR (300 MHz, CDC13) δ 197,0, 138,4, 138,0, 129,5, 129,0,128,8, 128,6, 127,8,126,4, 68,6, 54,8, 30,0,28,4.
[ot]D -95° (c=0,5, DMF).
C) (5S)-2-Amino-5-(N,N-dibenzil-amino)-4-oxo1,6-difenil-hex-2-én
Az 1. B) példa szerinti nitriltermék (90 kg, 244 mól)
288 liter tetrahidrofuránban készült -5 °C hőmérsékletű oldatához 378 kg, 708 mól 2 mól/literes tetrahidrofurános benzil-magnézium-klorid-oldatot adunk. Az oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és addig keverjük, míg a kiindulási anyag az elemzési eredmények szerint el nem fogy. Az oldatot ezután ismét 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadjuk 465 kg 15%-os citromsavoldathoz. A tárolóedényt további 85 liter tetrahidrofuránnal öblítjük, és az öblítőfolyadékot a citromsavas tartályba visszük. A szerves fázist elválasztjuk, 235 kg 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. A terméket 289 liter etanolban felvesszük, szárazra pároljuk, majd 581 liter 80 °C hőmérsékletű etanolban ismét oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 12 órán át keveijük, majd a kapott terméket szüljük, és vákuumkemencében 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. Mintegy 95 kg kívánt terméket nyerünk.
Olvadáspont: 101-102 °C.
IR (CDC13): 8 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620,1595,1520,1495,1450 cm-’.
’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,8 (széles s, 1H), 7,2 (m, 20H); 5,1 (s, 1H); 4,9 (széles s, 1H); 3,8 (d, 2H,
J=14,7 Hz); 3,6 (d, 2H, J=14,7 Hz); 3,5 (m, 3H);
3,2 (dd, 1H, J=7,5, 14,4 Hz); 3,0 (dd, 1H, J=6,6,
14,4 Hz);
’3C-NMR (CDC13): δ 198,0, 162,8, 140,2, 140,1,
136,0, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,1, 128,0,
127.3.126.7, 125,6, 96,9, 66,5, 54,3,42,3, 32,4.
[a]D -147°(c=0,5 DMF).
D) (2S, 3S, 5S)-5-Amino-2-(N,N-dibenzil-amino)-3hidroxi-1,6-difenil-hexcm
i) 6,6 kg, 175 mól nátrium-bór-hidrid 157 liter tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját -10±5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz lassan, a hőmérsékletet az adagolás alatt 0 °C alatt tartva hozzáadunk 41,6 kg, 433 mól metánszulfonsavat. Az adagolás befejezése után az elegyhez 6 liter, 333 mól vízből, 20 kg, 43 mól 1. C) példa szerinti termékből és 61 liter tetrahidrofiiránból készült oldatot adunk, az adagolás során a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet legalább 19 órán át 0±5 °C hőmérsékleten keveijük.
ii) Külön lombikba 6,6 kg (175 mól) nátrium-bórhidridet és 157 liter tetrahidrofuránt adunk. Az oldatot -5±5 °C hőmérsékletre hűtjük, 24,8 kg, 218 mól trifluor-ecetsavat adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az oldatot 30 percen át 15±5 °C hőmérsékleten keveijük, majd az i) lépés szerint készített reakcióelegyhez adjuk a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C alatt tartva. Ezután az elegyet 20±5 °C hőmérsékleten keveijük a reakció lejátszódásáig. Az oldatot ezután 10±5 °C-ra hűtjük, és 195 kg 3 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 162 liter terc-butil-metil-éterrel keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, egyszer 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal (200 kg), egyszer 20 tömeg/térfogat%-os vizes ammónium-klorid-oldattal (195 kg) és kétszer 25%-os vizes nátrium-klorid-oldattal (160 kg) mossuk. A szerves oldószert lepároljuk, így a kívánt terméket olaj formájában nyeljük, ezt a terméket a következő lépésben közvetlenül használjuk fel. IR (CHC13) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030,1630; ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,2 (m, 20H); 4,1 (d,
2H, J=13,5 Hz); 3,65 (m, 1H); 3,5 (d, 2H,
J=13,5 Hz); 3,1 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (m,
3H); 1,55 (m, 1H); 1,30 (m, 1H).
’3C-NMR (300 MHz, CDC13) δ 140,8, 140,1, 138,2,
129,4, 129,4, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 126,8,
126.3.125.7, 72,0, 63,6, 54,9, 53,3,46,2,40,1, 30,2.
E) (2S, 3S, 5S)-2-(N,N-Dibenzil-amino)-3-hidroxi-5~ (terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l,6-difenil-hexán
Mintegy 105 kg, 226 mól [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexán 1096 liter MTBE-ben [metil-(terc-butil)-éter] készült oldatához 65 kg, 373 mól BOC-anhidridet és 550 kg 10%-os kálium-karbonátot adunk. Az elegyet a reakció lejátszódásáig keveijük (mintegy 1 óra). Az alsó fázist eltávolítjuk, a szerves fázist 665 liter vízzel mossuk. Az oldatról ezután az oldószert lepároljuk, a kívánt terméket olaj formájában nyerjük.
’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,40 (s, 9H); 1,58 (s,
2H); 2,45-2,85 (m, 4H); 3,05 (m, 1H); 3,38 (d,
2H); 3,6 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,87 (d, 2H); 4,35 (s, 1H); 4,85 (s, széles, 1H), 7,0-7,38 (m, 20H).
HU 222 731 Bl
F—l. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-l,6-difenil-hexán g, 21,3 mmol [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzil-amino3-hidroxi-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-l,6-difenilhexán 350 ml metanolban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 8,05 g, 128 mmol, 6,0 ekvivalens ammónium-formiátot és 2,4 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában, 60 °C hőmérsékleten 3 órán át, majd 75 °C hőmérsékleten 12 órán át keverjük. További 6 g ammónium-formiátot és 1,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, valamint 1 ml jégecetet adunk az elegyhez. Ezután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 2 órán belül lejátszatjuk a reakciót. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd Celite-ágyon szűrjük. A szűrőpogácsát 75 ml metanollal mossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 300 ml 1 n nátrium-hidroxidban vesszük fel, majd 2x200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 250 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. így a kívánt terméket halvány színű olaj formájában nyerjük, amely állás közben lassan kristályosodik. 5 g terméket nyerünk. A termék további tisztítását flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük, eluensként 5% metanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazunk.
300 MHz 'H-NMR (CDC13) δ 1,42 (s, 9H); 1,58 (m,
1H); 1,70 (m, 1H); 2,20 (s, széles, 2H), 2,52 (m,
1H); 2,76-2,95 (m, 4H); 3,50 (m, 1H); 3,95 (m,
1H); 4,80 (d, széles, 1H), 7,15-7,30 (m, 10H).
F-2. [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-l,6-difenil-hexán-szukcinát-só
Mintegy 127 kg, 225 mól [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-l,6difenil-hexán 437 liter metanolban készült oldatához 24 kg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 285 liter metanolban készült szuszpenzióját adjuk. Az elegyhez 84 kg, 1332 mól ammónium-formiát 361 liter metanolban készült oldatát adjuk. Az oldatot 75 °C hőmérsékleten tartjuk 6-12 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyből szűrősegédanyaggal (Celite) borított szűrőn a szilárd anyagot kiszűijük, majd az elegyből a metanolt vákuumban melegítéssel (70 °C-ig) lepároljuk. A visszamaradó anyagot melegítéssel (40 °C) 4400 kg izopropil-acetátban oldjuk, majd 725 kg 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, végül 665 liter vízzel mossuk. Mindkét mosási műveletet 40 °C hőmérsékleten végezzük, hogy a terméket oldatban tartsuk. Ezután az oldószert vákuumban, melegítéssel (70 °C-ig) eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz 475 liter izopropil-alkoholt adunk, majd a maradék oldószer eltávolítására ezt lepároljuk. Ezután a visszamaradó anyaghoz 1200 liter izopropanolt adunk, és az elegyet homogenitásig keveijük. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 15-40 kg borostyánkősav 1200 liter izopropanolban készült oldatát. A futőköpenyt 70 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy a szilárd anyag teljes mennyisége oldódjon, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és az elegyet 6 órán át keveijük. Az oldatot ezután szüljük, 55-80 kg kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 145-146 °C.
Ή-NMR (Me2SO-d6, 300 MHz) δ 0,97 (d, 3H, IPA),
1,20 (s, 9H); 1,57 (t, 2H); 2,20 (s, 2H, borostyánkősav), 2,55 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,98 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,72 (m, 1H, IPA); 6,60 (d, 1H, amid NH), 7,0-7,3 (m, 10H).
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1,11 (d, 3H, J=7 Hz,
IPA), 1,29 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 2,47 (s, 2H, borostyánkősav), 2,65 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,22 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 7,05-7,35 (m, 10H).
G) Etil-2,6-dimetil-fenoxi-acetát
8,0 g, 6 mmol 2,6-dimetil-fenol 600 ml dioxánban készült oldatához 18,2 ml, 164 mmol etil-bróm-acetátot és 58 g, 176 mmol cézium-karbonátot adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szüljük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 5 és 20% között változó étertartalmú hexánt alkalmazunk. 80%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
300 MHz Ή-NMR (CDC13) δ 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H);
2,30 (s, 6H); 4,31 (q, J=7,5 Hz, 2H); 4,40 (s, 2H);
7,0 (m, 3H).
H) 2,6-Dimetil-fenoxi-ecetsav
5,15 g, 24,7 mmol az 1. G) példa szerinti vegyület 170 ml metanolban és 56 ml vízben készült oldatához
5,3 g lítium-hidroxidot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük, ezután vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 0,5 mól/literes hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és besűrítjük. 91%-os hozammal 4,05 g fehér, szilárd anyagot nyerünk.
300 MHz Ή-NMR (CDC13) δ 2,30 (s, 6H); 4,48 (s,
2H); 7,0 (m, 3H).
I) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l,6difenil-hexán
Az 1. F) példa szerinti amint az 1. H) példa szerinti savval standard EDAC kapcsolási eljárással kapcsolva 78%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz Ή-NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H); 1,65 (m,
3H); 2,18 (s, 6H); 2,78 (m, 2H); 2,98 (d, J=9 Hz,
2H), 3,75 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,20 (s, 2H); 4,60 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H). MS: (M=H)+=547.
J) 2-N-(Benzil-oxi-karbonil)-amino-acetaldehid
1,45 ml DMSO 20 ml diklór-metánban készült oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,34 ml oxalil-kloridot. Az elegyet 15 percig -78 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40 ml diklór-metánban készült N-Cbz-amino-etanol-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 15 percig -78 °C, majd 2 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, ezután -78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 6,14 ml trietil-amint. Az oldatot -78 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 50 ml hideg, 10%-os vizes citromsavoldatba önt5
HU 222 731 Bl jük, és 150 ml éténél extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 42%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz Ή-NMR (CDC13) δ 4,17 (d, J=6 Hz, 2H);
5,15 (s, 2H); 5,40 (széles s, 1H), 7,36 (m, 5H); 9,66 (s, 1H).
MS: (M+NH4)+=211.
K) N-(Benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-valin-metilészter
0,829 g, 4,29 mmol, az 1. J) példa szerinti aldehid 17 ml metanolban készült oldatához 0,72 g, 4,29 mmol valin-metil-észter-hidrogén-kloridot, 0,7 g, 8,58 mmol nátrium-acetátot és 0,54 g, 8,58 mmol nátrium-cianobór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban vesszük fel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk, 60%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 0,91 (d, J=3 Hz, 3H),
0,94 (d, J=3 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H);
2,80 (m, 1H); 2,98 (d, J=6 Hz, 1H); 3,20 (m, 1H);
3,30 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 5,10 (s, 2H); 5,27 (széles s, 1H); 7,37 (m, 5H).
MS: (M+H)+=309.
L) 2S-(l-Imidazolidin-2-onil)-3-metil-butánsav-metil-észter
Az 1. K) példa szerinti vegyület Cbz-védőcsoportját hidrogenolízissel eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket 1 ekvivalens diklór-metános karbonil-diimidazollal kezeljük 64%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket. 300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J=7,5 Hz, 3H),
0,98 (d, J=7,5 Hz, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,47 (m, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,23 (d, J=10,5 Hz,
H), 4,81 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=201.
M) 2S-(l-Imidazolidin-2-onil)-3-metil-butánsav
151 mg, 0,75 mmol, az 1. L) példa szerinti vegyület
2,5 ml vízben és 5 ml dioxánban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,0 ekvivalens lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, 100 ml, majd 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A kívánt vegyületet 88%-os hozammal nyeljük.
300 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (d, J=12 Hz,
3H), 0,92 (d, J=12 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H); 3,25 (m,
2H); 3,30 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,90 (d, J=15 Hz,
1H), 6,40 (széles s, 1H), 12,60 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+ = 187.
N) (2S, 3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexán
4,5 g, az 1. I) példa szerinti vegyülethez 40 ml diklór-metánt és 40 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, 100%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 1,48 (m, 1H); 1,62 (m,
1H); 2,05 (m, 1H); 2,24 (s, 6H); 2,50 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 3,0-3,10 (m, 4H); 3,90 (d, J= 10 Hz, 1H),
4.17 (m, 1H); 4,26 (ABq, J=13,5 Hz, 2H), 7,0 (m,
3H); 7,10 (m, 2H); 7,30 (m, 7H); 7,41 (d, J= 10 Hz,
1H).
MS: (M+H)+=447.
O) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-imidazolidin-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán
Az 1. N) példa szerinti aminovegyületet az 1. M) példa szerinti savval standard kapcsolási eljárással kapcsolva [l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid dimetil-formamidban] 80%-os hozammal nyeljük a kívánt terméket.
300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J=6 Hz, 3H),
0,86 (d, J=6 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H); 2,16 (m, 1H);
2.18 (s, 6H); 2,76 (m, 2H); 2,97 (d, J=7,5 Hz, 2H),
3,14 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,70 (d, J=1 Hz, 1H),
3,75 (m, 1H); 4,20 (m, 4H); 4,50 (széles s, 1H),
6,70 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=615.
1. példa (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán
A) 2S-(l-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav
Az 1. J)—1. M) referenciapéldákban leírt eljárások alkalmazásával, de az 1. J) referenciapélda szerinti NCbz-amino-etanol helyett N-Cbz-3-amino-propanol alkalmazásával nyeljük a kívánt vegyületet.
300 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 0,82 (d, J=7 Hz,
3H); 0,93 (d, J=7 Hz, 3H); 1,77 (m, 2H); 2,10 (m,
1H); 3,10-3,23 (m, 4H); 4,42 (d, J=10,5 Hz, 1H),
6,37 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=201.
B) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán
Az 1. N) referenciapélda szerinti aminovegyületet a
2. A) példa szerinti savval standard eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva 70%-os hozammal nyeljük a kívánt terméket.
300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 0,80 (d, J=4,5 Hz, 3H),
0,83 (d, J=4,5 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H); 1,65-1,72 (m, 6H); 2,20 (s, 6H); 2,68 (m, 1H); 2,82 (m, 2H);
3,0 (d, J=7,5 Hz, 1H); 3,05 (m, 4H); 3,77 (m, 1H);
4,07 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H); 4,50 (széles s, 1H), 6,78 (széles d, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=629.
HU 222 731 Bl
2. példa
Alternatív eljárás a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán előállítására
A) 2,6-Dimetil-fenoxi-ecetsav
102.8 g, 0,842 mól 2,6-dimetil-fenolt és 159,6 g, 1,68 mól klór-ecetsavat 1000 ml vízben 3 literes, háromnyakú, mechanikus keverővei és vízzel hűtött hűtővel ellátott gömblombikba viszünk. Az elegyhez adagolótölcsérből lassan hozzáadunk 500 ml vízben oldott 134,9 g, 3,37 mól nátrium-hidroxidot, majd az elegyet forrásig melegítjük. 2 óra forralást követően további 79,4 g, 0,84 mól klór-ecetsavat és 67,2 g, 1,68 mól 200 ml vízben oldott nátrium-hidroxidot adunk az elegybe. 19 óra múlva további 39,8 g, 0,42 mól klór-ecetsavat és 100 ml vízben oldott 33,6 g, 0,84 mól nátrium-hidroxidot adagolunk az elegybe, és a visszafolyató hűtő alatt végzett forralást a kiindulási fenol teljes elfogyásáig folytatjuk. Ezután a lombikot jeges vízfürdőbe hűtjük, és tömény hidrogén-kloriddal pH=l-re savanyítjuk, eközben csapadék képződik. A kapott zagyot jégfürdőben 1 órán át keveijük, majd szűrjük. A szilárd anyagot forró (100 °C-os) vízben oldjuk, majd lehűtve kristályosítjuk. A termék fehér lemezek formájában kristályosodik, olvadáspontja: 136-137 °C. 52%-os hozammal 78,8 g terméket nyerünk.
B) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l,6difenil-hexán
36,3 ml, 0,42 mól oxalil-kloridot hozzáadunk 50 g, 0,28 mól 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsav 500 ml toluolban készült elegyéhez, majd az elegyhez 5 csepp dimetilformamidot adunk, és szobahőmérsékleten 30 percig, majd 55 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután a toluolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, a visszamaradó illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk, így 100%-os hozammal 55 g 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloridot nyerünk borostyánszínű olaj formájában.
111.9 g, 0,25 mól [2S,3S,5S]-2-amino-3-hidroxi5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l ,6-difenilhexán x 0,5 szukcinátot 2 literes, mechanikus keverővei ellátott, háromnyakú gömblombikba viszünk. A lombikba 106 g, 1,26 mól nátrium-hidrogén-karbonátot, 600 ml vizet és 600 ml etil-acetátot adunk, és a szilárd anyag oldódásáig erőteljesen keverjük (15 perc). A keverést lelassítjuk, és az oldathoz adagolótölcséren át keskeny sugárban hozzáadjuk a fenti 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloridból és 100 ml etil-acetátból készült oldatot. Az elegyet 30 percig keveijük, a kiindulási anyagok erre az időre elfogynak (HPLC-elemzés), a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml 1 mól/literes nátrium-hidroxid-oldattal, 200 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldattal és 200 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük.
C) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexán
175,1 g, 0,32 mól (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l,6-difenil-hexánt és 500 ml diklór-metánt keveréssel elegyítünk. Az elegyhez 249 ml, 3,2 mól CF3CO2H-t adunk, és 20-25 percig keverjük, majd 1000 ml vizet és 200 ml diklór-metánt tartalmazó választótölcsérbe töltjük. A kapott elegyet gondosan kirázzuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist ismét 500 ml vízzel, majd 3 x 500 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 500 ml sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A kapott aranyszínű olajat ezután habbá húzzuk, 300 ml dietil-étert adunk a nyerstermékhez, és erőteljes rázással oldjuk. Az elegy perceken belül kristályosodni kezd, és sűrűvé válik. Annyi dietil-étert adunk hozzá, hogy az elegy keverhetővé váljon, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk, így 81 %-os hozammal 115 g kívánt terméket nyerünk fehér tűkristályok formájában.
Az oldathoz HCl/dietil-étert adunk, hogy a maradék terméket hidrogén-klorid-só formájában kicsapjuk. A kapott rózsaszínes szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük, gondosan ügyelünk arra, hogy a szilárd anyagot éterrel való nedvesítés mellett nitrogéngáz alatt tartsuk. Ha a termék száraz, az aminsót választótölcsérbe visszük, és diklór-metánnal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, majd az előzőek szerint kezelve további 15 g kívánt terméket nyerünk. Az összhozam 91%.
D) N-Benzil-oxi-karbonil-3-amino-propanol literes háromnyakú gömblombikba 6,5 liter izopropil-acetátot adunk. Az oldószert 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges vízfürdőben, majd egyszerre hozzáadunk 1,14 kg, 15,1 mól, 2,15 ekvivalens 3-amino-lpropanolt. A kapott elegyhez gyors keverés mellett cseppenként, 2 óra alatt hozzáadunk 1,20 kg, 7,03 mól, 1,0 ekvivalens benzil-klór-formiátot, miközben a lombik belső hőmérsékletét 10 és 15 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 és 15 °C közötti hőmérsékleten további 0,3 órán át keveijük, majd egyszerre hozzáadunk 3,5 liter vizet. Az oldatot ezután megosztjuk, és további 2x3,5 liter vízzel mossuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, majd besűrítjük, a kapott szilárd anyagot feleslegben lévő izopropil-acetátban oldjuk, és az oldatból heptán adagolásával kicsapjuk. A szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szűrjük. 82%-os hozammal 1,20 kg kívánt terméket nyerünk színtelen, szilárd anyagként.
E) N-Benzil-oxi-karbonil-3-amino-propanal
335 ml dimetil-szulfoxidot és 9 liter metilén-kloridot elegyítünk, és -48 °C-ra hűtünk. Az elegyhez 313 ml oxalil-kloridot adunk 25 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet -40 °C alatt maradjon. Az elegyet -48 °C-ra hűtjük, és 1 liter metilén-kloridban oldott 500 g N-Cbz-3-amino-l-propanolt adunk hozzá úgy, hogy az elegy hőmérséklete az adagolás alatt -40 °C alatt maradjon. Az elegyet további 1 órán át -45 °C hőmérsékleten keveijük, majd 1325 ml trietil-amint adunk hozzá olyan sebességgel, hogy hőmérséklete -40 °C alatt maradjon. Az elegyet további 15 percig -40 °C hő7
HU 222 731 Bl mérsékleten keverjük, majd hagyjuk -30 °C hőmérsékletre melegedni, és 2,5 liter 20%-os vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot adunk hozzá. 1 órás keverés után az elegyet fázisokra választjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott aldehidet oldatban tároljuk -20 °C hőmérsékleten, a szükséges ideig.
F) N-(N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-amino-propil)-valin-metil-észter literes, háromnyakú gömblombikba 115 g, 0,555 mól, 1,0 ekvivalens, a 2. E) példa szerinti nyersterméket (kromatografálatlan), majd 400 ml vizet és 1600 ml metanolt adunk. Az elegyet a reakció során mindvégig 25 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldat homogénné válása után egyszerre beadagolunk 90,2 g, 0,538 mól, 0,97 ekvivalens (S)-valin-metil-észter-hidrogén-kloridot, majd ezt követően gyorsan hozzáadunk az elegyhez 151 g, 1,11 mól, 2,0 ekvivalens nátrium-acetát-trihidrátot és 73,2 g, 1,17 mól, 2,1 ekvivalens nátrium-ciano-bór-hidridet a felsorolás sorrendjében. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, és a jelen lévő metanol eltávolítására vákuumban besűrítjük. A visszamaradó oldathoz 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és 1 liter izopropil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x400 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. 150 g nyersterméket nyerünk, ezt 300 ml izopropil-acetátban és 2400 ml heptánban oldjuk. Az oldaton száraz HCl-ot buborékoltatunk át, az oldatból olajos szilárd anyag csapódik ki. A folyadékot a szilárd anyagról dekantáljuk, és a szilárd anyagot 3 liter diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 600 ml vízzel, majd 600 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. 59%-os hozammal 105 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában.
G) N-(3-Amino-propil)-valin-metil-észter literes lombikba 120 g, 0,372 mól, a 2. F) példa szerinti terméket és 1 liter metanolt adunk. Az oldatot 180 g Raney-nikkel jelenlétében 1 órán át keveqük. A Raneynikkelt szűrjük, a szűrlethez 24 g Pd(OH)2-ot adunk, és az oldatot 12 órán át 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alatt 12 órán át keveqük. Az oldatot ezután nitrogéngázzal öblítjük, és további 1 órára 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alá helyezzük. Az oldatot ezután szűqük, majd besűrítjük. 90%-os hozammal 63 g olajat nyerünk, ehhez az olajhoz 120 ml toluolt adunk, és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk, így a kívánt terméket nyerjük.
H) 2S-(l-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav-metil-észter literes, keverőbottal ellátott háromnyakú gömblombikba 150 g, 0,8 mól, a 2. G) példa szerinti nyersterméket és 3,2 liter diklór-metánt adunk. Az elegyhez lassan, részletekben, 25 perc alatt hozzáadunk 232 g, 1,44 mól, 1,8 ekvivalens karbonil-diimidazolt. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 40 órán át keverjük, majd gondos keverés mellett 1 óra alatt 200 ml vizet adunk hozzá, a keverést addig folytatjuk, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután az elegyet, további keverés mellett, 3 5 %-os hidrogén-klorid-oldat lassú adagolásával megsavanyítjuk.
Az oldatot ezután elválasztjuk, és 2x300 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. 74%-os hozammal 126 g kívánt terméket nyerünk színtelen, szilárd anyag formájában.
I) 2S-(l-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metíl-butánsav literes, háromnyakú, keverőbottal ellátott gömblombikba 126 g, 0,588 mól 2. H) példa szerinti terméket, 1,3 liter vizet és 3,9 liter tetrahidrofuránt adunk. Az oldatot jeges vízfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és egyszerre, gyors keverés mellett 74 g, 1,76 mól, 3,0 ekvivalens lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd 50%-os vizes foszforsav lassú adagolásával pH=ll-re savanyítjuk, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A vizes fázist 2 liter izopropil-acetáttal mossuk, majd 35%-os vizes hidrogén-klorid lassú adagolásával megsavanyítjuk. A vizes fázist ezután 5 x 2,2 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat besűrítjük, így 105 g kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyagként. A terméket úgy tisztítjuk, hogy 500 ml izopropil-acetátot és 15 ml etanolt adunk hozzá, az oldatot erős keverés mellett forraljuk 50 ml oldószerlepárlás eléréséig, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és szűqük. 75%-os hozammal 92 g tiszta, kívánt terméket nyerünk.
J) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán literes, háromnyakú gömblombikban 100 g, 0,22 mól, a 2. C) példa szerinti terméket, 44,8 g, 0,22 mól, a 2.1) példa szerinti terméket és 750 ml dimetil-formamidot elegyítünk, és az elegyet jeges vízfürdőbe hűtjük. Ezután az elegyhez 90,9 g, 0,67 mól HOBT-t (1-hidroxi-benzotriazol), 86 g, 0,45 mól EDAC-t (N-etilN’-dimetil-amino-propil-karbodiimid) és 62,5 ml, 0,45 mól trietil-amint adunk, majd a jeges vízfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 5 órán át keveqük, miközben szobahőmérsékletre melegszik. Ezután az elegyet 1000 ml izopropil-acetáttal (IPAC) hígítjuk, 1000 ml vizet adunk hozzá, kirázzuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 1 x400 ml IPAC-cal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 1x400 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, majd 1x500 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, 100 ml hexánnal hígítjuk, majd 4x500 ml vízzel és 1 x 500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük és besűrítjük. A kívánt anyagot fehér hab formájában nyeqük.
2. referenciapélda
Alternatív eljárás 2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butánsav előállítására
A) N-Fenoxi-karbonil-L-valin
N-Fenoxi-karbonil-L-valint a 08/08/671893 számú, 1996. június 28-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatunk elő, ezt a bejelentést leírásunkba referenciaként építjük be. Az eljárás a következő:
Felső keverővei, hűtővel, pH-próbával és hőelemmel ellátott reaktorba 15,6 g, 368 mól lítium-kloridot,
HU 222 731 Bl
26,0 kg, 222 mól L-valint, 8,1 kg, 100 pm semleges alumínium-oxidot (Aldrich) és 156 kg desztillált vizet adunk. A heterogén elegyet kevetjük, és -14±5 °C hőmérsékletre hűtjük. A pH-t 10%-os vizes lítium-hidroxiddal 10,1-re állítjuk. 36,6 kg, 234 mól fenil-klórformiátot -20 °C hőmérsékletre előhűtünk, és a fenti elegyhez adjuk, miközben a hőmérsékletet -9 °C alatt tartjuk, és a pH-t a reakció során 10%-os vizes lítiumhidroxid folyamatos adagolásával szabályozzuk (a pH-t 9,5-10,5 közötti tartományban, a 10,0 értékre törekedve tartjuk).
A reakcióelegyet 2 órán át mintegy -14 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet Celiten szűrjük, a szűrőpogácsát 42 kg desztillált vízzel mossuk, a vizes szűrletet 65 kg metil-terc-butil-éterrel extraháljuk, ezzel a fenol maradékát eltávolítjuk. A vizes fázist ezután 0-5 °C-ra hűtjük, és 200 kg toluollal keverjük. A kevert kétfázisú oldat pH-ját 25 tömeg%-os kénsavval 1,8 és 2,0 közé állítjuk. A toluolos fázist legfeljebb 40 °C hőmérsékleten mintegy 120 literre sűrítjük be, szűrjük, 30 kg toluolos öblítést alkalmazunk, majd ismét legfeljebb 40 °C hőmérsékleten mintegy 120 literre sűrítjük be.
A kapott oldathoz 44,2 kg heptánt adunk, és az oldatot 40±10 °C hőmérsékleten tartjuk 15 percen át. Ezután a fűtést eltávolítjuk, az oldatot oltókristállyal beoltjuk, és éjszakán át keverjük. A termék a reaktor falain kristályosodik ki, ezt 80 kg toluollal felszuszpendáljuk, és legfeljebb 50 °C hőmérsékleten mintegy 130 literre sűrítjük be, majd 45,2 kg heptánt adunk hozzá. A kapott oldatot 40±10 °C hőmérsékletre melegítjük, legalább 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd legfeljebb 20 °C/óra sebességgel 18±5 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott fehér szuszpenziót legalább 12 órán át 14 ±5 °C hőmérsékleten tartjuk, és legalább 3 órán át keverjük. A fehér szuszpenziót ezután szűrjük, a szilárd anyagot 41 kg 1:1 arányú toluol/heptán eleggyel mossuk. A szilárd terméket legfeljebb 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 47,8 kg kívánt terméket nyerünk fehér porként.
B) 2S-(1 -Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav g, 0,106 mól N-fenoxi-karbonil-L-valin és 15,2 g, 0,116 mól 3-klór-propil-amin-hidrogén-klorid 250 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 2 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz keverés mellett 12,7 g, 0,318 mól nátrium-hidroxidot adunk. Mintegy 35 perc elteltével lassú exoterm reakció folytán a hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik. Az elegyet legalább 2 órán át keverjük 10 °C hőmérsékleten. Ezután 10 perc alatt hozzáadjuk 29,6 g, 0,265 mól kálium-terc-butoxid 125 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, majd 20 ml tetrahidrofuránnal beöblítjük az oldatot. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük.
Az elegyhez 200 ml desztillált vizet adunk, és 26,2 g tömény hidrogén-kloriddal pH=9-re savanyítjuk a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva. A vizes fázist elkülönítjük, további 125 ml tetrahidrofuránnal mossuk. 75 ml 3A etanolt adunk az elválasztott vizes fázishoz, és az elegyet pH=3 alá savanyítjuk 12,3 g tömény hidrogén-klorid hozzáadásával, az adagolás során a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A megsavanyított elegyet 250 ml, majd 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 250 ml etil-acetáttal öblítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml 3 A etanolban oldjuk forráshőmérsékleten, majd 5 g Darco-G60 szűrősegédanyag-ágyon szűrjük, és a szűrőt 50 ml forró etanollal öblítjük. A szűrletet rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 75 ml etil-acetátot adunk, majd az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót 10 °C alá hűtjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot szüljük, 20 ml hideg (5-8 °C) etil-acetáttal mossuk. 72 órán át 40 °C hőmérsékleten végzett szárítást követően 74%-os hozammal 15,6 g kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
3. referenciapélda
Alternatív eljárás a 2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butánsav előállítására
250 g, 1,05 mól fenoxi-karbonil-L-valin (előállítása a 08/671 893 számú, 1996. június 28-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be) és 151 g,
1,16 mól 3-klór-propil-amin-hidrogén-klorid 2,5 liter tetrahidrofuránban készült elegyét 2 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz keverés közben 127 g, 3,2 mól nátrium-hidroxidot adunk. 45 perc elteltével gyors exoterm reakció folytán a hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1-5 °C hőmérsékleten 2 órán át kevetjük. További 10 g, 0,08 mól 3-klór-propil-amint adunk hozzá, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Ezután 30 perc alatt 296 g, 2,6 mól kálium-terc-butoxid 1,25 liter tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk be, majd ezt 100 ml tetrahidrofuránnal beöblítjük. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 12-16 órán át keverjük.
Az elegyhez 2 liter desztillált vizet adunk, 12 °C hőmérsékletre hűtjük, és 258 g, 2,6 mól tömény hidrogénkloriddal pH=9-re savanyítjuk, a savanyítás közben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva. A vizes fázist elkülönítjük, az elválasztott vizes fázishoz 625 ml 3A etanolt adunk, és az elegyet 116 g, 1,2 mól tömény hidrogénklorid hozzáadásával, az adagolás közben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartva, pH<3-ra savanyítjuk. A megsavanyított elegyet 2,5 liter, majd 1,5 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot ismételt etil-acetátos desztillálással (4x1 liter) szárítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot 750 ml metanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten éjszakán át színtelenítő szénnel (10 g DarcoG60 ágy) kezeljük. A szenet kovaföldön való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyaghoz 1,5 liter etil-acetátot adunk. Az oldószerből
HU 222 731 Β1 mintegy 500 ml-t rotációs bepárlón eltávolítunk, a visszamaradó szuszpenziót 1 óránál hosszabb időn át 10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot szűrjük, 2 χ 100 ml hideg (5-8 °C-os) etil-acetáttal mossuk. A kapott anyagot 72 órán át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így a kívánt terméket nyerjük.
4. referenciapélda
Alternatív eljárás 2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butánsav előállítására
A) (S)-(-)-N-Metoxi-karbonil-N-($)-ciano-etilvalin literes, mechanikus keverővei ellátott, háromnyakú gömblombikba 170,1 g, 145 mól (S)-valint és 145 ml vizet adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges vízfürdőben, majd cseppenként, 20 perc alatt hozzáadunk 180 ml vízben készült 1,0 ekvivalens kálium-hidroxid-oldatot (93 g, 88%-os szilárd KOH). Az adagolás befejezése után erőteljes keverés mellett, a lombik belső hőmérsékletét 5 °C alatt tartva cseppenként beadagolunk
95,5 ml, 1,0 ekvivalens akrilnitrilt. Az oldatot 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd 600 ml vizet adunk hozzá, és az oldatba pH-mérőt helyezünk. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 112 ml, 1,0 ekvivalens metil-klór-formiátot, miközben pH-ját 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat adagolásával 9,5 és 10,5 között tartjuk. Az adagolás 0,5 órát vesz igénybe. Az oldatot ezután tömény hidrogén-kloriddal és foszforsavval pH=2re savanyítjuk, majd 2 liter izopropil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban besűrítjük, így 60%-os hozammal 201 g színtelen olajat nyerünk, amely állás közben megszilárdul. A kapott termék olvadáspontja 65-66 °C, az optikai forgatás a nátrium D vonalánál 25 °C hőmérsékleten -0,44 (c=4,3, etanol).
IR (cm-i, CDClj) 2960,1740,1710,1470.
•H-NMR (300 MHz, CDC13) (Ö TMS, 0,00) ppm 0,93 (d, 3H, J=7 Hz, 1,07 (d, 3H, J=6 Hz), 2,16-2,36 (m, 1H); 2,62-2,86 (m, 2H); 3,62 (t, 2H,
J=7,5 Hz), 3,77 (s, 1,2H, rotamer); 3,82 (s, 1,8H, rotamer); 4,15-4,30 (m, 1H); 9,76-9,96 (széles s, 1H),
MS (DC1/NH3) 246,185,146,125.
FAB hrms: számított (M+H)+-ra: 229,1188; talált:
229,1185.
B) 2S-(l- Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav literes nyomásálló csőbe 190 g, 0,833 mól 3. A) példa szerinti terméket, 900 ml vizet és 140 g, 3 ekvivalens kálium-hidroxidot adagolunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 75 g nikkel-alumínium ötvözetet (Raney-típusú) adunk. Felhívjuk a figyelmet, hogy aktiválatlan formát használunk. Az oldatot nyomásálló bombában leforrasztjuk, és 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alá helyezzük. A kapott oldatot 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, 900 ml diklórmetánnal mossuk, majd pH=1-re savanyítjuk. A vizes oldatot 2x900 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat besűrítjük, így 120 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropil-acetátban szuszpendálva 70 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
3. példa
Alternatív eljárás (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán előállítására
A—l. 2S-(l-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil-klorid
17.6 g, 87,9 mmol 2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butánsavat 240 ml tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 5 °C alá hűtjük. Ezután
14,3 g, 120 mmol tionil-kloridot adunk hozzá 5 perc alatt (exoterm reakció). A szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 70 percig keverjük, ezalatt HPLC szerint a reakció lejátszódik (a mintákban a reakciót metanol hozzáadásával állítjuk le). A tetrahidrofüránt rotációs bepárlón lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 90 ml heptánt adunk, majd rotációs bepárlón lepároljuk, nedves szilárd masszát kapunk. Ezt az anyagot 85 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk.
A-2. Alternatív eljárás 2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil-klorid előállítására
39.6 g, 198 mmol 2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil-3metil-butánsavat 590 ml tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és 1 °C hőmérsékletre hűtünk. Ezután 28,3 g, 238 mmol tionil-kloridot adunk hozzá 5 perc alatt (exoterm reakció). A szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keveqük, majd a tetrahidrofüránt rotációs bepárlón lepároljuk róla, a visszamaradó anyaghoz 200 ml tetrahidrofüránt adunk, rotációs bepárlón lepároljuk, így nedves, szilárd masszát nyerünk. Az anyagot 225 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk.
B-l. (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzil-amino-3-hidroxi5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
Mintegy 83 mmol (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexánt (lásd az 5 491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be), és 8,2 g, 120 mmol imidazolt 350 ml etil-acetátban (KE <0,1%) oldunk, és az oldatot 2 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk a 3A-1. példa szerinti szuszpendált terméket (exoterm reakció, maximális hőmérséklet 10 °C), majd 15 ml dimetil-formamidot alkalmazunk öblítésül. Az elegyet kezdetben hidegen keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük.
A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és 30 percig keveqük. A szerves fázist elkülönítjük, 3 χ 125 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves oldatot szűrjük, rotációs bepárlón sűrű sziruppá pároljuk be. 62 g terméket nyerünk, HPLC-tisztaság mintegy 85% (csúcs alatti terület), izomertartalom mintegy 11,2%.
CIMS (NH3) m/z 647 (M+H)+.
•H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,13 (m, 10H);
7,13-7,06 (m, 1H); 6,87 (széles d, 1H); 5,22 (széles s, 1H), 4,28 (d, 1H); 4,20-4,05 (m, 1H); 3,95 (d, 2H); 3,65-3,56 (m, 1H); 3,37 (d, 2H); 3,12-2,89 (m, 5H); 2,83-2,53 (m, 4H); 2,23-2,08 (m, 1H); 1,74-1,40 (m, 4H); 0,87-0,75 (m, 6H).
HU 222 731 Bl •3C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 170,0, 156,5, 140,2,
139,1, 138,4, 129,3, 129,1, 128,9, 128,4, 128,3,
128,0,127,1,126,0,125,8,69,1, 64,0, 63,1 (széles),
54,2, 49,2, 41,2, 40,5, 40,0 39,7, 31,5, 25,4, 21,6,
19,5,18,6.
B-2. Alternatív eljárás (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzilamino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil]-amino-l, 6-difenil-hexán előállítására
Mintegy 180 mmol (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexánt (lásd az 5 491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be), és 38,1 g, 560 mmol imidazolt 675 ml etil-acetátban (KF<O,1%) oldunk, és az oldatot 1 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz lassan, 30 perc alatt hozzáadjuk a 3A-2. példa szerinti szuszpendált terméket (exoterm reakció, maximális hőmérséklet 6 °C), majd öblítésül 225 ml etil-acetátot alkalmazunk. Az elegyet hidegen 1,5 órán át keverjük, majd lassan hagyjuk mintegy 27 °C hőmérsékletre melegedni, és további 20 órán át keverjük.
Az elegyhez híg hidrogén-klorid-oldatot adunk (36,75 g tömény hidrogén-kloridból 225 ml vízzel készült), és 20 percig keveijük. A kétfázisú elegyet szűrjük, öblítésül 100 ml etil-acetátot alkalmazunk. A szerves fázist elkülönítjük, 3x125 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist ismét elkülönítjük, 3 χ 225 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal és 2 χ 225 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist rotációs bepárlón besűrítve a kívánt terméket sűrű szirup formájában nyerjük.
C) (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán
A 3B-1. vagy B-2. példa nyerstermékét (mintegy 83 mmol) 260 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz
10,4 g nedves tömegű szénhordozós palládiumkatalizátort (50% nedvességtartalmú Pearleman-katalizátor) és 15,1 g, 239 mmol ammónium-formiátot adunk, majd 50 °C hőmérsékletre melegítjük. 2,5 óra elteltével TLC szerint a reakció teljes. Az elegyet 35 °C-ra hűtjük, a katalizátort kovaföldön szűrjük, 250 ml metanolos öblítést alkalmazunk. Az egyesített szűrleteket rotációs bepárlón besűrítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml dioxánban melegítéssel oldjuk. A dioxánt rotációs bepárlón eltávolítjuk, 60 g sárga olajat nyerünk. Ennek tisztasága HPLC szerint 88,2% (csúcs alatti terület). Izomertartalom >7,9% (az egyik izomer azonban nem különül el a fő csúcstól).
CIMS (NH3) m/z 467 (M+H)+.
•H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,35-7,10 (m, 10H);
4,40-4,20 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,68-3,57 (m,
1H); 3,20-3,09 (m, 2H); 3,08-2,90 (m, 3H);
2,90-2,74 (m, 2H); 2,65-2,49 (m, 2H); 2,20-2,04 (m, 1H); 1,92-1,78 (m, 1H); 1,78-1,60 (m, 2H);
1,60-1,45 (m, 1H); 0,88-0,77 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 171,3, 158,4, 140,5,
139,8, 130,6, 130,4, 129,5, 129,3, 127,3, 127,0,
71,5, 63,9, 57,1, 49,1, 41,8, 41,6, 41,4, 40,7, 40,5,
26,9, 22,5, 20,0,18,9.
•H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,13 (m, 10H);
5,35 (s, 1H); 4,40-4,23 (m, 2H); 3,60-3,52 (m,
1H); 3,25-2,65 (m, 8H); 2,58-2,45 (dd, 1H);
2,30-2,10 (m, 1H); 1,90-1,65 (m, 3H); 1,65-1,50 (m, 1H); 0,91 (d, 3H); 0,84 (d, 3H).
•3C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 171,2, 156,6, 139,1,
138,5, 129,3, 129,2, 128,5, 128,2, 126,3, 126,0,
71.6, 63,1 (széles), 56,3, 48,7, 41,6, 41,0, 40,6,
40,0, 39,6, 25,5, 21,7,19,7,18,7.
D) (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán - (S)-piroglutaminsav-só
A 3. C) példa szerinti nyersterméket 370 ml dioxánban oldjuk (KF=0,07% nedvesség). Az oldathoz 10,3 g, 80 mmol S-piroglutaminsavat adunk, a szuszpenziót 50 °C hőmérsékletre melegítjük, tiszta oldatot nyerünk. Az oldatot 1 órán át keveijük, majd a termék sójának néhány kristályával beoltjuk. A só lassan kicsapódik. A zagyot lassan lehűtjük, éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a terméket szűrjük, 100 ml dioxánnal mossuk. 120 g nedves szűrőpogácsát nyerünk. A terméket 60 °C hőmérsékleten vákuumkemencében, nitrogéngáz-öblítéssel szárítjuk. 35,2 g piszkosfehér port nyerünk. HPLC-tisztaság: >98% (a csúcs alatti terület a piroglutaminsavat is tartalmazza). Izomertartalom mintegy 1% (azonban egy izomer nem különül el a fő csúcsból).
Olvadáspont: 135-141 °C.
[a]2D5=-21,9° (c=2,5, CH3OH).
CIMS (NH3) m/z 467 (Μ + H bázis)+, 147 (M + NH4 piroglutaminsav)+, 130 (M+H pirogalutaminsav)+.
IR (KBr) 1586,1655,1682 cm-·.
•H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 7,62 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,32-7,06 (m, 10H); 6,33 (s, 1H); 4,26 (d,
1H); 4,11-3,99 (m, 1H); 3,82 (dd, 1H); 3,57-3,48 (m, 1H); 3,27-3,19 (m, 1H); 3,08-2,95 (m, 2H);
2,92-2,70 (m, 5H); 2,53-2,43 (m, 1H); 2,26-2,14 (m, 1H); 2,13-1,99 (m, 2H); 1,99-1,87 (m, 2H);
1,72-1,61 (m, 2H); 1,61-1,49 (m, 1H); 1,46-1,35 (m, 1H); 0,70 (d, 3H); 0,64 (d, 3H).
•3C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176,9, 176,1,
169.2, 155,5, 138,8, 137,7, 129,3, 129,3, 128,3,
127,8, 126,4, 125,5, 66,9, 61,5, 56,9, 55,3, 46,8,
40.2, 39,6, 39,4, 38,8, 37,4, 29,8, 25,4, 25,3, 21,6,
19,6,18,7.
•H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,03 (m, 10H);
4,23-4,12 (m, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,98 (dd, 1H);
3,71-3,63 (m, 1H); 3,46-3,37 (m, 1H); 3,11-2,98 (m, 2H); 2,97-2,80 (m, 4H); 2,70-2,59 (m, 1H);
2,49-2,38 (m, 1H); 2,38-2,12 (m, 3H); 2,07-1,92 (m, 2H); 1,75-1,63 (m, 2H); 1,63-1,50 (m, 1H);
1,45-1,32 (m, 1H); 0,74-0,65 (m, 6H).
•3C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 181,0, 179,6, 171,6,
158,4, 139,5, 137,3, 130,5, 130,0, 129,4, 128,3,
127.2, 68,1, 64,0, 59,6, 57,7, 48,8, 41,7, 41,1, 40,7,
40.6, 37,9, 31,1,26,9, 26,9, 22,5, 20,1,18,9. •H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,30-6,97 (m, 10H);
4,16-4,03 (m, 1H); 3,99-3,91 (m, 2H); 3,71-3,63 (m, 1H); 3,43-3,35 (m, 1H); 3,00-2,68 (m, 6H);
2,40-2,13 (m, 5H); 1,88-1,72 (m, 3H); 1,68-1,56
HU 222 73 IBI (m, 1H); 1,52-1,37 (m, 1H); 1,32-1,18 (m, 1H); 0,60-0,52 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, D2O) δ 181,6,180,1,171,0,157,3, 137,9, 135,2, 129,3, 129,2, 129,1, 128,4, 127,6, 126,4, 67,3, 62,6, 58,2, 56,7, 47,5, 40,1, 39,4, 39,2, 5 38,7, 35,7,29,6, 25,3,25,2,20,5,18,5,17,6.
E) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán 7,26 g, 40,3 mmol, az 1. H) referenciapélda szerinti 10 terméket 22 ml etil-acetátban szuszpendálunk, 5,75 g,
48,3 mmol tionil-kloridot, majd 1 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 5 órán át keverjük. A kapott savkloridoldatot 22 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a következő kapcsolási reakció során.
g, 31,7 mmol (a dioxántartalomra korrigált) 3.
D) példa szerinti terméket, 16,5,197 mmol nátrium-hidrogén-karbonátot, 150 ml etil-acetátot és 150 ml vizet egy lombikban elegyítünk, és a 3. D) példa termékének feloldódásáig keverjük (némi oldatlan só visszamarad).
A fenti savkloridoldatot 5 perc alatt hozzáadjuk a fenti oldathoz, majd 5 ml etil-acetátos öblítést végzünk. Az adagolás enyhén exoterm (a maximális hőmérséklet 23 °C). A terméket éjszakán át keverjük.
A szerves fázist elkülönítjük, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 100 ml vízzel mossuk, az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban oldjuk, szűrjük, és 50 ml etil-acetáttal öblítjük. Az egyesített szűrletből 30 az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 105 ml fonó etil-acetátban oldjuk, és 105 ml heptánt adunk hozzá A termék gyorsan kristályosodni kezd. A szuszpenziót hűtjük, és 20-23 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A terméket szűréssel 35 gyűjtjük, 30 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/heptán eleggyel mossuk, majd a terméket vákuum-kemencében 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. 18,8 g kívánt terméket nyerünk fehér por formájában.
4. példa
Amorf (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán előállítása A) 2,5 g, a 3. E) példa szerinti terméket 8 ml abszo- 45 lút etanolban oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 250 ml 9 °C-ra hűtött vízhez. Azonnal fehér, szilárd anyag jelenik meg.
A keverést még 15 percig folytatjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, vákuumban 50 °C hőmérsékleten 50 12 órán át szárítjuk. így 2,32 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
B) 2,5 g, a 3. E) példa szerinti terméket 6 ml abszolút etanolban oldunk, az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett 31 ml 7-9 °C-ra hűtött vízhez adjuk. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést 20 percig folytatjuk, a szilárd anyagot szűrjük, majd 50 °C hőmérsékleten vákuumban 12 órán át szárítjuk. 2,24 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
C) 0,5 g, a 3. E) példa szerinti vegyületet 8 ml izopropanolban oldunk, és az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 °C-ra hűtött vízhez. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést még 20 percig folytatjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk. 0,48 g kí15 vánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyagként.
D) 0,5 g, a 3. E) példa szerinti terméket 8 ml acetonban és 0,2 ml abszolút etanolban oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 °C-ra hűtött vízhez. A keverést még
10 percig folytatjuk, és a szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük. Levegőn való szárítást követően 0,46 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
E) 0,5 g, a 3. E) példa szerinti terméket 2 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erő25 teljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 °C hőmérsékletre hűtött vízhez. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést még 20 percig folytatjuk, a szilárd anyagot szűrjük, majd levegőn szárítjuk. 0,46 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában. HlV-proteáz-inhibitorok szkrínelésére szolgáló fluorogén vizsgálat
A találmány szerinti vegyület gátlóhatását az alábbi módszerrel határozhatjuk meg.
A találmány szerinti vegyületet DMSO-ban oldjuk, és kis aliquot részt dimetil-szulfoxiddal tovább hígítunk százszorosra, a vizsgálathoz kívánt végkoncentrációra. A reagáltatást 6x50 mm-es, 300 μΐ össztérfogatú csőben végezzük. A komponensek végkoncentrációja a reakciópufferben a következő: 125 mmol/1 nátrium40 acetát, 1 mol/liter nátrium-klorid, 5 mmol/1 ditiotreitol, 0,5 mg/ml marhaszérum-albumin, 1,3 pmol/liter fluorogén szubsztrát, 2 térfogat% dimetil-szulfoxid, a puffer pH-ja 4,5. Az inhibitor beadagolása után a reakcióelegyet fluorométer cellatartóba helyezzük, és 30 °C hőmérsékleten néhány percig inkubáljuk. A reakciót kis mennyiségű hideg HIV-proteáz hozzáadásával indítjuk meg. A fluoreszcenciaintenzitást (gerjesztés 340 rímnél, emisszió 490 nm-nél) az idő függvényében regisztráljuk. A reakció sebességét az első 6-8 percre határozzuk meg. A meghatározott sebesség közvetlenül arányos az időegységben lehasított szubsztrát móljainak számával.
A gátlás százalékos értéke=100 χ
1-(sebesség az inhibitor jelenlétében) sebesség az inhibitor hiányában
Fluorogén szubsztrát: Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-AsnTyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS, ahol DABCYL =4-(4dimetil-amino-fenil)-azo-benzoesav,
GABA=y-amino-vajsav és EDANS = 5-(2-amino-etil)-amino)-naftalin-1 -szulfonsav.
HU 222 731 Bl
A fenti vizsgálati módszerrel az 1. B) példa szerinti vegyület esetén a gátlás 93,2% 0,5 nmol/1 inhibitorkoncentráció mellett.
Vírusellenes aktivitás
A találmány szerinti vegyületek anti-HIV-aktivitását MT4 sejtekben határozhatjuk meg a következő eljárás alkalmazásával. MT4 sejteket HIVIIIB-sejt-mentes felülúszójával fertőzünk {amelyet előzetesen 0,003 fertőzési gyakoriságnál [multiplicity of infection (MOI)] ismert 50% szövettenyészet fertőzési dózissal [tissue culture infectious dose (TCIDS0)] fagyasztottunk} 1 órán át. 1 óra fertőzést követően a sejteket a vírusmaradék eltávolítására kétszer mossuk, tenyésztő tápközegben újra szuszpendáljuk, és 96 lyukú tenyésztőlemez lyukaiba oltjuk 1 χ 104 sejt/lyuk mennyiségben, a vizsgálandó vegyületek különböző féllogaritmusos hígításait alkalmazva. Fertőzetlen sejteket is alkalmazunk, mint toxicitás- és sejtkontrollokat. Tenyésztő tápközegként 10% magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI 1640 tápközeget (Gibco) alkalmazunk. A tápközeghez humán szérum (Sigma), 50%, 25% és 12,5% koncentrációit adjuk, így 60%, 35% és 22,5% szérum-végkoncentrációt kapunk. Minden vizsgálati lemezt 37 °C hőmérsékletű inkubátorban 5 napon át inkubálunk. Minden lyukba 25 μΐ/lyuk mennyiségben MTT-t (Sigma, 5 mg/ml törzsoldat foszfáttal pufferolt sóoldatban) adunk, és 4 órán át inkubáljuk. A sejtek lizálására lyukanként 50 μΐ, 0,02 n hidrogén-klorid-oldatban készült 20%-os nátrium-dodecil-szulfát-oldatot adunk. A lemezeket a lízis teljessé tételére éjszakán át inkubáljuk, majd a sejtek optikai sűrűségének (O. D.) meghatározására mikrotiterlemez leolvasón 570/650 nm hullámhossznál leolvassuk. A nyers adatokból a százalékos gátlást az alábbi képlet szerint számítjuk:
O. D. vizsgálati lyuk-O. D. víruskontroll ------- *100
O. D. sejtkontroll-O. D. víruskontroll
Az 50%-os hatásos koncentrációt (EC50) a közepes hatás egyenletből (Chou, 1975, Proc. Int. Cong. Pharmacol. 6th p. 619) számítjuk a vegyület hatékonyságának meghatározására. Az 50%-os letális koncentrációt (LC50) fertőzetlen MT4 sejtek alkalmazásával számítjuk.
Ezen körülmények mellett n=4 párhuzamos meghatározásból az 1. B) példa szerinti vegyületre az IC50 (pmol/l plazma)=0,016 és az LC50 (pmol/l)=17,78 értékeket nyertük.
A találmány szerinti vegyület alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sói formájában. Ezen sók közé tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - a következők: acetát, adipát, alginát, citrát, aszpartát, benzoát, benzolszulfonát, hidrogén-szulfát, butirát, kámforát, kámforszulfonát, diglukonát, ciklopentánpropionát, dodecilszulfát, etánszulfonát, glükoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, 2-hidroxi-etánszulfonát (izetionát), laktát, maleát, metánszulfonát, nikotinát, 2-naflalinszulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, p-toluolszulfonát és undekanoát.
A bázikus nitrogént tartalmazó csoportok kvaternerizálhatók is olyan szerekkel, mint a rövid szénláncú alkil-halogenidek, például metil-, etil-, propil- és butilkloridok, -bromidok és -jodidok; dialkil-szulfátok, például dimetil-, dietil-, dibutil- és diamil-szulfátok, hosszú láncú halogenidek, például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridok, -bromidok és -jodidok, aralkil-halogenidek, például benzil- és fenetil-bromidok és egyéb reagensek. Ily módon vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékeket nyerünk.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók képzésére alkalmas savak közé tartoznak például szervetlen savak, így például a hidrogén-klorid, kénsav és foszforsav, valamint szerves savak, például oxálsav, maleinsav, borostyánkősav és citromsav. Egyéb sók is képezhetők például alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal, valamint szerves bázisokkal.
A találmány szerinti vegyület előnyös sói közé tartoznak a hidrogén-klorid-, metánszulfonát-, szulfonát-, foszfonát- és izetionátsók.
A találmány szerinti vegyületek retrovírusproteázok, különösen HIV-proteáz gátlására hasznosak in vitro vagy in vivő (különösen emlősökben, legfőként emberben). A találmány szerinti vegyületek hasznosak retrovírusok in vivő gátlására is, különösen humán immunhiány vírus (HÍV) gátlására. A találmány szerinti vegyületek hasznosak továbbá retrovírusok által okozott megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, különösen szerzett immunhiány tünetegyüttes vagy HIVfertőzés emberben vagy más emlősben való megelőzésére vagy kezelésére.
A teljes napi dózis embernek vagy más emlősnek egyszerre vagy részletekre osztva beadott formában például 0,001-300 mg/testtömeg-kg napi dózis, szokásosabban 0,1-20 mg/testtömeg-kg napi dózis. A készítmények dózisegységei a fenti napi dózis mennyiségét vagy annak kisebb egységeit tartalmazhatják.
Az egyetlen dózisforma kialakítására a hordozóanyaggal elegyítendő hatóanyag mennyisége a kezelendő lénytől és az adagolás módjától függően változó.
Megjegyezzük azonban, hogy az adott dózisszint minden egyes betegnél különböző tényezőktől függő, köztük az adott esetben alkalmazott vegyület aktivitása, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a gyógyszer adagolásának időbeli beosztása, az adagolás útja, a kiválasztás sebessége, az alkalmazott hatóanyag-kombináció és a kezelendő adott betegség súlyossága.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálisan, szublingválisan, permetként való belégzéssel, rektálisan vagy helyileg olyan dózisegységkészítmények formájában, amelyek a hatóanyag mellett kívánt nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat, segédanyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A helyi adagolási módok körébe tartozik a transzdermális adagolás alkalmazása is, például transzdermális tapaszok vagy iontoforéziseszközök alkalmazásával. A parenterális megjelölésen a szubkután,
HU 222 731 Β1 intravénás, intramuszkuláris vagy intrastemális injekciókat és az infúziós eljárásokat is értjük.
Injektálható készítmények, például steril injektálható, vizes vagy olajos szuszpenziók szakember számára ismert módon formálhatók, megfelelő diszpergálóvagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek alkalmazásával. A steril injektálható készítmény lehet nem toxikus, parenterális adagolásra elfogadható hígítószerben vagy oldószerben készült steril injektálható oldat vagy szuszpenzió is, például 1,3-propándiolban készült oldat. Az elfogadható hordozószerek és oldószerek körébe tartozik a víz, a Ringer-oldat, valamint az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Továbbá, a szokásosan alkalmazott steril, állandó olajokat is alkalmazhatjuk oldószerként vagy szuszpendálóközegként. Erre a célra az állandó olajok bármely elegyét alkalmazhatjuk, beleértve a szintetikus mono- vagy diglicerideket is. Továbbá alkalmazhatunk injektálható készítmények készítésére zsírsavakat is, például olajsavat.
A hatóanyag rektális adagolására szolgáló kúpokat a hatóanyagnak megfelelő nem irritáló segédanyaggal, például kakaóvajjal és polietilénglikollal való elegyítésével készíthetünk, amely segédanyagok szokásos hőmérsékleteken szilárdak, de a végbél hőmérsékletén folyékonyak, ezért a végbélben megolvadnak, és szabadon engedik a hatóanyagot.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd dózisformák körébe tartoznak például a kapszulák, tabletták, pilulák, porok és granulumok. Az ilyen szilárd dózisfoimák készítésére a hatóanyagot legalább egy inért hígítóanyaggal, például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel elegyítjük. Az ilyen dózisformák tartalmazhatnak, a szokásos gyakorlatnak megfelelően, további, az inért hígítóanyagokon túlmenő anyagokat is, például csúsztatószereket, például magnézium-sztearátot. Kapszulák, tabletták és pilulák esetén a dózisformák tartalmazhatnak pufferolószereket is. A tabletták és pilulák készíthetők bélben oldódó bevonattal ellátott formában is.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák közé tartoznak például a gyógyászati szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek, amelyek a szakterületen szokásosan alkalmazott inért hígítóanyagokat, például vizet tartalmaznak. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, például nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, édesítő-, ízesítő- és illatosítószereket.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok liposzómák formájában is. Amint az a szakterületen ismert, a liposzómák általában foszfolipidekből vagy más lipidanyagokból származnak. A liposzómákat vizes közegben diszpergált mono- vagy multilamelláris hidratált, folyékony kristályokból készítjük. Bármely, nem toxikus, fiziológiás szempontból elfogadható és metabolizálható lipid alkalmas liposzómák készítésére. A találmány szerinti liposzómakészítmények a találmány szerinti vegyületen kívül tartalmazhatnak stabilizálószereket, tartósítószereket, töltőanyagokat és hasonlókat. Előnyös lipidek a foszfolipidek és a foszfatidil-kolinok (lecitinek), ezeknek mind természetes, mind szintetikus formái.
A liposzómák készítésére szolgáló eljárások szakember számára ismertek. Ilyen eljárást ismertetnek például a Prescott. Ed., Methods in Cell Biology, XIV. kötet, Academic Press, New York, N. Y. (1976) szakirodalmi hely 33. és azt követő oldalain.
A találmány szerinti vegyületek néhány előnyös dózisformáját a 08/754390 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismerteti J. Lipari, L. A. Al-Razzak, S. Ghosh és R. Gao (a bejelentés napja: 1996. november 21.), ezt a bejelentést leírásunkba referenciaként építjük be.
A találmány szerinti vegyületek előnyös dózisformái körébe tartozik egy oldat, amelynek összetevői (a) a találmány szerinti vegyület teljes oldatra számított mintegy 1-50 tömeg%, előnyösen mintegy 5-30 tömeg% mennyiségben és (b) polioxi-35-ricinusolaj a teljes oldatra számított mintegy 0-20 tömeg%, előnyösen mintegy 5-10 tömeg% mennyiségben, és 100%-ra való kiegészítésül olyan gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amelynek összetevői: (i) az oldat teljes tömegére számított mintegy 20-99 tömeg%, előnyösen mintegy 30-70 tömeg%, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav, vagy (ii) (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 20-99, előnyösen mintegy 30-70, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 0-12, előnyösen mintegy 10 tömeg% etanol vagy propilénglikol vagy ezek elegye. A találmány még előnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába [soft elastic gelatin capsule (SEC)] vagy keményzselatin kapszulába zárt.
Egy még előnyösebb, találmány szerinti készítmény egy olyan lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy keményzselatin kapszulába zárt oldat, amelynek összetevői (a) egy találmány szerinti vegyület az oldat teljes tömegére számított mintegy 30 tömeg% mennyiségben, és (b) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% polioxi-35-ricinusolaj, valamint olyan, gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amely (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 50 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% etanol elegye. A találmány egy legelőnyösebb megvalósítási módja szerint egy lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy egy keményzselatin kapszulába zárt, és antioxidánst, előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol) is tartalmaz az oldat teljes tömegére számított mintegy 0,01-0,08, előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg% mennyiségben.
Az ilyen készítmények és előállításuk bemutatására szolgáló példát ismertetünk az alábbiakban.
Összetevő tömeg%
Az 1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 30
Etanol (U SP, 200 proof) 10
Polioxil-3 5-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10 Olajsav, 6321, NF 50
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 499,9 g olajsavat és 100 g etanolt. 0,1 g
HU 222 731 Β1 butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 300 g, a 2. B) példa szerinti vegyületet, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi-35-ricinusolajat adunk, és bekeverjük. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,333 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg 1. B) példa szerinti vegyület/SEC tartalmú, vagy 0,667 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg 1. B) példa szerinti vegyület/SEC dózist biztosítson.
A találmány szerinti vegyületeket egyetlen hatóanyagként is adagolhatjuk, használhatjuk azonban kombinációban egy vagy több immunmodulátorral, vírusellenes szerrel, egyéb fertőzésellenes szerrel vagy vakcinával. A találmány szerinti vegyülettel kombinációban adagolható egyéb vírusellenes szerek példáiként említjük a következőket: AL-721,béta-interferon,polimanno-acetát, reverz transzkriptáz inhibitorok [például didezoxiciditin (ddC; zalcitabin), didezoxiinozin (ddl, didanozin), BCH-189, AzdU, karbovir, ddA, d4C, d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), DP-AZT, FLT (fluor-timidin), BCH-189, 5-halogén-3’-tia-didezoxicitidin, PMEA, bisz-POMPMEA, zidovudin (AZT), nevirapin, delviridin, MSA-300, trovirdin és hasonlók], nem nukleozid reverz transzkriptázinhibitorok [például R82193, L-697 661, BI-RG-587 (nevirapin)], retrovírus-proteázinhibitorok [például HIV-proteáz-inhibitorok, mint a ritonavir, Ro 31-8959 (saquinavir), SC-52151, VX-478, AG1343 (nelfinavir), BMS 186 318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, DMP-450, KNI-227, KNI-272, U-140 690, N-(2(R)-hidroxil(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(l-(4-(3piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karboxamido)-piperazinil))-pentánamid (MK.-639; indinavir, 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenil-metil-hexanoil-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-il-amid, 1 -naftoxi-acetil-bétametil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoill,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz 1-naftoxi-acetilMta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-H-tBu), 5-izokinolin-oxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-l,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz iQoa-MtaApns-Thz-NHtBu) és hasonlók], HEPT vegyületek (L 697 639, R82150, U-87201E és hasonlók), HlV-integráz-inhibitorok (Zintevir és hasonlók), TAT-inhibitorok (például RO-24-7429 és hasonlók), trinátrium-foszfonoformiát, HP A-23, eflonitin, Pepiid T, Reticulose (nukleofoszfoprotein), ansamicin LM 427, trimetrexát, UA001, ribavirin, alfa-inteRferon, oxetanocin, oxetanocin-G, ciklobut-G, ciklobut-A, ara-M, BW882C87, foscamet, BW256U87, BW348U87, L-693 989, BV ara-U, CMV triklonális antitestek, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, trifluridin, vidarabin, famciklovir, penciklovir, aciklovir, ganciklovir, kasztanospermin, rCD4/CD4-IgG, CD4-PE40, butil-DNJ, hipericin, oxamirisztinsav, dextrán-szulfát és pentozán-poliszulfát. A találmány szerinti vegyülettel kombinálva adagolható immunmodulátorok körébe tartoznak például a bropirimin, Ampligen, anti-humán alfa-inteRferon antitest, kolóniaképzést stimuláló faktor, C1246 738, Imreg-1, Imreg-2, dietil-ditiokarbamát, interleukin-2, alfa-interferon, mozin pranobex, metionin enkefalin, muramil-tripeptid, TP-5, eritropoietin, naltrexon, tumornekrózisfaktor, béta-interferon, gamma-interferon, interleukin-3, interleukin-4, autológ CD8+ infúzió, alfa-interferon immunglobulin, IGF-1, anti-Leu-3A, autovakcinálás, biostimulálás, testen kívüli fotoforézis, ciklosporin, rapamicin, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, hipertermia, izopinozin, ÍVIG, HÍVIG, passzív immunterápia és poliovakcinával végzett hiperimmunizálás. A találmány szerinti vegyületekkel kombinálva további fertőzést gátló szerként használhatunk például pentamidin izetionátot. A találmány szerinti vegyülettel kombinálva használhatjuk a HÍV- vagy AIDS-vakcinák bármely variációját [például a következőket: gpl20 (rekombináns), Env 2-3 (gpl20), HIVAC-le (gpl20), gpl60 (rekombináns), VaxSyn HIV-1 (gpl60), Immuno-Ag (gpl60), HGP-30, HIV-immunogén, p24 (rekombináns, VaxSyn HIV-1 (p24)].
Más, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek az alábbiak: ansamicin LM427, apurinsav, ABPP, AI-721, carrisyn, AS-101, avarol, azimexon, kolhicin, Q vegyület, CS-85, N-acetil-cisztein, (2-oxotiazolidin-4-karboxilát), D-penicillamin, difenil-hidantoin, EL-10, eritropoietin, fúzidinsav, glukán, HPA-23, humán növekedési hormon, hidroxklorokin, iszkador, L-ofloxacin vagy egyéb kinolonantibiotikumok, lentinan, lítium-karbonát, MM-1, monolaurin, MTP-PE, naltrexon, neurotropin, ózon, PAI, panax ginseng, pentofillin, pentoxifillin, peptid T, fenyőcsúcsextraktum, polimannoacetát, retikulóz, retrogen, fíbavirin, ribozimok, RS-47, Sdc-28, szilikotungsztát, THA, tímusznedvfaktor, timopentin, timozin 5 frakció, timozin alfa 1, timostimulin, UA001, uridin, B12-vitamin és wobemugos.
A találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható további vegyületek a gombaellenes szerek, például az amfotericin B, a klotrimazol, a flucitozin, a flukonazol, az itrakonazol, a ketokonazol és a nisztatin, valamint hasonló gombaellenes szerek.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek az antibakteriális szerek, például az amikacin-szulfát, azitromicin, ciprofloxacin, toszufloxacin, klaritromicin, klofazimin, etambutol, izoniazid, pirazinamid, rifabutin, rifampin, sztreptomicin, TLC G-65 és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható vegyületek az anti-neoplasztikumok (daganatellenes szerek), például az alfa-inteRferon, a COMP (ciklofoszfamid, vinkrisztin, metotrexát és prednizon), az etopozid, az mBACOD (metotrexát, bleomicin, doxorubicin, ciklofoszfamid, vinkrisztin és dexametazon), a PRO-MACE/MOPP [prednizon, metotrexát (w/leukovin felszabadítás), doxorubicin, ciklofoszfamid, taxol, etopozid/mekloretamin, vinkrisztin, prednizon és prokarbazin], vinkrisztin, vinblasztin, angioinhibinek, pentozán-poliszulfát, vérlemezke 4-es faktor és SP-PG és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek a neurológiai megbetegedé15
HU 222 731 Bl sek kezelésére alkalmas hatóanyagok, például a peptid T, a ritalin, a lítium, az elavil, a fenitoin, a karbamazepin, a mexitetin, a heparin, a citozin, az arabinozid és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban használható hatóanyagok a protozoagátlók, például az albendazol, azitromicin, klaritromicin, klindamicin, kortikoszteroidok, dapszon, DIMP, eflomitin, 566C80, fanzidar, furazolidon, L 671 329, letrazuril, metronidazol, paromicin, pefloxacin, pentamidin, piritrexim, primakin, pirimetamin, szomatosztatin, spiramicin, szulfadiazin, trimetoprim, TMP/SMX, trimetrexát és WR 6026 és hasonlók.
A HÍV vagy AIDS gátlására vagy kezelésére a találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmas előnyös szerek körébe tartoznak a reverz transzkriptázinhibitorok, különösen az AZT (zidovudin), a ddl (didanozin), a ddC (zalcitabin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), nevirapin, delviridin, troviridin, PMEA, biszPOMPMEA és MSA-300.
További, a HÍV vagy AIDS találmány szerinti vegyületekkel kombinációban való kezelésére vagy gátlására alkalmas szerek közé tartoznak a HlV-proteáz-inhibitorok, különösen az ABT-538 (ritonavir) és hasonló vegyületek, amelyeket az 5 541 206 és az 5 491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek, mindkettőt referenciaként építjük leírásunkba, továbbá az N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenil-metil4(S)-hidroxi-5-(l-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butilkarboxamido)-piperazinil))-pentánamid (azaz indinavir) és rokon vegyületek, amelyeket az 541 168 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és az 5 413 999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, ezeket a szabadalmi leírásokat referenciaként építjük be leírásunkba;
az N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid (azaz szakinavir) és rokon vegyületek, amelyeket az 5 196 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba;
az 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetil-hexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-il-amid és rokon vegyületek, amelyeket az 532 466 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba;
az l-naftoxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroxi-4-butanoil-l,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz l-nafloxi-acetil-Mta-(2S,3S)-AHPBAThz-NH-tBu), az 5-izokinolin-oxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-l,3tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz az iQoa-Mta-ApnsThz-NHtBu) és rokon vegyületek, amelyeket a 490 667 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és a Chem. Pharm. Bull. 40, (8), 2251 (1992) szakirodalmi helyen ismertetnek, amelyeket referenciaként építünk be leírásunkba;
az {1 S-[1R*(R*),2S*]}-Ν'[3-[[[(l,1-dimetil-etil)amino]-karbonil]-(2-metil-propil)-amino]-2-hidroxi-1 (fenil-metil)-propil]-2-[(2-kinolinil-karbonil)-amino]-butándiamid (azaz SC-52151) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 92/08701 és a WO 93/23368 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyek mindegyikét referenciaként építjük leírásunkba;
az (L) képletű vegyület (azaz a VX-478) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 94/05639 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet referenciaként építünk leírásunkba;
az (M) képletű vegyület (azaz a DMP-323), vagy az (N) képletű vegyület (azaz a DMP-450) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 93/07128 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet referenciaként építünk leírásunkba;
az (O) képletű vegyület [azaz az AG1343 (nelfínavir)], amelyet a WO 95/09843 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben és az 5 484 926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyek mindegyikét referenciaként építjük leírásunkba;
a (P) képletű vegyület (azaz BMS 186 318), amelyet az EP 580 402 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba;
az (S) képletű vegyület, azaz az SC-55389a, amelyet a Humán Retrovírusok és Rokon Fertőzések 2. Nemzetközi Konferenciáján [2nd National Conference on Humán Retroviruses and Related Infections, (Washington, D. C., Jan. 29-Feb. 2, 1995), Session 88] ismertettek;
a (T) képletű vegyület (azaz a BILA 1096 BS) és rokon vegyületek, amelyeket az 560 268 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be; valamint az (U) képletű vegyület (azaz az U-140 690) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 9 530 670 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be;
valamint bármely fenti vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sója.
Egy legelőnyösebb kombinációként a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel kombináltan adagoljuk. Ez a kombináció különösen alkalmas HIV-proteáz gátlására emberben. Ez a kombináció ugyancsak különösen alkalmas HIV-fertőzés emberben való gátlására vagy kezelésére is. Ha a találmány szerinti vegyületet és ritonavirt ilyen kombinációban alkalmazzuk, az egyes hatóanyagokat adagolhatjuk azonos vagy különböző időpontokban külön hatóanyagokként, vagy formálhatjuk egyetlen, mindkét vegyületet tartalmazó készítménnyé.
Ha a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel kombinálva adagoljuk, az javítja a találmány szerinti vegyület farmakokinetikai jellemzőit (azaz növeli féléletidejét, növeli a csúcs alatti plazma koncentráció idejét, növeli a vérszintet).
A ritonavir előnyös dózisformái közé tartozik (a) egy orális adagolásra szolgáló folyékony dózisforma, amint azt az 5 484 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba; (b) kapszulázott szilárd vagy fél16
HU 222 731 Bl szilárd dózisforma, amelyet a WO 95/07696 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben és a 08/402 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (bejelentési napja 1995.03.13.) ismertetnek, amelyek mindegyikét referenciaként építjük be leírásunkba; és (c) kapszulázott szilárd dózisforma, amint azt a WO 95/09614 közzétételi számú PCT bejelentésben és az 5 559 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba.
A ritonavir előnyös dózisformáinak további példáit a 08/754390 számú, 1996. november 21-én J. Lipari, L. A. Al-Razzak, S. Ghosh és R. Gao nevében benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetik, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba.
Egy előnyös ritonavirkompozíció összetevői (a) mintegy 1-30 tömeg%, előnyösen mintegy 5-25 tömeg% ritonavir az oldat teljes tömegére számítva; és (b) polioxi-35-ricinusolaj a teljes oldatra számított mintegy 0-20 tömeg%, előnyösen mintegy 5-10 tömeg% mennyiségben, és 100%-ra való kiegészítésül olyan gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amelynek összetevői: (i) az oldat teljes tömegére számított mintegy 15-99 tömeg%, előnyösen mintegy 30-70 tömeg%, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav, vagy (ii) (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 15-99, előnyösen mintegy 30-70, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 0-12, előnyösen mintegy 10 tömeg% etanol vagy propilénglikol vagy ezek elegye. A találmány még előnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába [soft elastic gelatin capsule (SEC)] vagy keményzselatin kapszulába zárt, és az oldat antioxidánst is tartalmaz [előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol)], amelynek mennyisége a teljes oldattömegre vonatkoztatva mintegy 0,01 és mintegy 0,08 tömeg% közötti (előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg%).
Az alábbiakban a készítményeket és előállításukat mutatjuk be példákban.
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxil-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 5
Olajsav, 6321, NF 65
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 649,9 g olajsavat és 100 g etanolt. Az oldatot mintegy 33 °C-ra (29-37 °C-ra) melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 200 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba beadagoljuk az 50 g polioxi-35-ricinusolajat, és bekeverjük. A melegítést abbahagyjuk, és az oldatot hagyjuk környezeti hőmérsékletre (20-30 °C) lehűlni. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,5 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg ritonavir/SEC tartalmú, vagy 1,0 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg ritonavir/SEC dózist biztosítson.
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxil-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 60
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 599,9 g olajsavat és 100 g etanolt. Az oldatot mintegy 33 °C-ra (29-37 °C-ra) melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 200 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi-35-ricinusolajat adunk, és bekeverjük. A melegítést abbahagyjuk, és az oldatot hagyjuk környezeti hőmérsékletre (20-30 °C) lehűlni. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,5 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg ritonavir/SEC tartalmú, vagy 1,0 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg ritonavir/SEC dózist biztosítson.
A ritonavir előnyös dózisformáinak további példáit a 08/754390 számú, 1996. november 21-én J. Lipari, L. A. Al-Razzak, S. Ghosh és R. Gao nevében benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetik, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba.
Mind ritonavirt, mind a találmány szerinti vegyületet egyetlen dózis formában tartalmazó készítmények körén belül előnyös az olyan készítmény, amely (a) az oldat teljes tömegére számított mintegy 1-30, előnyösen mintegy 5-25 tömeg% ritonavir és mintegy 1-50, előnyösen 5-40 tömeg% találmány szerinti vegyület elegyét és (b) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% polioxi-35-ricinusolajat tartalmaz gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószerben, amely (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10-88, előnyösen mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) mintegy 10 tömeg% etanol elegye. A találmány egy legelőnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy keményzselatin kapszulába zárt, és az oldat antioxidánst [előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol)] is tartalmaz az oldat teljes tömegére számítva mintegy 0,01-0,08, előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg% mennyiségben.
Az ilyen készítmények és előállításuk az alábbi példákban szerepel:
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 5
1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 30 Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10 Olajsav, 6321, NF 45
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 15
HU 222 731 ΒΙ
Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
Polioxi-3 5-ricinusolaj (Cremophor® EL) | 10 |
Olajsav, 6321, NF | 50 |
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF | 0,01 |
Összetevő | tömeg% |
Ritonavir (szabad bázis) | 15 |
1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) | 15 |
Etanol (USP, 200 proof) | 10 |
Polioxi-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) | 5 |
Olajsav, 6321, NF | 55 |
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF | 0,01 |
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 549,9 g olajsavat és 100 g etanolt. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keveijük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 150 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 150 g 1. B) példa szerinti vegyületet, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi-35-ricinusolajat adunk, és bekeverjük. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (1,0 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 150 mg ritonavir és 150 mg 2. B) példa szerinti vegyület/SEC dózist biztosít.
összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 5
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 60
Butilált hidroxi-tolul (BHT), NF 0,01
A ritonavir adagolandó teljes napi dózisa (a találmány szerinti vegyülettel kombináltan adagolva) embernek vagy emlősszervezetnek egyetlen vagy több részletre elosztott dózisban például 0,001 és 300 mg/testtömegkg közötti napi dózis, szokásosabban 0,1-10 mg ritonavir. A dózisegység-készítmény a napi dózist kitevő mennyiség törtrészeit is tartalmazhatja.
A ritonavirt és a találmány szerinti 1. B) példa szerinti vegyületet tartalmazó készítményekben a ritonavirnek az 1. B) példa szerinti vegyülethez viszonyított tömegaránya mintegy 1:16 és mintegy 5:1 közötti, előnyösen mintegy 1:6 és mintegy 3:1 közötti.
Egy másik, ugyancsak a legelőnyösebbek körébe tartozó kombinációnál a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel és egy vagy több reverz transzkriptázinhibitorral együttesen adagoljuk [előnyösen egy vagy több, az AZT (zidovudin), ddl (didanozin), ddC (zalcitabin), d4T (stavudin) és 3TC (lamivudin) körébe tartozó vegyületet alkalmazunk]. Az ilyen kombinációk különösen alkalmasak ember HIV-fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti vegyület, ritonavir és egy vagy több reverz transzkriptázinhibitor ilyen kombinációjának alkalmazásakor ezeket a hatóanyagokat adagolhatjuk külön szerekként azonos vagy különböző időpontokban, vagy adagolhatunk két vagy több vegyületet közös készítménnyé formálva. Egy különösen előnyös terápiás kombináció a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet [különösen előnyösen az 1. B) példa szerinti vegyületet], ritonavirt, AZT-t és 3TC-t tartalmaz kombinálva.
Megjegyezzük, hogy azok a szerek, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel az AIDS- vagy HlV-fertőzés gátlására, kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, nem korlátozódnak az előzőekben felsoroltakra, lényegében bármely olyan szert felölelnek, amely AIDSvagy HIV-fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szokásosan alkalmazott.
Kombinált alkalmazás esetén a terápiás szerek formálhatók különálló készítményekké, amelyeket azonos időpontban vagy különböző időpontokban adagolunk, vagy a terápiás szerek egyetlen készítménnyé is formálhatók.
Az előzőekben leírtak a találmány bemutatását szolgálják a bemutatott vegyületekre való korlátozás szándéka nélkül. A szakember számára nyilvánvaló variációk és változatok a találmány oltalmi körén belül esnek.
Claims (26)
1. A (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán és gyógyászati szempontból elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán.
3. HIV-proteáz-gátló hatású gyógyászati készítmény, amely gyógyászati célra megfelelő hordozóanyagot és az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
4. A 3. igénypont szerinti készítmények körébe tartozó HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
5. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely gyógyászati célra megfelelő hordozóanyagot és a 2. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény körébe tartozó HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 2. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható sói gyógyszerként való alkalmazásra.
8. A 2. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása HIVproteáz-gátló hatású gyógyszer előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója 9. igénypont sze18
HU 222 731 Β1 rinti alkalmazása HIV-fertőzés-gátló hatású gyógyszer előállítására.
11. A 2. igénypont szerinti vegyület 9. igénypont szerinti alkalmazása HIV-proteáz-gátló hatású gyógyszer előállítására.
12. A 2. igénypont szerinti vegyület 9. igénypont szerinti alkalmazása HIV-fertőzés-gátló hatású gyógyszer előállítására.
13. Gyógyászati készítmény HIV-proteáz gátlására, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója és ritonavir nem szinergikus kombinációjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény HIV-fertőzés gátlására, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója és ritonavir nem szinergikus kombinációjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
15. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény HIV-proteáz gátlására, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 2. igénypont szerinti vegyület és ritonavir kombinációjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
16. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény HIV-fertőzés gátlására, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 2. igénypont szerinti vegyület és ritonavir kombinációjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása ritonavirrel kombinálva HIV-proteáz-gátló nem szinergikus hatású gyógyszer előállítására.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója 17. igénypont szerinti alkalmazása ritonavirrel kombinálva HlV-fertőzés-gátló hatású gyógyszer előállítására.
19. A 2. igénypont szerinti vegyület 17. igénypont szerinti alkalmazása.
20. A 2. igénypont szerinti vegyület 18. igénypont szerinti alkalmazása.
21. Eljárás egy, az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy (2S,3S,5S)-2-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)]-amino-1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsavval, aktivált észterszármazékával vagy sójával reagáltatjuk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatunk.
23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
i) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-l,6-difenil-hexánt 2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butánsawal, aktivált észterszármazékával vagy sójával reagáltatunk;
ii) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-(2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexánt debenzilezzük; és iii) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsavval, aktivált észterszármazékával vagy sójával reagáltatjuk.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
i) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-1,6-difenil-hexánt 2S-( 1 -tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil-kloriddal reagáltatunk;
ii) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-(2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexánt hidrogénezzük; és iii) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatjuk.
25. Eljárás a 2. igénypont szerinti vegyület előállítására amorf, szilárd anyag formájában, azzal jellemezve, hogy a 21-24. igénypontok bármelyike szerint előállított (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexánt szerves oldószerben oldunk, majd az oldatot vízbe adjuk.
26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 21-24. igénypontok bármelyike szerint előállított (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-l,6-difenil-hexánt etanolban oldunk mintegy 2-4 ml etanol/g anyag alkalmazásával, és az etanolos oldatot mintegy 10-100 ml/g mennyiségben vízbe adjuk.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57222695A | 1995-12-13 | 1995-12-13 | |
US08/753,201 US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1996-11-21 | Retroviral protease inhibiting compounds |
PCT/US1996/020440 WO1997021685A1 (en) | 1995-12-13 | 1996-12-06 | Retroviral protease inhibiting compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0003305A3 HUP0003305A3 (en) | 2000-12-28 |
HU222731B1 true HU222731B1 (hu) | 2003-09-29 |
Family
ID=27075785
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9901079A HU223782B1 (hu) | 1995-12-13 | 1996-12-06 | 5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk |
HU0003305A HU222731B1 (hu) | 1995-12-13 | 1996-12-06 | HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9901079A HU223782B1 (hu) | 1995-12-13 | 1996-12-06 | 5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US5914332A (hu) |
EP (2) | EP0882024B1 (hu) |
JP (4) | JP3170292B2 (hu) |
KR (2) | KR100404993B1 (hu) |
CN (1) | CN1207288C (hu) |
AR (2) | AR005053A1 (hu) |
AT (1) | ATE212986T1 (hu) |
AU (1) | AU725369C (hu) |
CA (3) | CA2285119C (hu) |
CO (1) | CO5070655A1 (hu) |
CZ (5) | CZ300127B6 (hu) |
DE (1) | DE69619140T2 (hu) |
DK (1) | DK0882024T3 (hu) |
ES (1) | ES2173341T3 (hu) |
HK (2) | HK1016585A1 (hu) |
HU (2) | HU223782B1 (hu) |
IL (6) | IL124607A0 (hu) |
NZ (4) | NZ510329A (hu) |
PT (1) | PT882024E (hu) |
WO (1) | WO1997021685A1 (hu) |
Families Citing this family (121)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US6232333B1 (en) | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
WO1999066936A1 (en) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Emory University | Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv |
US6613764B1 (en) * | 1999-01-06 | 2003-09-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aspartic protease inhibitors |
US7141593B1 (en) * | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
EP1733725B2 (en) * | 1999-06-04 | 2012-08-08 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical solution comprising ritonavir, a solvent (long chain fatty acid) and water |
US7364752B1 (en) * | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
WO2001034119A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
BR0011864A (pt) * | 2000-01-19 | 2004-07-20 | Abbott Lab | Formulações farmacêuticas |
MY128296A (en) | 2000-03-30 | 2007-01-31 | Abbott Lab | Crystalline pharmaceutical |
HUP0302631A2 (hu) | 2000-03-30 | 2003-11-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stavudint tartalmazó elnyújtott hatóanyag-kibocsátású szemcsék |
US6608198B2 (en) * | 2000-03-30 | 2003-08-19 | Abbott Laboratories | Crystalline pharmaceutical |
DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
CN1264823C (zh) * | 2000-08-31 | 2006-07-19 | 艾博特公司 | 逆转录病毒蛋白酶抑制剂的制备方法及其中间体 |
US6372905B1 (en) | 2000-08-31 | 2002-04-16 | Abbott Laboratories | Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors |
US6911214B2 (en) * | 2000-09-05 | 2005-06-28 | Abbott Laboratories | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions |
TWI231211B (en) * | 2001-05-01 | 2005-04-21 | Abbott Lab | Compositions and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents |
US20030138483A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-07-24 | Sergio Petriconi | Soft elastic capsules and compositions thereof |
US6866875B2 (en) * | 2001-09-26 | 2005-03-15 | Tampa Bay Research Institute | Pine cone extracts and uses thereof |
US7838046B2 (en) * | 2001-09-26 | 2010-11-23 | Tampa Bay Research Institute | Plant extracts and uses thereof |
US20030180279A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Tibor Sipos | Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients |
US20040197321A1 (en) * | 2002-03-19 | 2004-10-07 | Tibor Sipos | Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients |
US20050239054A1 (en) * | 2002-04-26 | 2005-10-27 | Arimilli Murty N | Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds |
TWI332956B (en) * | 2002-04-26 | 2010-11-11 | Gilead Sciences Inc | Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds |
US7205413B2 (en) * | 2002-05-03 | 2007-04-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same |
ITMI20021168A1 (it) * | 2002-05-30 | 2003-12-01 | Clariant Lsm Italia Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-tetraidro-a-(1-metiletil)-2-osso-1(2h)-piridinacetico |
US7427636B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
WO2005002626A2 (en) * | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
US7407965B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
US7432261B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
US7470724B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
US7452901B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
ATE490788T1 (de) | 2003-04-25 | 2010-12-15 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonate analoge |
CN101410120A (zh) * | 2003-04-25 | 2009-04-15 | 吉里德科学公司 | 抗炎的膦酸酯化合物 |
US20050261237A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
US20090247488A1 (en) * | 2003-04-25 | 2009-10-01 | Carina Cannizzaro | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
MXPA05011296A (es) * | 2003-04-25 | 2006-01-24 | Gilead Sciences Inc | Conjugados de fosfonato inhibidores de la cinasa. |
US7300924B2 (en) * | 2003-04-25 | 2007-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate analogs |
EP1638960A4 (en) * | 2003-06-27 | 2009-04-01 | Smithkline Beecham Corp | PREPARATION OF CHEMICAL COMPOUNDS |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US20050048112A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Jorg Breitenbach | Solid pharmaceutical dosage form |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
JP2007508843A (ja) * | 2003-10-24 | 2007-04-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療用化合物の同定のための方法および組成物 |
WO2005044279A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
WO2005044308A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
US20050131017A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Degoey David A. | HIV protease inhibiting compounds |
US20050131042A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Flentge Charles A. | HIV protease inhibiting compounds |
MXPA06006609A (es) * | 2003-12-11 | 2006-08-31 | Abbott Lab | Compuestos inhibidores de proteasa de vih. |
US7834043B2 (en) * | 2003-12-11 | 2010-11-16 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
ES2378669T3 (es) * | 2003-12-11 | 2012-04-16 | Abbott Laboratories | Compuestos inhibidores de proteasa de VIH |
US8193227B2 (en) | 2003-12-11 | 2012-06-05 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
US20050153990A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Watkins William J. | Phosphonate substituted kinase inhibitors |
US20080287471A1 (en) * | 2003-12-22 | 2008-11-20 | Maria Fardis | 4'-Substituted Carbovir And Abacavir-Derivatives As Well As Related Compounds With Hiv And Hcv Antiviral Activity |
BRPI0418031A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
JP4818124B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-11-16 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | (3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ〔2,3−b〕フラン−3−イル(1S,1R)−3−〔〔(4−アミノフェニル)スルホニル〕(イソブチル)アミノ〕−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法 |
US20050142124A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-06-30 | Kaiser Jon D. | Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system |
BRPI0401742B8 (pt) | 2004-05-13 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir |
US7718633B2 (en) | 2004-07-06 | 2010-05-18 | Abbott Laboratories | Prodrugs of HIV protease inhibitors |
ES2720618T3 (es) | 2004-07-27 | 2019-07-23 | Gilead Sciences Inc | Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH |
US20060046969A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
EP1789075A4 (en) * | 2004-08-25 | 2009-07-01 | Uab Research Foundation | ABSORPTION ENHANCER FOR DRUG ADMINISTRATION |
US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
WO2006100552A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of lopinavir and its intermediate - (s)-tetrahydro-alpha-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)-pyrimidineacetic acid |
WO2006090264A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs |
CN101088991B (zh) * | 2006-06-12 | 2013-05-22 | 浙江普洛医药科技有限公司 | (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法 |
US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
US20100173921A1 (en) * | 2006-08-10 | 2010-07-08 | Cipla Limited | Antiretroviral Solid Oral Composition |
US20080181948A1 (en) * | 2006-11-15 | 2008-07-31 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulations |
JP5448854B2 (ja) | 2007-03-12 | 2014-03-19 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体 |
FR2914920B1 (fr) * | 2007-04-11 | 2011-09-09 | Clariant Specialty Fine Chem F | Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals. |
CN103480000A (zh) * | 2007-06-29 | 2014-01-01 | 吉里德科学公司 | 治疗用组合物和方法 |
WO2009006203A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compositions and the use thereof |
WO2009004653A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof |
US20110224435A1 (en) * | 2007-08-07 | 2011-09-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of amorphous lopinavir |
ES2607814T3 (es) * | 2008-02-28 | 2017-04-04 | Abbvie Inc. | Preparación de tabletas |
US9095620B2 (en) | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
AU2009228093B2 (en) * | 2008-03-28 | 2014-08-07 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine compositions |
UA103329C2 (ru) | 2008-07-08 | 2013-10-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Соли соединений-ингибиторов вич |
US20100021505A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-01-28 | Tibor Sipos | Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients |
US20100137235A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-06-03 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics |
US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
US7820681B1 (en) | 2009-01-14 | 2010-10-26 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent |
US8445506B2 (en) | 2009-02-06 | 2013-05-21 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of lopinavir |
US20120108501A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-05-03 | Nektar Therapeutics | Protease Inhibitors |
US20110034489A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid dosage forms of hiv protease inhibitors |
WO2011013110A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Unit dosage forms of hiv protease inhibitors |
ES2688925T3 (es) | 2010-01-27 | 2018-11-07 | Viiv Healthcare Company | Tratamiento antiviral |
CN101967092A (zh) * | 2010-07-02 | 2011-02-09 | 厦门市亨瑞生化有限公司 | 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法 |
CN101967130B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-12-26 | 厦门市亨瑞生化有限公司 | 利托那韦中间体的合成方法 |
US9174944B1 (en) | 2010-12-17 | 2015-11-03 | Abbvie Inc. | Crystalline lopinavir/surfactant adducts |
CA2829186A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture |
WO2012164575A2 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Amorphous ritonavir co-precipitated |
ES2683902T3 (es) | 2011-06-14 | 2018-09-28 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de benzodiacepina |
US9040082B2 (en) | 2011-06-24 | 2015-05-26 | K-Pax Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of chronic fatigue |
EP2785332A1 (en) | 2011-11-28 | 2014-10-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir |
JP6314131B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-04-18 | シプラ・リミテッド | 抗レトロウイルス組成物 |
AU2013340559B2 (en) | 2012-10-29 | 2018-03-15 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
ES2670517T3 (es) | 2013-01-30 | 2018-05-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Compuesto de amida, un agente de control de plagas de artrópodos y un método para controlar las plagas de artrópodos |
CN103936679B (zh) * | 2014-03-03 | 2016-05-11 | 厦门市亨瑞生化有限公司 | 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法 |
EP3212196A4 (en) | 2014-10-29 | 2018-07-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Boronic acid inhibitors of hiv protease |
RU2573991C1 (ru) * | 2015-04-29 | 2016-01-27 | Закрытое акционерное общество "ПЕПТЕК" | Способ получения n-ацетилглюкозаминил-n-ацетилмурамил-l-аланил-d-глутаминовой кислоты |
US11285142B2 (en) | 2015-09-29 | 2022-03-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders |
UA118192C2 (uk) * | 2015-10-22 | 2018-12-10 | Юрій Захарович Толчеєв | Противірусна фармацевтична композиція |
EP3416619A2 (en) * | 2016-02-18 | 2018-12-26 | Immune Therapeutics, Inc. | Method for inducing a sustained immune response |
CN106117148B (zh) * | 2016-06-17 | 2019-04-12 | 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 | 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺 |
CN106380412A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-08 | 中国科学院新疆生态与地理研究所 | 一种合成利托那韦中间体的方法 |
CN117899079A (zh) | 2017-06-22 | 2024-04-19 | 希普拉有限公司 | 癌症的治疗方法 |
PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
CN107602454B (zh) * | 2017-09-19 | 2020-12-01 | 佛山科学技术学院 | 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
JP2020031151A (ja) * | 2018-08-23 | 2020-02-27 | キオクシア株式会社 | 半導体記憶装置およびその製造方法 |
KR20200095934A (ko) * | 2019-02-01 | 2020-08-11 | 재단법인 경기도경제과학진흥원 | 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물 |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
CN111393329A (zh) * | 2020-04-16 | 2020-07-10 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法 |
CN112574027A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-03-30 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺 |
CA3238128A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Subintro Limited | Novel antiviral compositions comprising oleic acid |
CN115784936B (zh) * | 2022-12-19 | 2023-12-26 | 启东东岳药业有限公司 | 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3751262A (en) * | 1970-06-30 | 1973-08-07 | Allied Chem | Ruminant feed supplement |
GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
EP0005689B1 (fr) * | 1978-05-08 | 1981-03-18 | U C B, S.A. | Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques |
JPS54157586A (en) * | 1978-05-30 | 1979-12-12 | Toyama Chem Co Ltd | Penicillin and cephalosporin |
US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US4448816A (en) * | 1983-08-04 | 1984-05-15 | The Upjohn Company | Compounds, compositions and process |
US4885292A (en) | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
US5472946A (en) * | 1988-04-08 | 1995-12-05 | Peck; James V. | Transdermal penetration enhancers |
IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
US5164388A (en) * | 1988-10-19 | 1992-11-17 | Abbott Laboratories | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
IL92011A0 (en) * | 1988-10-19 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
US5552558A (en) | 1989-05-23 | 1996-09-03 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5354866A (en) * | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
EP0428849A3 (en) * | 1989-09-28 | 1991-07-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Retroviral protease inhibitors |
GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
JPH06502860A (ja) | 1990-11-19 | 1994-03-31 | モンサント カンパニー | レトロウイルス・プロテアーゼ・インヒビター |
IE20010533A1 (en) * | 1990-11-20 | 2003-03-05 | Abbott Lab | Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds |
CA2056911C (en) | 1990-12-11 | 1998-09-22 | Yuuichi Nagano | Hiv protease inhibitors |
GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0532466A3 (en) | 1991-09-12 | 1993-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use |
US5643878A (en) | 1991-09-12 | 1997-07-01 | Ciba-Geigy Corporation | 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives |
KR100268694B1 (ko) * | 1991-10-11 | 2000-10-16 | 미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨 | 레트로바이러스 프로테아제 억제제로 유용한 시클릭 우레아 및 유사체 |
US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
DE69300043T2 (de) | 1992-03-13 | 1995-05-24 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. |
DE4213659C2 (de) * | 1992-04-25 | 1995-06-08 | Koenig & Bauer Ag | Kurzfarbwerk für eine Rotationsdruckmaschine |
AU676479B2 (en) | 1992-05-20 | 1997-03-13 | G.D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
JPH08501311A (ja) | 1992-09-15 | 1996-02-13 | サザーン リサーチ インスティチュート | 5,5−二置換ヒダントイン |
US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
ATE417836T1 (de) | 1992-12-29 | 2009-01-15 | Abbott Lab | Verfahren und intermediate zur herstellung von retroviralen proteasehemmern |
DE4318550A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US5750648A (en) | 1993-08-20 | 1998-05-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
US5468733A (en) * | 1993-09-30 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
US5770573A (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
JPH08151364A (ja) | 1994-02-18 | 1996-06-11 | Nissan Chem Ind Ltd | 含窒素環状化合物および除草剤 |
IL129871A (en) | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
WO1996005180A1 (en) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes |
US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
WO1997017180A1 (en) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Lonza Inc. | Halohydantoin forms and method by melt extrusion |
US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5883252A (en) * | 1996-01-26 | 1999-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aspartyl protease inhibitors |
FR2773994B1 (fr) | 1998-01-23 | 2002-10-11 | Univ Nice Sophia Antipolis | Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central |
US6613764B1 (en) * | 1999-01-06 | 2003-09-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aspartic protease inhibitors |
-
1996
- 1996-11-21 US US08/753,201 patent/US5914332A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 PT PT96944941T patent/PT882024E/pt unknown
- 1996-12-06 ES ES96944941T patent/ES2173341T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 IL IL12460796A patent/IL124607A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 JP JP52227897A patent/JP3170292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 EP EP96944941A patent/EP0882024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 KR KR10-1998-0704560A patent/KR100404993B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 HU HU9901079A patent/HU223782B1/hu active IP Right Grant
- 1996-12-06 CZ CZ20014529A patent/CZ300127B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 CA CA002285119A patent/CA2285119C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 KR KR10-2000-7010425A patent/KR100418316B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 CN CNB961999047A patent/CN1207288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 NZ NZ510329A patent/NZ510329A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 CZ CZ20002210A patent/CZ293650B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 CZ CZ19981762A patent/CZ294246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 NZ NZ510328A patent/NZ510328A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 IL IL15623696A patent/IL156236A0/xx active IP Right Grant
- 1996-12-06 AT AT96944941T patent/ATE212986T1/de active
- 1996-12-06 DE DE69619140T patent/DE69619140T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 NZ NZ326132A patent/NZ326132A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 WO PCT/US1996/020440 patent/WO1997021685A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-06 CZ CZ20014528A patent/CZ300131B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 HU HU0003305A patent/HU222731B1/hu active IP Right Grant
- 1996-12-06 AU AU13422/97A patent/AU725369C/en not_active Expired
- 1996-12-06 NZ NZ338003A patent/NZ338003A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 IL IL15623796A patent/IL156237A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 CZ CZ20040762A patent/CZ296915B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 IL IL13666196A patent/IL136661A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 DK DK96944941T patent/DK0882024T3/da active
- 1996-12-06 CA CA002509505A patent/CA2509505A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-06 EP EP01124290A patent/EP1170289A3/en not_active Withdrawn
- 1996-12-06 CA CA002238978A patent/CA2238978C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-12 AR ARP960105646A patent/AR005053A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-12 CO CO96065280A patent/CO5070655A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-08 US US09/207,873 patent/US6284767B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-09 HK HK99101462A patent/HK1016585A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 HK HK02105035.4A patent/HK1045303A1/zh unknown
-
2000
- 2000-02-23 US US09/511,390 patent/US6313296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-26 JP JP2000190510A patent/JP4181291B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-23 AR ARP000104345A patent/AR025352A1/es unknown
-
2001
- 2001-04-18 US US09/837,280 patent/US6472529B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-25 US US10/280,652 patent/US7279582B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-01 IL IL156236A patent/IL156236A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-27 IL IL173966A patent/IL173966A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-27 US US11/679,227 patent/US7968707B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-19 JP JP2007327351A patent/JP5264160B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-11-07 JP JP2012245536A patent/JP5597689B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU222731B1 (hu) | HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására | |
AU2004201149B2 (en) | Retroviral Protease Inhibiting Compounds | |
EP1295874A2 (en) | Retroviral protease inhibiting compounds | |
TWI330638B (en) | Process for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds | |
AU2007231810B2 (en) | Retroviral protease inhibiting compounds | |
MXPA98004741A (en) | Retrovira protease inhibitors compounds | |
MXPA98004734A (en) | Retrovi protease inhibitor compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030814 |
|
GB9A | Succession in title |
Owner name: ABBVIE INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT LABORATORIES, US |