KR100268694B1 - 레트로바이러스 프로테아제 억제제로 유용한 시클릭 우레아 및 유사체 - Google Patents

레트로바이러스 프로테아제 억제제로 유용한 시클릭 우레아 및 유사체 Download PDF

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미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티칼스 캄파니
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Abstract

본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 억제제로서 유용한 치환된 시클릭 카보닐 및 그의 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약학조성물 및 바이러스 감염증의 치료를 위하기 위하여 이들 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
레트로바이러스 프로테아제 억제제로 유용한 시클릭 우레아 및 유사체
[관련출원에 대한 참조]
본 출원은 미합중국 특허 출원 제 07/776,491 호(1991년 10월 11일)의 일부 계속 출원인 미합중국 특허출원 제 07/883,944 호(1992년 5월 15일)의 일부 계속 출원이다.
[발명의 분야]
본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 억제제로서 유용한 치환된 시클릭 카보닐 및 그의 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약학조성물 및 바이러스 감염증의 치료를 위한 이들 화합물의 이용 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
바이러스성 질환의 최근의 치료법은 일반적으로 바이러스 DNA 합성을 억제하는 화합물의 투여를 수반한다. 최근의 AIDS 치료법(Dagani, Chem. Eng. News, 1987, 11, 23, pp. 41-49)은 바이러스 DNA 합성을 억제하는 2',3'-디데옥시시티딘, 트리소듐 포스포노포르메이트, 암모늄 21-텅스토-9-안티모니에이트, 1-b-D-리보푸라녹실-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(ATZ) 및 아드리아마이신과 같은 화합물; HIV가 숙주 세포를 침투하지 못하게 하는 AL-721 및 폴리만노아세테이트와 같은 화합물; HIV 감염으로 인한 면역억제에 의해 야기되는 기회감염증을 치료하는 화합물을 투여함을 수반한다. 이러한 최근의 AIDS 치료법의 어느 방법도 이 질병을 치료하고/하거나 호전시키기에 전적으로 유효한 것으로는 밝혀지지 않았다. 또한 AIDS 를 치료하기 위해 사용되는 최근의 많은 화합물들은 낮은 혈소판 수치, 신장 독성 및 골수 세포감소증 등의 부작용을 야기시킨다.
프로테아제는 특정 단백질 결합에서 단백질을 절단하는 효소이다. 프로테아제 및 이들의 상보적인 프로테아제 억제제에 의해 많은 생물학적 작용이 조절 또는 매개된다. 예컨대 프로테아제 레닌은 펩티드 안지오텐시노겐을 절단하여 펩티드 안지오텐신 I 을 생성한다. 안지오텐신 I 은 다시 프로테아제 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 절단되어 저압성 펩티드 안지오텐신 II 를 형성한다. 레닌 및 ACE 의 억제제는 생체내에서 고혈압을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 생체내 안정성 및 경구 이용성의 문제점에 기인하여 치료학적으로 유용한 레닌 프로테아제 억제제는 개발되지 못하고 있다.
레트로바이러스의 게놈은 pol 및 gag 유전자 산물과 같은 하나이상의 폴리프로테인 전구체를 단백질분해 처리하는데 관여하는 프로테아제를 암호화한다(Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988) 참조). 레트로바이러스 프로테아제는 대부분 gag 전구체를 핵 단백질로 프로세싱시키며, 또한 pol 전구체를 역전사 효소 및 레트로바이러스 프로테아제로 프로세싱시킨다.
레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 폴리단백질의 올바른 프로세싱 과정은 감염성 비리온의 결집에 필요하다. 프로테아제-결함 바이러스를 생산하는 시험관내 돌연변이 실험에서 감염성이 결여된 미성숙 핵 형태가 형성됨이 밝혀졌다(Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh et al., Virology 145 280 (1985) 참조). 따라서 레트로바이러스 프로테아제 억제는 바이러스 치료법을 위한 바람직한 표적을 제공한다(Mitsuya, Nature 325 775 (1987) 참조).
문헌[Moore, Biochem. Biophys. Res. Commun., 159 420 (1989)]에서는 HIV 프로테아제의 펩티딜 억제제에 대하여 개시하고 있다. 유럽 특허출원 공개 제 WO 89/10752 호에서는 HIV 프로테아제의 억제제인 펩티드 유도체에 대하여 개시하고 있다.
미합중국 특허 제 4,652,552 호에서는 바이러스 프로테아제 억제제로서 테트라펩티드의 메틸 케톤 유도체에 대하여 개시하고 있다. 미합중국 특허 제 4,644,055 호에서는 바이러스 프로테아제 억제제로서 할로메틸 유도체에 대하여 개시하고 있다. 유럽 특허출원 공개 제 WO 87/07836 호에서는 바이러스 억제제로서 L-글루탐산 감마-모노하이드록사메이트에 대하여 개시하고 있다.
바이러스 프로테아제 억제능은 바이러스 복제를 차단하는 방법을 제공하며 따라서 기존 치료법과 비교할 경우, 부작용이 적고 더욱 효과적이며 약물에 대한 내성 형성이 미약한, AIDS 와 같은 바이러스 질환의 치료법을 제공한다.
본 발명의 목적은 치환된 시클릭 카보닐 및 그의 유도체이며, 이들 화합물은 바이러스 프로테아제를 억제할 수 있고 AIDS 와 같은 바이러스 질환의 치료 수단으로 사용할 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 치환된 시클릭 카보닐 및 그의 유도체는 공지의 프로테아제 억제제에 비해 상당한 개선점을 가진다. 많은 화합물들이 레닌과 같은 프로테아제의 억제제로서 보고되었으나 이들 화합물은 적절한 생물 이용성이 결여되어 따라서 치료제, 특히 경구 투여가 요망될 경우의 치료제로서 유용하지 않다. 이와 같은 낮은 활성은 대부분의 프로테아제 억제제의 비교적 높은 분자량, 부적당한 용해성 및 많은 펩티드 결합(생체내에서 포유동물 프로테아제에 의해 절단되기 쉬우며 일반적으로 분자가 인간 혈청에 과도하게 결합되게 한다)의 존재에 기인한다. 본 발명의 치환된 시클릭 카보닐 및 그의 유도체는 펩티드 결합을 가지지 않으며, 분자량이 낮고 친수성이면서 여전히 바이러스 프로테아제 효소를 억제할 수 있다는 점에서 뚜렷한 장점을 가진다.
또한 다른 비-HIV 프로테아제의 공지 억제제는 HIV 프로테아제를 억제하지 못한다. 이와 같은 억제제의 구조-활성은 HIV 프로테아제 억제제의 구조-활성과 다르다. 본 발명의 치환된 시클릭카보닐 및 그의 유도체는 특히 HIV 프로테아제 및 유사한 레트로바이러스 프로테아제의 억제제로서 유용하다.
다른 HIV프로테아제 억제제도 보고되었으나 지금까지 임상적으로 유효한 것으로 밝혀진 화합물은 없다. 이와 같은 이용성의 결여는 부분적으로 레닌 억제제에대해 상기에서 기술한 바와 같은 요소, 특히 낮은 생물이용성에 기인한다. 본 발명의 화합물은 분자량이 낮고 포유동물에서 1 내지 100% 절대 경구 이용성 범위의 우수한 경구 흡수성을 가진다는 점에서 상기 문제점에 대한 유용한 해결책을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서, R4및 R7은 수소:
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C8알킬 ;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C2-C8알케닐 ;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C2-C8알키닐 ;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C8시클로알킬 ;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C6-C10비시클로알킬 ;
0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴 ;
0 내지 3 개의 R12로 치환된 C6-C14카복시클릭 잔기 ;
및
0 내지 2 개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중에서 독립적으로 선택되고;
R4A및 R7A는 수소;
할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 C1-C4알킬; 및 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 벤질중에서 독립적으로 선택되고; R4및 R4A는 선택적으로 결합되어 0 내지 2 개의 R12로 치환된 5 내지 7-원 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고; R7및 R7A는 선택적으로 결합되어 0 내지 2 개의 R12로 치환된 5 내지 7-원 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고; n 은 0, 1 또는 2 이고; R5는 플루오로, 디플루오로, =0, C1-C3알킬 및 -OR20중에서 선택되고;
R6는 n 이 1 일 경우, 수소, =0, 플루오로, 디플루오로, C1-C3알킬 및 -OR21중에서 선택되고;
R6은 n 이 2 일 경우, 수소, =0, 플루오로, 디플루오로, C1-C3알킬 및 -OR21중에서 독립적으로 선택되고;
R5및 R6는 선택적으로 결합되어 엑폭시드 고리: -OCH2SCH2O-; -OS(=0)0-; -OC(=0)0-; -CH20-; -0C(=S)0-; -0C(=0)C(=0)0-; -0C(CH3)20-; -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)0-; 또는 포유동물에 투여될 경우 절단되어 유리 디하이드록실을 형성하는 그룹을 형성할 수 있고; R20및 R21은 수소;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C6알킬;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C6알콕시알킬;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C6알킬카보닐;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C6알콕시카보닐;
0 내지 3 개의 R12로 치환된 벤조일;
0 내지 3 개의 R12로 치환된 페녹시카보닐;
0 내지 3 개의 R12로 치환된 페닐아미노카보닐; 및 포유동물에 투여될 경우 절단되어 유리 하이드록실을 형성하는 그룹을 그룹중에서 독립적으로 선택되고; R11은 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, C2-C6알콕시알킬, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)OR14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -SO2NR13R14, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로-알킬, C3-C6시클로알킬메틸; 아미드 결합을 통하여 함께 결합되고, 아민 또는 카복실레이트 말단을 통하여 R4또는 R7에 결합된 1 내지 3 개의 아미노산; 0 내지 3 개의 R12로 치환된 C5-C14카보시클릭 잔기;
0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴; 및
0 내지 2 개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐-옥시, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, -S(0)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시; 및 산소, 질소 및 황중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되거나; 또는 R12는 고리상의 인접 탄소에 결합되어 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 3 또는 4 개의 탄소 사슬일 수 있거나(이때, 5- 또는 6-원 고리는 지방족 탄소상에 할로겐,C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 또는 -NR13R14로 임의적으로 치환된다); 또는 R12는 포화 탄소원자에 결합될 경우, 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있고; R12는 질소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카보닐, -CO2H, C1-C4알킬카보닐옥시 및 C1-C4알킬카보닐중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R13은 H, 페닐, 벤질, C1-C6알킬 또는 C3-C6알콕시알킬이고; R14는 OH, H, C1-C4알킬 또는 벤질이고; R13및 R14는 선택적으로 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성하고; R15는 H 또는 CH3이고; m 은 0, 1 또는 2 이고; W 는
-N(R22)C(=Z)N(R23)-,
-N(R22)S(=O)N(R23)-,
-OC(=Z)O-,
-N(R22)C(=Z)O-,
-C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)-,
-N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)-,
-C(R25)(R26)C(=Z)O-,
-N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)-,
-C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)-,
-C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R27)(R28)-,
-C(R25)(R26)N(OR29)C(R27)(R28)-, 및
-C(R25)(R26)C(=Z)S- 중에서 선택되고;
Z 는 O, S 또는 NR24이고;
R22및 R23은 수소;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C1-C8알킬;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C2-C8알케닐;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C2-C8알키닐;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C8시클로알킬;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C6-C10비시클로알킬;
0 내지 3 개의 R32로 치환된 아릴;
0 내지 3 개의 R32로 치환된 C6-C14카보시클릭 잔기; 및 0 내지 2 개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중에서 독립적으로 선택되고; R24는 하이드록시, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4아미노알킬, 시아노, 니트로 및 벤질옥시중에서 선택되고; R25및 R27은 수소;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C1-C8알킬;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C2-C8알케닐;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C2-C8알키닐;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C8시클로알킬;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C6-C10비시클로알킬;
0 내지 3 개의 R32로 치환된 아릴;
0 내지 3 개의 R32로 치환된 C6-C14카보시클릭 잔기; 및 0 내지 2 개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중에서 독립적으로 선택되고; R26및 R28은 수소; 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 C1-C4알킬; 및 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 벤질중에서 독립적으로 선택되고; R29는 수소; 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 C1-C4알킬; 및 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 벤질중에서 독립적으로 선택되고; 선택적으로, R22, R25또는 R26는 독립적으로 R4또는 R4A와 결합하여 0 내지 2 개의 R12로 치환된 5- 또는 6-원 융합 헤테로시클릭, 방향족 또는 알리시클릭 고리를 형성할 수 있고; 선택적으로, R23, R27또는 R28은 독립적으로 R7또는 R7A와 결합하여 0 내지 2 개의 R12로 치환된 5- 또는 6-원 융합 헤테로시클릭, 방향족 또는 알리시클릭 고리를 형성할 수 있고; 선택적으로, W 는 R5또는 R6과 결합하여 0 내지 2 개의 R12로 치환된 3- 내지 7-원 융합 헤테로시클릭 또는 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고; R31은 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, C2-C6알콕시알킬, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)OR14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -SO2NR13R14, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로-알킬, C3-C6시클로알킬메틸; 아미드 결합을 통하여 함께 결합되고, 아민 또는 카복실레이트 말단을 통하여 R4또는 R7에 결합된 1 내지 3 개의 아미노산; 0 내지 3 개의 R32로 치환된 C5-C14카보시클릭 잔기;
0 내지 3 개의 R32로 치환된 아릴; 및
0 내지 2 개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐-옥시, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, -S(0)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시 및 -C(R14)=N(OR14); 및 산소, 질소 및 황중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되거나; 또는 R32는 고리상의 인접 탄소에 결합되어 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 3 또는 4 개의 탄소 사슬일 수 있거나(이때, 5- 또는 6-원 고리는 지방족 탄소상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 또는 -NR13R14로 임의적으로 치환된다); 또는 R32가 포화 탄소원자에 결합될 경우, 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카보닐, -CO2H, C1-C4알킬카보닐옥시 C1-C4알킬카보닐 및 -C(R14)=N(OR14)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되나; 단, R4, R4A, R7및 R7A는 모두 동시에 수소는 아니고; W 가 -OC(=Z)O- 일 경우, R4및 R7은 수소가 아니고; R4및 R4A가 둘 다 수소일 경우, R22, R23, R25, R26, R27및 R28중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
상기 식에서, R4및 R7은 수소; 0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C4알킬;
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C4알케닐; 및
0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C4알키닐중에서 독립적으로 선택되고; R4A및 R7A는 수소이고; n 은 0 또는 1 이고; R5는 플루오로, 디플루오로, =0 및 OR20중에서 선택되고; R6은 수소, =0, 플루오로, 디플루오로 및 -OR21중에서 선택되고; R5및 R6는 선택적으로 결합되어 에폭시드 고리; -OCH2SCH2O-; OS(-O)O-; -OC(=O)O-; -OCH2O-; -OC(=S)O-; -OC(=O)C(=O)O-; -OC(CH3)2O-; -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-; 또는 포유동물에 투여될 경우 절단되어 유리 디하이드록실을 형성하는 그룹을 형성할 수 있고; R20및 R21은 수소; C1-C6알킬카보닐; C1-C6알콕시카보닐; 벤조일; 및 포유동물에 투여될 경우 절단되어 유리 하이드록실을 형성하는 그룹을 그룹중에서 독립적으로 선택되고; R11은 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, C2-C4알콕시알킬, -S(0)mR13, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로-알킬; 0 내지 3 개의 R12로 치환된 C5-C14카보시클릭 잔기;
0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴; 및
0 내지 2 개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐-옥시, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, -S(0)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14; 및 산소, 질소 및 황중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되거나; 또는 R12는 고리상의 인접 탄소에 결합되어 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 3 또는 4 개의 탄소 사슬일 수 있거나(이때, 5- 또는 6-원 고리는 지방족 탄소상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 또는 -NR13R14로 임의적으로 치환된다); 또는 R12는 포화 탄소원자에 결합될 경우, 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있거나; 또는 R12는 질소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐 및 -CO2H 중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R13은 H, C1-C6알킬 또는 C3-C6알콕시알킬이고; R14는 OH, H, C1-C4알킬 또는 벤질이고; R13과 R14는 선택적으로 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성하고; R15는 H 또는 CH3이고; m 은 0, 1 또는 2 이고; W 는
-N(R22)C(=Z)N(R23)-,
-N(R22)C(=Z)O-,
-C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)-,
-N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)-,
-C(R25)(R26)C(=Z)O-,
-N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)-, 및
-C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)- 중에서 선택되고; Z 는 O, S, N-CN, N-OH 또는 N-OCH3이고; R22및 R23은 수소;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C1-C8알킬;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C8알케닐;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C8알키닐; 및
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C6시클로알킬중에서 독립적으로 선택되고; R25및 R27은 수소;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C1-C8알킬;
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C2-C8알케닐; 및
0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C8알키닐중에서 독립적으로 선택되고; R26및 R28은 수소이고; R31은 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, C2-C4알콕시알킬, -S(0)mR13, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로-알킬; 0 내지 3 개의 R12로 치환된 C5-C14카보시클릭 잔기; 0 내지 3 개의 R32로 치환된 아릴; 및 0 내지 2 개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, -S(0)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14및 -C(R14)=N(OR14); 및 산소, 질소 및 황중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; 또는 R32는 고리상의 인접 탄소에 결합되어 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 3 또는 4 개의 탄소 사슬일 수 있거나(이때, 5- 또는 6-원 고리는 지방족 탄소상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 또는 -NR13R14로 임의적으로 치환된다); 또는 R32가 포화 탄소원자에 결합될 경우, 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, -CO2H 및 -C(R14)=N(OR14)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되나; 단, R4, R4A, R7및 R7A는 모두 동시에 수소는 아니고; W 가 -OC(=Z)O- 일 경우, R4및 R7은 수소가 아니고; R4및 R4A가 둘 다 수소일 경우, R22, R23, R25, R26, R27및 R28중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 일반식 (Ⅱ) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
상기 식에서, R4및 R7은 수소; 0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C4알킬; 및 0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C4알케닐중에서 독립적으로 선택되고; R5는 -OR20이고; R6은 수소 또는 -OR21이고; R20및 R21은 독립적으로 수소 또는 포유동물에 투여될 경우 절단되어 유리 하이드록실을 형성하는 그룹이고; R11은 케토, 할로겐, -CH2NR13R14, -NR13R14, -OR13, C2-C4알콕시알킬, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬; 0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴; 및 0 내지 2 개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, C1-C4알킬, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 메틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, 하이드록시, 하이드록시메틸 ; 및 산소, 질소 및 황중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되거나;또는 R12는 질소상의 치환체일 경우, 벤질 또는 메틸로부터 선택되고; R13은 H, C1-C2알킬 또는 C3-C6알콕시알킬이고; R14는 0H, H 또는 C1-C2알킬이고; R13및 R14는 선택적으로 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성하고; W 는 -N(R22)C(=Z)N(R23)-, -C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)-, -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)- 및 -C(R25)(R26)C(=Z)O- 중에서 선택되고; Z 는 O, S 또는 N-CN 이고; R22및 R23은 수소; 0 내지 3 개의 R31로 치환된 C1-C4알킬; 및 0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐중에서 독립적으로 선택되고; R25및 R27은 수소; 0 내지 3 개의 R31로 치환된 C1-C4알킬; 및 0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐중에서 독립적으로 선택되고; R26및 R28은 수소이고; R31은 케토, 할로겐, -CH2NR13R14, -NR13R14, -OR13, C2-C4알콕시알킬, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬; 0 내지 3 개의 R32로 치환된 아릴; 및 0 내지 2 개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리시스템(질소, 산소 및 황 원자중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, C1-C4알킬, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 메틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, 하이드록시, 하이드록시메틸 및 -C(R14)=N(OR14); 및 산소, 질소 및 황중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우, 벤질 또는 메틸로부터 선택되나; 단, R4및 R7은 둘다 동시에 수소가 아니고; R4가 수소일 경우, R22, R23, R25, R26, R27및 R28중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 식중 R4및 R7이 수소; 및 0 내지 1 개의 R11로 치환된 C1-C3알킬중에서 독립적으로 선택되고; R5가 -OR20이고; R6이 수소 또는 -OR21이고; R20및 R21이 독립적으로 수소 또는 포유동물에 투여될 경우 절단되어 유리 하이드록실을 형성하는 그룹이고; R11이 할로겐, -OR13, C1-C4알킬, C3-C5시클로알킬; 0 내지 2 개의 R12로 치환된 아릴; 및 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 시스템중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R12가 탄소상의 치환체일 경우, 벤질옥시, 할로겐, 메틸, C1-C4알콕시, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 시아노, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 하이드록시, 하이드록시메틸중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되거나; 또는 R12가 질소상의 치환체일 경우, 메틸이고; R13이 H 또는 메틸이고; R14가 OH, H 또는 메틸이고; R13및 R14가 선택적으로 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성하고; W 가 -N(R22)C(=O)N(R23)- 또는 -N(R22)C(=N-CN)N(R23)- 이고; R22및 R23이 수소; 0 내지 1 개의 R31로 치환된 C1-C4알킬; 및 0 내지 1 개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐중에서 독립적으로 선택되고; R31이 할로겐, -OR13, C1-C4알킬, C3-C5시클로알킬; 0 내지 2 개의 R32로 치환된 아릴; 및 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 시스템중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R32가 탄소상의 치환체일 경우, 벤질옥시, 할로겐, 메틸, C1-C4알콕시, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 시아노, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 하이드록시, 하이드록시메틸, -C(R14)=N(OR14)중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되거나; 또는 R32가 질소상의 치환체일 경우, 메틸이나; 단 R4가 수소일 경우 R7은 수소가 아니고; R4가 수소일 경우, R22및 R23중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
또한 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 식중, R4및 R7이 벤질이고; R5가 -OH 이고; R6이 수소 또는 -OH 이고; R13이 H 또는 메틸이고; R14가 H 또는 메틸이고; W 가 -N(R22)C(=O)N(R23)- 또는 -N(R22)C(=N-CN)N(R23)- 이고; R22및 R23이 수소; 및 0 내지 1 개의 R31로 치환된 C1-C4알킬중에서 독립적으로 선택되고; R31이 C3-C5시클로알킬; 0 내지 2 개의 R32로 치환된 아릴; 및 피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 시스템중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R32가 탄소상의 치환체일 경우, -CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, NR13R14, 하이드록시, 하이드록시메틸, -C(R14)=N(OR14) 중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우 메틸인 화합물이다.
하기 일반식(Ⅱa)의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서, R22및 R23은 수소, 알릴, 프로필, 시클로프로필메틸, n-부틸, i-부틸, CH2CH=CH(CH3)2, 피리딜메틸, 메탈릴, n-펜틸, i-펜틸, 헥실, 벤질, 피리딜메틸, 이소프레닐, 프로파르길, 피콜리닐, 메톡시에틸, 시클로헥실메틸, 디메틸부틸, 에톡시에틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 나프틸메틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 비닐옥시에틸, 펜타플루오로벤질, 퀴놀리닐메틸, 카복시벤질, 클로로티에닐, 피콜리닐, 벤질옥시벤질, 페닐벤질, 아다만틸에틸, 클로로프로필메톡시벤질, 에톡시벤질, 하이드록시벤질, 하이드록시메틸벤질, 아미노벤질, 포르밀벤질, 시아노벤질, 신나밀, 알릴옥시벤질, 플루오로벤질, 시클로부틸메틸, 포름알독심벤질, 시클로펜틸메틸, 니트로벤질, 니트릴로벤질, 카복스아미도벤질, 카보메톡시벤질, 테트라졸릴벤질 및 디메틸알릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하기 화합물 군으로부터 선택되는 일반식 (Ⅱa)의 화합물이 특히 바람직하다;
R22가 알릴이고 R23이 알릴인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 프로필이고 R23이 프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 n-부틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 CH2CH=CH(CH3)2이고 R23이 CH2CH=CH(CH3)2인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 i-펜틸이고 R23이 i-펜틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-피리딜메틸이고 R23이 4-피리딜메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-메탈릴이고 R23이 2-메탈릴인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-펜틸이고 R23이 n-펜틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 i-부틸이고 R23이 i-부틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-피리딜메틸이고 R23이 3-피리딜메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 알릴이고 R23이 이소프레닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-프로파르길이고 R23이 3-프로파르길인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-피콜리닐이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-메톡시에틸이고 R23이 2-메톡시에틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로헥실메틸이고 R23이 시클로헥실메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3,3-디메틸-1-부틸이고 R23이 3,3-디메틸-1-부틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-에톡시에틸이고 R23이 2-에톡시에틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-메틸-5-옥사졸리닐메틸이고 R23이 수소인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 나프틸메틸이고 R23이 1-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-메틸옥사졸리닐메틸이고 R23이 3-메틸옥사졸리닐메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-비닐옥시에틸이고 R23이 2-비닐옥시에틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질이고 R23이 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 2-퀴놀리닐메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-카복시벤질이고 R23이 4-카복시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 5-클로로-2-티에닐이고 R23이 5-클로로-2-티에닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-퀴놀리닐메틸이고 R23이 2-퀴놀리닐메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-프로필이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-벤질옥시벤질이고 R23이 3-벤질옥시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-페닐벤질이고 R23이 4-페닐벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-아다만틸에틸이고 R23이 2-아다만틸에틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 수소이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 수소인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-벤질옥시벤질이고 R23이 3-벤질옥시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-시클로프로필메톡시벤질이고 R23이 3-시클로프로필메톡시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-에톡시벤질이고 R23이 3-에톡시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-벤질옥시벤질이고 R23이 4-벤질옥시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 4-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-아미노벤질이고 R23이 3-아미노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-카복실벤질이고 R23이 3-카복실벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-포르밀벤질이고 R23이 3-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-시아노벤질이고 R23이 3-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 알릴이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-메탈릴이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 에틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 신나밀인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로펜틸메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-시아노벤질이고 R23이 3-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-프로필이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 H 이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 2-퀴놀리닐메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-피콜리닐이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴옥시벤질이고 R23이 3-알릴옥시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴옥시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-피콜리닐이고 R23이 3-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 4-플루오로벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-카보메톡시벤질이고 R23이 3-카보메톡시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-포르밀벤질이고 R23이 4-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-시아노벤질이고 R23이 4-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-카복시벤질이고 R23이 3-카복시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로부틸메틸이고 R23이 시클로부틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로펜틸메틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 3-메탈릴인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-포름알독심벤질이고 R23이 3-포름알독심벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(N-메틸아미노)벤질이고 R23이 3-(N-메틸아미노)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-아세틸벤질이고 R23이 3-아세틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록실아미노벤질이고 R23이 3-하이드록실아미노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 N-메틸-(3-아미도)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 3-(아미디노)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 3-(5-테트라졸릴)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 페닐메틸-3-보론산이고 R23이 페닐메틸-3-보론산인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물.
HIV 프로테아제를 억제하는데 대하여 약 10 nM 미만의 IC50또는 Ki수치를 가지는 일반식 (I)의 하기 화합물이 특히 바람직하다:
R22가 알릴이고 R23이 알릴인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 프로필이고 R23이 프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 n-부틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 CH2CH=CH(CH3)2이고 R23이 CH2CH=CH(CH3)2인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 i-펜틸이고 R23이 i-펜틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-메탈릴이고 R23이 2-메탈릴인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-펜틸이고 R23이 n-펜틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 알릴이고 R23이 이소프레닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 4-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-아미노벤질이고 R23이 3-아미노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-카복시벤질이고 R23이 3-카복시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-포르밀벤질이고 R23이 3-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-시아노벤질이고 R23이 3-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 알릴이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-메탈릴이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 에틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 신나밀인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로펜틸메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-시아노벤질이고 R23이 3-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-프로필이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 H 이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴이고 R23이 2-퀴놀리닐메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-피콜리닐이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴옥시벤질이고 R23이 3-알릴옥시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-알릴옥시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-피콜리닐이고 R23이 3-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 4-플루오로벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-카보메톡시벤질이고 R23이 3-카보메톡시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-포르밀벤질이고 R23이 4-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-시아노벤질이고 R23이 4-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-카복시벤질이고 R23이 3-카복시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로부틸메틸이고 R23이 시클로부틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로펜틸메틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 3-메탈릴인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-포름알독심벤질이고 R23이 3-포름알독심벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(N-메틸아미노)벤질이고 R23이 3-(N-메틸아미노)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-아세틸벤질이고 R23이 3-아세틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록실아미노벤질이고 R23이 3-하이드록실아미노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 N-메틸-(3-아미도)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 3-(아미디노)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 3-(5-테트라졸릴)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 페닐메틸-3-보론산이고 R23이 페닐메틸-3-보론산인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물.
HIV 프로테아제를 억제하는데 대하여 약 10 mg/㎖ 미만의 IC90수치를 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물이 바람직하다:
R22가 알릴이고 R23이 알릴인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 n-부틸이고 R23이 n-부틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 CH2CH=CH(CH3)2이고 R23이 CH2CH=CH(CH3)2인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 프로필이고 R23이 프로필인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 i-펜틸이고 R23이 i-펜틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 벤질이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 4-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-아미노벤질이고 R23이 3-아미노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-카복실벤질이고 R23이 3-카복실벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-포르밀벤질이고 R23이 3-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-포름알독심벤질이고 R23이 3-포름알독심벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(N-메틸아미노)벤질이고 R23이 3-(N-메틸아미노)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-아세틸벤질이고 R23이 3-아세틸벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-하이드록시아미노벤질이고 R23이 3-하이드록시아미노벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 N-메틸-(3-아미도)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 3-(아미디노)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 3-(5-테트라졸릴)벤질인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물;
R22가 페닐메틸-3-보론산이고 R23이 페닐메틸-3-보론산인 일반식 (Ⅱa) 의 화합물.
하기 일반식 (Ib) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 또한 바람직하다.
상기 식에서, R22및 R23은 수소, 시클로프로필메틸, CH2(C6H4)-p-OCH2C6H5, CH2(C6H4)-p-OH, 시클로펜틸메틸, 알릴, n-부틸, 베타-나프틸메틸, 벤질, CH2(C6H4)-m-OCH2C6H5, p-니트로벤질, m-니트로벤질, CH2(C6H4)-m-OH, p-아미노벤질, m-아미노벤질, p-니트릴로벤질, m-니트릴로벤질, 디메틸알릴, 시클로헥실메틸, 시클로부틸메틸, 프로필, 3-메틸-1-부틸, 카복스아미도벤질 및 포름알독심벤질로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
HIV 프로테아제를 억제하는데 대하여 약 10 nM 미만의 IC50또는 K1수치를 가지는 하기 일반식(I)의 화합물이 바람직하다: R22가 3-포름알독심벤질이고 R23이 3-포름알독심벤질인 일반식(Ib)의 화합물.
하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물도 본 발명의 바람직한 화합물이다:
상기 식에서, R33은 OH, 할로겐, H 또는 N3이고; R22및 R23은 수소, 알릴, 프로필, 시클로프로필메틸, n-부틸, i-부틸, CH2CH=CH(CH3)2, 피리딜메틸, 메탈릴, n-펜틸, i-펜틸, 헥실, 벤질, 피리딜메틸, 이소프레닐, 프로파르길, 피콜리닐, 메톡시에틸, 시클로헥실메틸, 디메틸부틸, 에톡시에틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 나프틸메틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 비닐옥시에틸, 펜타플루오로벤질, 퀴놀리닐메틸, 카복시벤질, 클로로티에닐, 피콜리닐, 벤질옥시벤질, 페닐벤질, 아다만틸에틸, 클로로프로필메톡시벤질, 에톡시벤질, 하이드록시벤질, 하이드록시메틸벤질, 아미노벤질, 포르밀벤질, 시아노벤질, 신나밀, 알릴옥시벤질, 플루오로벤질, 시클로부틸메틸, 포름알독심벤질, 시클로펜틸메틸, 니트로벤질, 니트릴로벤질, 카복스아미도벤질, 카보메톡시벤질, 및 디메틸알릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV 프로테아제 및 유사한 레트로바이러스 프로테아제의 억제제 및 HIV 감염 및 유사한 레트로바이러스 감염의 치료제로서 유용함이 밝혀졌다.
또한 본 발명은 약학적으로 유용한 량의 일반식 (I) 화합물을 HIV 감염 숙주에 투여함으로써 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가진다. 모든 키랄, 부분입체 이성질체 및 라세미 형태도 본 발명에 포함된다. 올레핀 C=N 이중결합의 많은 기하 이성질체도 본 발명 화합물에 존재할 수 있으며, 이와같은 안정한 이성질체 모두도 본 발명에 포함된다.
일반식 (I) 또는 (Ⅱ) 에서, 또는 그의 각 구성체에서 한번 이상 변수(에컨대, R1내지 R28, R4A, R7A, m, n, W, Z 등) 가 나타날 경우, 각 변수는 각 변수의 정의에 독립적이다. 또한 치환체 및/또는 변수의 조합도 안정한 화합물을 형성한다면 허용될수 있다.
본 명세서에서, "알킬"은 특정 수의 탄소원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 의미하고; "알콕시"는 산소 다리를 통하여 결합된 표시된 수의 탄소원자를 가지는 알킬 그룹을 의미하고; "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 포화 고리 그룹을 의미하고; "비시클로알킬"은 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로논난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄과 같은 포화 비시클릭고리 그룹을 의미한다. "알케닐"은 에테닐, 프로페닐과 같이, 사슬을 따라 안정한 위치에 일어날 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합 및 직쇄 또는 분지쇄 배위의 탄화수소 사슬을 의미하고; "알키닐"은 에티닐, 프로피닐과 같이, 사슬을 따라 안정한 위치에 일어날 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 삼중결합 및 직쇄 또는 분지쇄 배위의 탄화수소 사슬을 의미하고; "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고; "반대이온"은 클로라이드, 브로마이드, 하이드록사이드, 아세테이트, 설페이트와 같은 음전하를 띠는 작은 이온을 의미한다.
"아릴" 또는 "방향족 잔기"는 페닐 또는 나프틸을 의미하고; "카보시클릭"은 안정한 5- 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7- 또는 14-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소고리(이들은 포화되거나 부분적 불포화되거나 또는 방향족, 예컨대 인다닐 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄린)이다)를 의미한다.
"헤테로사이클"은 N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소원자로 구성되는 포화 또는 불포화된, 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 도는 비시클릭 또는 7- 내지 10- 원 비시클릭 헤테로시클릭 고리(질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있으며, 질소는 임의적으로 사급화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 비시클릭 고리를 포함한다)를 의미한다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 형성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자의 펜던트 그룹에 결합할 수 있다. 헤테로시클릭고리는 생성 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자에 치환될 수 있다. 이와같은 헤테로시클릭 고리의 예로는 특히 이들에 한정되는 것은 아니지만 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐 피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐 또는 옥타하이드로이소퀴놀리닐 등을 들 수 있다. 본 명세서에서 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 지정된 군중의 선택 그룹으로 대체된을 의미하나, 단 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며 치환에 의해 안정한 화합물이 형성되어야 한다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리되고 효과적인 치료제로 제형화되기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물"은 화합물에 존재하는 작용그룹을 생체내 또는 통상적인 조작법에 의하여 절단하여 모체 화합물을 형성할 수 있도록 변형시키거나, 또는 산 또는 알칼리 염으로 만들어 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 그 예로는 특히 이들에 한정되는 것은 아니지만 아민과 같은 염기성 잔기의 유기 또는 무기 산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 알콜 및 아민의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 물 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물중에서 화학양론적 양의 적당한 염기와 본 발명 화합물의 유리 산 또는 염기 형을 반응시킴으로써 제조할 수 있다; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적당한 염의 예는 문헌[본 명세서의 참고 문헌으로 참조되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418]에서 찾아볼 수 있다.
[합성]
본 발명의 화합물은 하기 일반적 합성 공정에 따라 합성할 수 있다. 하기 언급되는 각 참고 문헌은 본 명세서에 포함된다.
식중 W 는 -N(R22)C(=Z)N(R23)- 또는 -N(R22)C(=0)C(=0)N(R23)- 이고, R5는 -OR20또는 H 이고; R6는 -OR21또는 H 이고; n 은 1 인 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (III) 의 디아민으로부터 형성할 수 있다.
일반식 (III) 의 화합물은 특허문헌[미합중국 특허 출원 제 07/714,042호, Jadhav et al., 1991/5/31]에 개시된 바와 같이 합성할 수 있다. 일반식 (III) 의 화합물을 합성하는 다른 방법은 유럽 특허출원 공개 제 402646Al 호, 미합중국 특허 제 4,837,204 호 및 캐나다 특허출원 제 2,026,832 호에 개시되어 있다.
일반식 (III)의 화합물은 본 기술 분야의 당업자에 잘 알려져 있는 바와 같이, 시클릭 우레아를 형성하는 데 일반적으로 사용되는 조건하에서 환형화되어 일반식 (IV) 의 화합물을 형성할 수 있다. 시약 J-(C=Z)-J'(J 및 J'는 이탈 그룹이다)는 바람직한게는 비교적 묽은 조건(예컨대, 약 0.1 M)하에서 사용되어 개환반응을 이룸으로써 일반식 (I)의 화합물을 형성한다. J 및 J'는 공지되어 있으며 예컨대 카보닐디이미다졸, 티오카보닐디이미다졸, 포스겐, 티오포스겐, 디페닐카보네이트 또는 디페닐 티오카보네이트 등을 들수 있다. 또한 W 가 -N(R22)C(=0)C(=0)N(R23)- 인 화합물에 대해서는 일반식 (III) 의 화합물은 상기 조건하에서 옥살산의 활성 유도체, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 반응시킬수 있다. R20또는 R21이 -OH 인 본 발명의 화합물에 대해서는 환형화전에 자유 하이드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 사용되는 보호 그룹은 문헌[Greene, Protective groups in Organic Synthesis, Chapter 2, Wiley, NY (1981)]에 기술되어 있다. 바람직한 보호 그룹은 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 또는 메톡시메틸(MOM)이다.
일반식 (III) 화합물의 환형화에 의해 하기 일반식 (IV) 의 화합물이 형성된다(즉, W 가 -N(R22)C(=0)C(=0)N(R23)-이고 n 이 1 인 일반식 (I) 의 화합물).
R22및 R23이 CH2잔기에 의하여 그들의 각 질소원자에 결합될 경우 일반식 (IV) 의 화합물을 형성하는 다른 바람직한 방법은 R22및 R23이 수소인 일반식 (III) 의 화합물을 환형화시키고, 공지 방법에 따라 염기, 상 전이 촉매 및 알킬화제를 이용하여 질소를 알킬화시키는 방법이다. 바람직한 염기는 수산화 나트륨이고 바람직한 알킬화제는 R22Y 및 R23Y (Y는 할로겐, 트리플레이트, 또는 메실레이트), 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드이다. 바람직한 조건은 0 내지 100℃ 의 극성 비양성자성 용매이다.
보호 그룹의 절단은, 이용된다면 R5및 R6이 하이드록실인 일반식 (I) 의 화합물을 형성한다. R5및 R6이 OR20및 OR21이 아닌 다른 것일 경우, 작용그룹의 일부 화학적 조작은 유기 합성 분야의 당업자에 자명하듯이 일반식 (III) 또는 (IV) 의 화합물의 제조에 필요할 수도 있다. 이와 같은 공정의 예는 하기하는 바와 같다.
R5가 OH 이고 R6이 OR21인 화합물을 얻는 방법은 필요한 경우 질소를 보호한 다음, 1 당량의 염기 및 1 당량의 아실 할라이드, 알킬 할라이드, 알콕시알킬 할라이드, 알콕시카보닐 할라이드, 벤조일 할라이드, 디페닐 카보네이트 또는 페닐이소시아네이트와 디올을 반응시키고, 원하지 않는 비스-알킬화 및 반응되지 않은 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제함을 포함한다.
R5가 OH 이고 R6이 H 인 화합물을 얻는 방법은 필요한 경우 질소를 보호하고, 디올을 공지 방법에 따라 모노올로 환원시킴을 포함한다(예컨대, Chem. Comm. 1971, 1097; J. Org. Chem. 1969, 3923 참조). 바람직한 방법은 시클릭 디올 에스테르를 형성하고, 할라이드를 이용하여 환원시키는 방법이다. 필요할 경우에는 질소를 탈보호시켜 원하는 화합물을 형성한다.
R5가 OH 이고 R6이 F 인 화합물을 얻는 방법은 필요한 경우 질소를 보호한 다음, 상기와 같이 일-보호된 디올을 형성하는 방법이다. 플루오로화제, 바람직하게는 디에틸아미노설포트리-플루오라이드(DAST; Reagents for Organic Synthesis, Vol. 13, p. 110, Wilcy Interscience, NY, 1988)와의 반응은 알킬 플루오라이드를 제공한다. 필요하다면 질소 및 하이드록실을 탈보호시켜 원하는 화합물을 형성한다.
R5가 OH 이고 R6이 =0 인 화합물을 얻는 방법은 필요한 경우 질소를 보호시키고 글리콜을 피나콜로 산화시키는 표준 조건을 포함한다. 바람직한 산화제는 디클로로메탄중의 피리디늄 디클로메이트 1 당량 또는 HOAc 중의 NaOCl 1 당량이다. 필요하다면 질소를 탈보호시켜 원하는 화합물을 형성한다. 다른 방법으로는 상기 모노하이드록시 화합물을 표준조건, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 Et3N 을 이용한 스베른 산화조건(Swern oxidation)하에 케톤으로 산화시킨 다음, 케톤을 알파-하이드록실화시킨다(Tet. Lett. 1981, 607; Tet. Lett. 1982,2917).
R5가 OH 이고 R6이 디플루오로인 화합물을 얻는 방법은 필요한 경우 질소 및 상기 피나콜의 하이드록실을 보호한 다음, DAST 와 같은 플루오로화제와 카보닐을 반응시킨다. 필요한 경우 질소 및 하이드록실을 탈보호시켜 원하는 화합물을 형성한다.
R5와 R6이 결합하여 에폭시드를 형성하는 화합물을 얻는 방법은 필요한 경우 질소를 보호한 다음, 글리콜로부터 에폭시드를 형성하기 위한 표준조건에 적용시키는 방법이다(예컨대, J.Org. Chem. 1981, 3361 참조). 2 당량 초과의 염기 및 1 당량의 활성화 그룹, 예컨대 메탄설포닐 클로라이드와 글리콜을 반응시키는 것이 바람직하다. 필요하다면 탈보호시켜 원하는 화합물을 형성한다.
R5가 OH 이고 R6이 C1-C3알킬인 화합물을 얻는 방법은 필요한 경우 질소를 보호하고, 상기 에폭시드를 C1-C3알킬금속 시약과 반응시키는 방법이다. 저온(-78 내지 -40℃)의 비양성자성 용매중 리튬 디알킬 구리염의 반응이 바람직하다(Carruthers, Some Modern Methods in Organic Synthesis, p. 64, Cambridge University Press, 1978 참조).
기술분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 시약을 바람직하게 선택하여 직접방식으로 이들 조작을 실시하여 R5및 R6의 청구된 결합물을 형성할 수 있다.
식 중, W 이 -N(R22)C(=Z)N(R23)- 또는 -N(R22)C(=0)C(=0)N(R23)-이고; n 이 0 인 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (V) 의 디아민으로부터 합성될 수 있다.
일반식 (V) 의 화합물은 유럽 특허출원 공개 제 402 646 Al 호에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다.
필요하다면 탈보호, 환형화 및 바람직한 경우에는 작용기 그룹의 조작을 상기한 바와 같이 실시하여 하기 일반식 (VI) 의 화합물을 얻는다.
식중, W 가 -OC(=0)O-이고, n 이 1 인 본 발명의 화합물은 일반식 (VII) 의 디올로부터 형성할 수 있다.
이 일반식 (VII) 의 화합물은 미국 특허출원 제 07/714,042 호(1991년 5 월 31일 출원, Jadhav et al.)에 개시된 바와 같이 합성할 수 있다.
필요하다면 작용 그룹의 조작을 상기한 바와 같이 실시한 다음 표준, 조건, 바람직하게는 2 당량의 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 포스겐 또는 티오포스겐을 이용하여 탄산염으로 환형화시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
식중, W 이 -N(R22)C(=Z)O- 이고; n 이 1 인 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (VIII) 의 아미노알콜로부터 형성할 수 있다.
이 일반식 (VIII) 의 화합물은 미국 특허출원 제 07/714,042 호(1991년 5월 31일 출원, Jadhav et al.)에 개시된 바와 같이 일반식 (VII) 의 디올과의 반응에 1 당량의 아지드를 사용하여 아지드알콜을 얻은 다음, 상기 특허 문헌에 개시된 바와 같이 환원시켜 아미노알콜을 형성함으로써 합성할 수 있다.
필요하다면 보호 및 작용 그룹의 조작을 상기한 바와 같이 실시한 다음, 표준 조건, 바람직하게는 2 당량의 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 포스겐 또는 티오포스겐을 이용하여 카바메이트로 환형화시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
식중 W 가 -OC(=Z)O- 이고, n 이 0 인 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (IX) 의 디올로부터 형성될 수 있다.
이 일반식 (IX) 의 화합물은 1,3 디티안의 리튬 음이온과 R4CHO 의 반응후, 생성물의 음이온과 R7CHO의 반응에 의해 합성될 수 있다(Carruthers, Some Modern Methods in Organic Synthesis, p. 45, Cambridge University Press,1978 참조). 수은 이온으로 디티안의 절단은 비환형 알파,알파' 디하이드록시케톤을 형성한다.
필요하다면 작용 그룹의 조작을 상기한 바와 같이 실시한 다음, 표준 조건, 바람직하게는 2 당량의 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 포스겐 또는 티오포스겐을 이용하여 탄산염으로 환형화시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
식중, W 이 -N(R22)C(=Z)O- 이고; n 이 0 인 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (X) 의 아미노알콜로부터 형성할 수 있다.
이 일반식 (X) 의 화합물은 일반식 (V) 화합물의 합성에 대한 유럽 특허공개 제 402 646 Al에 개시된 바와 같은 공정에 따라 합성할 수 있다; 그러나 옥시란(하기)의 개환반응에서 아지드 대신에 아세테이트 또는 하이드록사이드 이온과 같은 산소 친핵체를 DMSO 와 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 반응시킨다.
다른 한편으로, 옥시란은 물 및 필요하다면 보조용매중의 강산 촉매량으로 처리한다. 이 공정도 또한 BOC 보호 그룹을 제거한다.
필요하다면 보호 및 작용 그룹의 조작을 상기한 바와 같이 실시한 다음, 표준 조건, 바람직하게는 2 당량의 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 포스겐 또는 티오포스겐을 이용하여 카바메이트로 환형화시켜 일반식 (I) 의 화합물을 얻는다.
식중 W 가 -C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R27)(R28)- 인 본 발명의 화합물은 하기 단계에 따라 일반식 (VIII) 및 (X)의 아미노알콜로부터 합성될 수 있다; 필요한 경우 바람직하게는 벤질옥시카보닐 그룹으로 질소을 보호; 바람직하게는 메실 클로라이드와 같은 설포네이트 유도체로 알콜의 치환활성; 바람직하게는 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소로 질소 보호 그룹을 제거; 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 묽은 조건하에서 가열.
그 다음, 2 급 시클릭 아민은 바람직하게는 포름산/포름알데하이드로 메틸화시키고, 바람직하게는 MCPBA 와 같은 과산으로 산화시켜, 식중 W가 -C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R27)(R28)-인 화학식(I)의 화합물을 형성한다. 다른 한편으로, 2 급 시클릭 아민은 직접 산화되어 식중 W 가 -C(R25)(R26)N(OR29)C(R27)(R28)- 인 화합물을 형성할 수 있다.
식중 W 가 -C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고; n 이 0 인 본 발명의 화합물은 필요한 R4-LG 및 R7-LG, 임의적으로는 R4A-LG 및 R7A-LG(LG는 할로겐 또는 설포네이트 에스테르와 같은 이탈기를 나타낸다)로 하기 일반식 (XI) 의 보호된 시클로헥산디온을 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
바람직하게는 LiAlH4로 케톤을 알콜로 환원시키거나 또는 상기한 바와 같이 R5의 다른 값으로 조작한 다음 케탈을 절단한다(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, Wiley, NY, 1981 참조). 알콜 또는 다른 반응 그룹을 보호한 다음 케톤을 알킬화시키고 탈보호시켜, 식중 W 가 -C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고, n 이 0 인 일반식 (I) 의 화합물을 얻는다.
식중 W 가 -C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고, n 이 1 인 화합물은 에컨대 티펜나우-데미야노프 반응(Tiffeneau-Demyanov reaction; Advanced Orgarnic Chemistry, 3월, p.965, Wiley, NY, 1985)으로 고리 확장시키거나 또는 디메틸설포늄으로 처리하여 스피로-에폭시드를 형성한 다음, 시클로헵타논으로의 산-촉매된 고리 확장반응(상기 문헌중 특히 pp.871, 966)시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응 경로는 많은 입체이성질체를 형성하는 장점을 가진다; 이들 이성질체를 정제하여 화합물의 효능, 안정성 및 생체내 이용성의 최상의 조합에 대해 평가할 수 있다.
식중 W 가 -C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)- 이고, n 이 0 또는 1 인 화합물은 상기한 바와 같이 플루오로화 시약, 바람직하게는 DAST로 처리함으로써 상기 보호된 하이드록시케톤으로부터 제조할 수 있다.
식중 W 가 -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고, n 이 0 인 화합물은 공지기술에 따라 하기 일반식 (XII) 의 화합물을 락탐으로 환형화시킴으로써 얻어질 수 있다(Advanced Orgarnic Chemistry, 3월, p.965, Willy, NY, 1985).
일반식 (XII) 의 화합물은 본 명세서의 참고 문헌으로 인용되는 유럽 특허 공개 제 434 365 A2 호, 제 386 611 A2 호, 제 389 611 A2 호 및 캐나다 특허 출원 제 2005337 호에 개시된 바와 같이 얻어질 수 있다. 일반식 (XII) 에서 OP는 보호된 산소를 의미한다. 하이드록실 그룹은 문헌[Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, Willey, NY, (1981)]에 개시된 바와 같은 많은 그룹중의 하나를 이용하여 보호할 수 있다.
필요하다면 생성된 하기 일반식 (XIII) 의 락탐은 예컨대 하기 공정에 따라 작용화될 수 있다;
락탐 질소는 바람직하게는 DMF 중의 수산화 나트륨을 이용하여 R22-LG 로 알킬화될 수 있으며; R4A,R7또는 R7A그룹은 알콜의 탈보호 및 산화후 R4A-LG, R7-LG 또는 R7A-LG 을 이용하여 에놀레이트를 알킬화시킴; 및 케톤을 하이드록실으로 환원시키거나 또는 상기한 바와 같이 선택한 R5그룹을 얻기 위한 작용화를 시킴으로써 첨가될 수 있다.
식중 W 가 -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고, n 이 1 인 화합물은 공지기술에 따라 바람직하게는 베크만 재배열을 통하여 식중 W 가 -N(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고, n 이 0 인 일반식 (I) 의 케톤으로부터 얻어질 수 있다(Advanced Orgarnic Chemistry, 3월, p.965, Wiley, NY, 1985). 필요한 경우에는 상기한 바와 같이 R5그룹을 조작하여 식중 W 가 -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고, n 이 1 인 일반식 (I) 의 R5및 R6-치환된 화합물을 얻는다.
식중 W 가 -C(R25)(R26)C(=Z)O- 이고 n 이 0 또는 1 인 화합물은 예컨대 락탐을 가수분해시킨 다음 하이드록실 그룹으로 1 차 아민을 대체시키고 락톤으로 폐환시킴으로써 식중 W 가 -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고, n 이 0 또는 1 인 일반식 (I) 의 화합물로부터 얻어질 수 있다(Advanced Orgarnic Chemistry, 3월, p.965, Willy, NY, 1985).
이와 유사하게 식중 W 가 -C(R25)(R26)C(=Z)S- 이고 n 이 0 또는 1 인 화합물은 예컨대 락탐을 가수분해시킨 다음 1 차 아민을 디아조늄 염으로 전환시키고, NaSH 로 대체시키고, 티올아세톤으로 폐환시킴으로써 식중 W 가 -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)- 이고, n 이 0 또는 1 이고 R22가 H 인 일반식 (I) 의 화합물로부터 얻어질 수 있다(Advanced Orgarnic Chemistry, 3월, p.965, Wiley, NY, 1985).
식중 Z 가 0 인 상기 일반식 (I) 의 화합물은 표준 방법에 따라 Z 가 S 인 티오 유도체로 전환될 수 있다(Advanced Orgarnic Chemistry, 3월, p.792, Wiley, NY, 1985). 문헌[Bull. Soc. Chim. Belge 1978, 223]에 개시된 디설파이드를 이용하는 것이 바람직하다.
식중 Z 가 0 인 상기 일반식 (I) 의 화합물은 표준 조건에 따라 Z 가 NR24인 이미노 유도체로 전환될 수 있다. R24가 OH 또는 O-알킬일 경우, 옥심이 형성되어 필요하다면 문헌[Advanced Orgarnic Chemistry, 3월, p.359,805, Willy, NY, 1985]에 기술된 바와같이 알킬화될 수 있다. 유사하게 히드라진 및 이민을 형성할 수 있다[상기 문헌, pp. 533,797].
본 발명의 화합물은 또한 하기 도식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있음을 예상할 수 있다. N-치환되거나 또는 치환되지 않은 디알데하이드의 세포간 결합은 바나듐, 티타늄, 사마륨 등으로부터 유도된 유기금속 시약으로 달성될 수 있다. 디알데하이드 전구체는 유기합성 분야의 당업자에게 자명한 방법, 바람직하게는 미합중국 특허 출원 제 07/659,442 호(HOdge, 1991년 2월 21일 출원)에 개시된 공정에 따라 시중에서 입수한 물질로부터 제조할 수 있다.
식중 W 가 -N(R22)C(=0)N(R23)- 이고 n 이 2 인 화합물은 하기 반응 도식 2에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다. 반응 도식 2에서 8-원 시클릭 우레아는 필요하다면 보호되고 상기한 바와 같이 조작되어 원하는 화합물을 생성한다.
유사하게 식중 W 가 -N(R22)C(=0)N(R23)- 이고 n 이 1 인 화합물은 하기 반응 도식 3, 4, 6 및 7 에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다. 필요하다면 도시된 중간생성물은 유기합성 분야의 당업자에게 자명한 방법에 따라 조작되어 본 발명에 속하는 화합물을 형성한다.
식중 W 가 -N(R22)C(=N-OR)N(R23)- 또는 -N(R22)C(=S)N(R23)- 이고 n 이 1 인 화합물은 하기 반응 도식 5에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다. 필요하다면 도시된 중간생성물은 유기합성 분야의 당업자에게 자명한 방법에 따라 조작되어 본 발명에 속하는 화합물을 형성한다.
식중 W 가 -N(R22)C(=0)N(R23)- 이고 n 이 0 인 화합물은 하기 반응 도식 8 에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다. 필요하다면 도시된 중간생성물은 유기합성 분야의 당업자에 자명한 방법에 따라 조작되어 본 발명에 속하는 화합물을 형성한다.
이하 본 발명 화합물의 합성에 대해 좀더 상세하게 기술하고자 한다.
[공정 1]
하기 일반식 (XIX) 의 디-N-CBZ 보호된 1,4-디아미노-2,3-디올의 제조:
화합물 (XIX) 의 합성을 위한 상세한 실험 공정은 미합중국 특허 출원 제 07/714,042 호(Jadhav et al. 1991년 5월 31일 출원)에 기술되어 있다.
[공정 2]
하기 일반식 (XXa) 및 (XXb) 의 디-0 보호된 디-N-CBZ 1,4-디아미노-디올의 제조:
A. 2-(트리메틸실릴) 에톡시 메틸(SEM) 에테르(XXa)로서의 보호:
화합물(XIX)(60 g, 105 mmol) 을 무수 DMF(600 ㎖)에 용해하였다. 디이소프로필에틸아민(75 ㎖) 및 SEMCl(66.8 g, 400 mmol)을 첨가하고 혼합물을 N2하의 실온에서 16 시간 교반하였다. 용액을 물 (1ℓ)로 희석하고, 헥산(400 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물(100 ㎖)로 2 회 세척하였다. 수층을 모으고 헥산(300 ㎖)로 3 회 추출하였다. 유기층을 모으고 물(100㎖)로 2 회 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 10 내지 30% 에틸아세테이트/헥산으로 용출되는 SiO2상에서 크로마토그래피시켜 백색고체(91g, 100%)를 얻었다.
B. 메톡시메틸(MOM) 에테르(XXb)로서의 보호.
화합물(XIX) (0.50 g, 0.88 mmol)을 무수 DMF(10 ㎖)에 용해하였다. 디이소프로필에틸아민(0.46 ㎖, 2.64 mmol) 및 메톡시메틸 브로마이드(0.165 ㎖, 2.02 mmol)을 첨가하고 용액을 질소하의 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC(50/50 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)분석으로 반응의 종결이 확인되었다. 혼합물을 염화메틸렌(50 ㎖)과 5% HCl(30 ㎖)사이로 분획하였다. 유기층을 분리하고 물(20 ㎖, 5 회), 염수(20 ㎖) 로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 연황색 오일을 얻었다. 1 내지 20 % 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용출되는 SiO2상에서 크로마토그래피시켜 맑은 오일 형태의 화합물 (XXb) (0.29 g, 53%)을 얻었다.
[공정 3]
할로겐화 반응을 통한 아민 (XXa) 및 (XXb)의 탈보호로 하기 화합물 (XXIa) 및 (XXIb) 의 제조
A. SEM 에테르 (XXa)의 할로겐화
화합물(XXa) (90g, 108.5mmol)을 순수 에탄올(2.5 ℓ)에 용해하였다. 5% Pd/C(6.5 g)을 첨가하고 용액을 질소하에서 1.5 시간동안 수소의 흡수가 종결될 때까지 교반하였다. TLC(20/80 에틸아세테이트/헥산)분석으로 반응의 종결이 확인되었다. 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고 감압하에 증발시켜 무색 검 물질(60 g, 99%)을 얻었다.
B. MOM 에테르(XXb)의 할로겐화
화합물(XXb) (0.29 g, 0.441 mmol)을 에틸 아세테이트(6 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)에 용해하였다. 10% Pd/C(70 mg)을 첨가하고 용액을 질소하에서 1.5 시간 동안 수소의 흡수가 종결될 때까지 교반하였다. TLC(20/80 메탄올/에틸 아세테이트)분석으로 반응의 종결이 확인되었다. 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고 감압하에 증발시켜 맑은 오일 형태의 화합물 3b (0.132 g, 77.4%)을 얻었다.
[공정 4]
시클릭 우레아(XXIIa) 및 (XXIIb)의 제조
A. SEM 에테르(XXIa)의 환형화
화합물(XXIa) (4.0 g, 71.3 mmol) 을 염화 메틸렌 (200 ㎖) 에 용해하였다. 카보닐 디이미다졸(13.87 g, 85.6 mmol) 을 별도 플라스크중의 염화 메틸렌(200 ㎖)에 용해하였다. 그 다음 각 용액을 시간당 90 ㎖ 의 속도로 무수 염화 메틸렌 (6 ℓ) 에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 질소하의 실온에서 18 시간 교반하였다. TLC(60/40 에틸 아세테이트/헥산) 분석 결과 반응이 종결되었음이 확인되었다. 용매을 감압하에 제거하고 잔사를 1 내지 50 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출되는 SiO2상에서 크로마토그래피시켜 백색 고체의 화합물 (XXIIa) (38.82 g, 93㎖)을 얻었다.
B. MOM 에테르(XXIb)의 환형화
화합물(XXIb) (0.53 g, 1.364 mmol) 을 무수 염화 메틸렌 (20 ㎖)에 용해하였다. 카보닐 디이미다졸(0.265 g, 1.64 mmol)을 별도 플라스크중의 염화 메틸렌(20 ㎖)에 용해하였다. 질소하의 실온에서 염화 메틸렌(100㎖) 중에 피리딘(0.22 ㎖, 2.73 mmol)을 함유하는 제 3 의 플라스크에 시간당 1.7 ㎖ 의 속도로 주사기 펌프를 통하여 처음의 2개 용액을 첨가하였다. 상기 용액 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC(50/50 에틸 아세테이트/염화 메틸렌) 분석 결과 반응이 종결되었음이 확인되었다. 용액을 5% HCl (50 ㎖), NaHCO3(50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 50 내지 75% 에틸 아세테이트/염화 메틸렌으로 용출되는 SiO2상에서 크로마토그래피시켜 무색 검 형태의 화합물(XXIIb) (198 mg, 35%)을 얻었다.
디멤 DiZ 중간생성물의 합성:
DiZ 디올 507 g(0.89 mol)을 디클로로메탄 4 ℓ 중에서 교반하였다. 실온에서 이 슬러리에 N,N-디이소프로필에틸아민 780 g(6.05 mol)을 한번에 첨가한 다음, B-메톡시에톡시 메틸클로라이드 500 g(4 mol)(1 시간 첨가, 발열)을 적가하였다. 용액을 12 시간 가열 환류시켰다. TLC(10:1:10 EtOAc:EtOH:헥산, Rf=0.56)분석으로 반응의 종결을 확인하였다. 용액을 빙수(3ℓ)로 급냉 처리하였다. 디클로로메탄 추출물을 물(2ℓ)로 2회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여액을 건조시켰다. 생성된 반-고체를 클로로부탄(1ℓ)에 용해하였다. 용액을 4 인치 실리카겔 패드를 통과시켜 대부분의 진한 적색 물질을 제거하였다. 클로로부탄 추출물에 헥산(2 ℓ)을 첨가하여 원하는 DiZ 디멤 중간생성물을 침전시켰다. 백색 고체를 헥산(350 ㎖)로 3회 세척하였다. 실온에서 건조시켰다. 백색 고체의 원하는 중간생성물을 525 g(79% 수율)을 얻었다.
시클릭 우레아 중간생성물의 합성:
DIZ 디멤 20g(26.8 mmol)을 테트라히드로푸란 200 ml에 용해시켰다. 이 용액에 탄소상의 10 % 팔라듐 2 g을 첨가하고 현탁액을 수소(1기압)하에 7 시간 교반하였다. TLC(10:1:10 EtOAc:EtOH:헥산, Rf=0.05)분석으로 반응의 종결을 확인하였다. 현탁액을 셀라이트 베드를 통과시켜 여과하여 촉매를 제거하였다. 셀라이트 베드를 테트라히드로푸란 150 ㎖로 세척하였다. THF 용액을 500㎖ 환저 플라스크에 첨가하였다. THF 용액에 고체 형태의 1,1'-카보닐 디이미다졸 5.5g(33.3mmol)을 몇 부분으로 나누어 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반하였다. TLC(10:1:10 EtOAc:EtOH:헥산, Rf=0.26) 분석으로 반응의 종결을 확인하였다. 얼음냉각된 0.5 N HCl(150 ㎖)로 혼합물을 급냉처리하고 디에틸 에테르(50 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기추출물을 물(100 ㎖)로 2회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여액을 건조시켰다. 잔사를 실리카겔(200g; 1:1 EtOAc:헥산 그 다음 10:1:10 EtOAc:EtOH:헥산)상에서 정제하여 무색 오일 형태의 원하는 시클릭 우레아 중간생성물 10.2g (두 단계에 걸쳐서 75.7% 수율)을 얻었다.
[공정 5]
일반적인 알킬화/가수분해 공정:
무수 DMF(5 ㎖) 중의 화합물(XXIIa) (1mmol) 을 DMF(5 ㎖)중의 수소화나트륨(10 mmol, 헥산으로 미리 세척, 20 ㎖, 3 회)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 용액을 질소하의 실온에서 5 분간 교반하였다. 수소 가스의 발생이 관찰되었다. 적당한 알킬 브로마이드(5 mmol)를 첨가하고 용액을 질소하의 실온에서 1 시간 교반하였다. 차단된 알킬 브로마이드는 40 내지 70℃에서 5 시간 이하의 가열을 필요로 한다. TLC(40/60 에틸 아세테이트/헥산)분석으로 출발물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 용액을 메탄올(1 ㎖)로 급냉시키고 에테르(60 ㎖) 및 물(50㎖)사이로 분획시키고 유기층을 제거하였다. 수층을 에테르(50 ㎖)로 세척하고 유기층을 모으고 물(30 ㎖)로 4회, 염수(30 ㎖)로 1 회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 알킬 브로마이드가 질소를 함유하는 경우에는 물 대신에 1 N NaOH를 사용하였다.
조생성물을 실온의 메탄올(10 ㎖) 및 4 N HCl/디옥산(5 ㎖)중에서 16 시간 이하동안 직접 수소화시켰다. 용액을 증발시키고 SiO2상에서 직접 크로마토그래피시켜 비스-알킬화된 시클릭 우레아를 얻었다. 질소가 존재할 경우 용액을 먼저 1N NaOH로 염기성으로 만든 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시키고 크로마토그래피시켰다.
동일한 조건에서 화합물 (XXIIb)을 가수분해시켜 실시예 1A의 N,N'-비치환된 시클릭 우레아를 67% 수율로 얻었다(융점 170 내지 174℃).
[실시예 1G]
실험 공정은 실시예 1E 의 합성과 유사하다. 합성에 필요한 이성질체, (2R, 3R, 4R, 5R)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3,4-헥산디올은 미합중국 특허출원 제 07/714,042 호(Jadhav et al., 1991년 5월 31일 출원)에 기술된 바와 같이 바나듐 트리클로라이드 커풀링 반응 으로부터 단리될 수 있다(상기 공정 1 참조).
[실시예 1F]
화합물(XXIIb)(0.85 g)을 아세트산(9.5 ㎖) 과 물(0.5 ㎖)의 혼합물과 함께 85℃에서 4 시간동안 가열하였다. 디클로로메탄으로 추출 및 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 유기 추출물을 추출한 후 혼합물을 얻었으며 이 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물(XXIIb)(TLC 1:10 에틸 아세테이트/헥산 Rf=0.4; 0.54g), 원하는 모노-알콜 중간생성물(TLC 1:10 에틸 아세테이트/헥산 Rf=0.1; 0.13 g) 및 과가수분해된 디올 (0..5 g)을 얻었다.
상기 모노-알콜 중간생성물 0.25 g(0.466 mmol), 트리페닐포스핀 183mg(0.7 mmol), 디에틸아자디카복실레이트 0.11 ㎖(0.7 mmol) 및 클로로아세트산 66 mg(0.7 mmol)을 0℃ 무수테트라히드로푸란 5 ㎖ 중에서 15 분간, 그 다음 실온에서 18 시간 교반하였다. 과량의 시약을 메탄올 0.5 ㎖ 로 급냉시키고 혼합물을 20 분간 교반시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 배위가 역전된 원하는 클로로아세테이트 중간생성물을 얻었다.
무수 메탄올 2 ㎖ 중의 상기 클로로아세트산 중간생성물 73 mg(0.12 mmol)을 메톡시드 나트륨 0.25 ㎖(0.5 M)로 처리하고 실온에서 30 분동안 교반하였다. 그 다음 내용물을 0.3 ㎖(메탄올중의 4% HCl)로 처리하고 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 실시예 1F의 화합물을 얻었다.
모노알킬 시클릭 우레아의 합성:
상기 단계 2g의 중간생성물(4 mmol)을 톨루엔 25 ㎖에 용해하고 100㎖ 환저 플라스크에 넣었다. 이 용액에 85% KOH 0.82g(12 mmol) 및 폴리에틸렌 글리콜(M.W.=1000) 0.20 g을 첨가하였다. 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)을 장치하고 이론적 량(0.20㎖)의 물이 모아질 때까지 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 실온까지 냉각하고 (브로모메틸)시클로프로판 1.78g(13.2 mmol)을 첨가하였다. 75℃에서 17 시간 교반하였다. TLC(10:1:10 EtOAc:EtOH:헥산, Rf=0.52)분석 결과 반응이 종결되었음을 확인하였다. 수성 암모늄 클로라이드(50㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(35㎖)로 2 회 추출하였다. 유기층을 물(35㎖)로 2 회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여액을 건조시켰다. 잔사를 실리카겔(150g, 2:3 EtOAc:헥산)상에서 정제하여 무색 오일 형태의 원하는 모노 시클릭 우레아 1.55g(70% 수율)을 얻었다.
[실시예 1A-1Z, 1AA-1AZ 및 1BA-1BD]
하기 표 1a(실시예 1A-1Z, 1AA-1AZ 및 1BA-1BD)에 도시된 화합물을 상기 공정에 따라 합성하였다.
표 1 의 Ki 값은 HIV 프로테아제 억제 분석에서 기술한 분석 조건을 사용하여 측정했다. Ki 값은 다음과 같이 나타낸다: +++ = 〈10nM: ++ = 10nM 내지 1 μM: + =〉 1 μM.
하기에 본 발명의 대표적 화합물에 대한 물리적 데이타를 나타낸다.
전술한 기법 또는 화학 합성 분야에 숙련가들이 인식하고 있는 그에 대한 변형을 이용하여 하기 표 1b 의 화합물을 제조할 수 있다.
[시클릭 구아니딘의 합성]
W가 NH(C=N-CN)NH인 본 발명의 시클릭 구아니딘 화합물은 W가 NH(C=0)NH인 본 발명의 시클릭 우레아 화합물과는 다르다. 본 발명의 시클릭 구아니딘 화합물의 대표적인 제조방법을 하기에 기술한다.
시클릭 구아니딘의 합성
하기 실시예의 구조는 표 1c 에 나타낸다.
[실시예 1BS(08239)]
중간체 A 의 합성: 디아미노 디셈 561mg(1mmol)을 2㎖의 피리딘에 용해시키고 상기 용액에 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 175mg(1.2mmol)을 가했다. 내용물을 125℃의 오일욕중에서 2시간동안 환류시켰다(주의: 메틸 머캅탄은 부산물이며 반응물은 클로록스 세정기로 배출시켜야 한다). TLC(1:2 EtOAc:헥산, Rf=0.4)에 의해 완전한 반응이 이루어졌음을 알 수 있다. 반응물을 디클로로 메탄 100㎖로 희석시켰다. 유기층을 1N HCl(2 x 25㎖)로 세척하고, 포화 중탄산 나트륨 용액(25㎖)으로 세척했다. 세액을 분리하고 황산 마그네슘위에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(55g; 용출제로 EtOAc:헥산(1:3)을 사용한 후 1:2 의 EtOAc:헥산을 사용함) 상에서 정제하여 무색 오일로 원하는 중간체 A 372mg(수율: 60.9%)을 얻었다.
중간체 B 의 합성: 중간체 A 305mg(0.5mmol)을 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시키고 0℃ 빙욕에서 냉각시킨 이 용액에 NaH(오일중 60%) 80mg(2mmol)을 서서히 가했다. 내용물을 실온에서 30분간 교반했다. 혼합물을 0℃ 빙욕중에서 냉각시키고 주사기를 통해 (브로모 메틸)사이클로프로판 0.19㎖(2mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간동안 교반했다. TLC(EtOAc:헥산 1:4, Rf=0.31)에 의해 완전한 반응이 이루어졌음을 알 수 있다. 반응물을 물(50㎖)로 희석하고 디에틸에테르(2 x 25㎖)로 추출하므로써 후처리했다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(33g; 용출제로 EtOAc:헥산 1:5를 사용한 후 1:4 의 EtOAc:헥산을 사용함) 상에서 정제하여 원하는 중간체 B를 무색 오일 243mg(67.6% 수율)로 얻었다.
실시예 1BS 의 합성: 중간체 B 110mg(0.153mmol)을 10㎖의 환저 플라스크에 놓고 0℃ 빙욕중에서 냉각했다. 상기 플라스크에 디옥산 1㎖중 4M HCl(4mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반했다. TLC(1:1 EtOAc:헥산, Rf=0.15)에 의해 반응이 완료되었음을 알 수 있다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨(25㎖)중에서 급냉시키고 디클로로메탄(2 x 25㎖)으로 추출하여 후처리했다. 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(33g; 용출제로 EtOAc:헥산 1:1 을 사용한 후 EtOAc:EtOH:헥산 10:1:10을 사용함)상에서 정제하여 원하는 Q8239 27mg(수율 38.5%)을 흰색 고형물로 수득했다(융점 211.2℃).
[실시예 IBT]
중간체 C 의 합성: 중간체 A 1.515g(2.48mmol)을 디메틸포름아미드 7.5㎖ 에 용해시키고, 0℃ 빙욕에서 냉각시킨 상기 용액에 NaH(오일중 60%) 397mg(9.92mmol)을 서서히 가했다. 내용물을 실온에서 30분간 교반 했다. 혼합물을 0℃ 빙욕중에서 냉각시키고 p-벤질옥시 벤질 클로라이드 2.308g(9.92mmol)을 고형물로 가하고 실온에서 18시간동안 교반했다. TLC(EtOAc:헥산 1:4, Rf=0.31)에 의해 완전한 반응이 이루어졌음을 알 수 있다. 반응물을 물(100㎖)로 희석하고 디에틸에테르(2 x 25㎖)로 추출하므로써 후처리했다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(130g; 용출제로 EtOAc:헥산 1:4 를 사용한 후, 1:3을 사용함)상에서 정제하여 원하는 중간체 C를 무색 포움 2.068g(83.1% 수율)로 얻었다.
실시예 1BT 의 합성: 중간체 C 1.928g(1.92mmol)을 100㎖의 환저 플라스크에 놓고 0℃ 빙욕중에서 냉각했다. 상기 플라스크에 디옥산 15㎖중 4M HCl(60mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반했다. TLC(1:1 EtOAc:헥산, Rf=0.25)에 의해 반응이 완료되었음을 알 수 있다. 혼합물을 0.5N 수산화 나트륨 용액(100㎖)중에서 급냉시키고 포화 중탄산 나트륨(50㎖)으로 세척하고 디클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하여 후처리했다. 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(130g; 용출제로 EtOAc:헥산 1:1 을 사용함)상에서 정제하여 원하는 Q8241 1.284g(수율 89.9%)을 흰색 고형물로 수득했다(융점 90.1℃).
[실시예 IBU]
실시예 IBU 의 합성: 실시예 번호 IBT 1.161g(1.56mmol)을 에탄올 15㎖에 용해시켰다. 상기 혼합물에 5% 탄소상 팔라듐 1.1g을 가하고 현탁액을 수소(1atm)하에 18시간동안 교반했다. TLC에 의해 반응이 완료되지 않았음을 알 수 있다. 혼합물을 탄소상 10% 수산화 팔라듐 1.1g으로 처리하고 수소(1atm)하에 2시간동안 교반했다. TLC(EtOAc:EtOH:헥산 10:1:10, Rf=0.31)에 의하면 반응이 완료되었음을 알 수 있다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(130g; 용출제로 EtOAc:EtOH:헥산을 10:1:10으로 사용한 후 10:2:10 으로 사용)상에서 정제하여 원하는 Q8242 458mg(수율 52.2%)을 흰색 고형물로 수득했다(융점 103.3℃).
하기 실시예의 구조는 표 1d 및 1e 에 나타낸다.
[실시예 7F]
메틸렌 클로라이드(25㎖)중 실시예 IX(120mg, 0.27mmol) 용액을 0℃, 빙욕에서 냉각시키고 트리에틸아민(110mg, 1.1mmol)로 처리했다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(10㎖)중 티오닐 클로라이드(150mg, 1.3mmol) 용액을 적가했다. 혼합물을 10분간 교반한 후 포화된 NaHCO3(수용액), 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 흰색 포움 100mg 을 수득했다. HRMS를 사용하여 C27H32N2O4S에 대해 계산했다. 계산치 481.2161; 실측치: 481.2152.
[실시예 7G]
메틸렌 클로라이드(25㎖)중 실시예 IX(120mg, 0.27mmol) 용액을 0℃, 빙욕에서 냉각시키고 트리에틸아민(80mg, 0.8mmol)로 처리했다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(5㎖)중 트리클로로메틸 클로로포메이트(DIPHOSGENE)(53mg, 0.27mmol) 용액을 적가했다. 혼합물을 60분간 교반한 후 포화된 NaHCO3(수용액), 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 흰색 포움 90mg 을 수득했다. MS NH3(M+H)+=461.
[실시예 7I]
THF(25㎖)중 실시예 1X(500mg, 1.15mmol) 용액을 티오카보닐 디이미다졸(410mg, 2.3mmol)을 처리하고 1.5시간동안 환류 가열했다. 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔(50% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그라피하여 흰색 고형물 320mg을 수득했다. MS NH3(M+H)+=477.3.
[실시예 7H 및 7U]
무수 톨루엔(25㎖)중 실시예 7I(220mg, 0.46mmol) 용액을 환류 가열하고 Bu3SnH(0.4㎖, 1.5㎖) 및 AIBN 20mg으로 처리했다. 혼합물을 2.5시간동안 환류 가열했다. 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(20% EtOAc/ 헥산)하여 흰색 고형물로서 7H 70mg을 수득했다. MS NH3(M+H)+=447.2. 맨 나중의 분획물로부터 실시예 7U 30mg을 흰색 고형물로 수득했다. MS(M+H)+=419.2.
[실시예 7V]
메틸렌 클로라이드(5㎖)중 실시예 1X(112mg, 0.26mmol) 용액을 0℃, 빙욕에서 냉각시키고 DAST(110mg, 1.1mmol)로 처리했다. 이어서, 혼합물을 10분간 교반한 후 포화된 NaHCO3(수용액) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(65% EtOAc/헥산)하여 무색 잔사 40mg 을 수득했다. HRMS을 사용하여 C27H33N2O2F에 대해 계산했다. 계산치: 437.2604; 실측치: 437.2593.
[실시예 7o]
피리딘(10㎖)중 실시예 3U(600mg, 1.9mmol) 용액을 메탄설포닐 클로라이드(170mg, 1.5mmol)로 처리하고 실온에서 3시간동안 교반했다. 혼합물을 메탄올 5㎖로 급냉시킨다. 용액을 회전 증발기상에서 농축하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 이어서 희석 HCl(수용액), 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔(40% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그라피하여 실시예 7o(420mg)을 흰색 고형물로 수득했다. ms(M+H)＋=685.
[실시예 7Y]
DMF(4㎖)중 실시예 7o(100mg, 0.15mmol) 용액을 NaN3(100mg, 1.5mmol)로 처리하고 80℃ 에서 2시간동안 가열한 후 40℃ 에서 하룻밤 교반했다. 이 용액을 물로 희석하고 생성된 흰색 고형물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)하여 실시예 7Y(80mg)를 흰색 고형물로 수득했다. MS(M+H)+=632. N3에 대한 IR(CHCl3) 2214cm-1.
[실시예 7J 및 7K]
피리딘(3㎖)중 실시예 3U(100mg, 0.165mmol) 용액을 아세트산 무수물(84mg, 0.824mmol)로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반했다. 혼합물을 메탄올 5㎖로 급냉시키고 용액을 회전증발기상에서 농축하고 생성된 잔기를 에틸 아세테이트중에 용해시킨 후 희석 HCl(수용액) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(40% EtOAc/헥산)하여 실시예 7J(24mg)를 흰색 고형물로 수득했다. HRMS: (M+H)+을 사용하여 C45H43N2O5에 대해 계산했다. 계산치 691.317198; 실측치: 691.316252. 또한 맨 마지막의 분획물로부터 실시예 7K(27mg)를 흰색 고형물로 수득한다. C43H41N2O4에 대한 HRMS: (M+H)+계산치: 649.306633; 실측치: 649.304918.
[실시예 7R]
메틸렌 클로라이드(5㎖)중 실시예 3U(100mg, 0.165mmol) 용액을 2,2-디메톡시 프로판(174mg, 1.65mmol), p-톨루엔설폰산(10mg)으로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)하여 실시예 7R(73mg)을 흰색 고형물로 수득했다. HRMS: (M+H)+을 사용하여 C44H43N2O3에 대해 계산했다. 계산치: 647.327369; 실측치: 647.327531.
[실시예 7P]
메틸렌 클로라이드(5㎖)중 실시예 3U(200mg, 0.33mmol) 용액을 옥살릴 클로라이드(249mg, 2.0mmol)로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)하여 갈색 고형물을 수득했다. CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 실시예 7P(80mg)를 흰색 고형물로 수득했다. MS: (M+H)+661.4.
[실시예 7S]
메틸렌 클로라이드(5㎖)중 실시예 3U(100mg, 0.165mmol) 용액을 트리메틸오르토부티레이트(244mg, 1.65mmol), p-톨루엔설폰산(10mg)으로 처리하고 실온에서 30분간 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)하여 실시예 7S 를 수득했다. MS: (M+H)+691.5.
[실시예 7B]
피리딘(11㎖)중 Di-MEM 보호된 실시예 1C(550mg, 0.94mmol) 용액에 P2S5(420mg, 0.94mmol)를 처리하고 3시간동안 환류 가열했다. 피리딘을 회전 증발기상에서 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 물, NaHCO3및 염수로 세척했다. 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(40% EtOAc/헥산)하여 실시예 7B(120mg)를 투명한 오일로 수득했다. C27H33N2O3S에 대한 HRMS: (M+H)+계산치 : 465.221190; 실측치: 465.220899.
[실시예 7A]
피리딘(5㎖)중 실시예 1C(330mg, 0.8mmol) 용액에 초산 무수물(160mg, 1.6mmol)를 처리하고 실온에서 4시간동안 교반했다. 혼합물을 메탄올 5㎖로 급냉시킨다. 용액을 회전 증발기 상에서 농축하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 이어서 희석 HCl(수용액), 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔(50% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그라피하여 실시예 7A(120mg)을 흰색 고형물로 수득했다. MS: (CI, NH3(M+H))+=449.1.
[실시예 7W]
메틸렌 클로라이드(5㎖)중 실시예 1C(160mg, 0.39mmol) 용액을 0℃, 빙욕에서 냉각시키고 DAST(63mg, 0.4mmol)로 처리했다. 혼합물을 10분간 교반한 후 포화된 NaHCO3(수용액) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)하여 무색 잔사 80mg 을 수득했다. HRMS를 사용하여 C25H30N2O2F 에 대해 계산했다. 계산치: 409.2291; 실측치: 409.2291.
[실시예 7X]
메틸렌 클로라이드(5㎖)중 실시예 3U(100mg, 0.16mmol) 용액을 0℃, 빙욕에서 냉각시키고 DAST(26mg, 0.16mmol)로 처리했다. 이어서, 혼합물을 10분간 교반한 후 포화된 NaHCO3(수용액) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/헥산)하여 흰색 포움 35mg 을 수득했다. HRMS를 사용하여 C41H38N2O2F 에 대해 계산했다. 계산치: 609.2917; 실측치: 609.2911.
[실시예 8A]
메틸렌 클로라이드중 실시예 1X(2.06g, 4.74mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(1.53g, 11.8mmol), MEM-Cl(0.71g, 5.7mmol)을 처리하고 5시간동안 가열 환류시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용액을 회전 증발기상에서 농축시키고 잔사를 실리카겔(5% MeOH/CHCl3) 상에서 HPLC 크로마토그라피하여 모노 MEM 모노-올 중간체 1.3g을 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=523.4.
THF중 상기로부터의 모노-MEM 모노-올 중간체(1.0g, 1.9mmol) 용액에 트리페닐포스핀(1.0g, 3.8mmol), 디에틸아자디카복실레이트(DEAD)(0.7g, 4.0mmol) 및 클로로아세트산(0.4g, 4.2mmol)을 처리했다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(50% EtOAc/Hex)하여 클로로아세테이트 중간에 0.9g을 수득한다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=599.3 (100%): 600(39%).
클로로아세테이트 중간체(0.9g, 1.5mmol)를 MeOH(15㎖)에 용해시키고 NaOH(수용액)(4㎖, 1N)로 처리하고 실온에서 15분간 교반했다. 용액을 증발 건조시키고 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 실리카겔(85% EtOAc/Hex)상에서 HPLC 크로마토그라피하여 실시예 8A 400mg 을 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=523.4.
[실시예 7Z]
MeOH중 실시예 8A(100mg, 0.2mmol) 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 HCl(g)로 20분간 처리한 후 0℃에서 40분 더 교반했다. 이어서 용액을 실온에서 증발 건조시키고, 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(80% EtOAc/Hex)하여 실시예 7Z 48mg 을 희색 포움으로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=435.2
[실시예 8C]
메틸렌 클로라이드(10㎖)중 실시예 8A(160mg, 0.3mmol) 용액을 0℃, 빙욕에서 냉각시키고 DAST(50mg, 0.3mmol)로 처리했다. 용액을 실온에서 15분간 교반한 후 물로 급냉시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/Hex)하여 실시예 8C 100mg을 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=525.4.
[실시예 8B]
MeOH중 실시예 8C(70mg, 0.13mmol) 용액을 빙욕에서 냉각하고 HCl(g)로 20분간 처리한후 0℃에서 40분간 더 교반했다. 이어서 용액을 실온에서 증발 건고시키고, 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(80% EtOAc/Hex)하여 실시예 8B 40mg 을 희색 포움으로 수득한다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=437.3.
[실시예 7AA]
메틸렌 클로라이드 35㎖중 디올(IX) 750mg(1.72mmol)의 교반된 현탁액에 디이소프로필에틸아민 445mg(3.45mmol) 및 MEM 클로라이드 322mg(2.59mmol)을 가했다. 5일간 교반시킨 후 생성된 용액을 희석 HCl, 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피했다. 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출하여 모노 보호된 에테르(XXVa) 430mg(48%)을 수득했다.
메틸렌 클로라이드 3㎖중 화합물(XXVa) 78mg(0.15mmol)의 교반된 용액에 나트륨 아세테이트 60mg(0.74mmol) 및 PCC 95mg(0.44mmol)을 가했다. 생성된 현탁액을 3일간 교반시킨 후 에테르로 희석하고, 플로리실을 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피했다. 메틸렌 클로라이드중 2.5% 메탄올로 용출하여 실시예 7AA 68mg(885)을 수득했다.
모노 보호된 디올의 산화: (XXVb)의 제조: 메탄올 4㎖중 실시예 7AA 51mg(0.10mmol)의 교반된 현탁액에 농염산 1㎖을 가했다. 5시간 교반시킨 후 물을 가하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 합하여 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피했다. 헥산중 33% 에틸 아세테이트로 용출하여 케톨(XXVb) 34mg(80%)을 수득했다.
[실시예 7AC]
에탄올 4㎖ 및 물 2㎖중 케톨(XXVb) 37mg(0.09mmol)의 교반된 현탁액에 메톡실아민 하이드로클로라이드 40mg(0.48mmol)을 가했다. 하룻밤 교반시킨 후 생성물을 물을 가하여 침전시켰다. 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 합하여 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 실시예 7AC 40mg(100%)을 수득했다.
[실시예 7AB]
실시예 7AC 에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 치환하므로써, 원하는 생성물을 수득할 수 있다:
[실시예 7AD]
부탄올 5㎖중 케톨(XXVb) 98mg(0.23mmol)의 교반된 용액에 포름아미딘 하이드로클로라이드 57mg(0.71mmol) 및 메톡시화 나트륨 40mg(0.75mmol)을 가했다. 생성된 현탁액을 30분간 교반시킨 후 하룻밤 환류시켰다. 부탄올을 감압하에 제거하고 물을 가했다. 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 합하여 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피했다. 헥산중 25% 에틸 아세테이트로 용출하여 실시예 7AD 28mg(28%)을 수득했다.
[실시예 7AE 및 7AF]
DMF 1㎖중 디올(1X) 65mg(0.15mmol)의 교반된 용액에 80% 수소화 나트륨 5.5mg(0.18mmol)을 가했다. 생성된 현탁액을 20분간 교반시키고 요오드화 메틸 68mg(0.48mmol)을 가했다. 하룻밤 교반시킨 후, 현탁액을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피했다. 헥산중 25% 에틸 아세테이트로 용출시켜 실시예 7AF 25mg(37%)과 함께 실시예 7AE 19mg(28%)을 수득했다.
[실시예 7AG 및 7AH]
실시예 7AE 및 7AF 에서 벤질옥시메틸 클로라이드로 치환하므로써, 실시예 7AG 및 7AH 를 수득했다.
[실시예 7AI 및 7AJ]
실시예 7AG 및 7AH 에서 알릴 브로마이드로 치환하므로써 실시예 7AI 및 7AJ를 수득했다.
[실시예 8E]
메틸렌 클로라이드(10㎖)중 실시예 5F(500mg, 0.7mmol) 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고 DAST(112mg, 0.7mmol)로 처리했다. 용액을 0℃에서 15분간 교반한후 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/Hex)하여 실시예 8E 250mg을 흰색 포움으로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=721.
[실시예 8F]
MeOH중 실시예 8E(200mg, 0.28mmol) 용액을 빙욕에서 냉각하고 가스성 HCl로 20분간 처리한 후 0℃에서 40분간 더 교반했다. 이어서 용액을 실온에서 증발건조시키고 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(5% MeOH/CHCl3)하여 실시예 8F 120mg 을 흰색 포움으로 수득한다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=541.
[실시예 8G(알켄 중간체 XXIX를 경유함)]
DMF중 실시예 70(150mg, 0.22mmol) 용액을 요오드화 나트륨 (160mg, 1.1mmol)으로 처리하고 90℃에서 2시간동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 침전물을 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 이를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(50% EtOAc/Hex)하여 알켄 중간체(XXIX) 50mg 을 흰색 고형물로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=589.
THF중 알켄 중간체(XXIX)(40mg, 0.07mmol) 용액을 10% Pd/C 20mg으로 처리하고 50psi 하의 파르 수소발생장치에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 여액을 농축했다. 생성된 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(70% EtOAc/Hex)하여 실시예 8G 10mg을 흰색 고형물로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=591.5.
[실시예 8H]
[방법 1]
A. 6원 고리 시클릭 우레아(XXX)의 합성:
6원 시클릭 우레아(XXX)의 합성에 관해서는 도식 8 에 설명했다. 에테르중 N-Cbz-D-페닐알라닌 N,O-디메틸하이드록실아미드(33.5g, 0.098mol) 용액을 0℃로 냉각시키고 THF중 비닐 마그네슘 브로마이드 1M 용액 300㎖을 처리한다. 혼합물을 30분간 교반시킨 후 얼음처럼 차가운 1N HCl(500㎖) 용액에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하고 추출물을 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 원하는 비닐 케톤을 농후한, 연황색 잔사로 수득했으며 이를 더 정제하지 않고 사용했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=310(77%); (M+NH4)+=327.1(100%).
불순한 케톤을 메탄올(350㎖)에 용해시키고 세륨 트리클로라이드 7수화물(37.2g, 0.1mol)을 처리하고 빙욕중에서 냉각시켰다. 격렬히 교반하면서 수소화 붕소 나트륨(3.78g, 0.1mol)을 30분간 서서히 한번에 소량씩 가했다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 더 교반했다. 용매를 회전 증발기상에서 진공하에 제거하고 잔사를 1N HCl 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 원하는 알릴성 알콜을 회백색 고형물로 수득하고 이를 더 정제하지 않고 사용했다.
메틸렌 클로라이드중 조 알릴성 알콜 및 디이소프로필에틸아민(30g, 0.23mol) 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(28g, 0.24mol)를 적가했다. 용액을 30분간 교반시킨 후 1N HCl, 물, 염수로 계속해서 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고 농축시켜 조 메실레이트를 농후한 오일로 수득했다. 화염 건조시킨 플라스크에 구리 시아나이드(12g, 0.144mol) 및 THF 100㎖을 가했다. 플라스크를 질소 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 주사기를 통해 벤질마그네슘 클로라이드(360㎖, THF중 2M, 0.72mol) 용액을 가하고 생성된 농후한 용액을 -60℃에서 20분간 및 0℃에서 30분간 교반했다. 이어서 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 130㎖중 메실레이트 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 용액을 -60℃ 에서 45분간 교반한 후 1N HCl/얼음의 혼합물에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기층을 NH4Cl(수용액), NH4OH, 염수로 연속해서 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과시켜 농축한다. 생성된 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산을 사용한 후 10% EtOAc/Hex 을 사용)하여 원하는 알켄 11.7g을 흰색 고형물로 수득한다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=386.3(98%); (M+NH4)+=403.2(100%).
메틸렌 클로라이드(75㎖)중 상기 알켄(11.0g, 0.029mol) 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고 60% m-클로로퍼벤조산(14.0g, 0.049mol)을 처리했다. TLC 분석으로 출발물질이 남아있지 않다고 확인될 때까지 용액을 0℃에서 7시간동안 교반했다. 이때 침전물이 형성되었다. 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N Na2S2O3, 1N 수산화 나트륨, 물, 염수로 연속해서 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 에폭사이드를 농후한 오일로 수득했으며 이를 더 정제하지 않고 사용했다.
DMF 80㎖중 조 에폭사이드 용액에 나트륨 아지드(20g, 0.3mol), 암모늄 클로라이드(2.5g, 0.047mol) 및 물 20㎖을 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 3시간동안 가열한 후 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 회전 증발기상에서 높은 진공하에 제거하고 잔사를 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 잔사를 수득했다. 이어서 실리카겔(20% EtOAc/Hex)상에서 크로마토그라피하여 아지드 알콜 7.4g 을 흰색 고형물로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=445.0(25%); (M+NH4-BnOH)+=462.2(100%).
메틸렌 클로라이드중 상기 아지드 알콜(7.2g, 0.016mol) 용액을 디이소프로필에틸아민(4.2g, 0.032mol) 및 MEM-Cl(4.0g, 0.032mol)로 처리하고 하룻밤(18시간동안) 환류 가열했다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(20% EtOAc/Hex-35% EtOAc/Hex)하여 MEM 보호된 아지도 알콜 7.7g을 무색 오일로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=533.2(100%).
에틸 아세테이트중 MEM 보호된 아지도 알콜(5.7g, 0.0107mol) 용액에 아세트산 2㎖ 및 펄만 촉매(10% 탄소상 Pd(OH)2) 1g 을 가하고, 용액을 55psi에서 22시간동안 수소화했다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 1N HCl(유기층 턴(turn) 오렌지)로 추출했다. 산성 수성 추출물을 50% NaOH 로 염기성으로 만들고(빙욕중에서 냉각시키면서) 침전물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 MEM 보호된 디아미노 알콜 2.5g 을 무색 오일로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=373.1(100%).
THF중 MEM 보호된 디아미노 알콜(2.5g, 0.0067mol) 용액에 1,1-카보닐디이미다졸(1.1g, 0.0067mol)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용액을 농축시키고 잔사를 1N HCl 및 CH2Cl2사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 HPLC 크로마토그라피(5% MeOH/CHCl3)하여 MEM 보호된 6원 고리 시클릭 우레아(XXX) 1.2g 을 흰색 고형물로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=399.1(100%).
B. MEM 보호된 6원 고리 시클릭 우레아(XXX)(100mg, 0.27mmol)를 사이클로프로필메틸브로마이드(250mg, 1.8mmol)로 알킬화한 후, 일반적인 과정 5 에 개시된 바와 같이 MEM 그룹을 제거한 후, HPLC 크로마토그라피(실리카겔, 10% MeOH/CHCl3)하여 실시예 8H 20mg 을 투명한 점성 잔사로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=419.4(100%).
[방법 2]
THF중 실시예 8A(160mg, 0.3mmol) 및 티오카보닐디이미다졸 (55mg, 0.3mmol) 용액을 4시간동안 환류 가열했다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(50% EtOAc/Hex)하여 상응하는 티오카바메이트 34mg(0.055mmol)을 수득했다. 티오카바메이트를 톨루엔 2㎖에 용해시키고 가열 환류시켰다. 환류 용액에 수소화 트리부틸주석(32mg, 0.1mmol) 및 AIBN 2mg을 가했다. 혼합물을 1시간동안 환류하고, 농축시키고 잔사를 HPLC 크로마토그라피(실리카겔, 65% EtOAc/Hex)하여 투명한 무색 오일 20mg을 수득했다. 오일을 MeOH중에 용해시키고, 빙욕중에서 냉각시키고 가스성 HCl 을 30분간 용액을 통해 거품을 일으켰다. 이어서 용액을 실온에서 하룻밤 교반시키고 농축시키고 잔사를 HPLC 크로마토그라피(실리카겔, 10% MeOH/CHCl3)하여 실시예 8H 10mg 을 투명한 점성 잔사로 수득했다. MS: (CI, NH3)(M+H)+=419.2(100%).
전술한 기법 또는 화학 합성 분야에 숙련된 자들이 인식하고 있는 이에 대한 변화를 이용하여 표 3-13(하기에 나타냄)의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
[용도]
일반식(I)의 화합물은 레트로바이러스성 프로테아제 억제 활성을 보유하며, 바이러스 질환을 치료하기 위한 항바이러스제로 유용하다. 더욱 특히, 일반식(I)의 화합물은 HIV 프로테아제 억제 활성을 보유하며 HIV 성장 억제제로 효과적이다. 본 발명의 화합물의 프로테아제 억제 활성은 예를들면 HIV 프로테아제 활성의 억제제를 분석하기 위해 하기 기술된 분석을 사용하는, 프로테아제 활성의 표준 분석을 사용하여 입증된다. 바이러스 성장 또는 감염성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 예를들면 하기 기술한 분석을 사용하여 바이러스 성장 또는 감염성에 대한 표준 분석에서 입증된다.
HIV 프로테아제 또는 HIV 바이러스 성장 또는 감염성 억제에 대해 약 1mM 미만의 IC50또는 Ki 값을 갖는다면 화합물은 활성이 있다고 생각된다.
[HIV 프로테아제 억제 분석-분광 분석]
[재료]
프로테아제: 쳉(cheng) 등의 문헌[Gene 87: 243(1990)] 에 따라, 유도 T7 프로모터의 억제하에 HIV 프로테아제 함유 플라스미드를 갖는 이. 콜라이의 봉입체를 제조했다. 봉입체를 8M 우레아, 50mM 트리스 pH 8.0 에 용해시켰다. 50mM 나트륨 아세테이트 pH 5.5, 1mM EDTA, 10% 글리세롤 및 5% 에틸렌 글리콜 함유 완충액에서 20배 희석하여 프로테아제 활성을 회복시켰다. 1.0-10㎍/㎖ 의 최종 농도에서 효과를 사용했다.
기질: p-니트로페닐알라닌(Phe(NO2))을 함유하는 서열 Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr-Phe(NO2)-Val-Arg-Lys-Ala 의 펩티드를 쳉 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 9660(1990)] 에서 이미 설명된 바와 같은 고상 펩티드 합성에 의해 제조했다. 10mM 의 보존액을 DMSO으로 제조했다.
충분한 DMSO에 억제 화합물을 용해시켜 2.5 또는 2.5mM 보존액을 제조했다. 모든 추가의 희석은 DMSO으로 수행했다.
[반응]
화합물(1 내지 5㎕) 및 HIV 프로테아제를 50mM MES, pH6.5, 1M NaCl, 1mM EDTA, 1mM 디티오트레이톨, 10% 글리세롤 함유 완충액에서 혼합했다. 펩티드 기질을 240μM 의 최종 농도로 첨가하므로써 반응을 개시하고, 300nM 에서의 흡광도를 10분간 모니터했다. 기질 Km 에 대해 0.07mM 의 값을 사용하여, 공지된 억제제 농도의 존재 및 부재하에, 억제제 결합에 대한 Ki 값을 활성 측정치(%)로부터 결정했다.(Cheng et al.(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 9660).
본 발명의 대표적 화합물의 HIV-1 프로테아제 억제 활성을 하기 표 1 및 2 에 나타낸다.
[HIV 프로테아제 억제 분석-HPLC 방법]
프로테아제: HIV 프로테아제의 단일쇄 결합된 이량체를 암호화하는 합성 유전자를 갖는 플라스미드 T1718R 함유 플라스미드를 갖는 이. 콜라이 봉입체를 쳉 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9660-9664, 1990]에 개시된 바와 같이 제조했다. 활성 프로테아제는 67% 아세트산으로 추출, 물로 33배 희석, 물에 대해 투석 및 이어서 20mM MES, 1mM 디티오트레이톨 및 10% 글리세롤로 이루어진 "리폴딩 완충액(refolding buffer)"에 대해 투석하여 본원에 개시된 바와 같이 활성 프로테아제를 제조했다. 프로테아제를 리폴딩 완충액중의 10μM 로, 보존액 제제로 보관했다.
기질: p-니트로페닐알라닌 함유 서열 아미노벤조일-Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr-Phe(NO2)-Val-Arg-Lys-Ala 의 펩티드를 상기 인용한 쳉 등의 문헌에 개시된 바와 같은 고상 합성에 의해 제조했다. 2mM 기질의 보존액을 DMSO 에서 제조했다.
억제 화합물을 충분한 DMSO에 용해시켜 3mM 원액을 제조했다. "분석 완충액"(1M NaCl, 50mM MES, pH 5.5, 1mM EDTA, 1mM DTT, 20% 글리세롤)에서 모든 추가의 희석액을 제조했다:
[반응]
효소반응: 2㎖의 나사 뚜껑이 있는 원심분리관에서 50㎕ 프로테아제(최종 농도 0.25nM) 및 0.1㎖ 억제 화합물(최종 농도 0.1 내지 12,500)을 첨가했다. 실온에서 15분간 예비배양한 후, 0.05㎖의 기질을 첨가(최종 농도 5μM)하므로써 반응을 개시했다. 30℃에서 1시간 배양했다. 0.1M 수산화 암모늄 1㎖을 사용하여 반응을 중단시켰다.
생성물 형성의 HPLC 측정: 생성물(아미노벤조일-Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr)을 팜아시아 모노Q 음이온 교환 컬럼상에서 기질로부터 분리했다. 주입 용량은 0.2㎖ 이었다. 이동상은 A(20mM 트리스 HCl, pH 9.0, 0.02% 나트륨 아지드, 10% 아세토니트릴), B(20mM 트리스 HCl, pH 9.0, 0.02% 나트륨 아지드, 0.5M 암모늄 포르메이트, 10% 아세토니트릴)였다. 이동상에 B를 5분간 0 에서 30% 구배로, 4분간 100%로 분당 1㎖ 씩 펌프하여 컬럼을 세척하고 4분간 재평형화했다. 생성물의 체류시간은 3.6분이었다. 330nm(여기) 및 430(방사)에서 시마주 모델 RF 535 형광 모니터(Shimadzu model RF 535 fluoroseence monitor)로 검출했다. 식 Ki=I/(((Km+S-FA*S)/(FA*Km))-1)로부터 Ki를 계산했는데, 여기서, I=억제 농도, S=기질 농도, FA=분별 활성(억제제가 없을때 최고 높이 cm당 억제제가 있을 때 최고 높이 cm) 및 km=마이클 상수 (20μM)이다.
[HIV 수율 감소 세포 분석]
재료:MT-2(인간 T 세포주)를, 5%(v/v)의 열 불활성화시킨 송아지 태아 혈청(FCS), L-글루타민 및 겐타마이신을 보충시킨 RPMI 배지에서 배양했다. 인간 면역 결핍 바이러스 균주(HIV(3B) 및 HIV(RF))를 5% FCS를 갖는 RPMI중의 H-9 세포에서 증식시켰다. 폴리-L-라이신(시그마) 피복 세포 배양 판을 하라다(Harada) 등의 문헌[(1985) Science 229: 563-566]의 방법에 따라 제조했다. 시그마(Sigma)로 부터 MTT, 3-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드를 구입했다.
방법: 시험 화합물을 디메틸설폭사이드에 5mg/㎖ 까지 용해시키고 RPMI 배지에서 원하는 최종 농도의 10배까지 단계 희석시켰다. 2.3㎖ 의 MT-2 세포(5 x105/㎖)를 적절한 시험 화합물 용액 0.3㎖과 혼합하고 실온에서 30분간 정치시켰다. 0.375㎖의 HIV(3B) 또는 HIV(RF)(약 5 x 105플라크 형성 단위/㎖)를 세포 및 화합물 혼합물에 첨가하고 36℃에서 1시간동안 배양했다. 혼합물을 1000rpm에서 10분간 원심분리시키고 결합되지 않은 바이러스 함유 상등액을 버렸다. 세포펠릿을 적절한 농도의 시험 화합물을 함유하는 새로운 RPMI 에 현탁시키고 36℃, 4% CO2배양기에 놓았다. 바이러스를 3일동안 복제시켰다. 1000rpm에서 10분간 배양액을 원심분리시키고 플라크 분석을 위해 세포가 없는 자손 바이러스 함유 상등액을 제거하였다.
시험 화합물의 존재 또는 부재하에 생성된 자손 바이러스의 바이러스 역가는 플라크 분석에 의해 측정했다. 자손 바이러스 현탁액을 RPMI 에서 단계적으로 희석하고, 각 희석액 1.0㎖을 RPMI 중 MT-2세포 9㎖에 첨가했다. 세포 및 바이러스를 36℃에서 3시간동안 배양하여 바이러스를 세포에 효과적으로 부착시켰다. 각각의 바이러스 및 세포 혼합물을 6웰의 폴리-L-라이신 피복 배양판의 2개의 웰에 동량으로 나누고 36℃, 4% CO2에서 하룻밤 배양했다. 0.75%(w/v) 시플라크(Seaplaque) 아가로스(FMC Corp.) 및 5% FCS 를 갖는 RPMI 1.5㎖를 첨가하기 전에 액체 및 비부착 세포를 제거했다. 3일간 판을 인큐베이션하고, 또다른 PRMI/아가로즈 오버레이를 가했다. 36℃, 4% CO2에서 3일간 더 방치한 후, 0.75% 시플라크 아가로즈 및 1mg의 MTT/㎖을 갖는 인산염 완충 염수의 최종 오버레이를 가했다. 판을 36℃ 에서 하룻밤 인큐베이션시켰다. 자주빛 배경상의 투명한 플라크를 계수하고 바이러스의 플라크 형성 단위 수를 각 샘플에 대해 계산했다. 시험 화합물의 항 바이러스 활성은 임의의 억제제가 없을 때 성장한 바이러스에 관하여 바이러스 역가의 감소율(%)로 측정했다.
[HIV 저 다중도 분석]
재료:MT-2(인간 T 세포주)를, 5%(v/v)의 열 불활성화시킨 송아지 태아 혈청(FCS), L-글루타민 및 겐타마이신(GIBCO)을 보충시킨 RPMI 배지에서 배양했다. 인간 면역 결핍 바이러스 균주(HIV(3B) 및 HIV (RF))를 50% FCS를 갖는 RPMI중의 H-9 세포에서 증식시켰다. XTT, 벤젠-설폰산, 3,3'-[1-[(페닐-아미노)카보닐]-3,4-테트라졸륨]비스(4-메톡시-6-니트로)-, 나트륨염을 스탁스 어쏘세이츠, 인코포레이티드에서 구입했다.
방법: 시험 화합물을 디메틸설폭사이드에 5mg/㎖ 까지 용해시키고 RPMI 배지에서 원하는 최종 농도의 10배까지 단계 희석시켰다. MT-2 세포(5 x104/0.1㎖)를 96웰의 배양판의 각 웰에 첨가하고, 적절한 시험 화합물 용액 0.02㎖을 세포에 가하여 각 화합물 농도가 2개의 웰에 존재하도록 하였다. 세포와 화합물을 실온에서 30분간 정치시켰다. HIV(3B) 또는 HIV(RF)(약 5 x 105플라크 형성단위/㎖)를 배지에서 희석하고 세포 및 화합물 혼합물에 첨가하여 0.01 플라크 형성 단위/세포의 감염 다중도를 얻었다. 36℃에서 7일간 혼합물을 배양하고 그동안 바이러스를 복제하여 비보호 세포를 사멸시켰다. 테트라졸륨 염료(XTT)의 대사 정도에 의해 바이러스 유발 세포 사멸로부터 보호된 세포의 퍼센트를 측정했다. 살아 있는 세포에서 XTT는 착색된 포르마잔 생성물로 대사되어 450nm 에서 분광광도 측정에 의해 정량했다. 착색된 포르마잔의 양은 시험 화합물에 의해 바이러스로부터 보호된 세포수에 비례했다. 비감염된 세포배양물에 비해 50%(IC50) 또는 90%(IC90) 보호하는 화합물의 농도를 측정했다.
전술한 완전 세포 감염성 분석에서 대표적인 본 발명 화합물의 HIV 억제 활성을 하기 표 2 에 나타낸다.
표 2 의 IC90값은 +++ = 〈10㎍/㎖로 나타낸다.
본원의 표에서 Ki 값은 HIV 프로테아제 억제 분석에서 전술한 분석 조건을 이용하여 측정했다. Ki 값은 다음과 같이 나타낸다: +++ = 〈10nM; ++ = 10nM 내지 1μM; + = 〉1μM.
본원의 표에서 IC90값은 HIV 저 다중도 분석에서 전술한 분석조건을 이용하여 측정했다. IC90값은 다음과 같이 나타낸다: +++ = 〈10㎍/㎖; ++ = 10 내지 100㎍/㎖; + = 〉100㎍/㎖.
[투여량 및 제형화]
본 발명의 항바이러스 화합물은 포유동물 체내에서 활성제를 활성제의 작용 부위 즉 바이러스 프로테아제와 접촉시키는 임의의 수단에 의해 바이러스 감염 치료제로 투여할 수 있다. 이들은 개별적인 치료제로 또는 치료제의 조합으로서, 약제와 함께 사용할 수 있는 통상의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들을 단독 투여할 수 있으나 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행을 기준으로 선택한 약학적 담체와 함께 투여할 수 있다.
물론 투여할 투여량은 특정 약제의 약물 동력학적 특징 및 투여방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 동반치료의 종류; 치료횟수 및 원하는 효과와 같은 공지된 요인에 따라 변할 것이다. 활성 성분의 일일 투여량은 체중 kg당 약 0.001 내지 1000mg으로 예상할 수 있으며 바람직한 투여량은 0.1 내지 약 30mg/kg 이다.
투여 형태(투여하기 적합한 조성물)는 단위당 약 1mg 내지 약 100mg 의 활성 성분을 함유한다. 상기 약학 조성물에서 활성 성분은 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95중량% 의 양으로 보통 존재할 것이다.
활성 성분은 캅셀, 정제 및 분말과 같은 고체 투여형 또는 엘릭서, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투여형으로 경구투여할 수 있다. 또한 멸균 액체 투여형으로 비경구 투여할 수 있다.
젤라틴 캅셀은 활성 성분과 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 분말 담체를 함유한다. 압축 정제를 제조하는데 유사한 희석제를 사용할 수 있다. 정제 및 캅셀 모두 서방출 제품으로 제조하여 여러시간동안 약제를 연속 방출시킬 수 있다. 압축된 정제는 불쾌한 맛을 감추고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당의정 또는 필름 코팅정일 수 있거나 또는 위장관에서의 선택적 분해를 위해 장용정일 수 있다.
경구 투여하기 위한 액체 투여형은 환자의 허용도를 증대시키기 위해 색소 및 향료를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로즈(글루코즈), 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 관련설탕 용액 및 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 가용화제 및 경우에 따라 완충물질을 함유한다. 중아황산 나트륨, 아황산 나트륨 또는 아스콜브산과 같은 항산화제를 단독 또는 조합한 것이 적합한 가용화제이다. 또한 구연산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA를 사용한다. 또한 비경구 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 보존제를 함유할 수 있다.
적합한 약학적 담체는 이 분야의 표준 참고서인 문헌[Remington's Pharmaceutical sciences, Mack Publishing Company]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 유용한 약학적 투여형은 다음과 같이 예시할 수 있다:
[캅셀]
다수의 단위 캅셀은 표준 2조각 경질 젤라틴 캅셀 각각에 분말 활성 성분 100mg, 락토즈 150mg, 셀룰로즈 50mg 및 마그네슘 스테아레이트 6mg 을 충전하여 제조한다.
[연질 젤라틴 캅셀]
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화가능한 기름중의 활성 성분 혼합물을 제조하고 양변위 펌프에 의해 젤라틴에 주입하여 활성 성분 100mg 을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀을 제조한다. 캅셀을 세척하고 건조시킨다.
[정제]
투여량 단위가 활성 성분 100mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2mg, 마그네슘 스테아레이트 5mg, 미정질 셀룰로즈 275mg, 전분 11mg 및 락토즈 98.8mg 을 함유하도록 통상의 공정으로 다수의 정제를 제조했다. 맛을 증대시키거나 흡수를 지연시키기 위해 적절한 코팅을 가할 수 있다.
하기 표 3 내지 16 은 대표적인 본 발명의 화합물을 나타낸다.
하기 표 3 내지 12 에서, 실시예 1 내지 5763 각각은 표시한 구조의 모든 입체이성체를 포함한다.
[도식 1]
[도식 2]
[도식 3]
[도식 4]
[도식 5]
[도식 6]
[도식 7]
[도식 8]
[도식 9]
표 2d 에서 본 발명 화합물의 합성은 하기 더욱 상세히 개시한다.
[실시예 9A]
메탄올(5㎖)중 비스 m-(HO-N=CH)-C6H4CH2시클릭 우레아(0.297, 0.502mmol) 용액에 -10℃에서 보란-피리딘 착체(0.464g, 5.02mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 15분간 교반했다. 디옥산(5㎖)중 4M HCl을 처리한 후, 반응 혼합물을 1.5시간동안 더 실온으로 교반시켰다. 용액을 포화 NaHCO3로 pH8 까지 중화시키고, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 판상에서 에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올(50:50:2)을 사용하여 정제하여 고형물 60mg, 융점 214 내지 216℃을 수득했다.
[실시예 9C]
메탄올(10㎖)중 비스 m-(HO-N=CH)-C6H4CH2-C6H4CH2시클릭 우레아(257mg, 0.434mmol), 나트륨 수소화시아노붕소(290mg, 4.6mmol) 및 미량의 메틸 오렌지의 교반된 용액에, 실온에서 pH 를 3 내지 4로 유지하기에 충분한 속도로 3시간동안 2N HCl 을 적가했다. 메탄올을 회전 증발기로 제거했다. 잔사를 수중 90% 메탄올을 사용하여 역상 TLC 판상에서 정제하여 생성물을 수득했다.
[실시예 9E]
메탄올중 실시예 9C(30mg)의 용액을 실온에서 디옥산중 4M HCl 로 처리했다. 모든 용매를 진공하에서 제거하여 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 수득했다.
[실시예 9B]
비정제된 실시예 9C 의 샘플을 아세트산:에틸 아세테이트:디클로로메탄(5:50:45)을 사용하여 TLC 판상에서 정제하여 아세트산 염을 수득했다.
[실시예 9D]
피리딘/에탄올(6㎖, 1:1)중 비스(m-CHO-C6H4CH2) 시클릭 우레아(119mg, 0.212mmol) 및 0-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(203mg, 1.27mmol) 용액을 3시간동안 환류했다. 용매를 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 T.L.C 판상에서 정제하여 고형물로 생성물(164mg)을 수득했다.
[실시예 9F]
상기 실시예 9C 에 나타낸 과정에 의해, 메탄올중 실시예 9D (60mg, 0.078mmol), 나트륨 수소화시아노붕소(70mg, 1.1mmol), 미량의 메틸 오렌지의 용액을 2N HCl(약 0.5㎖)로 처리했다. 메틸렌 클로라이드중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 T.L.C 판상에서 정제하여 생성물(30mg)을 수득했다.
[실시예 9G]
THF(4㎖)중 비스(m-(HO)-C6H4CH2)시클릭 우레아(280mg, 0.52mmol) 및 CS2CO3(1.5g, 4.6mmol)의 현탁 용액에 메틸클로로포르메이트(122.9mg, 1.3mm)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하여 잔사를 수득하고 메틸렌 클로라이드중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 T.L.C. 판상에서 정제하여 생성물(220mg)을 고형물, 융점 146 내지 147℃을 수득했다.
[실시예 9I]
테트라하이드로푸란(1㎖)중 실시예 9S(100mg)의 용액에 메틸아민(0.4㎖, 수중 40%)을 가하고 생성된 용액을 하룻밤 교반시켰다. 농축하고 판상에서 정제한 후, 생성물을 우수한 수율로 수득했다.
[실시예 9J 및 9K]
에탄올중 b-에탄올아민 및 미량의 분자체(분말)로 치환함을 제외하고 실시예 9D 의 제조를 위해 앞서 언급한 과정을 사용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하여 잔사를 수득했다. 이를 수중의 90% 메탄올을 사용하는 역상 T.L.C. 판상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
[실시예 9L]
THF(5㎖)중 실시예 5I(0.7g, 1.3mmol) 및 트리에틸아민(0.263g, 2.6mmol)의 용액에 벤질 이소시아네이트(0.346g, 2.6mmol)를 가하고 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 T.L.C. 판상에서 정제하여 고형물 0.7g 을 수득했다(융점: 150℃(분해)).
[실시예 9M]
THF(1㎖)중 실시예 5I(100mg, 0.186mmol) 및 트리에틸아민(38mg, 0.39mmol)의 용액에 메틸 이소시아네이트(27mg, 0.47mmol)를 실온에서 가하고 생성된 혼합물을 하룻밤 교반했다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 T.L.C. 판상에서 정제하여 고형물 51mg 을 수득했다(융점: 150℃(분해)).
[실시예 9N]
트리에틸아민(5㎖)중 비스(m-브로모벤질)시클릭 우레아(MEM-보호)(0.84g, 1mmol), 프로파길 알콜(0.224g, 4mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.116g, 0.1mmol) 요오드화 구리(0.019g, 0.1mmol)의 용액을 질소하에 하룻밤 환류시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 에테르(20㎖)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고 T.L.C. 판상에서 정제하여 MEM-보호된 모노/커플링 생성물 400mg 을 수득했다. 표준 과정에 의해 커플링된 생성물 170mg 을 탈보호시켜 원하는 생성물 130mg 을 수득했다.
[실시예 9O 및 9P]
THF(5㎖)중 비스(m-Br-C6H4CH2)시클릭 우레아(425mg, 0.64mmol), 1-에톡시-1-트리메틸스탄닐 에틸렌(833mg, 3.84mmol) 및 Pd(PPh3)4(37mg, 0.032mmol)의 용액을 N2하에 하룻밤 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르(10㎖)로 희석하고 실리카겔을 통해 여과하여 2개의 생성물을 수득했다. 메틸렌 클로라이드중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC 판상에서 추가로 정제하여 실시예 90(107mg, 융점 190 내지 191℃) 및 실시예 9P(225mg, 융점 158 내지 159℃)를 수득했다.
[실시예 9Q]
피리딘/에탄올(6㎖, 1:1)중 실시예 9P(84mg, 0.142mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(59.4mg, 0.854mmol)의 용액을 하룻밤 환류시켰다. 진공하에 모든 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드:메탄올(50:50:2)을 사용하여 제조용 TLC 판상에서 정제하여 고형물 71mg을 수득했다(융점: 200 내지 202℃).
주석(표 2d):
(1) 일반적인 알킬화 과정에 따라 제조.
(2) 모노알킬 시클릭 우레아의 합성이란 표제하에 있는 과정 5 에 따라 모노알킬 화합물을 제조했다.
(3) 적절한 모노알킬 화합물을 알킬화시켜 제조.
(4) 불완전한 반응에 의해 부생성물로 단리.
(5) 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.384mmol)를 피리딘 2㎖ 및 에탄올 2㎖의 혼합물중의 적절한 비스(N-m-벤즈알데하이드) 시클릭 우레아(0.064mmol)에 첨가했다. 혼합물을 4시간동안 환류 가열하고 회전 증발기상에서 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔(메탄올:에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드 0.2:3:7)상에서 정제했다.
(6) 모노알킬 화합물의 제조는 1당량의 알킬화제를 사용하므로써 촉진되었다.
(7) DMF 1방울 및 피리딘(9.36mmol)을 함유하는 1:1 의 벤젠:메틸렌 클로라이드중의 비스(N-m-벤조산)시클릭 우레아(1.56mmol) 용액에 0°에서 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드중 2M, 9.36mmol)를 처리하고 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 회전증발기상에서 제거하고 생성된 잔사를 2시간동안 펌프하에 건조시켰다. 잔사에 메틸렌 클로라이드 20㎖을 가한 후 피리딘(9.36mmol) 및 메틸아민(에탄올중 8.03M, 9.36mmol)을 가했다. 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 실리카겔(메탄올:클로로포름 1:9)상에서 정제했다.
(8) 메틸렌 클로라이드중 비스(N-m-하이드록시-벤질)시클릭 우레아(0.93mmol) 용액에 -20℃에서 트리에틸아민(1.67mmol)을 처리했다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 5㎖ 중 1-아다만틸 이소시아네이트(1.4mmol) 용액을 적가했다. 혼합물을 -20℃에서 10분간, 0℃에서 1시간동안 실온에서 하룻밤 교반하고 냉각시킨 5% HCl, 포화된 NaHCO3, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔(에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드 2:8)상에서 정제했다.
(9) OsO4(t-BuOH 중 25%) 2방울을 아세톤 5㎖중 비스(N-m-알릴옥시-벤질)시클릭 우레아(0.19mmol) 및 N-메틸-모르폴린 N-옥사이드(0.57mmol)의 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 잔사를 실리카겔(메탄올:클로로포름 2:8)상에서 정제했다.
(10) 에탄올중에서 적절한 산을 4M HCl(디옥산중)과 환류시켜 에틸에스테르를 제조했다.
(11) 적절한 에틸 에스테르(0.21mmol) 및 하이드록실아민 하이드로 클로라이드(1.71mmol) 혼합물(10㎖ 메탄올을 용매로 사용)에, 메탄올중 수산화칼륨 5M(2.1mmol) 용액을 실온에서 적가했다. 24시간동안 교반시킨 후, 메탄올을 증발시키고 고형 잔사를 아세트산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 실리카겔(아세트산:메탄올:에틸 아세테이트 0.1:3:7)상에서 정제했다.
(12) 메탄올 10㎖중 비스(N-m-알릴옥시-벤질)시클릭 우레아(0.16mmol)에 오존을 -78℃에서 10분간 버블링시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 수소화붕소 나트륨(1.6mmol)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 아세트산으로 급냉시키므로써 반응을 후처리하고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 실리카겔(메탄올:에틸 아세테이트 0.3:9.7)상에서 정제했다.
(13) 무수 메탄올중 비스-시아노 화합물 용액을 염산으로 포화시키고, 0°에서 3시간동안 방치시킨 후 반응이 완료될 때까지 TLC로 확인했다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 메탄올중 2M 암모니아에 용해시켰다. 실온에서 1주간 교반시킨 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔(아세트산:메탄올:에틸 아세테이트 0.2:1:9)상에서 정제하여 고형물을 수득했다.
(14) 에탄올중 비스(N-p-하이드록시-벤질)시클릭 우레아(1.11mmol)에 2㎖ 의 수중 NaOH(15.54mmol)를 적가했다. 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열한 후 2㎖의 클로로포름을 가하고, 80℃ 에서 하룻밤 더 가열했다. 반응물을 5% 의 냉각시킨 HCl 로 중화시키므로써 후처리하고, 포화된 중탄산 나트륨, 물로 세척하고 MgSO4상에서건조시켰다. 잔사를 실리카겔(메탄올:클로로포름 1.5:8.5)상에서 정제했다. 이 고형물에 에탄올을 가한 후 과량의 수소화 붕소 나트륨을 가했다. 혼합물을 2시간동안 환류 가열했다. 반응물을 아세트산으로 급냉시켜 후처리하고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 실리카겔(메탄올:클로로포름 2:8)상에서 정제했다.
(15) n-부틸리튬(헥산중 1.6M, 5mmol)을 -78℃에서 THF중 비스(N-m-브로모-벤질)시클릭 우레아(1mmol)에 적가했다. 0.5시간동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트(5mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 4시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 5% HCl의 첨가에 의해 분해시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔(아세트산:메탄올:클로로포름 0.1:0.5:9.5)상에서 정제했다.
(16) 필요한 알킬화제는 3단계로 순차적으로 제조했다:
1) 비대칭 사이클로프로판화[D.A. Evans et al., J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 726-728]. 2) 수소화 리튬 알루미늄으로의 환원, 3) CBr4, Ph3P 및 이미다졸을 사용하는 브로마이드로의 전환.
표 2d 에 열거된 화합물에 대한 대표적인 데이타를 하기에 나타낸다:
하기 실시예의 화합물은 표 2e 에 도시하였다.
[케탈 형성: 트리아세토니드(XXVIa) 의 제조]
리튬 보로하이드라이드(1.2g, 56.2 mmol)를 0℃ 메탄올(250ml)중의 L-만노닉-g-락톤(5g, 28.1 mmol) 현탁액에 4 회로 나누어 10 분간에 걸쳐 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃에서 2 N HCl로 급냉시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 아세톤(75 ㎖) 에 등해시키고 여기에 2,2-디메톡시 프로판(20 ㎖, 168.6 mmol) 및 캄포설폰산(20g, 84.3 mmol)을 4 회로 나누어 첨가하였다. 수 분후 반응물이 맑게 된 다음 침전물이 형성되었다. 반응물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 감압하에 용매 부피를 2/3 으로 감소시킨 다음 EtOAc 에 부어 넣고 포화 NaHCO3으로 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 고체 잔사를 헥산에 흡수시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 황색빛 고체형태의 트리아세토니드(XXVIa)(7.1 g, 80%)를 얻었다.
[선택적인 아세토니드 탈보호: 테트라올(XXVIb) 의 제조]
70% AcOH(200㎖)중의 화합물 (XXVIa) (14g) 을 45℃에서 2 시간동안 교반하였다. 45℃욕에서 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에테르로 재결정화시켰다. 모액을 농축하고 크로마토그래피(실리카겔, 염화 메틸렌중의 10% 메탄올)시켜 백색 고체의 원하는 생성물(8.2 g, 80 %)을 얻었다.
[에폭시드 형성: 디에폭시드(XXVIc) 의 제조]
피리딘(5㎖)중의 화합물 (XXVIb) (1 g, 4.5 mmol) 용액을 -20℃까지 냉각하고 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.89g, 10 mmol) 처리하였다. -20℃에서 20분, 0℃에서 20분 및 23℃에서 20 분 계속해서 교반하였다. 그 다음 반응물을 염화 메틸렌으로 희석하고 2 N HCl 및 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 그 다음 조생성물을 메탄올(14 ㎖)에 흡수시키고 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음 K2CO3(3.11 g, 22 mmol) 을 첨가하고 반응물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 그 다음 메탄올을 제거(건조증발시키지 않음, 에폭시드는 휘발성임)하고 조생성물을 물로 세척하고 에테르로 추출하고 MgSO4상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 30 내지 60 % 에테르/석유 에테르로 용출되는 SiO2상에서 정제하여 오일 형태의 디에폭시드(0.63 g, 75%)를 얻었다.
[에폭시드의 개환: 디올 (XXVId)의 제조]
-20℃ 무수 THF (5ml)중의 브로마이드-디메틸 설파이드 제 1 구리 착체(1.8 g, 8.7 mmol) 현탁액에 벤질마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2M, 17 mmol) 8.5 ㎖ 를 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 30 분, 0℃에서 1 시간 교반하였다. 그 다음 THF(5㎖)중의 화합물 (XXVIc)(0.54 g, 3 mmol)을 첨가하고 반응물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 과량의 시약을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고 실온까지 가온하였다. 그 다음 반응물을 물 및 염수로 세척하고 에테르로 추출하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(30 내지 60% 에테르/석유 에테르)로 정제하여 오일 형태의 화합물 0.84 g(78%)을 얻었다.
[하이드록실 대체: 디아자이드(XXVIe)의 제조]
0℃ THF(5㎖)중의 화합물(XXVId)(0.48 g, 1.3 mmol) 및 트리페닐 포스핀(1.0 g, 3.9 mmol) 용액에 디에틸아조디카복실레이트 (0.61 ㎖, 3.9 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(0.84 ㎖, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 얼음 욕에서 1 시간 동안 실온까지 가온하였다. 과량의 시약을 0℃에서 메탄올(0.2 ㎖, 5 mmol)을 첨가함으로써 급냉시켰다. 그 다음 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 다음 소량으로 농축하였다. 그 다음 조 생성물을 1:40 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 SiO2상에서 정제하여 오일 형태의 화합물 0.245 g(45%)을 얻었다.
[디아지드(XXVIe)의 환원]
N2하의 에탄올(6㎖)중의 화합물(XXVIe)(0.245 g, 0.58 mmol)에 10 % Pd/C(73.5 mg, 30%/중량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2분위기하에 하룻밤동안 교반하였다. 그다음 조 생성물을 셀라이트를 통하여 여과하고 농축하였다. 디아민 0.21 g(98 %)을 오일형태로 모았으며 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[디아민의 환형화: 시클릭 우레아(XXVIf)의 형성]
디아민(0.21 g, 0.57 mmol)을 염화 메틸렌 (50 ㎖)에 용해하고 카보닐디이미다졸(0.102 g, 0.63 mmol)을 첨가하고 반응물을 23℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음 용액을 농축하고 용리액으로 75% 에틸 아세테이트/ 헥산을 이용한 SiO2상에서 정제하여 포말 형태의 화합물(XXVIf) 85 mg(38%)을 얻었다.
[시클릭 우레아(XXVIf)의 알킬화]
무수 DMF(3 ㎖)중의 화합물(XXVIf) (83 mg, 0.22 mmol)을 60% NaH(0.07 g, 1.7 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음 벤질 브로마이드(0.1 ㎖, 0.86 mmol)를 첨가하고 반응물을 23℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 메탄올(수 방울)로 급냉시키고 H2O 로 세척하고 에테르로 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 그 다음 조 화합물을 1:1 헥산에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔상에서 정제하여 포말 형태의 비스-알킬화된 우레아 0.03 g(25%)을 얻었다.
[아세토니드의 탈보호: 실시예 16A 화합물의 제조]
실온의 THF(2㎖) 중의 상기 비스-알킬화된 시클릭 우레아(0.03 g, 0.05 mmol)에 진한 HCl 수방울을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 그 다음 반응물을 1 N NaOH 로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드중의 1 내지 5% 메탄올)로 정제하여 포말 형태의 실시예 16A 화합물 0.024 g(85%)을 얻었다.
본 발명의 대표적인 화합물의 물성 데이타를 하기에 기술하였다.
하기 실시예의 화합물은 표 2f 내지 h 에 도시하였다.
[티오우레아(XXVIIa)의 합성]
디아미노디멤 화합물 (XXIb)(22.45 g, 47.1 mmol)을 테트라히드로푸란 200㎖ 에 용해하고 이 용액에 티오카보닐 디이미다졸 9.23 g(51.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 혼합물을 교반한 다음 TLC(10:1:10 에틸 아세테이트:에탄올:헥산)분석으로 반응의 종결을 확인하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 고체 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 250g, 1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 고체를 얻었으며 이를 헥산으로 분쇄시켜 백색 고체 형태의 화합물 XXVIIa 17.8 g(73% 수율)을 얻었다.
[화합물 (XXVIIb)의 합성]
화합물(XXVIIa) (3.108 g, 6 mmol) 을 15 ㎖ 아세토니트릴에 용해하고 이 용액에 메틸 요오다이드 1.5 ㎖(24 mmol)를 주사기를 통하여 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 다음 반응물을 건조시켰다. 잔사를 디메틸포름아미드 30 ㎖에 용해하고 이 용액을 0℃ 얼음 욕에서 냉각시키고 여기에 NaH(오일중 60%) 720 mg(18 mmol)을 천천히 첨가하였다(방출). 반응물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 0℃ 얼음 욕에서 냉각하고 벤질 브로마이드(2.052 g, 12 mmol) 를 주사기를 통하여 첨가하고 실온에서 18 시간 교반하였다. TLC(2:3 EtOAc:헥산 Rf=0.25) 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 반응물을 물(300㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(50㎖)로 3 회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(200g, 2:3 EtOAc:헥산)상에서 정제하여 무색 오일형태의 화합물(XXVIIb) 2.923g(78.2% 수율)을 얻었다.
[화합물(XXVIIc) 및 (XXVIId) 의 합성]
화합물(XXVIIb) (2.900 g, 4.65 mmol) 을 피리딘 25 ㎖ 에 용해하고 이 용액에 벤질하이드록시아민 하이드로클로라이드 742mg (4.65 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 125℃ 오일 욕에서 18 시간 환류시켰다(주의: 메틸 메르캅탄은 부산물이며 반응은 클로록스(Clorox) 세정기로 통기되어야 한다). TLC 분석으로 반응의 종결을 확인하였다. 반응물을 디클로로메탄 150 ㎖ 로 희석하였다. 유기층을 1 N HCl(300㎖)로 2 회 세척한 다음 포화 중탄산 나트륨(100㎖)으로 세척하였다. 분리후 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(130 g, 1:3 EtOAc:헥산)상에서 정제하여 무색 오일 형태의 화합물(XXVIIc) 584 mg(18.0% 수율)을 얻었다. 1:2 EtOAc:헥산을 사용하여 부산물 티오우레아(XXVIId) 2.113 g 을 얻었다.
[옥심(XXVIIe)의 합성]
화합물(XXVIIc) (584mg, 0.84 mmol) 을 디메틸포름아미드 5 ㎖ 에 용해하고 이 용액을 0℃ 얼음 욕에서 냉각시키고 여기에 NaH (오일 중 60%) 80 mg(2 mmol)을 천천히 첨가하였다(방출). 반응물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 0℃ 얼음 욕에서 냉각하고 벤질 브로마이드(0.24 ㎖, 2 mmol) 를 주사기를 통하여 첨가하고 실온에서 18 시간 교반하였다. TLC(1:3 EtOAc:헥산 Rf=0.26) 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 반응물을 물(50㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(25㎖)로 2 회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(33g, 1.3 EtOAc:헥산)상에서 정제하여 무색 오일 형태의 화합물 491 mg (74.2% 수율)을 얻었다.
[실시예 18A]
화합물(XXVIId) (450 mg, 0.57 mmol) 을 25 ㎖ R.B. 플라스크에 넣고 0℃ 얼음 욕에서 냉각시켰다. 이 플라스크에 디옥산(5 ㎖, 20 mmol) 중의 4 M HCl 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. TLC(2:3 EtOAc:헥산 Rf=0.29) 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액(50㎖)로 급냉시키고 디클로로메탄 (5㎖) 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(33g, 2:3 EtOAc:헥산)상에서 정제하여 왁스성 고체 형태의 실시예 18A 화합물 246 mg (70.5% 수율)을 얻었다.
[실시예 17A]
실시예 18A 의 화합물(160 mg, 0.26 mmol) 을 에탄올 5 ㎖에 용해하였다. 이 혼합물에 탄소상의 10 % 팔라듐 하이드록사이드 50 mg을 첨가하고 현탁액을 수소(1 기압)하에 18 시간 교반하였다. TLC(10:1:10 EtOAc:EtOH:헥산)분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(33g, 10:1:10 EtOAc:EtOH:헥산)상에서 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 17A 화합물 97 mg(69.5% 수율)을 얻었다.
[실시예 19A]
화합물(XXVIId) (500 mg, 0.82 mmol) 을 25 ㎖ R.B. 플라스크에 넣고 0℃ 얼음 욕에서 냉각시켰다. 이 플라스크에 디옥산(7.5 ㎖, 30 mmol) 중의 4 M HCl 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. TLC(1:2 EtOAc:헥산 Rf=0.29) 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액(50㎖)로 급냉시키고 디클로로메탄 (50㎖) 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(33g, 1:2 EtOAc:헥산)상에서 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 19A 화합물 181 mg (51.1% 수율)을 얻었다.
하기 실시예의 화합물은 표 2i에 도시하였다.
[디올의 아세틸화: 화합물(XXVIIIa)]
화합물 1X (3.517 g, 7.58 mmol) 을 피리딘 25 ㎖ 에 용해하고 이 용액을 0℃ 얼음 욕에서 냉각시키고 여기에 4-디메틸 아미노피리딘 350 mg 및 아세트산 무수물 7.16 ㎖(75.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 교반하였다. TLC(1:4 EtOAc:헥산 Rf=0.3) 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 반응물을 디클로로메탄 250 ㎖ 로 희석하였다. 유기층을 1 N HCl(300㎖) 로 2 회 세척한 다음 포화 중탄산 용액(100 ㎖)로 세척하였다. 분리후 황산 마그네슘에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(200g, 1:5 EtOAc:헥산)상에서 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 XXVIIIa 2.632 g (67.0% 수율)을 얻었다.
[벤질 그룹의 질화: 화합물 (XXVIIIb) 및 (XXVIIIc)]
화합물(XXVIIIa) (518mg, 1 mmol) 을 아세토니트릴 4 ㎖ 에 용해하고 -40℃ 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시킨 이 용액에 설폴란중의 0.5 M 니트로늄 테트라플루오로보레이트 4.4 ㎖(2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -40℃ 냉동기에 18 시간동안 저장하였다. TLC 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 반응물을 에테르 100㎖로 희석하고 물(50㎖)로 2 회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 여액을 건조시켰다. 잔사를 SiO2겔(75g, XXVIIIb 에 대해 1:3 EtOAc:헥산, XXVIIIc 에 대해 1:2 EtOAc:헥산) 상에서 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 XXVIIIb 106 mg (17.4% 수율) 및 백색 고체 형태의 화합물 XXVIIIc 159 mg(26.2% 수율)을 얻었다.
[실시예 20A]
화합물(XXVIIIb) (106mg, 0.174 mmol) 을 메탄올 5 ㎖ 에 용해하고 이 용액에 메탄올중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드 0.5 ㎖를 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분간 교반하였다. TLC 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. AG50W-X8 산성 수지 500mg 을 첨가하고 현탁액을 실온에서 5 분간 교반함으로써 반응물을 급냉시켰다. 여액을 건조시키고 잔사를 SiO2겔(33g, 1:2 EtOAc:헥산) 상에서 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 20A 의 화합물 43 mg (47.1% 수율)을 얻었다.
[실시예 20B]
화합물(XXVIIIc) (159mg, 0.261 mmol) 을 메탄올 5 ㎖ 에 용해하고 이 용액에 메탄올중의 0.5 N 나트륨 메톡사이드 0.5 ㎖를 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 15 분 후 백색 침전물이 형성되기 시작했다. TLC 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. AG50W-X8 산성 수지 500mg 을 첨가하고 현탁액을 실온에서 5 분간 교반함으로써 혼합물을 급냉시켰다. 그 다음 디클로로메탄 10 ㎖ 을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 여액을 건조시키고 잔사로 부터 백색 고체 형태의 실시예 20B 의 화합물 111 mg(81.1% 수율)을 얻었다.
[실시예 20E]
실시예 20A 의 화합물 (100mg, 0.191 mmol) 을 에탄올 5 ㎖에 용해하였다. 이 혼합물에 탄소상의 5% 팔라듐 50 mg을 첨가하고 수소(1 기압)하에 18 시간 교반하였다. TLC 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 건조하였다. 잔사로부터 백색 고체 형태의 실시예 20E 의 화합물 47 mg (53.0% 수율)을 얻었다.
[실시예 20F]
실시예 20B 의 화합물 (100mg, 0.191 mmol) 을 에탄올 5 ㎖ 에 용해하였다. 이 혼합물에 탄소상의 5% 팔라듐 50 mg을 첨가하고 수소(1 기압)하에 18 시간 교반하였다. 반응이 진행됨에 따라 출발물질이 용액에 흡수되었다. TLC 분석으로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 건조시켰다. 잔사로부터 백색 고체 형태의 실시예 20F 의 화합물 49 mg (55.2% 수율)을 얻었다.
[실시예 20G]
A. 4-플루오로벤질 시클릭 우레아(XXXI) 의 합성:
4-플루오로벤질 시클릭 우레아의 합성은 도식 7에 나타나 있다. 버크의 방법(M.J. Burk, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8518)에 따라 얻어진 N-아세틸-D-4-플루오로페닐알라닌 메틸 에스테르(23.9 g, 0.1 mol)을 아세트산 40 ㎖에 용해하고 진한 HCl 100㎖, 물 40 ㎖ 로 처리하고 5 시간 가열 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시킨 다음 얼음 욕으로 냉각시키면서 50% NaOH 로 염기성(pH=10)으로 만들었다. 벤질 클로로포르메이트(25 ㎖, 29g, 0.17 mol) 및 NaOH 을 4 회분으로 나누어 첨가하고, NaOH을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 만들었다. 그 다음 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 알칼리 용액을 에테르(500㎖)로 2회 추출하고 진한 HCl로 용액을 산성(pH 1)으로 만들었다. 침전물을 염화 메틸렌으로 추출하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축시켜 백색 고체 형태의 N-Cbz-D-4-플루오로페닐알라닌 20 g 을 얻었으며 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
천천히 가온하여 DMF중의 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(8.0 g, 0.082 mol) 용액을 제조하였다. 용액을 천천히 냉각시키고 N-메틸모르폴린 (8.2g, 0.082mol)로 처리하고 THF로 희석하여 짙은 현탁액이 용이하게 전달되게 하였다.
THF 중의 N-Cbz-D-4-플루오로페닐알라닌(20g, 0.063 mol) 용액을 N-메틸모르폴린(9.0 g, 0.09 mol)로 처리하고 얼음욕에서 0℃까지 냉각하였다. 교반한 냉각 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (8.6 g, 0.063 mol)를 소량씩 10 분간에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음 상기에서 제조된 DMF중의 N,O-디메틸 하이드록시아민을 첨가하고 반응 혼합물을 20 분간 교반하였다. 회전 증발기상에서 대부분의 용매를 제거하고 잔사를 물과 염화 메틸렌사이로 분획하였다. 유기층을 1 N HCl, 1 N NaOH, 물, 염수로 계속해서 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 그 다음 용액을 여과하고 농축하고 잔사를 실리카겔(50% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피시켜 아미드 16g을 얻었다.
페렌츠의 공정(J-A. Fehrentz ＆ B. Castro, Synthesis, 1983, 676)에 따라 N-Cbz-D-4-플루오로페닐-알라닌 N,O-디메틸하이드록실-아미드 11g(0.031mol)를 짙은 오일 형태의 N-Cbz-D-4-플루오로-페닐알라닌 9g으로 전환시키고 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
N-Cbz-D-4-플루오로페닐-알라닌 (9.0 g, 0.031 mol) 을 공정 1에 따라 백색 고체 형태의 (2R,3S,4S,5R)-2.5-비스(N-Cbz-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디(4-플루오로페닐)헥산(4g)으로 전환시켰다(MS:(CI,NH3) (M+H)+=605).
(2R,3S,4S,5R)-2.5-비스(N-Cbz-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디(4-플루오로페닐)헥산(4.0g, 0.0066 mol) 을 공정 4 에 기술된 바에 따라 백색 고체 형태의 4-플루오로벤질 시클릭 우레아(XXXI) 1.3 g으로 전환시켰다(MS: (CI,NH3) (M+H)+=539.3).
B. 4-플루오로벤질 시클릭 우레아(XXXI)(270 mg, 0.5 mmol)를 일반 공정 5 에 따라 3-벤즈옥시벤질 클로라이드 (350 mg, 1.5 mmol)로 알킬화시켰다. 생성된 중간 화합물을 THF에 용해하고 12 시간 수소화시켜(200mg, 10% Pd/C,55 psi) 벤질 보호 그룹을 제거하였다. 그 다음 MEM 그룹을 일반 공정 5 에 따라 제거하고 HPLC(실리카겔, 10% MeOH/CHCl3)상의 크로마토그래피후 백색 포말 형태의 실시예 20G 화합물 140mg 을 얻었다(MS: (CI,NH3) (M+H)+=575.2(100%)).
하기 실시예 화합물의 구조는 표 2J 에 도시하였다.
[실시예 21A]
A. 아지리딘 우레아(XXXIIa)의 합성
피리미딘중의 실시예 1A(5.3g, 0.016 mol) 용액을 아세트산 무수물(3.3 g, 0.033 mol)로 처리하고 실온에서 3 시간 교반하였다. MeOH 10㎖ 을 첨가하고 혼합물을 증발건조시켰다. 잔사를 염화메틸렌으로 추출하고 물, 1 N HCl, 염수로 계속해서 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축하고 잔사를 실리카겔(50% MeOH/CHCl3)상에서 크로마토그래피시켜 백색 고체 형태의 대응 모노아세테이트 생성물 2.0 g 을 얻었다. 얻어진 고체를 염화 메틸렌에 용해시키고, 질소 하의 빙욕 중에서 냉각시켰다. 이에 주사기로 DAST (0.875g, 0.005 mol)을 첨가하고 10 분간 용액을 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 급냉시키고 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조한 다음 여과하고 농축시켜 아세테이트 아지리딘(XXXIIa) 1.9 g을 얻었으며 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 아세테이트 아지리딘(XXXIIa) (100mg, 0.29mmol) 을 MeOH(2 ㎖)에 용해하고 1 N NaOH(0.5㎖)로 처리하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜 백색 고체 형태의 실시예 21A 화합물 30 mg을 얻었다(MS: (CI,NH3) (M+H)+=309.0).
[실시예 21B 및 21C]
아세테이트 아지리딘(XXXIIa) (200mg, 0.57 mmol) 을 공정 5에 따라 벤질 브로마이드(120mg, 0.69 mmol) 로 알킬화시켜 생성물의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔(50% EtOAc/Hex)상에서 HPLC 크로마토그래피시켜 무색 오일 형태의 실시예 21B 화합물 50 mg을 얻었다 (MS: (CI,NH3) (M+H)+=309.0). 이후, 무색 오일 형태의 실시예 21C 화합물 30mg을 얻었다 (MS: (CI,NH3) (M+H)+489.2).
하기 실시예 화합물의 구조는 표 2k에 도시하였다.
시클릭 우레아(XXXIIIa) 의 제조:
A. 4-아미노-2-(t-부톡시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-(2-메톡시에톡시메틸)펜탄의 제조
4-아지도-2-(t-부톡시카보닐아미노-1,5-디페닐-3-하이드옥시펜탄(유럽 특허 제 0 402 646 A1) 595 mg(1.50 mmol), 디옥산 10 ㎖, MEM 클로라이드 0.2 ㎖(1.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.32(1.83 mmol)의 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 가열하였다. 용매를 증발시키고 85:15 헥산-에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 오일 0.64 g(88%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (M+H)+=485.2. 이 오일을 에틸 아세테이트 60㎖ 및 아세트산 0.6 ㎖ 중에서 탄소상의 10% Pd 100mg 을 이용하여 수소로 이 오일을 표제 화합물로 환원시켰다(수율 49%).
B. 2,4-디아미노-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄의 제조
상기 A 의 생성물(218 mg)을 얼음 냉각된 1:1 트리플루오로 아세트산-디클로로메탄 2 ㎖에 용해하였다. 1 시간후 용액을 중탄산 나트륨과 에틸 아세테이트의 혼합물에 넣었다. 에틸 아세테이트 추출물로부터 원하는 디아민 화합물 163 mg을 얻었다.
C. 디아민의 환형화
상기 B의 생성물(146 mg), 카보닐 디이미다졸 75 mg 및 디이소프로필에틸아민 0.15 ㎖을 무수 THF 2.5 ㎖에 용해하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 90:10 디클로로 메탄-메탄올로 용출되는 실리카겔상의 예비 TLC 로 정제하여 시클릭 우레아 108 mg(69 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (M+H)+=385.1.
D. 시클릭 우레아(XXXIIIa)의 N-알킬화
상기 C 의 생성물(93 mg)을 무수 DMF 2.5㎖ 에 용해하고 무기 오일중의 60% NaH 100mg 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하였다. m-벤질옥시벤질 클로라이드(350mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 60:40 헥산-에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔상의 예비 TLC로 정제하는 원하는 비스- 알킬화 생성물 105 mg(54%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (M+H)+= 777.5.
[보호 그룹의 탈보호(실시예 22A)]
상기 D 의 생성물(103mg)을 4 N HCl/디옥산에 16 시간 용해하였다. 용액을 증발시키고 60:40 헥산-에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔상의 예비 TLC 로 정제하였다. 질량 스펙트럼 (M+H)+=689.4. 정제된 물질을 에탄올 3 ㎖, 아세트산 0.2㎖ 및 탄소상의 10% Pd 35 mg 의 존재하에 16 시간동안 수소화시켜 실시예 22A의 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (M+H)+= 509.25; 계산치, 509.24:

Claims (30)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, R4및 R7은 수소:
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C8알킬 ;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C2-C8알케닐 ;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C2-C8알키닐 ;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C8시클로알킬 ;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C6-C10비시클로알킬 ;
    0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴 ;
    0 내지 3 개의 R12로 치환된 C6-C14카보시클릭 잔기 ;
    0 내지 2 개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다)중에서 독립적으로 선택되고;
    R4A및 R7A는 수소;
    할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 C1-C4알킬; 및 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 벤질중에서 독립적으로 선택되거나; R4및 R4A는 결합되어 0 내지 2개의 R12로 치환된 5 내지 7-원 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고; R7및 R7A는 결합되어 0 내지 2 개의 R12로 치환된 5 내지 7-원 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고; n 은 0, 1 또는 2 이고; R5는 플루오로, 디플루오로, =0, C1-C3알킬 및 -OR20중에서 선택되고;
    R6은 n 이 1 일 경우, 수소, =0, 플루오로, 디플루오로, C1-C3알킬 및 -OR21중에서 선택되고;
    R6은 n 이 2 일 경우, 수소, =0, 플루오로, 디플루오로, C1-C3알킬 및 -OR21중에서 독립적으로 선택되거나;
    R5및 R6는 결합되어 에폭시드 고리: -OCH2SCH2O-; -OS(=0)0-; -OC(=0)0-; -OCH20-; -0C(=S)0-; -0C(=0)C(=0)0-; -0C(CH3)20-; -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)0-; 또는 포스페이트 에스테르 또는 포유동물에 투여될 경우 대사적으로 분해되어 R5및 R6가 -OH인 원래의 디올을 형성하는 가수분해 가능한 그룹이고; R20및 R21은 수소;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C6알킬;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C6알콕시알킬;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C6알킬카보닐;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C6알콕시카보닐;
    0 내지 3 개의 R12로 치환된 벤조일;
    0 내지 3 개의 R12로 치환된 페녹시카보닐;
    0 내지 3 개의 R12로 치환된 페닐아미노카보닐; 또는 포스페이트 에스테르 또는 포유동물에 투여될 경우 대사적으로 분해되어 R5및 R6가 -OH인 원래의 디올을 형성하는 가수분해 가능한 그룹이고; R11은 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, C2-C6알콕시알킬, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)OR14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -SO2NR13R14, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸; 아미드 결합을 통하여 함께 결합되고, 아민 또는 카복실레이트 말단을 통하여 R4또는 R7에 결합된 1 내지 3 개의 아미노산; 0 내지 3 개의 R12로 치환된 C5-C14카보시클릭 잔기;
    0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴; 또는
    0 내지 2 개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10개의 원자로 구성되다) 중의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, -S(0)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시; 또는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중에서 선택되거나; 또는 R12는 고리상의 인접 탄소에 결합되어 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 3 또는 4개의 탄소 사슬일 수 있거나(이때, 5- 또는 6-원 고리는 지방족 탄소상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 또는 -NR13R14로 임의적으로 치환된다); 또는 R12가 포화 탄소원자에 결합될 경우, 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있거나; R12는 질소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카보닐, -CO2H, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐중에서 선택되고; R13은 H, 페닐, 벤질, C1-C6알킬 또는 C3-C6알콕시알킬이고; R14는 OH, H, C1-C4알킬 또는 벤질이거나; R13및 R14는 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성할 수 있고; R15는 H 또는 CH3이고; m 은 0, 1 또는 2 이고; W 는
    -N(R22)C(=Z)N(R23)-,
    -N(R22)S(=O)N(R23)-,
    -OC(=Z)O-,
    -N(R22)C(=Z)O-,
    -C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)-,
    -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)-,
    -C(R25)(R26)C(=Z)O-,
    -N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)-,
    -C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R28)-,
    -C(R25)(R26)N(CH3)(O)C(R27)(R28)-,
    -C(R25)(R26)N(OR29)C(R27)(R28)-, 및
    -C(R25)(R26)C(=Z)S- 중에서 선택되고;
    Z 는 O, S 또는 NR24이고;
    R22및 R23은 수소;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C1-C8알킬;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C2-C8알케닐;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C2-C8알키닐;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C3-C8시클로알킬;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C6-C10비시클로알킬;
    0 내지 3개의 R32로 치환된 아릴;
    0 내지 3개의 R32로 치환된 C6-C14카보시클릭 잔기; 0 내지 2개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다) 중에서 독립적으로 선택되고; R24는 하이드록시, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4아미노알킬, 시아노, 니트로 및 벤질옥시중에서 선택되고; R25및 R27은 수소;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C1-C8알킬;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C2-C8알케닐;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C2-C8알키닐;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C3-C8시클로알킬;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C6-C10비시클로알킬;
    0 내지 3개의 R32로 치환된 아릴;
    0 내지 3개의 R32로 치환된 C6-C14카보시클릭 잔기; 0 내지 2개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다) 중에서 독립적으로 선택되고; R26및 R28은 수소; 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 C1-C4알킬; 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 벤질 중에서 독립적으로 선택되고; R29는 수소; 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 C1-C4알킬; 할로겐 또는 C1-C2알콕시로 치환된 벤질 중에서 독립적으로 선택되거나; R22, R25또는 R26는 독립적으로 R4또는 R4A와 결합하여 0 내지 2 개의 R12로 치환된 5- 또는 6-원 융합 헤테로시클릭 또는 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고; R23, R27또는 R28은 독립적으로 R7또는 R7A와 결합하여 0 내지 2개의 R12로 치환된 5- 또는 6-원 융합 헤테로시클릭 또는 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고; W 는 R5또는 R6과 결합하여 0 내지 2 개의 R12로 치환된 3- 내지 7-원 융합 헤테로시클릭 또는 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고; R31은 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, C2-C6알콕시알킬, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)OR14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -SO2NR13R14, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸; 아미드 결합을 통하여 함께 결합되고, 아민 또는 카복실레이트 말단을 통하여 R4또는 R7에 결합된 1 내지 3개의 아미노산; 0 내지 3 개의 R32로 치환된 C5-C14카보시클릭 잔기;
    0 내지 3 개의 R32로 치환된 아릴; 및
    0 내지 2 개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다) 중에서 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, -S(0)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -C(R14)=N(OR14); 또는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중에서 선택되거나; 또는 R32는 고리상의 인접 탄소에 결합되어 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 3 또는 4개의 탄소 사슬일 수 있거나(이때, 5- 또는 6-원 고리는 지방족 탄소상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 또는 -NR13R14로 임의적으로 치환된다); 또는 R32가 포화 탄소원자에 결합될 경우, 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있거나; R32는 질소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카보닐, -CO2H, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, -C(R14)=N(OR14)중에서 선택되며; 단, R4, R4A, R7및 R7A는 모두 동시에 수소는 아니고; W 가 -OC(=Z)O- 일 경우, R4및 R7은 수소가 아니고; R4및 R4A가 둘다 수소일 경우, R22, R23, R25, R26, R27및 R28중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R4및 R7이 수소;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C1-C4알킬;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C4알케닐;
    0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C4알키닐중에서 독립적으로 선택되고; R4A및 R7A는 수소이고; n 은 0 또는 1 이고; R5는 플루오로, 디플루오로, =0 또는 OR20중에서 선택되고; R6은 수소, =0, 플루오로, 디플루오로 또는 -OR21중에서 선택되고; R5및 R6는 선택적으로 결합되어 에폭시드 고리; -OCH2SCH2O-; OS(=O)O-; -OC(=O)O-; -OCH2O-; -OC(=S)O-; -OC(=O)C(=O)O-; -OC(CH3)2O-; -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-; 또는 포스페이트 에스테르 또는 포유동물에 투여될 경우 대사적으로 분해되어 R5및 R6가 -OH인 원래의 디올을 형성하는 가수분해 가능한 그룹이고; R20및 R21은 수소; C1-C6알킬카보닐; C1-C6알콕시카보닐; 벤조일; 또는 포스페이트 에스테르 또는 포유동물에 투여될 경우 대사적으로 분해되어 R5및 R6가 -OH인 원래의 디올을 형성하는 가수분해 가능한 그룹이고; R11은 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, C2-C4알콕시알킬, -S(0)mR13, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬;
    0 내지 3 개의 R12로 치환된 C5-C14카보시클릭 잔기;
    0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴; 또는
    0 내지 2 개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10개의 원자로 구성된다) 중에서 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, -S(0)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14; 또는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중에서 선택되거나; R12는 고리상의 인접 탄소에 결합되어 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 3 또는 4개의 탄소 사슬일 수 있거나(이때, 5- 또는 6-원 고리는 지방족 탄소상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 또는 -NR13R14로 임의적으로 치환된다); 또는 R12는 포화 탄소원자에 결합될 경우, 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있거나; R12는 질소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, -CH2H 중에서 선택되고; R13은 H, C1-C6알킬 또는 C3-C6알콕시알킬이고; R14는 OH, H, C1-C4알킬 또는 벤질이거나; R13과 R14는 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성할 수 있고; R15는 H 또는 CH3이고; m 은 0, 1 또는 2 이고; W 는
    -N(R22)C(=Z)N(R23)-,
    -N(R22)C(=Z)O-,
    -C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)-,
    -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)-,
    -C(R25)(R26)C(=Z)O-,
    -N(R22)C(=O)C(=O)N(R23)-,
    -C(R25)(R26)C(F2)C(R27)(R26)- 중에서 선택되고; Z 는 O, S, N-CN, N-OH 또는 N-OCH3이고; R22및 R23은 수소;
    0 내지 3 개의 R31로 치환된 C1-C8알킬;
    0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C8알케닐;
    0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C8알키닐; 및
    0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C6시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R25및 R27은 수소;
    0 내지 3 개의 R31로 치환된 C1-C8알킬;
    0 내지 3 개의 R31로 치환된 C2-C8알케닐; 및
    0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C8알키닐 중에서 독립적으로 선택되고; R26및 R28는 수소이고; R31은 케토, 할로겐, 시아노, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, C2-C4알콕시알킬, -S(0)mR13, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬; 0 내지 3 개의 R12로 치환된 C5-C14카보시클릭 잔기; 0 내지 3 개의 R32로 치환된 아릴; 또는 0 내지 2 개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10개의 원자로 구성된다) 중에서 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, -S(0)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -C(R14)=N(OR14); 또는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중에서 선택되거나; 또는 R32는 고리상의 인접 탄소에 결합되어 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 3 또는 4개의 탄소 사슬일 수 있거나(이때, 5- 또는 6-원 고리는 지방족 탄소상에 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 또는 -NR13R14로 임의적으로 치환된다); 또는 R32는 포화 탄소원자에 결합될 경우, 카보닐 또는 티오카보닐일 수 있거나; R32는 질소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 하이드록시, C1-C4하이드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬메틸, -CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6알콕시알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐, -CO2H, -C(R14)=N(OR14) 중에서 선택되며; 단, R4, R4A, R7및 R7A는 모두 동시에 수소는 아니고; W 가 -OC(=Z)O- 일 경우, R4및 R7은 수소가 아니고; R4및 R4A가 둘 다 수소일 경우, R22, R23, R25, R26, R27및 R28중의 적어도 하나는 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, R4및 R7은 수소; 0 내지 3개의 R11로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 3개의 R11로 치환된 C3-C4알케닐 중에서 독립적으로 선택되고; R5는 -OR20이고; R6은 수소 또는 -OR21이고; R20및 R21은 독립적으로 수소 또는 포스페이트 에스테르 또는 포유동물에 투여될 경우 대사적으로 분해되어 R5및 R6가 -OH인 원래의 디올을 형성하는 가수분해 가능한 그룹이고; R11은 케토, 할로겐, -CH2NR13R14, -NR13R14, -OR13, C2-C4알콕시알킬, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬; 0 내지 3 개의 R12로 치환된 아릴; 또는 0 내지 2 개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10 개의 원자로 구성된다) 중에서 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, C1-C4알킬, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 메틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, 하이드록시, 하이드록시메틸 ; 또는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중에서 선택되거나; R12는 질소상의 치환체일 경우, 벤질 또는 메틸로부터 선택되고; R13은 H, C1-C2알킬 또는 C3-C6알콕시알킬이고; R14은 0H, H 또는 C1-C2알킬이거나; R13및 R14는 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성할 수 있고; W는 -N(R22)C(=Z)N(R23)-, -C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)-, -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)-, -C(R25)(R26)C(=Z)O- 중에서 선택되고; Z는 O, S 또는 N-CN이고; R22및 R23은 수소;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C1-C4알킬;
    0 내지 3개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐 중에서 독립적으로 선택되고;
    R25및 R27은 수소; 0 내지 3개의 R31로 치환된 C1-C4알킬;
    0 내지 3 개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐 중에서 독립적으로 선택되고;
    R26및 R28은 수소이고; R31은 케토, 할로겐, -CH2NR13R14, -NR13R14, -OR13, C2-C4알콕시알킬, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬; 0 내지 3 개의 R32로 치환된 아릴; 또는 0 내지 2개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10개의 원자로 구성된다) 중에서 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, C1-C4알킬, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 메틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, 하이드록시, 하이드록시메틸, -C(R14)=N(OR14); 또는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중에서 선택되거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우, 벤질 또는 메틸로부터 선택되며; 단, R4가 수소일 경우 R7은 수소가 아니고; R4가 수소일 경우, R22, R23, R25, R26, R27및 R28중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
  4. 제3항에 있어서,
    R4및 R7이 수소; 0 내지 1 개의 R11로 치환된 C1-C3알킬중에서 독립적으로 선택되고; R5는 -OR20이고; R6은 수소 또는 -OR21이고; R20및 R21은 독립적으로 수소 또는 포스페이트 에스테르 또는 포유동물에 투여될 경우 대사적으로 분해되어 R5및 R6가 -OH인 원래의 디올을 형성하는 가수분해 가능한 그룹이고; R11은 할로겐, -OR13, C1-C4알킬, C3-C5시클로알킬; 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴; 또는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 시스템 중에서 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 벤질옥시, 할로겐, 메틸, C1-C4알콕시, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 시아노, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 하이드록시, 하이드록시메틸 중에서 선택되거나; 또는 R12는 질소상의 치환체일 경우, 메틸이고; R13은 H 또는 메틸이고; R14는 OH, H 또는 메틸이거나; R13및 R14는 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-을 형성할 수 있고; W가 -N(R22)C(=O)N(R23)- 또는 -N(R22)C(=N-CN)N(R23)-이고; R22및 R23은 수소; 0 내지 1개의 R31로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 1개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐 중에서 독립적으로 선택되고; R31은 할로겐, -OR13, C1-C4알킬, C3-C5시클로알킬; 0 내지 2개의 R32로 치환된 아릴; 또는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 시스템중에서 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, 벤질옥시, 할로겐, 메틸, C1-C4알콕시, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 시아노, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 하이드록시, 하이드록시메틸, -C(R14)=N(OR14) 중에서 선택되거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우, 메틸이며; 단, R4가 수소일 경우 R7은 수소가 아니고; R4가 수소일 경우, R22및 R23중의 적어도 하나는 수소가 아닌 일반식 (Ⅱ)의 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    R4및 R7이 벤질이고; R5가 -OH이고; R6이 수소 또는 -OH이고; R13이 H 또는 메틸이고; R14가 H 또는 메틸이고; W가 -N(R22)C(=O)N(R23)- 또는 -N(R22)C(=N-CN)N(R23)- 이고; R22및 R23은 수소; 0 내지 1개의 R31로 치환된 C1-C4알킬중에서 독립적으로 선택되고; R31은 C3-C5시클로알킬; 0 내지 2개의 R32로 치환된 아릴; 또는 피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 시스템 중에서 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, -CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, NR13R14, 하이드록시, 하이드록시메틸, -C(R14)=N(OR14) 중에서 선택되거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우, 메틸인 일반식 (Ⅱ)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
    상기 식에서, Z는 O, S 또는 N-CN이고; R22및 R23은 수소, 알릴, 프로필, 시클로프로필메틸, n-부틸, i-부틸, CH2CH=CH(CH3)2, 피리딜메틸, 메탈릴, n-펜틸, i-펜틸, 헥실, 벤질, 피리딜메틸, 이소프레닐, 프로파르길, 피콜리닐, 메톡시에틸, 시클로헥실메틸, 디메틸부틸, 에톡시에틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 나프틸메틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 비닐옥시에틸, 펜타플루오로벤질, 퀴놀리닐메틸, 카복시벤질, 클로로티에닐, 피콜리닐, 벤질옥시벤질, 페닐벤질, 아다만틸에틸, 시클로프로필메톡시벤질, 에톡시벤질, 하이드록시벤질, 하이드록시메틸벤질, 아미노벤질, 포르밀벤질, 시아노벤질, 신나밀, 알릴옥시벤질, 플루오로벤질, 시클로부틸메틸, 포름알독심벤질, 시클로펜틸메틸, 니트로벤질, 니트릴로벤질, 카복스아미도벤질, 카보메톡시벤질, 테트라졸릴벤질 및 디메틸알릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅱa)의 화합물.
    상기 식에서, R22및 R23은 수소, 알릴, 프로필, 시클로프로필메틸, n-부틸, i-부틸, CH2CH=CH(CH3)2, 피리딜메틸, 메탈릴, n-펜틸, i-펜틸, 헥실, 벤질, 피리딜메틸, 이소프레닐, 프로파르길, 피콜리닐, 메톡시에틸, 시클로헥실메틸, 디메틸부틸, 에톡시에틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 나프틸메틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 비닐옥시에틸, 펜타플루오로벤질, 퀴놀리닐메틸, 카복시벤질, 클로로티에닐, 피콜리닐, 벤질옥시벤질, 페닐벤질, 아다만틸에틸, 시클로프로필메톡시벤질, 에톡시벤질, 하이드록시벤질, 하이드록시메틸벤질, 아미노벤질, 포르밀벤질, 시아노벤질, 신나밀, 알릴옥시벤질, 플루오로벤질, 시클로부틸메틸, 포름알독심벤질, 시클로펜틸메틸, 니트로벤질, 니트릴로벤질, 카복스아미도벤질, 카보메톡시벤질, 테트라졸릴벤질, 디메틸알릴, 아미디노벨질 및 (보론산)벤질로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅱa)의 화합물군으로부터 선택되는 화합물.
    R22가 알릴이고 R23이 알릴인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 프로필이고 R23이 프로필인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 n-부틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 CH2CH=CH(CH3)2이고 R23이 CH2CH=CH(CH3)2인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 i-펜틸이고 R23이 i-펜틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-피리딜메틸이고 R23이 4-피리딜메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-메탈릴이고 R23이 2-메탈릴인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-펜틸이고 R23이 n-펜틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 i-부틸이고 R23이 i-부틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-피리딜메틸이고 R23이 3-피리딜메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 알릴이고 R23이 이소프레닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-프로파르길이고 R23이 3-프로파르길인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-피콜리닐이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-메톡시에틸이고 R23이 2-메톡시에틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로헥실메틸이고 R23이 시클로헥실메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3,3-디메틸-1-부틸이고 R23이 3,3-디메틸-1-부틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-에톡시에틸이고 R23이 2-에톡시에틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-메틸-5-옥사졸리닐메틸이고 R23이 수소인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 1-나프틸메틸이고 R23이 1-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-메틸옥사졸리닐메틸이고 R23이 3-메틸옥사졸리닐 메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-비닐옥시에틸이고 R23이 2-비닐옥시에틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질이고 R23이 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 2-퀴놀리닐메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-카복시벤질이고 R23이 4-카복시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 5-클로로-2-티에닐이고 R23이 5-클로로-2-티에닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-퀴놀리닐메틸이고 R23이 2-퀴놀리닐메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-프로필이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-벤질옥시벤질이고 R23이 3-벤질옥시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-페닐벤질이고 R23이 4-페닐벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-아다만틸에틸이고 R23이 2-아다만틸에틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 수소이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 수소인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-벤질옥시벤질이고 R23이 3-벤질옥시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-시클로프로필메톡시벤질이고 R23이 3-시클로프로필메톡시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-에톡시벤질이고 R23이 3-에톡시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-벤질옥시벤질이고 R23이 4-벤질옥시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 4-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-아미노벤질이고 R23이 3-아미노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-카복실벤질이고 R23이 3-카복실벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-포르밀벤질이고 R23이 3-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-시아노벤질이고 R23이 3-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 알릴이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-메탈릴이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 에틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 신나밀인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로펜틸메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-시아노벤질이고 R23이 3-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-프로필이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 H 이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 2-퀴놀리닐메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-피콜리닐이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴옥시벤질이고 R23이 3-알릴옥시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴옥시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-피콜리닐이고 R23이 3-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 4-플루오로벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-카보메톡시벤질이고 R23이 3-카보메톡시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-포르밀벤질이고 R23이 4-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-시아노벤질이고 R23이 4-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-카복시벤질이고 R23이 3-카복시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로부틸메틸이고 R23이 시클로부틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로펜틸메틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 3-메탈릴인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-포름알독심벤질이고 R23이 3-포름알독심벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(N-메틸아미노)벤질이고 R23이 3-(N-메틸아미노)벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-아세틸벤질이고 R23이 3-아세틸벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시아미노벤질이고 R23이 3-하이드록시아미노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 N-메틸-(3-아미도)벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 3-(아미디노)벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 3-(5-테트라졸릴)벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 페닐메틸-3-보론산이고 R23이 페닐메틸-3-보론산인 일반식 (Ⅱa)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱa)의 화합물군으로부터 선택되는 화합물.
    R22가 알릴이고 R23이 알릴인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 프로필이고 R23이 프로필인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 n-부틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 CH2CH=CH(CH3)2이고 R23이 CH2CH=CH(CH3)2인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 i-펜틸이고 R23이 i-펜틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-메탈릴이고 R23이 2-메탈릴인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-펜틸이고 R23이 n-펜틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 알릴이고 R23이 이소프레닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 4-하이드록시메틸벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-아미노벤질이고 R23이 3-아미노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-카복시벤질이고 R23이 3-카복시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-포르밀벤질이고 R23이 3-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-시아노벤질이고 R23이 3-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 알릴이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-메탈릴이고 R23이 벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 에틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 4-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 신나밀인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로펜틸메틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 2-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-시아노벤질이고 R23이 3-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-프로필이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 H 이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴이고 R23이 2-퀴놀리닐메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-피콜리닐이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-피콜리닐이고 R23이 2-나프틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴옥시벤질이고 R23이 3-알릴옥시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-알릴옥시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-피콜리닐이고 R23이 3-피콜리닐인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 4-플루오로벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-카보메톡시벤질이고 R23이 3-카보메톡시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-포르밀벤질이고 R23이 4-포르밀벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-시아노벤질이고 R23이 4-시아노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 n-프로필인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-카복시벤질이고 R23이 3-카복시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로부틸메틸이고 R23이 시클로부틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로펜틸메틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 3-메탈릴인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 시클로펜틸메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-포름알독심벤질이고 R23이 3-포름알독심벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(N-메틸아미노)벤질이고 R23이 3-(N-메틸아미노)벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-아세틸벤질이고 R23이 3-아세틸벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시아미노벤질이고 R23이 3-하이드록시아미노벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 N-메틸-(3-아미도)벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 3-(아미디노)벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 3-(5-테트라졸릴)벤질인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 페닐메틸-3-보론산이고 R23이 페닐메틸-3-보론산인 일반식 (Ⅱa)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱa)의 화합물군으로부터 선택되는 화합물.
    R22가 알릴이고 R23이 알릴인 일반식 (Ⅱa)의 화합물;
    R22가 시클로프로필메틸이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 n-부틸이고 R23이 n-부틸인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 CH2CH=CH(CH3)2이고 R23이 CH2CH=CH(CH3)2인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 프로필이고 R23이 프로필인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 i-펜틸이고 R23이 i-펜틸인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 벤질이고 R23이 벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시벤질이고 R23이 4-하이드록시벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시메틸벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 4-하이드록시메틸벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-아미노벤질이고 R23이 3-아미노벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-카복실벤질이고 R23이 3-카복실벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-포르밀벤질이고 R23이 3-포르밀벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-포름알독심벤질이고 R23이 3-포름알독심벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(N-메틸아미노)벤질이고 R23이 3-(N-메틸아미노)벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-아세틸벤질이고 R23이 3-아세틸벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-하이드록실아미노벤질이고 R23이 3-하이드록실아미노벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 2-나프틸메틸이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 4-하이드록시메틸벤질이고 R23이 3-하이드록시벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 N-메틸-3-(아미도)벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 N-메틸-(3-아미도)벤질이고 R23이 3-(아미디노)벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 시클로프로필메틸인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 3-(5-테트라졸릴)벤질이고 R23이 3-(5-테트라졸릴)벤질인 일반식(Ⅱa)의 화합물;
    R22가 페닐메틸-3-보론산이고 R23이 페닐메틸-3-보론산인 일반식(Ⅱa)의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 일반식(IIb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, R22및 R23은 수소, 시클로프로필메틸, CH2(C6H4)-p-OCH2C6H5, CH2(C6H4)-p-OH, 시클로펜틸메틸, 알릴, n-부틸, 베타-나프틸메틸, 벤질, CH2(C6H4)-m-OCH2C6H5, p-니트로벤질, m-니트로벤질, CH2(C6H4)-m-OH, CH2(C6H4)-m-(CH2OH), p-아미노벤질, m-아미노벤질, p-니트릴로벤질, m-니트릴로벤질, 디메틸알릴, 시클로헥실메틸, 시클로부틸메틸, 프로필, 3-메틸-1-부틸, 카복스아미도벤질 및 포름알독심벤질로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, R22및 R23은 수소, 시클로프로필메틸, CH2(C6H4)-p-OCH2C6H5, CH2(C6H4)-p-OH, 시클로펜틸메틸, 알릴, n-부틸, 베타-나프틸메틸, 벤질, CH2(C6H4)-m-OCH2C6H5, p-니트로벤질, m-니트로벤질, CH2(C6H4)-m-OH, p-아미노벤질, m-아미노벤질, p-니트릴로벤질, m-니트릴로벤질, 디메틸알릴, 시클로헥실메틸, 시클로부틸메틸, 프로필, 3-메틸-1-부틸, 카복스아미도벤질 및 포름알독심벤질로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
    상기 식에서, R4및 R7은 수소; 0 내지 3개의 R11로 치환된 C1-C4알킬; 및 0 내지 3 개의 R11로 치환된 C3-C4알케닐 중에서 독립적으로 선택되고; R5는 -OR20이고; R11은 케토, 할로겐, -CH2NR13R14, -NR13R14, -OR13, C2-C4알콕시알킬, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬; 0 내지 3개의 R12로 치환된 아릴; 또는 0 내지 2개의 R12로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10개의 원자로 구성된다) 중에서 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, C1-C4알킬, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 메틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, 하이드록시, 하이드록시메틸 ; 또는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중에서 선택되거나; 또는 R12는 질소상의 치환체일 경우, 벤질 또는 메틸로부터 선택되고; R13은 H, C1-C2알킬 또는 C3-C6알콕시알킬이고; R14는 0H, H 또는 C1-C2알킬이거나; R13및 R14는 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성할 수 있고; R15는 H 또는 CH3이고; W 는 -N(R22)C(=Z)N(R23)-, -C(R25)(R26)C(=Z)C(R27)(R28)-, -N(R22)C(=Z)C(R27)(R28)-, -C(R25)(R26)C(=Z)O- 중에서 선택되고; Z는 O, S 또는 N-CN이고; R22및 R23은 수소; 0 내지 3개의 R31로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 3개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐 중에서 독립적으로 선택되고; R25및 R27은 수소; 0 내지 3개의 R31로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 3개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐 중에서 독립적으로 선택되고; R26및 R28은 수소이고; R31은 케토, 할로겐, -CH2NR13R14, -NR13R14, -OR13, C2-C4알콕시알킬, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C6시클로알킬; 0 내지 3개의 R32로 치환된 아릴; 또는 0 내지 2개의 R32로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템(질소, 산소 또는 황 원자 중의 적어도 하나를 포함하는 5 내지 10개의 원자로 구성된다) 중에서 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, 페닐, 벤질, 펜에틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, C1-C4알킬, C7-C10아릴알킬, C1-C4알콕시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -OR13, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 메틸렌디옥시, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐아미노, 하이드록시, 하이드록시메틸 -C(R14)=N(OR14); 또는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리중에서 선택되거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우, 벤질 또는 메틸로부터 선택되며; 단, R4가 수소일 경우 R7은 수소가 아니고; R4가 수소일 경우, R22, R23, R25, R26, R27및 R28중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
  14. 하기 일반식의 화합물.
    상기 식에서, R4및 R7은 수소; 0 내지 3개의 R11로 치환된 C1-C3알킬중에서 독립적으로 선택되고; R20은 수소 또는 포스페이트 에스테르 또는 포유동물에 투여될 경우 대사적으로 분해되어 R5및 R6가 -OH인 원래의 디올을 형성하는 가수분해 가능한 그룹이고; R11은 할로겐, -OR13, C1-C4알킬, C3-C5시클로알킬; 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴; 또는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 시스템중에서 선택되고; R12는 탄소상의 치환체일 경우, 벤질옥시, 할로겐, 메틸, C1-C4알콕시, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 시아노, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 하이드록시, 하이드록시메틸중에서 선택되거나; 또는 R12는 질소상의 치환체일 경우, 메틸이고; R13은 H 또는 메틸이고; R14는 OH, H 또는 메틸이거나; R13및 R14는 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성할 수 있고; R15는 H 또는 CH3이고; Z는 O이고; R22및 R23은 수소; 0 내지 1개의 R31로 치환된 C1-C4알킬; 0 내지 1개의 R31로 치환된 C3-C4알케닐 중에서 독립적으로 선택되고; R31은 할로겐, -OR13, C1-C4알킬, C3-C5시클로알킬; 0 내지 2개의 R32로 치환된 아릴; 또는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 시스템중에서 선택되고; R32는 탄소상의 치환체일 경우, 벤질옥시, 할로겐, 메틸, C1-C4알콕시, CF3, 2-(1-모르폴리노)에톡시, -CO2H, 하이드록삼산, 하이드라지드, 옥심, 시아노, 보론산, 설폰아미드, 포르밀, C3-C6시클로알콕시, -NR13R14로 치환된 C1-C4알킬, -NR13R14, 하이드록시, 하이드록시메틸, -C(R14)=N(OR14) 중에서 선택되거나; 또는 R32는 질소상의 치환체일 경우, 메틸이며; 단, R4가 수소일 경우 R7은 수소가 아니고; R4가 수소일 경우, R22및 R23중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
  15. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, R33은 OH, 할로겐, H, N3이거나 또는 R23과 함께 직접 결합을 형성할 수 있고; R22및 R23은 수소, 알릴, 프로필, 시클로프로필메틸, n-부틸, i-부틸, CH2CH=(CH3)2, 피리딜메틸, 메탈릴, n-펜틸, i-펜틸, 헥실, 벤질, 피리딜메틸, 이소프레닐, 프로파르길, 피콜리닐, 메톡시에틸, 시클로헥실메틸, 디메틸부틸, 에톡시에틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 나프틸메틸, 메틸옥사졸리닐메틸, 비닐옥시에틸, 펜타플루오로벤질, 퀴놀리닐메틸, 카복시벤질, 클로로티에닐, 피콜리닐, 벤질옥시벤질, 페닐벤질, 아다만틸에틸, 시클로프로필메톡시벤질, 에톡시벤질, 하이드록시벤질, 하이드록시메틸벤질, 아미노벤질, 포르밀벤질, 시아노벤질, 신나밀, 알릴옥시벤질, 플루오로벤질, 시클로부틸메틸, 포름알독심벤질, 시클로펜틸메틸, 니트로벤질, 니트릴로벤질, 카복스아미도벤질, 카보메톡시벤질, 및 디메틸알릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  16. 치료 유효량의 제1항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  17. 치료 유효량의 제2항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  18. 치료 유효량의 제3항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  19. 치료 유효량의 제4항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  20. 치료 유효량의 제5항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  21. 치료 유효량의 제6항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  22. 치료 유효량의 제7항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  23. 치료 유효량의 제8항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  24. 치료 유효량의 제9항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  25. 치료 유효량의 제10항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  26. 치료 유효량의 제11항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  27. 치료 유효량의 제12항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  28. 치료 유효량의 제13항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
  29. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 치료 유효량의 제29항 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염증 치료용 약학 조성물.
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