JPH07505120A - チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法 - Google Patents

チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法

Info

Publication number
JPH07505120A
JPH07505120A JP5506045A JP50604593A JPH07505120A JP H07505120 A JPH07505120 A JP H07505120A JP 5506045 A JP5506045 A JP 5506045A JP 50604593 A JP50604593 A JP 50604593A JP H07505120 A JPH07505120 A JP H07505120A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tables
general formula
group
formulas
represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP5506045A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3193717B2 (ja
Inventor
ブロッシー、アーノルド
フウ、シャオ−スウ
ラーペポート、スタンリー　アイ．
グレッグ、ナイジェル　エイチ．
ブロツォストウスカ、マルガルツォータ
Original Assignee
アメリカ合衆国
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アメリカ合衆国 filed Critical アメリカ合衆国
Publication of JPH07505120A publication Critical patent/JPH07505120A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3193717B2 publication Critical patent/JP3193717B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チアフイゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリン エステラーゼ阻害方法本出願は、１９９１年９月２６１３出願の米国特許、出願 番号第０７／７６５．　７６６号の継続出願である。
技術分野 本５！Ｉｆｇ５は、コリンエステラーゼのｌ１ｌｌＩＦ剤、医薬ｍ組成物ならび にその使用法に関する。特に、本発明はチアフィソベニン、そのカルバミン酸類 縁化合物ならびにこれら強力なコリンエステラーゼ阻害剤の使」法に関する。
背景技術 フィゾスティグミン（別名、エゼリン）およびある種のフィゾスティグミン誘導 体は抗コリンエステラーゼ剤としてよく知られている。これら公知の化合物は、 線内症１重傷筋無力症、アルツハイマー症の治療に有ｍであり、また有機リン剤 中毒の解毒剤としても有用である。
フゾスティグミンの天然異性体は神経−筋接合部のアセチルコリンレセプター（ ＡＣｈＲ）に対して遮断作用を有すると同時に、作動作用も有する。一方、（＋ ）−フィゾスティグミンはコリンエステラーゼ（Ｃｈ　Ｅ）に対してきわめて弱 い阻害作用を示すに過ぎないｍ　Ｂｒｏｓｓｉら、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、、Ｖｏ ｆ、２０１．　１９０−１９２　（＋９８６）参照。
（＋）−フィゾスティグミンはきわめて弱いＣｈＥ阻害作用を有しているに過ぎ ないが、致死量の夛リンを反復投与する場合の保護投与剤として有功である（Ａ ｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ　ら、Ｆｕｎｄａｍ、Ａｐｐｌ、Ｃａ１ｔｏｘｉｃｏ１． 、Ｖｏｌ、５．１８２−２０３　（１９８５）参＠　）　、コｔｖ　に　ウナ有 Ｍ　す保ＩＩ　４’Ｐ月は、これらカルバミン酸塩とシナプス後膜のニーチン様 アセチルコリン受容体の直接相互作贋によるものと考えられている。カルバミン 酸塩の有機リン剤に対する保護効果は、神経刺激伝達物質の蓄積によって起こる 活動九進を低下させるカルバミン酸塩の直接的能力に関連があると考えられる。
上記の情報は、当該分野における研究で得られたものであり、コリン作動性障害 、例えば重傷筋無力症およびアルツハイマー症の治療に使用される新規薬剤を評 価する上で重要である。有望な薬剤については、ｉｎ　ｖｒｔｒｏで電気うなぎ のアセチル−リンエステラーゼ（Ａｃｈｅ）およびヒト血漿ブチル−リンエステ ラーゼ（ＢＣｈＥ）に対する力価を評価することができる。
ｒｎ　ｖｉｖｏでアセチルコリン（Ａｃｈ３を加水分解することが知られている ２８１類の酵素のうち、赤血球、脳、および神経組織に存在するＡＣｈＥは、血 漿、膵臓および肝臓に存在するＢＣｈ　Ｅに比較して特異性が高い、しかし、２ 種類の酵素のいずれか一方に対して選択的に阻害する化合物に医学的長所がある ことは従来知られていない、天然アルカロイドである（−）−フィゾスティグミ ン、その代謝物である（−）−（Ｎｌ）−ノルフィゾスティグミンおよび天然ア ルカロイドのフィゾベニンは当該分野における生物学的標品として使用され、Ａ ＣｈＥおよびＢＣｈ　Ｅに対しｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて同一濃度で同程度の阻 害作用を示す。
したがって、ＡＣｈＥおよびＢＣｈＥのいずれかに一方に対して高い選択性を有 し、他方に対しては阻害作用を有さないため、特定のコリン作動性障害の治療に 優れた効果を示し、副作用の少ない薬剤が望まれている。このような化合物は、 プリン作動性障害の治療剤として医学的な重要性が高い。
発明の概要 本発明の目的は、強力がり選択的コリン作動性および遮断性化合物を提供するこ とである。
本発明の別の目的は、線内症、重度筋無力症、アルツハイマー症および有機リン 剤中毒等のコリン作動性障害の改良治療法を提供することである。
また、本発明の目的は、アセチル−シンエステラーゼとブチルコリンエステラー ゼに対して選択的活性を有する化合物を提供することである。
さらに、本発明の目的は、以下の一般式で表示される天然フィンスティグミンの 異性体と全く同じ絶対配置を有する化合物の（３ａＳ−ｃｉｓ）異性体を提供す ることである。
ここで、Ｒ１はＨまたは０１〜ＣＩＯの直鎖または側鎖アルキル基。
Ｒ２は以下のいずれかである。
ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨまたはＣ１〜Ｃ！０の直鎖または側鎖ア ルキル基のいずれかである。
ただし、Ｒ１またはＲ２の一方が夏（またはメチル基であるとき、他方はＨでは ない。
これらの化合物は光学異性体を含む。
図面の簡単な説明 図１は、タフリン（ＴＨＡ）、　（−）−フイゾスティグミンおよび（−）−テ イアフイゾベニンによるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）酵素活性に対 するｉｎ　ｖｉｖＯにおける阻害率および阻害時間を説明するものである。
図２は、テイアフイゾベニンおよびチアフイゾベノールフェニルカルバミン酸エ ステルのＡＣｈＥに対するｉｎ　ｖｉｖｏにおける阻害率および阻害時間の比較 を示す。
発明についての記述 本発明は、一般式（１）で示される化合物を開示する。
ここで、Ｒ１はＨまたはＣ１〜ＣＩＯの直鎖または側鎖アルキル基であり、Ｒ２ は以下のいずれかである。
Ｃ１〜Ｃ１Ｏの直鎖または側鎖アルキル基、またはここで、Ｒ３およびＲ４はＨ またはｃｌ〜ＣＩＯの直鎖または側鎖アルキル基！ある。ただし、Ｒ１またはＲ ２のいずれか一方がＨまたはメチル基のとき、他方はＨではない、また、これら の化合物は光学異性体を含む。
好ましい化合物は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣ１〜ｃ１０のアルキル基、または Ｒ１およびＲ２がＣ１〜Ｃ１Ｏのアルキル基、またはＲ１がＨであり、Ｒ２が以 下の一般式で示されるいずれかの基である。
°　ここで、Ｒ３およびＲ４はともにｉｆまたはＣＩ　、基、またはＲ３はメチ ル基、エチル基またはイソプロピル基のいずれかであるときＲ４は夏（、または Ｒ３がＩ（であるときＲ４はイソプロピル基である。また、Ｒ２は以下の一般式 で示される。
ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１〜ｃ５のアルキル基であり、Ｒ４はＨまたはＣ１〜 ｃ５のアルキル基である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ３がＨ，−ＣＨ，、−ＣＨ，−ＣＨ３、−ＣＨ，− ＣＨ，−ＣＨ，および−ＣＨ（−ＣＨ，）２基（Ｆ）　イずれかであり、Ｒ４が Ｈ，−ＣＨ３、または−ＣＨ（−ＣＨ，）、である。
上記の化合物は、チアフィゾベノールのカルバミン酸跣導体であり、アセチルコ リンエステラーゼおよびブチル−リンエステラーゼの強力な阻害剤である。いく つかのカルバミン酸塩はＡＣｈＥに対する特異性が高く、別のカルバミン酸塩は ＢＣｈＥに対する特異性がきわめて高い。
従来、その他にも＝リンエステラーゼ阻害剤が知られている。フィゾスティグミ ンおよびフィゾベニンは、キラール炭素原子Ｃ（３ａ）に（３ａ　Ｓ）−絶対配 置を有する光学的に活性なアルカロイドである。これら化合物はいずれもｉｎ　 ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉＶＯにおいて強力なプリンエステラーゼ阻害剤であ り、アセチル−リンのコリンへの変換を可逆的に遮断する。
フィゾスティグミンは、このプロセスの機能不全をもとらす障害の治療に有用で あることが知られている。
驚くべきことに、本発明に係わるチアフィゾベノールのカルバミン酸エステルは きわめて効果が高いことが明かとなった。すなわち、長い脂肪族側鎖を有するカ ルバミン酸塩は、フィゾベニンおよびフィゾスティグミンに比較して効果の持続 性が長く、毒性が低い。
したがって、本発明に係わる化合物は、従来の技術に比べて著しく優れている。
本発明の範囲に含まれる組成物は、目的を達成するために十分な有効成分量を含 む組成物である。当該化合物は薬理学的に許容される量、例えば体重あたり０゜ ００１ｇから約ｔｇまでの範囲の量を投与することができる。ここに提示した情 報によると、有効量は当該分野の常識の範囲内にある。一般に、当１ヒ吟物は、 有効成分と担体とからなる医薬品組成物として使用され、組成物中の有効成分量 は約０．１から９９％であリ、好ましくは約２５〜８５％である。
経口投与にあたっては、所定量が投与できる液状または固体状の製剤を容易に調 製することができる６例えば、一般式（１）で示される化合物は、第ニリン酸カ ルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、硫酸 カルシウム、でんぷん、タルク、ラクトース、アラビアゴム、メチルセルロース および医薬品の付形剤または担体として機能的に同等な材料等の従来使用されて いる成分と混合することができる。必要であれば、徐放性製剤を使用してもよい 、また、不活性な医薬月希釈剤と混合し、この混合物を適当な大きさのシェラチ ンカプセルに封入することによって、カプセル化することもできる。ソフトカプ セルが必要であれば、許容される植物油、軽油またはその他の不活性油と化合物 を混合してスラリー状とし、ゲラチンカプセルを形成させることもできる。
経口投与月１製剤としては、Ｍ濁液、シロップ、およびエリキシルを使用しても よい、油溶剤としては、油を含む液状調製物を使用することができる０例えば、 コーン油、落花生油、またはひまわり油等の植物油を香料、甘味料および保存料 と混合し、許容可能な液状調製物を製造する。界面活性剤を水に添加して、液状 投与■のシロップを形成されることもできる。砂糖、サッカリン等の許容できる 甘味料、生物Ｗ味料および香料を含むエリキシル状の含水アルコール性医薬品調 製物を使用することもできる。
また、従来の技術を用いて、非経口投与用調製物および坐剤を得ることもできる 。
本発明に係わる化合物の好ましい使用法は、経口投与に適した医薬品としてであ る。当化合物のその他の好ましい使用法は、特に線内症、重症筋無力症、アルツ ハイマー症、および有機リン剤中毒等のコリン作動性障害の治療に有用な経皮投 与用の製剤である。したがって、本発明の範囲にはこれらの分野の投与に適した 調製物を含めた。上記の非経口用液剤または懸濁剤は、経皮的投与または皮膚パ ッチとして投与することができる。必要であれば、ごま油等の適当な担体を月い て、注射することもできる。
したがって、有効成分を混合して、経皮投与用の徐放性マトリックスを提供する こともできる。当該化合物は、約０．０１〜９９％を含む調製物、好ましくは担 体中に約２５〜８５重量％の有効成分を経皮的に投・与する。
経皮治療システムは自給式であり、無傷の皮膚に適用した場合、薬剤を所定の速 度で循環器系に供給するものである。経皮経路４を使用する利点は、治凛効来が 高く、投与回数を低減することができ、血中濃度一時間プロフィールを最適化で きるため副作用を低減することができ、反復投与計画が小要のため投薬指導が容 易となり、肝の［ファーストバス」代謝を回避することができ、胃腸不適合を回 避できることであり、電果の持続期間の予測および延長も可能である。その結果 、経皮治療は、皮膚のバリアーを透過できる生理化学的特性を有する数少ない薬 剤に適した方法である。皮膚のバリアー機能を克服することのできる一つの有効 な方法は、経皮治療システム用の製剤に透過増強剤を添加することである。
透過増強剤は、製剤に添加した場合皮膚の透過性を一時的に増加させることによ って、薬剤が短時間内に吸収され易くする化合物である。透過増強剤として、ジ メチルスルフオキシド、ｎ−デシルメチルスルフオキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア セトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド、　！−ドデシルアザシクロへブ タン−２−オン（アゾン）、プロピレングリコール、エタノール、またはＮ−メ チル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のピロリドン類、および界面活性剤等が報告 されている。
」：記の化合物は、単独または医薬用担体と混合して、容器に充填することがで きる。本発明の目的に適した医薬用担体は、従来知られている担体であって、薬 剤、宿主、または薬剤投与装置を搭成する材料に悪影響のないものである。適当 な医薬用担体としては、殺菌水、生理食塩水、デキストロース、デキストロース 水溶液、またはデキストロースの生理食塩水溶液、ヒマシ油モルあたり約３０〜 ３５モルのエチレンオキサイドを混合したヒマシ油とエチレンオキサイドの縮合 物、液体の酸、低級アルカノール類、またはコーン油、落花生油、ごま油等の油 類、と脂肪酸のモノまたはジ−グリセライド、レシチン等のリン脂質、グリセロ ール、ポリアルキレングリコール、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン等の単独またはレシチン、 ポリエチレンステアレート等の適当な懸垂剤と混合した乳化剤との混合物である 。また、担体は、保存剤、安定剤、水和剤、乳化剤等のアジユバントと、透過増 強剤および本発明の化合物を含むものでもよい。
哺乳類に対する有効薬量は、年齢、体重、活性レベル、または処理対象の状況に よって異なる。典型的に、本発明に係わる特定の化合物の有効薬量は、１８１〜 ３回経口または直腸内投与した場合、約１〜８００ｍｇである。これは約０．０ ０２〜約５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／日に相当する。成人の場合、約ｌＯ〜約 ３００　ｍ　ｇを１日１〜３回経口またはＩｉ！腸内投与するのが望ましい。
非経口的に投与する場合、必要薬量ははなり砥い、成人の場合、好ましくは約０ ．０１〜約１５０ｍｇを１日１〜２回筋肉内または経皮投与する。
本発明に係わる化合物は、約０．Ｏ１〜約９９Ｉｌ量％、好ましくは約２５〜８ ５重量％を含む組成物を局所投与することもできる。また、本発明の化合物は、 綽内症、重症筋無力症、アルツハイマー症等のプリン作動性障害の治療法として 、また有機リン剤中毒に対する解毒剤として有用である０本発明に係わる方法は 、本発明に係わる化合物の有効量または本発明に係わる医薬品組成物の有効量を 当該処置を必要とする哺乳動物に投与することから成る。
驚くべきことに、本発明に係わる化合物は選択的なプリン作動性作用および遮断 作用を示した。１ｎｖｉｖｏにおいてアセチルプリンを加水分解することが知ら れている２種類の酵素のうち、アセチル−リンエステラーゼ（ＡＣｈ　Ｅ）は赤 血球、脳および神経組織に存在し、血漿、膵膳および肝臓に存在するブチルコリ ンエステラーゼ（ＢＣｈ　Ｅ）に比較して特異性が高いと考えられている。しか し、２種類の酵素の一方を選択的に阻害する化合物が医学的に優れているという ことはいままで知られていない。
本発明は、以下のように選択的阻害に関する。生物学的標準物質として使用され ている天然アルカロイドの（−）−フィゾスティグミンおよびその代姻物と考え られている（−）−（Ｎｌ）−ノルフィゾスチグミンおよび天然アルカロイドの フィンベニンはｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてＡＣｈＥおよびＩＩＣｈａを同一濃度 で同じ程度阻害する。
以下３つのセフシロンで化合物の説明をする。
最初のセクション（比較）では、本発明に係わる化合物との比較に用いた標準化 合物（Ａ、８およびＣ）を示す。
第２のセクシ薯ン（スキームｌ）は、本発明に係わる化合物を製造し、　（３ａ Ｓ−ｃｉｓ）絶対構造を保存することによって異性体の分離を必要としない一般 的反応を示すフローチャートである。
第３のセクシ謄ン（スキーム２）は、本発明に係わる化合物の完全合成のための 一般的反応スキームを示すフローチャートである。
スキーム２ １：ｌ−ＮＩＸ）−ＮＯＲＬＥｍｒｌ、！ＫｒｒｒｒＬ！Ｒ ↓ （３ＪＬ５１−ＭＯＭｒＩＬｓ 本発明に係わるチアフィゾベノール　カルバミン酸エステルは、上記の反応スキ ーム１に従い、以下のような一般的手順により製造する。
反応スキームｌにおける出発物質である（−）−エゼロリンは、Ｙｕら（Ｈｅｔ ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２６、（１９８７）１２７１頁）により報告されている手 順により、　（３ａＳ−ｃｉｓ）絶対配−の天然（−一フィゾスティグミンから 得られる。ついで、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ジアルキル、硫酸ジアルキ ル、ハロゲン化ベンジル等を月いて、この（−）−エゼロリンのホフマン分解を 行なう、好ましいホフマン試薬は、臭化メチル、沃化メチル、臭化ベンジルであ る０例えば、カルビノールアミンを臭化メチルと反応させると、スキーム１に示 したように、反応の中間体として４４１アンモニウム塩が得られる。この中間体 において、スキームｌの最初の反応生成物のフェノール基をエーテル、例えばメ チルエーテルに変換する。
（反応スキーム１ｉ上び２の中間体において、エーテル置換基、例えばメチル基 はＲで表示する）。
この反応スキーム１の第２の中間体を水の中で請求核試薬（例えば、硫化水素ナ トリウム）で処理し、チェノインドール環を形成させ、チアフイゾパニン合成の 中間体とする。（−）−チアフイゾベノール　メチルエステルは高い負の比旋光 度を有する結晶性固体である。特に、例えば７Ｎのナトリウム　メルカプチドと 置換反応によって閉環し、５０〜６０％の収率で結晶状のチオエーテルが得られ 、−スペクトルデータかも完全に同定することができる。３環構造のメチルエー テル部分を反応させてメチルエーテル基を解裂させ、フェノールをチアフィゾベ ノール　カルバミン酸エステルに変換させる。エチルエーテルまたはベンジルエ ーテル等、チアフィゾベノールのその他のエーテルについても、全く同じ反応が 適用できる。好ましい解裂試薬は、ＡｌＣｌ、またはＢ　Ｂ　ｒ　３等のルイス の酸である。これらのルイスの酸はその他の芳香族エーテル、例えばエチルエー テル、ベンジルエーテルも解裂することができ、これらの芳香族エーテルはメチ ルエーテルよりも好ましい、（−）−チアフィゾベノール中間体の構造は、反応 スキームｌに示した第３の構造てる。
スキーム】において、チアフィゾベノールを標準ｌＩシな方法（例えば、Ｙｕら 、ＨｅＬｅｒｏｃｙｃｌｅｓ＋２７　（＋９８８）７４５頁を参照ン゛でインシ アネー）　（Ｒ２，−Ｎ３Ｃ−０）またはジ置換ハロゲン化カルパモイール（（ Ｒ，Ｉ、ＩＺ　２）　−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）　−Ｘ、ただしＸはハロゲン遊離基）と さらに反応さセると、反応スキーム１に示した第４の構造を持ったカルバミン酸 塩が得られる。
反応スキームＩかも明らかなように、　（−）−ニジロリンに存在する絶対（３ ａ”Ｓ−ｃ　ｉ　ｓ）配置は、最終のチアフィゾベノール　カルバミン酸エステ ルニ保存されている。
したがって、本発明は、反応スキーム１のブーセスをｍいた化合物の製造法を含 む６本発明に係わるプロセスを以下に説明する。
本発明に係わる化合物の前記の製造プロセスは、合成工程で（３ａＳ−ｃｉｓ） 絶対配置を保存することによって異性体の分割を必要としないもので、以下の工 程から成る。
（ａ）（３ａＳ−ｃｉｓ）絶対配置を有する（−）−エゼロリンを ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ジアルキル、　硫酸ジアルキル、ハロゲン化ベ ンジル等を用いたホフマン分解に供し、この工程中で除外度広によって２環カル ビノールアミンを得、それをハロゲン化アルキル、ハロゲン化ジアルキル、硫酸 ジアルキル等と反応させて以下の一般式で示される４級アンモニウム塩を得る。
ここで、Ｒはアルキル基またはベンジル基である。
（ｂ）工程（ａ）で得られた４級アンモニウム塩を水中で硫化水素ナトリウムで 処理し、閉環させてチェノインドール環を形成させ、下記の一般式で示される化 合物を得る。
（Ｃ）工程（ｂ）で得られたＲエーテル中間体町ルイスの酸で処理し、Ｒエーテ ル基を解裂させて、下記の一般式で示されるフェノール中同体、　（−）−チア フィゾベノール！−得る。
（ｄ）工程（Ｃ）で得られた（−）−チアフイゾベノールを下記の一般式で示さ れる化合物で処理し、絶対（３ａＳ−ｃｉｓ）配置を有する本発明のチアフイゾ ベノール　カルバミン酸エステルを得る。
ここで、Ｘは遊離基である。
本発明に係わる化合物の第２の製造ルートは、前記の反応スキーム２に示した全 合成手順である。
反応スキーム２における最初の構造は、２１１ニトリル化合物であり、そのベン ゾ位にあるフェノール基をエーテル化する（Ｊｕｌｉａｎら、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、 。
５７　（１９３５）　５６３　頁　；Ｓｃｈｏｎｅｎｂｅｒｇｅｒ　ら、Ｒｅ１ ｙ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、、６９　（１９８６）　１４８６頁）、この第１ の化合物は公知の方法（Ｙｕら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ。
２７　（１９８８）１７０９頁）で反応させ、反応スキーム２に示した第２の構 造のラセミ体Ｎ　（１）−ノルニジロリン　エーテル、例えばメチルエーテルを 得る。このう七ミ体Ｎ　（１）−ノルニジロリン−メチルエチルは、ニトリルを 水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡ Ｈ）または同様な還元剤とテトラヒドリフラン中で反応させることにより調製す ることができる。
ついで、反応スキーム２における第２の構造（う七ミ体Ｎ　（１）−ノルニジロ リン）をエーテル解裂に供し、得られたフェノールをインシアネートまたはジ置 換ハロゲン化カルバモイルと反応させる。
反応スキーム２の最初のラセミ体Ｎ（１）−ノルエゼロリン　メチルエーテルを ホフマン分解し、反応スキームｌと同様に臭化メチルと反応させてラセミ体の４ 級アンモニウム塩を得る。この塩は反応スキーム亘に示した第２の構造に相当す るが、光学的には不活性である。この塩はスキームＸに示した（３ａＳ−ｃｉＳ ）絶対婢造を有する化合物とそのエナンチマ−（光学的異性体）の混合物である 。
スキーム１に示した一連の光学活性（３ａＳ　ｃｉＳ）異性体で使用した工程の １こ、以下の工程を追加した。ラセミ体の４級アンモニウム塩を水中で請求核試 薬（硫化水素ナトリウム）　と反応させ、ラセミ体のチアフィゾベノール　メチ ルエーテルを形成させる。
ついで、好ましくはメチレンクロライドまたは四塩化炭素等の溶媒中でルイスの 酸で処理し、相当するフェノールを得る。このフェノールとインシアネートまた はジ置換塩化カルマモイルとを反応させ、目的とするラセミ体のカルバミン酸エ ステルを得る。それをクロマトグラフィーで精製する。
ラセミ体のエステルは、文献で報告されているラセミ体フィゾベニン誘導体の場 合（例えば、Ｙｕら、ｌ（ｅ　ｌ　ｖ、　Ｃｈ　ｉ　ｍ、　Ａ　ｃ　ｔ　ａ、　 ７４　（１９９１）　フロ１頁参Ｍりと同１こキラールカラムまたはトリアセチ ルセルロースを用いたクロマトグラフィーにより光学異性体に分割することがで きる。
チェノインドリン−造を得るための４級アンモニウム塩と請求核試薬（例えば、 硫酸水素ナトリウム）を反応させる反応スキーム１および２における反応工程は 、重要でかつ新規な反応工程である。この工程は、本発明に係わるカルバミン酸 塩の調製に必須である。
また、この手順については、今まで文献に報告されていない、４級アンモニウム 塩な分割し、請求ｉｘ其栗と反応させて、チェノインドリン構造を得ることかで き　る。
フィゾベニンを製造するため、ピロリドンをフラノインドールに変換することは 、中間体の４級カルビノールアミンを単離しなくても実施できるが、これらの化 合物はこの反応における基本的な前駆体である（Ｏｏｌｅ　ら、Ｊ、　Ｐｈａｒ ｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
２２　（１９７０）　８８９頁）。
反応スキーム１および２に関連して記載したように、すでに文献で報告されてい るフィンベニン系およびフィゾスティグミン系カルバミン酸塩の一般的な製造法 をｍいても、本発明に係わるカルバミン酸塩を製造することができる０例えば、 フィゾステイグミン系について報告されているように、反応スキームＩおよび２ において（−）−チアフィゾベノールまたはそのラセミ体を塩化ジメチルカルバ モイルと反応させることにより、Ｎ−ジ置換カルバミン酸塩をＳ＊する。また、 ＮＨ−カルバミン酸塩は、　（−）−チアフィゾベノールまたはそのラセミ体と 置換インシアネートを反応させることにより得られる。
また、本発明は前記の反応スキーム２の後にラセミ体混合物を分割することによ り、本発明に係わるラセミ体化合物を製造するプロセスを含む、その手順は以下 の通りである。　本発明に係わる化合物の完全合成プロセスは、まずラセミ体の カルバミン酸誘導体を製造し、ついでラセミ体から本発明に係わる化合物を分離 するものであり、以下のプロセスから成る。
（ａ）Ｒが酸素原子に結合してエーテル基（例えば、Ｒはメチル基であるが、Ｊ ｕｌｉａｎの完全合成法（Ｊｕｌｉａｎ　ら、Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、、５７　（ １９３５）５６３頁）で使用されているエチル基等のアルキル基で置き換えても よい）を形成するＩＩ換囁またはベンジルであり、エーテル置換ニトリル化合物 が以下の一般式（ただし、Ｒは離脱可能なアルキルまたはベンジルフェノール保 護基である）で示されるエーテル置換２ｇＫニトリル化合物と 水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡ Ｈ）等と不活性溶媒中で反応させて、以下の一般式で示されるラセミ体のＮ　（ １）　−フルエゼロリン　メチルエーテル化合物を製造し、（ｂ）工程い１で製 造したラセミ体のＮ（１）−ノルエゼロリン　Ｒエーテルを、ハロゲン化アルキ ル、ハロゲン化ジアルキル、硫酸ジアルキル、ハロゲン化ベンジル等を用いたホ フマン分解に供し、この工程中で除外反応によって２１Ｊカルビノールアミンを 得、それをハロゲン化アルキル、／Ｓロゲン化レジアルキル硫酸ジアルキルまた はハロゲン化ベンジル等と反応させて以下の一般式で示される４級アンモニウム 塩を得る。
（Ｃ）工程（ｂ）で得られた４級アンモニウム塩を水中で硫化水素ナトリウムで 処理し、閉環させてチェノインドール環を形成させ、下記の一般式で示されるラ セミ体の化合物を得る。
（ｄ）工程（Ｃ）で得られたＲエーテル中間体をい）処理してＲエーテル基を解 裂させ、下記の一般式で示されるフェノール中間体を得、 （１１）工程（ｄ　：　ｉ）で得られたフェノール中間体な下記の一般式で示さ れる化合物と反応させる。
ただし、Ｘは遊離基である。
（ｉｉｉ）工程（ｄ：ｉ）のフェノールを、不活性溶媒中のアルカリ金属触媒の 存在下で以下の一般式で示される置換インシアネートと反応させ、トに＝０ 以下の一般式で示されるラセミ体のチアフイゾベノール　カルバミン酸エステル ｋｌ）６゜ ここで、Ｒ１およびＲ２は前記の定義と同じである。
（ｅ）ラセミ体混合物を分離して、絶対（３ａＳ−ｃｉｓ）配置を有するチアフ ィゾベニン化合物−ｔ−得る。
本発明に係わる化合物を表口こホす。
！−１ ０吋、１２ＲＩＲ３Ｒ４ Ｘ−ＣＨ２−（ＣＨ２）５−ＣＨ３−Ｈ−−−一旦　゛　−Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３ −Ｈ ｉ　１　”　−Ｈ’−ＣＨ（−ＣＨ３）２−Ｈ実験データ 融点（未補正）：Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓの装置；ＩＨ−ＮＭＲＸペクトｋ（ ３００ＭＨｚ）：　Ｖａ　ｒｉ　ａ　ｎ　−Ｘ　Ｌ　−３００スペクトロメータ 、　Ｍａｓｓｍ（内積ＴＭＳ　（０，０ｐｐｍ）に対する比）；化学イオン化マ ススペクトル（ＣＩ　−Ｍ　Ｓ、ｍ／　ｚ　）　：　Ｆ　’ｉｎｎｉｇａｎ−１ ０１５Ｄマススペクトロメータ；電子衝撃（Ｅ　Ｉ−ＭＳ）および高解゛像質量 測定（ＨＲＭＳ）：Ｖ□Ｇ’−Ｍｉｃｒｏ　Ｍａｓｓ　７０７０Ｐ’ｖｘスペク トロメータ；旋光度（［ａｌＤ）：Ｐｅｒｋｉｎ−、Ｅ　Ｉｍａ　ｒ−２４１’ 　ＭＣ偏光計；シリカゲル板：Ａｎａｌｔｅｃｈ　Ｉｎｃ、、Ｎｅｗａｒｋ。
Ｎ、、　Ｊ、より購入；カラムクロマトグラフィー（δＨＬＦ）：Ｍｅ　ｒｋ　 ６０　（２３０〜４’Ｏ’０メツシエ）；　Ｔ　Ｌ　ｃｉ：Ｍイ／１ｌａｉ　： 　（λ＞　ｃＨｃ　ｌ　３／ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ４（１）Ｈ−９０／９／１　：　 （Ｂ）ＣＨＣＩ　３／　ＣＨ３０Ｈ冨　９６／４゜ ・　（−）−エゼロリン（反応スキーム１に示した最初の構造）は、すでに述べ たように公知の手順により（−）−フィゾスティグミンから合成した。
実験型 （−）−、３，３ａ、８．　８　ａ−テトラヒドロ−３よ。
８−ジメチル−２’　Ｈ−チェノ−［２，３”ｂ’］インド（、−）−エゼｇｊ ｊン（２，６６ｇ、１２．１０ｍｍ０１）を４４４５、Ｎ２気流下でＤ　Ｍ　、 Ｓ　Ｏ（１，５０、ｍ　、、Ｉ　）に溶解させた。粉末状のＫＯＨ（２，８０， ｇ、４９．　９ｍｍｏｌ）ｔ−添加した。室温、Ｎ２気流下で５分間撹拌した後 、ＣＨ，Ｉ　（３，５９’ｇ’、’２５．３ｍｍｏ　＋）を添加し、１時間撹拌 を続ける。ついで、ＣＨ，Ｉ　（７゜３ｇ、５１．４ｍｍｏ＋）を添加し、反応 ′混合物をさらに１時間撹拌する。Ｅ　ｔ　、Ｏ（５０，ｍ　ｌで２回）で洗浄 し工過剰のＣＨ、Ｉと一部のＤＭＳＯを除いた後、減圧下で濃縮し、ついで７． −Ｎ　Ｎ　ａ　Ｉ（Ｓ　（鳳１５ｍ１）を添加して２時間還流する。冷却後、反 応混合物をＥｔ２０（１００ｍｌで３回）１で抽出する。抽出液を一緒にし、　 １０％のクエン酸（５０ｍ　ｌで３回）および飽和食塩水（５（１ｍｌで３回） で洗い、乾燥しく無水・Ｎａ２ｓＯ４）、減圧下で濃縮して、黄−負油状物質２ ．３３ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＣＩＩ、ＣＩ 　、／ＣＨ，Ｏｆ（（′２５０／　１　＞で溶出］で精製し、メチルエーテルの 無色、結晶１．８２ｇ（６３，６％）を得た。融点４０〜４１”Ｃ；Ｃ１−ＭＳ 　：　ＭＨ”　２３６　；　’Ｈ，−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ１、　４５　 （ｓ、３ｊＬ　Ｃ（’３　ａ）　−Ｃ１１３）、２．　２４〜２．．８５．（ｍ 、４　Ｈ，２，３−Ｃ１１２）、−２，７９（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、３．７ ８（ｓ、、３Ｆｉ、０−ＣＨ５）、５．　１０　（ｓ、ＩＨ，Ｃ（８ａ）　−Ｈ ）、６゜３９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　冨　８．　２．　７−Ｈ）、　６．　６６（ ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ−２，５，４−Ｈ）、　６．　７０　（ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝２．　５．　８．　２．　６−Ｈ）　ｐ’ｐｍ；　［ａｌＤ　−２４ ６，１，４″　（ｃ、’　１．’　３　３．　Ｕ　ｔ　０１ｌ）。
Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　Ｓ　Ｏ”（２３５，３４１）の理論値：０６６、３４．　Ｈ７ ，２８，Ｎ　５．　９５．　Ｓ　１３．６２；測定値：Ｃ６６、３０，Ｈ７，３ ２゜Ｎ　５＋　９３．　５　１３．　５３゜実験２ 実験ｌで製造したメチルエーテルからのチアフィゾベノールの製造 （＝）　−３，３ａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ。
８−ジメチル−２Ｈ−チェノ−［２，３−ｂｌインドール−５−オル 実験ｌで得られたメチルエーテル（１，８７ｇ、８ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）をＣＨ， ＣＩ、（８０ｔｎｌ）に溶解し、窒素器を解放して揮発性ガスを逃がす、減圧下 で、溶媒を留去する。残渣をＮ２０　（２２ｍ　ｌ　）に溶解した後、１０％Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３を添加してアルカリ性とし、　Ｅ　ｔ　２０で抽出する（　１０ ０　ｍ　ｌで３回）、Ｅ＋、Ｏ相む飽和食塩水（３０ｍ　ｌで２回）で洗浄し、 乾燥（無水Ｎ　ａ　２Ｓ０４）シた後、減圧下で濃縮して黄色の泡末１．５７ｇ を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ，ＣＩ２で溶 出）で精製し、桃色結晶を得た。これをイソオクタンで洗って類白色のチアフィ ゾベノール結晶１−　２ｇ　（６７、９％）を得た。融点１１２〜１１３℃；Ｃ Ｉ−ＭＳ：ＭＨ”　２２２；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ　１．　４１　（ ｓ、３Ｈ，Ｃ（３ａ）−ＣＨ３）、２．　１８〜２．　８１　（ｍ、４Ｈ。
２、　３　ＣＨｌ）、２−　７’５　（ｓ、３　＋ｉ、Ｎ−ＣＨ５）。
４、　２８　（ｓ、Ｉ　Ｉｌ、Ｄ２０テ交換、０−Ｈ）、５゜Ｑ７　（ｓ、　Ｉ Ｈ，Ｃ（８ａ）−旧、６．３０〜６゜６０　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ　Ｈ）Ｄ　ｐｍ； 　［ａ］　０　２６２．９２＠　（ｃ　０．９９．Ｅ＋ＯＨ）。
Ｃ１，Ｈ，５ＮＳＯ（２２１，３１）の理論値：Ｃ６５、１２，Ｈ６，８３，Ｎ 　６．　３３．　Ｓ　＋４゜４９；測定値：Ｃ６５，０Ｇ、Ｈ６，８７，Ｎ６、 　２９．　Ｓ　１４．　４２゜ 実験３ チアフィゾベノール　カルバミン酸塩、　（−）−３゜３ａ、８．　８ａ−テト ラヒドロ−３３，８−ジメチル−２ＩＩ−チェノ−［２，３−ｂ］ゼインール− ５−オル　ブチル　カルバミン酸塩の製造 チアフィゾベノール（Ｉｍｍｏｌ）を無水エーテル（２０ｍ口に溶解し、金属ナ トリウムの小片（約１ｍｇ）を加える。窒素気流下、室温で５分間撹拌した後、 Ｎ−ブチルイソシアネート（１，Ｉｍｍｏｌ）を添加する０反応混合液を窒素気 流下、室温で２００分間撹拌た後、ナトリウムを除去し、減圧下で溶媒を留去し 、残渣をＥ　Ｌ　ＯＡ　ｃに溶解する。ＥＩＯＡｃ相を０、ＩＮ　Ｎａ０Ｉ−１ および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２５Ｏ４）した後、減圧下で濃縮し て黄色の泡末を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ，Ｃ Ｉ　、／ＣＨ，ＯＨで溶出）で精製し、カルバミン酸ブチルを得た。これをＥｒ ０Ａｃ−ヘキサン中で再結晶してカルバミン酸ブチルの無色結晶を得た（４７． ５％）０Ｍ点９２〜９３℃ｉｃｒ−ＭＳ：ＭＨ”　３２１　；ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩ、）：δ　０゜９５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，２，−ＣＮ３組）、ｔ、４３ （ｓ、　３Ｈ，Ｃ（３ａ）　ＣＨ３）、１．　３７〜１．　５７　（ｔｎ、４　 Ｈ，ＣＮ２　ＣＮ２　ＣＨ３１１’ｌ）、２．１８〜２−　８１　（ｏｎ、４Ｈ ０２，３ＣＩ＋２）、２．　７９（ｓ、３夏（、Ｎ（８）−ＣＨ３）、３．２５ （ｇ、２Ｈ。
Ｊ冨６．　８．　Ｎ　ＣＮ２ｊｊｌ）、４．　９０　（ｂ　ｒ、Ｉ　Ｈ。
Ｎ−Ｈ）、５．　０７　（ｓ、ＩＨ，Ｃ（８ａ）　−Ｉり。
６、３５〜６．８５　（ｍ、　３１１．　Ａｒ−旧ｏｏｍ：［ａ］ｏ　２１７． ９７＠　（ｃ　Ｏ−７６、Ｉｌ！ＬＯＨ）−Ｃ，７Ｈ，、ＮＳＯ，（３２０，４ ４４）の理論値；Ｃ６３、７１，Ｈ７゜５５．　Ｎ　８．　７４．　Ｓ　１０． ０口測定値：Ｃ６３，６５，ＩＩ　７．　６＋。
Ｎ　８．　７４．　Ｓ　１０．　０９゜実験４ チアフィゾベノールから（−）　−３，３ａ、８．　８１−テトラヒドロ−３ａ 、８−ジメチル−２Ｈ−チェノ−［２，３−ｂ］ゼインール−５−オル　ヘプチ ルカルバミン酸塩の製造 実験３と同じ一般滴な手順に従った。ただし、Ｎ−ブチルイソシアネートの代わ りにＮ−へブチルイソシアネートを用いる。ヘキサンで洗浄してカルバミン酸へ ブチルの無色結晶を得た（４５．１％）、融点８４’ＣｉＣＩ−ＭＳ：Ｍｌ＋” 　３６３；ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１い　：６　０．　８９　（ｔ、　３Ｈ，−１ ：１１．ｇｌ）、　１゜４３　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ（３ａ）　ＣＨ３）、１．　２ ９〜１゜５７　（ｍ、Ｉｏ■（、（ＣＨ２）　５−ＣＨ３１１１１）、２．　１ ８〜２．　８２　（ｍ、４Ｈ，２，３ＣＨ２）、’２．　７９（ｓ、３Ｈ，Ｎ− ＣＨ５）、３．２２　（ｇ、２Ｈ，Ｊ−６、６，Ｎ−Ｃ０２ｍ）、４．　９３　 （ｓ、ＩＨ，Ｎ−ＩＩ）。
５．０８　（ｓ、ＩＨ，Ｃ（８ａ）　Ｈ）、６．３６〜６、　８５　（ｍ、　３ 　夏１．　Ａ　ｒ　−）ｆ　）　ｐ　ｐ　ｍ　；　［ａ　］　ｏ　−２１６，３ ６’″　（ｃ　１．　０５．　ＣＩ（Ｃ１３）−Ｃ，。Ｈ，。Ｎ２５０．（３６ ２，５２４）　の環１値：Ｃ６６、２６，Ｈ８，３４，Ｎ　７．　７３．　Ｎ８ ．８４；ＩＩＦＩ定値：Ｃ６６、３７，Ｈ８，３５゜Ｎ　７．　７５．　Ｓ　８ ．　９３゜ 実験５ チアフィゾベノールから（−）　−３，３ａ、８．　８１−テトラヒドロ−３８ ，８−ジメチル−２Ｈ−チェノ−［２，３−ｂ］ゼインール−５−オル　フェニ ルカルバミン酸塩の製造 実験３と同じ一般滴な手順に従った。ただし、試薬としてＮ−フェニルイソシア ネートを用いる。得られたカルバミン塩をエーテル中で再結晶してカルバミン酸 フェニルの無色結晶を得た（６９．０％）、融点１７５〜１７６℃；ＣＩ−ＭＳ ：ＭＨ”　３４１；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　：　６　１．　４５　（ｓ、 　３Ｈ，Ｃ（３ａ）　ＣＨｓ）、２−　８１　（ｓ、３　Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）。
２、＋　５〜２．　８２　（ｍ、４Ｈ，２，３ＣＨ２）、５゜０９　（ｓ、ＩＨ ，Ｃ（８ａ）−Ｈ）、６．３８〜６゜９３　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．　０ ７〜７．　４５（ｍ、５Ｈ，Ａｒ　Ｈ）ｐｐｍ；　［α］ｏ　２５８゜７６”　 （ｃ　１．０５．ＣＨＣｌ３）。
Ｃ，、Ｈ，。Ｎ２５ｏ、（３４０，４３４）　の理論値：Ｃ６７、０３，Ｈ５， ９２，Ｎ　８．　２３．　Ｎ９．４２；測定値：Ｃ６６、９４，Ｈ５，９５゜Ｎ 　８．　２６．　Ｓ　９．　４８゜ 実験６ チアフイゾベノールから（）３．３ａ、８．８−一テトラヒドロー３ａ、８−ジ メチル−２■−チェノ−［２，３−ｂ］コインドール５−オル　メチルフェニル カルバミン酸塩の製造 １１と同じ一般滴な手順に従った。ただし、試薬としてＮ−（２−メチルフェニ ルイソシアネートを用いる。得られたカルバミン塩は無色の泡末を得たく６６． ５％）、ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ”　３５５；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ　ｌ＋ 　４５　（ｓ、３Ｈ，Ｃ（３ａ）−ＣＨ，）、２．３２　（Ｓ、３Ｈ，２’　− ＣＨ，鎖）。
２、　８０　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、２．・１８〜２．　８３　（ｍ、４Ｈ ，２，３−ＣＨ２）、５．　０９　（ｓ、ＩＨ。
Ｃ（８ａ）−旧、　６．３８〜６．’９４　（ｍ、　３Ｈ。
Ａｒ−Ｈ）、７．’０３〜７．２５　（ｍ、４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｏｐｒｎ：　［’ Ｃ１］Ｄ−１４８，５３”　（ｃ　０．６８、ＣＨＣｌ、）。
Ｃ２゜Ｈ，２Ｎ、Ｓｏ、呻０．７５Ｈ，Ｏ（３６７，９７９）の理論値：Ｃ６５ ，２８，Ｈ６，４４，Ｎ　７゜６１、Ｓ　８．　７１；測定値：Ｃ６５，６６、 Ｈ６、２０，Ｎ　７．　５７．　Ｓ　８．　６８゜実験７ チアフイゾベノールから（−）　−３，３ａ、’　８．　８　゛ａ′−テトラヒ ドロー３１．８−ジメチル−２Ｈ−チェノ−［２，３−ｂ］コインドール５−オ ル　２９−エチルフェニルカルバミン酸塩の製造 実［３と同じ一般滴な手順に従った。ただし、試薬としてＮ−（２−エチルフェ ニルイソシアネートを用いる。ｊ！！色の泡末を得た（７０．５％）、ＣＩ−Ｍ Ｓ：ＭＨ◆　３６９，２２２（１００％）；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ　 １．　２８　（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，５７、２’　−Ｃ−ＣＨ３ｊｌｌ）、１．　 ４４　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ（３ａ）　−ＣＨ５）、２．　１５〜２．　８４　（ｍ 、６　Ｈ。
２．３−ＣＨ，および−２°−ＣＨ２−ＣＨ，＠）、２゜８０　（ｓ、３Ｈ，Ｎ −ＣＨ５）、５．　０９　（ｓ、ＩＨ。
Ｃ（８ａ）−Ｈ）、６．３８〜６．９３　（ｍ、３Ｈ。
Ａｒ−−Ｈ）、７．０ｇ〜７．２３　（ｍ、４Ｈ，Ａｒ　−１１）ＤＤｒｎ＋　 ［０］Ｄ−２３７，７＠　（ＣＯ−２７゜ＣＨＣｌ、）。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ　、ｓ　０２・０．２５Ｈ，Ｏ（３７２，９８９）の理論値二Ｃ ６７、６２，Ｈ６，６２，Ｎ　７゜５冒測定値：Ｃ６７、５９，Ｈ６，６０，Ｎ ７．５２゜ 実験８ チアフィゾベノールから（＝）　−３，３ａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ 、８−ジメチル−２１（−チェノ−［２，３−ｂｌインドール−５−オル　２′ −イソプロピルフェニルカルバミン酸塩の製造実験３と同じ一般滴な手順に従っ た。ただル、試薬としてＮ−（２−イソプリビルフェニルイソシアネートを用い る。無色油状（８６，５％）、（１−ＭＳ：Ｍｌ（”　３Ｂ３．　２２２　（１ ００％）；’ＩＩ−ＮＭＩ乏（ＣＤＣＩ３）’：　δ’　１．　２９　（ｄ、６ ・ＩＩ、−２’　−Ｃ（ＣＩ’ｓ）−’ｚｊｌｌ）、１．　４４　（ｓ　、　３ 　Ｉｌ、Ｃ（３厘）−’ＣＨ３）　、２．　２０　（ｍ、Ｉ　Ｈ，２’　ＣＨ’ 　Ｍ　Ｃ２）、２．　８０　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨム）、ｓ、０９　（ｓ。
ＩＨ，Ｃ（８ａ）−Ｈ）、６．　３８〜６．　９４　（ｍ。
３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　７．　１６〜７．　３１　（ｍ、４Ｈ。
Ａｒ−Ｈ）　ｏｏｍ：　［ａ］　Ｄ　−２蔦　１．　２２　＠　（ｃＯ，４１， ＣＨＣ１３）、　“ Ｃ２ｚＨｚ６Ｎｚ”Ｓ　０２　（３８２，５１４）の理論値：Ｃ６９、０７，Ｈ ６，８５，Ｎ　７．　３３．　Ｓａ、３ｓ；ｓｇ定値：Ｃ６８，９３，Ｈ６，９ ０゜Ｎ　７．　２６．　Ｓ　８．　２８゜ 実験９ チアフィゾベノールから（−）　−３，３’ａ、８．　８２−テトラヒドロ−３ ａ、　８−ジメチル−２′蓋１−チェノ−［２，３−ｂコインドール−５−オ゛ ル　４′−イソプロピルフェニルカルバミン酸塩の製造実験３と同じ一般滴な手 順に従った。ただし、試薬としてＮ−（４−イソプロピルフェニルイソシアネー トを用いる。エーテル−ヘキサンで洗浄し、≠ルノ（ミンＭ４′−イソプロピル フェニルの無色結晶を得た（４１．７％）、Ｍ点　１９８〜２００℃ｉ　ＣＩ　 −ＭＳｎＭＨ◆　２２１．　１６１（１００％）、　１４６．　１２８　；’ｏ −ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　；　δ　１．２３（ｄ。
６Ｈ，−４’　−Ｃ−（ＣＩ＋、）　２鎖）、　１．　４４　（ｓ。
３　Ｈ，Ｃ（３ａ）、　ＣＨ，ｓ）、　２−　１　５〜２．９　３　（ｍ。
５Ｈ，２，３Ｇ＝１１．２．　４’　Ｃ１ｌ　Ｍｏ２）、　２゜８．０　（ｓ、 　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ，）、　５．　０ｊ　（ｓ、　ＩＨ。
Ｃ（８ａ）　−Ｈ）、　６．　３　８　〜６．　９２　（ｍ、　３Ｈ。
Ａｒ−Ｈ，）、　７．　１　７〜．７．　３　６　（ｄ　ｄ、４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） 　ｐｐｍ；　［０］、　−２２１，２５°　（ＣＣ０６，５，ＣＨＣｌ、）。
Ｃ２２Ｈ１６Ｎ　２Ｓ　Ｏ２・　０．　７　ｊＨ，０（３９６，、０２９）の理 論値：Ｃ６６、７２，Ｈ７，００，Ｎ　７゜０．８．　Ｓ　８．　１０；測定値 ：Ｃ６６、７１，Ｈ６、７４，Ｎ　７．　１２．　Ｓ　８．　０４゜実験１０ チアフィゾベノールから（−）　−３，ｊａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ 、８−ジメチル−２Ｈ−チェノ−［２，，３−ｂコインドール−５−オル　２１ ，４１−ジメチ、ルフェニルカルバミン酸塩の製造実験３と同じ一般滴な手順に 従った。ただし、試薬としてＮ−（２，４−ジメチルフェニルイソシアネートを 月いる。類白色の泡末を得た（５８．２％）、融点　５１〜５３　℃　；Ｃ１− ＭＳ　：ＭＨ”　３６９　；ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ　１．　４４　（ ｓ、　３Ｈ，Ｃ（３ａ）　ＣＨｓ）、　２．　２　９　（ｄ、　６Ｈ，２’、　 ４’ＣＨ２岨）、　２．　１　５　〜２．　８　３　（ｍ、　４　１（、２，３ ＣＨｚ）、２−　８　０　（ｓ、　３　Ｉｌ、　Ｎ−ＣＨ５）、５．　０９　（ ｓ、　ＩＨ，Ｃ（８ａ）　−Ｈ）、　６．　３８　〜６．　９３　（ｍ、　３Ｈ ，Ａｒ−Ｈ）、　７．　０１　〜７．　０４　（ｄ。
３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）　ｏｏｍ：　［α　］１）　−１９３，５’″（ｃ　１．　１ 　８．　Ｂ　ｔＯＨ）。
Ｃ，、Ｈ，４Ｎ２Ｓ　ｏ２（３６８，４８４）　ノ理論値：Ｃ６８、４５，Ｈ６ ，５６，Ｎ　７．　６０．　Ｓ８．７０；測定値：Ｃ６８，４５，Ｈ６，５７゜ Ｎ　７．　５７．　Ｓ　８．　７６゜ 実験１１ （−）　３．　３ａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ。
８−ジメチル−２Ｈ−チェノ−［２，３−ｂｌインドール−５−オル　Ｎ、Ｎ− ジメチルカルバミン酸塩の製造 新たに製造したチアフィゾベノール（３５０ｍｇ。
１．５８ｍｔｏｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ モイル８６０　ｍ　ｇ　（８ｍ　ｍ　。
ｌ）を加える１反応混合液を窒素気流下、５０’Ｃで一夜撹拌した後、Ｅ　ｌ　 ３Ｎ　０．２　ｒｎ　ｌを添加し、さらに３時間５０℃に保つ、高減圧下で溶媒 を留去し、黄赤色のガラス様化合物を得た。これをＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　Ｈ２ ０（１００ｍ　Ｉ　／　５０　ｍ　ｌ　）に溶解する。ＥｆＯＡｃ相を２ＨＭＣ Ｉおよび飽和食塩水で洗浄し、乾燥（！！水Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏ４）　した後、減 圧下で濃縮して無色の油状物質を得た。これをシリカゲルカラム（ＣＩ、ＣＩ、 ／ＣＨ，ＯＨ（２５０／　１　）で溶出）で精製し、無色油状のカルバミン酸Ｎ 、Ｎ−ジメチルを得た（６４．５％）（また、出発物質のチアフィゾベノールに 対して５０ｍｇ）、ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ”　２９３；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ：　６　１．４３　（ｓ、３Ｈ，Ｃ（３ａ）−ＣＨ３）、２．　１７〜２．　７ ７　（ｍ、４Ｈ，２，３−ＣＨ２）、２．　７９　（ｓ、３Ｈ，Ｎ　（８）−Ｃ Ｈ３）、３゜０３　（ｄ、６Ｈ，Ｎ　−（ＣＨ３）　２）＋　ｓ、ｏｙ　（ｓ。
ＩＨ，Ｃ（８ａ）−Ｈ）、６．３８〜６．８４　（ｍ。
３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ：　［：ａｌ　（、−２０８，１１゜（ｃ　１．　１５ ．ＥｔＯＨ）。
Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｓ　０２（２９２，３９４）　ノ理論値：Ｃ６１、６１，Ｈ６ ，８９，Ｎ　９．　５８．　Ｓ１０．９７；測定値：Ｃ６１，５＋、Ｈ６，９３ ゜Ｎ　９．　４９．　Ｓ　１０．　９０゜スキーム２に従った完全合成手顛を、 以下の実験でラセミ体（±）　−〇−メチルーＮ−（１）−ノルエゼロリンのフ マール酸塩の製造 窒素気流下、室温でＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４のＴ　ＨＦ溶液（９１ｍ１．　１．Ｏ Ｍ）を撹拌しながら、反応スキーム２の最初に示した一般式の構造を有するニト リル化合物を滴下する（１０．５ｇ、４５．６ｍｍｏ　＋）、反応混合液をまず 室温で１時間撹拌した後、さらに１．５時間還流する。冷却後、反応混合液をＴ 　Ｉ（Ｆ　（９２ｍ　ｌ　）で希釈し、水浴中でＨ２Ｏ（３−９ｍ　ｌ　）、　 １５％ＮａＯＨ水溶液（３，９ｍ１）および［２０（ｌ　Ｉ　ｍ　ｌ　）で処理 する。これを１５分間撹拌した後、濾過する。濾液を減圧濃縮して褐色油状物質 を得、これを２ＮＨＣ１に溶解する。この酸性溶液をＥ　Ｉ　２０（５０ｍ　ｌ で２回）洗浄した後、Ｋ、Ｇｏ、でｐＨ９に調節し、Ｅ（２０で抽出する（１０ ０ｍｌで３回）。
抽出液を一緒にし、飽和食塩水（４０ｍ　ｌで２回）で洗浄し、乾燥（＊水Ｎａ ２５Ｏ４）　し、約５０ｍ１に濃縮した後、フマール酸５．２８ｇで飽和させた ＥＩｏｌ（液を添加する。ＥｔＯＨから塩を再結晶させ、（±）−０−メチル− Ｎ−（１）−ノルエゼロリンのフマール酸エステルを得た（７．６ｇ、５０％） 、融点２０１〜２０３℃（分解）；Ｃ１−ＭＳ：Ｍ＋（”　２１９　；　ＩＨ− ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ　１．４２（ｓ。
３Ｈ，Ｃ（３ａ）　ＣＩ、）、１．７４〜３．０９　（ｒｎ。
４夏（，２，３−ＣＩ、）、２．７９（ｓ、３Ｈ−Ｎ（８）−ＣＨ，）、３゜　 ７５　（ｓ、３　Ｈ，ＯＣ１１３）、４゜４２　（ｓ、ＩＩｌ、Ｃ（８ａ）　− Ｈ）、６．　２５〜６゜６８　（ｍ、　３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）　ｏｐｍ。
Ｃ１３夏１　、、Ｎ　２０・Ｃ４Ｈ，０４（３３４，３７）の理論値：Ｃ６１’ 、０６．　Ｈ６，６３，Ｎ　８．　３８；計算値：Ｃ６０，９９，Ｈ６，６０， Ｎ　８゜３５゜ 実験１３ （±）　−３，３ａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ。
８−デメチル−２Ｈ−チェノ［２，３−ｂ］ゼインール−５−オル　メチルの製 造 実験１２から得られた（±）−〇−メチルーＮ　（１）−ノルエゼロリン　フマ ール酸エステルをｏ　Ｈ８に調節して、遊離塩基を得る。実験ｌと同じように操 作する。ただし、出発物質として（−）−エゼロリンの代わりに（±）−〇−メ チルーＮ　（＋）−ノルエゼロリン遊離塩基を使用し、またＫＯＨを添加する前 にＣＨ３■を添加する。無色油状の（±）　−３，３ａ、８゜８ａ−テトラヒド ロ−３１，８−デメチル−２Ｈ−チェノ［２，３−ｂ］ゼインール−５−オル　 メチルを得た（２７％）、ＴＬＣ，ＭＳ、ＩＨ−ＮＭＲは上記の実験ｌで得られ た３ａＳ−ｃｉｓ化合物と同一であった。ＨＲＭＳ　Ｍ”（Ｃ，、ｆ（、、ＮＳ Ｏとして計算）；２３５．１０３１：Ｍ＋（実測）２３５．　１０−３９゜実験 １４ メチルエーテルから（±）　−３，３ａ、８．　８＆−テトラヒドロ−３ａ、８ −デメチル−２１１−チェノ［２゜３−ｂ］ゼインール−５−オル　（（±）− チアフイゾベノール）の製造 上記実験２で記載したメチルエーテルを脱メチルした。油状物質が得れた（６６ ．２％）、ＴＬＣ，ＭＳ、ＩＨ−ＮＭＲは上記の（−）−チアフイゾベノールと 同一であった。ＨＲＭＳ　Ｍ÷（Ｃ，、Ｈ，、ＮＳＯとして計算）：２２１．０ ８７４；Ｍ”（実１ｔ）２２１．０８８０゜ 実験１５ ラセミ体チアフィゾベノールから（±）−３，３ａ。
８．８ａ−テトラヒドロ−３ａ、８−デメチル−２Ｈ−チエノ［２，’３−ｂ］ インドールー５−オル　２”。
４′−ジメチルフェニルカルバミン酸塩の製造実験１０と同様に操作する。ただ し、出発物質としてラセミ体のチアフィゾベノールを用いる。無色油状物質を得 た（４３．８％）、ＴＬｃ％　ＭＳ、１１置−ＮＭＲは実験１０で記載した（− ）−異性体と同一でありた。
Ｃ２，Ｈ，４Ｎ、Ｓｏ、−０，７５Ｈ，Ｏ（３８１，９９９）の理論値：Ｃ６６ 、０２，Ｈ６，７３，Ｎ　７゜３４、Ｓ　８．　３９；計算値：Ｃ６６、２９， ｌ１６、　５２．　Ｎ　７．　４０．　Ｓ　８．’　３２゜実験１６ （±）　−３，３ａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ。
８−デメチル−２Ｈ−チェノ［２，３−ｂ］ゼインール−５−オル　２′−メチ ルフェニルカルバミン酸塩の分割 ラセミ体混合物の光学分割は、フイゾペニンについて記載されているセルロース 　トリアセタートを用いたりｏｖトゲラフイー（Ｙｕら、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ。
Ａｃｔａ、７４　（１９９１）７６１頁）にしたがって行なった。光学分割後の ＴＬＣ，ＭＳ、ＩＨ−ＮＭＲおよび旋光度は、上記実験６で調製した（−）−３ ，３ａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ、８−デメチル−２Ｈ−チェノＣ２， ３−ｂ］ゼインール−５−オル実験１７ ラセミ体チアフイゾベノールから（±’）−３，３ａ１８．８１−テトラヒドロ −３ａ、８−デメチル−２Ｈ−チェノ［２，３−ｂ］ゼインール−５−オル　４ ′−イソプロビルフエニルカルパミン酸塩の製造実験９と同様に操作する。ただ し、ラセミ体のチアフィゾベノールを用いる。ｔＡ色の結晶を得た（エーテル− ヘキサン再結晶、７８．５％）、融点　１８４〜１８５℃；Ｃ１−ＭＳ：ＭＨ” 　３８３．　２２２（１００％）；ＴＬＣ，ＩＨ−ＮＭＲは実験９の化合物と同 一であった。
Ｃ，２Ｈ，６Ｎ２ＳＯ２（３８２，５１４）の理論値：Ｃ６９、０７，Ｈ６，８ ５，Ｎ　７・　３３・　Ｓ８．３８；計算値：（６９，１４，耳１６．９１゜Ｎ 　７．　３７．　Ｓ　８．　４２゜ 実験１８ （±）　−３，３ａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ。
８−デメチル−２Ｈ−チェノ［２，３−ｂ］ゼインール−５−オル　４′−メチ ルフェニルカルシ（ミン酸塩の分割 実験１７で得られたラセミ体混合物の光学分割は、上記実験１６と同様に行なっ た。光学分１１ｔＩｋのＴ　Ｌ　Ｃ。
ＭＳ、ＩＨ−ＮＭＲおよび旋光度は、上記実験９で調製した（、−）　３．　３ ａ、８．　８ａ−テトラヒドロ−３ａ、８−デメチル−２Ｈ−チェノ［２，３− ｂ］ゼインール−５−オル　４′−メチルフェニルカルシ（ミン酸塩と同一であ った。
生物学的実験 ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒトＡＣｈＥおよび−ｎｃｈＥ［１１１活性（ＩＣ５ ０値）の検定 古典的酵素阻害試験を実施し、ＡＣｂＥおよびＢＣｈＥに対す対照化合物の活性 を定量した。Ｅｌｌｍａｎらの分光分析法（Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｐ−ｈａｒｍａｃ ｏｔ、　７：８８．１９６１）を用いて、０．１ＭのＮａ３　Ｐ０４緩衝［（ｐ Ｈ８，０）中におけるヒ・ト赤血球ＡＣｈＥおよび血漿ＢＣｈＥに対する抗コリ ンエステラーゼ活性を測定した。採取１ｉＩ４１のｉ液から血漿を遠心分１１（ ６０００ｘｇ、１０分、４℃）し、０．１ＭのＮａ３　Ｐ　０４　（ＤＨ７，４ ）で１．１２５に希釈した。赤血球は等張食塩水で３回洗い、０゜５％のＴｒ　 ｉ　ｔｏれ−Ｘ（シグマ）を含む９倍量のＮａ３ＰＯ４で溶融しくＤＨ７，４、 氷上で３０分間）、最終希釈率が１　：　２００になるように１９倍量の０゜１ Ｍ　Ｎａ３ＰＯ４で希釈した。ＡＣｈＥおよびＢＣｈＥ用の特異的基質としてそ れぞれアセチル−β−メチルチオ−リン（０，５ｍＭ）（シグマ）およびＳ−ブ チルチオ−リン（０，５ｉｏＭ）（シグマ）を用いた。
各コリンエステラーゼ標本について、酵素２５μ菫を０．７５ｍ１の最終反応溶 液に添加した。
あらかじめＴｗｅｅｎ　８０／ＥＬＯＨ（３：　１゜ｖ　／　Ｖ、総量７５μｍ ）に溶解させた供試化合、物を０゜ＬＭ　Ｎａ５ＰＯ４（ｐＨ８，０）で半対数 的に希釈して最終濃度を１　ｘ　１０−’Ｍ〜３　ｘ　１０−１０Ｍとし、基質 添加前にあらかじめ酵素とともにインキユベートした（２１℃、３０分間）、Ｔ ｗｅｅｎ　８０／ＥｔＯＨは１：１０００以上に希釈したので、ＡＣｈＥおよび ＢＣｈＥのいずれの活性にも影響はなか２だ、２５分間インキュベーション（３ ７℃）した後、波長を４１２ｎｍに設定したスペクトロフォトメータを用いて黄 色のチオニトロベンゾエートｃイオンの生成率を測定した。完全な酵素阻１１（ フィゾスチグミンをｌｘｌｏ−５Ｍ添加）条件下で基質の非特異的加水分解率を 測定し、供試化合物の測定値から差し引いた。さらに、公知（Ｙｕら、１４ｅｌ ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　７４ニア６１．　１９９１およびＹｕら、３１：２２ ９７゜１９８８１＃照）のフィゾスチグミンを外部標準として用いて、各化合物 の活性を評価した。
各化合物の薬理活性は、ＩＣ６０値として表示した。
ＩＣ，。値は、それぞれＡＣｈＥおよびｌ３ＣｈＥ酵素活性を５０％ｍ＊する濃 度（ｎ　ｍ　ｏ　ｌ　）と定義する。　【Ｃ５゜の測定にあたって、各化合物の 各濃度の酵素活性は無処理の活性に対する割合として表示した。ついで、この値 をロジット変換（ロジットーＩｎ（活性％／１００％−活性％））シ、化合物の 濃度の対数の関数としてプロットした。ＩＣ５０値（ずなわち、ロジット＝Ｉ　 ｎ　（５０／　［＋　０Ｏ−５０１−０）は、相関係数が−０，９８５以下であ って、２回の測定で５０％以上の阻害度が得られた場合についてめた。
各化合物は４〜８回分析した。５ｔｕｄｅｎｔの【−検定で両側検定を行い、両 平均値を比較した（Ｍｉｌｌｅｒ、Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　Ｓ＋ａＬｉｓ＋ １ｃａｌ　ｒｎｆｅｒｅｎｃａｓ＋　ＭｃＧｒａｗ−１１ｉ　１１．Ｎｅｗ　Ｙ ｏｒｋ、ＮＹ、７６頁（１９６６）参１！！Ｉり、２つ以上の平均値を比較する 場合には、−元装置の分散分析およびＵｏｎｒｃｒｒｏ口１の多重電−検定を用 いた（Ｍｉｌｌｅｒ、Ｓｉｍｕｌｌａ口ｅｏｕｓＳｔａＥｊｓｌｉｃａｌ夏ｎｆ ｃｒｃロ　ｃｅｓ、　ＭｃＧｒａｗ−Ｔｌｉ　Ｉ　Ｉ、　Ｎａｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ Ｙ、７Ｇ頁（１９，６Ｇ）参照）、統計学的有意差は、ｐ＜０．０５の水準でめ た。
本発明に係わる化合物について、ｆｆｉ要な生物データを以下の表Ｈに示す、Ｉ Ｃ，。値ならびにＡＣｈｌＥおよび１３ＣｈＥ阻害度を、公知の標準化合物と比 較して表示する。化合物番号じｘ、１〜９は、前記の表１に示した化合物１〜９ の構造と同じである。
１ｎ　ｖｉｖｏにおける活性持続時間の試験ヘパリン化生理食塩水を充満したカ テーテルを麻酔下のラット雄の右側大腿静脈および動脈内にＪＩＴ１人した後、 動物をプラスターギブスで拘束し、温度を調節したエンクロージャー内で麻酔か ら覚醒させた。血漿試料を採取し、無処理動物のＡＣｈＥ活性レベルを定量した 。外科手術９０分後に臭化へキサメソニウムを投与（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内〕し 、ついで１０分後に臭化メチルアトロピン（４ｍ　ｇｌ　ｋ　ｇ、皮下）を投与 した。これらの４級ニーチン様およびムスカリン様拮抗物質は脳には移行しない が、＝リンエステラーゼの阻害による末梢神経のプリン作動を阻害し、動物に対 して有害である。外科手術２時間後に、　（ｉ）フィゾスチグミン、　（ｉｉ） フィゾスチグミン誘導体もしくＩま（ｉｉｉ）ＴＨＡを静脈内投与した。２分〜 ８時間間隔でｈＷｌ試料を採取した後、ただちに−７０℃で凍結し、ついでコリ ンエステラーゼ阻害を測定した。上記の方法に、ラットの血漿を用いた定量に必 要な修正を加え、ＡＣｈＥ阻害を測定した。
薬剤は全て静脈内投与の場合と同じ方法で製剤した。
約＋００ｕＬのＴｗｅｅｎ　８０／ＥｔＯＨ（３：　Ｉ。
Ｖ：Ｖ）に薬剤を溶解し、ついで等張生理食塩水を用いて＋：９（Ｖ：Ｖ）に希 釈した。Ｔｗｅｅｎ　８０／　Ｅ　Ｉ　ＯＨを使用しても、ｉｌ）　ｖｉＬｒｏ における試　験（Ｙｕ　ら、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃ１ａ　７４゜７６ １〜７６６頁、（１９９１））で、化合物のＡＣｈＥもしくはＢＣｈＥｌｉｌ害 に対する影曽は認められなかった。＝リンエステラーゼ阻害薬およびプリン作動 薬の主要な作用である直腸温度および振せんの測定に先だって投与量を決定した 。
図１から明らかなように、　（−）−フィゾスチグミンおよび（−）−チアフィ ゾベニン等の＝リンエステラーゼ阻＊Ｍは、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいてアセチルコ リンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）酵素に対して優れた阻害作用を有するが（ｉｎ　 ｖｉｔｒｏにおける試験から予想されたように）、その阻害時間は短い、ＴＨＡ （タフリン）に比較すると、Ｔ　ＨＡは高い用量（毒性の発現する重量に近い） で阻害が認められたに過ぎなかったが、その阻害時間は長かった。
図２は、静脈内投与した（−）−チアフィゾベニン、（−）−フェニルおよび（ −）−２’、４’　−ジメチルフェニルーチアフィゾベニンのラット血漿ＡＣｈ Ｅ阻害度を示す、供試化合物を５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの用量で投与し、４８０ 分間にわたって阻害度およびその持続時間を比較した１図２から明らかなように 、　（−）　チアフィゾベニンは作用の持続時間が短かった葡；（図１も参照） 、それに対してカルバミン酸塩、例えばフェニルカルバミン酸塩、は阻宵力も強 く、その持続時間も長かった。このような効果は、副作用または毒性の発現しな い用量で得られた。このような結果は驚くべきことであり、強力でかつ新規なｉ ｎ　ｖｉｖｏ　ＡＣｈＥ阻宵薬を提供するものである。
また、　（−）−チアフィゾベノールのジメチルカルバミン酸エステル、　（（ −）　−３，３ａ、８．　８ａ　−テトラヒドロ−３ａ、　８−ジメチル−２Ｈ −チェノ［２，３ｂ］インドール−５−オル　ジメチルカルバミン酸塩）につい ても、予期しない、驚くべき発見であった。！Ｉくべきことに、ジアルキル　カ ルバミン酸塩は持続性の長い阻害作用を有していた。モノ置換カルバミン酸塩（ チアフィゾペニン）は優れた阻害作用を有するが、その持続時間は短かった。
上記の具体例は、本発明の一般的な特性を完全に記載するためのものであり、現 在の知識を適用することにより、一般的な概念の範囲内で前記の具体例を各種の 用途に容易に修正もしくは応用することができる。
したがって、このような応用は、開示された具体例と同じ意味および範囲内にあ ると理解されるものである。
ここに用いた語句もしくは専門用語は、説明を目的とするもので、限定を目的と するものではない。
医 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ 、ＣＡ、ＪＰ （７２）発明者　ラーペボート、スタンリー　アイ。
アメリカ合衆国　２００１６　ワシントン　ディーシー　エヌダヴリュウ　躬ス 　ブレイス３０１０ （７２）発明者　グレッグ、ナイジェル　エイチ。
シルバー　スプリング　ロング　グリーン　ドライヴ　１４４１５ （７２）発明者　プロツォストウス力、マルガルツォータポーランド国　６０− ５１８　ポズナン　クラスツェウスキーゴ　１０ニー４

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．３ａＳシリーズの光学異性体を含む下記の一般式で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル基であり、 Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル基または下記の一般式で示される 基のいずれかである。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ１０のアルキル基である。 ただし、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方がＨまたはメチル基のとき、
  2. ２．請求項１に記載の化合物。 ここで、Ｒ１はＨ、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｒ１およびＲ２はそれぞ れＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、または Ｒ１はＨ、Ｒ２は下記の一般式で示される基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ３およびＲ４はともにＨまたは−ＣＨ３基、 Ｒ３はメチル基、エチル基またはイ ソプロピル基であり、Ｒ４はＨ、ま たは、 Ｒ３はＨであり、Ｒ４はイソプロピ ル基である。
  3. ３．光学異性体を含む下記の一般式で示されるラセミ体化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖のアルキル基、Ｒ２はＣ １〜Ｃ１０のアルキル基または下記の一般式で示される基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼
  4. ４．ここで、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ１０のアルキル基である。ただ し、Ｒ１またはＲ２のいずれか一方がＨまたはメチル基のとき、他方はＨではな い。 請求項３に記載の化合物 ここで、Ｒ１はＨ、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０のアルキル基、Ｒ１およびＲ２はＣ１〜 Ｃ１０のアルキル基、または Ｒ１はＨ、Ｒ２は下記の一般式で示される基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ｒ３およびＲ４はともにＨまたは− ＣＨ３基、 Ｒ３はメチル基、エチル基またはイ ソプロピル基、Ｒ４はＨ、または Ｒ３はＨ、Ｒ４はイソプロピル基で ある。
  5. ５．台成の過程で（３ａＳ−ｃｉｓ）絶対配置を保存することによって異性体の 分離を必要としない化合物の製造プロセスであって、以下のプロセスから成る請 求項１に記載の化合物の製造法。 （ａ）（３ａＳ−ｃｉｓ）絶対配置を有する（−）−エゼロリンを ▲数式、化学式、表等があります▼ ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ジアルキル、硫酸ジアルキル、ハロゲン化ベン ジルを用いたホフマン分解に供し、この工程中で除外反応によって２環カルビノ ールアミンを得、それをハロゲン化アルキル、ハロゲン化ジアルキル、ハロゲン 化ベンジルまたは硫酸ジアルキルと反応させて以下の一般式で示される４級アン モニウム塩を得る。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒはアルキル基またはベンジル基である。 （ｂ）工程（ａ）で得られた４級アンモニウム塩を水中て硫化水素ナトリウムで 処理し、閉環させて下記の一般式で示される化合物を得る。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）工程（ｂ）で符られたＲエーテル中間体をルイスの酸で処理し、Ｒエーテ ル基を解製させて、下記の一般式で示されるフェノール中間体、すなわち（−） −チアフイゾベノールを得る。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）工程（ｃ）で得られた（−）−チアフィゾベノールを下記の一般式で示さ れる化合物で処理し、絶対（３ａＳ−ｃｉｓ）配置を有する本発明のチアフィゾ ベノールカルパミン酸エステルを得る。 ▲数式、化学式、表等があります▼ｏｒ▲数式、化学式、表等があります▼ここ で、Ｘは遊離基である。
  6. ６．まずラセミ体のカルバミン酸誘導体を製造し、ついでラセミ体から本発明に 係わる化合物を分離する製造工程において、以下のプロセスから成る請求項１に 記載の化合物の製造法。 （ａ）下記の一般式（ただし、Ｒは離脱可能なアルキルまたはベンジルフェノー ル保護基である）で示されるエーテル置換２環ニトリル化合物と▲数式、化学式 、表等があります▼ 水素化リチウムアルミニウムまたはＤＩＢＡＨとを不活性溶媒中で反応させ、以 下の一般式で示されるラセミ体のＮ（Ｉ）−ノルエゼロリンメチルエーテル化合 物を製造し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）工程（ａ）で製造したラセミ体のＮ（１）−ノルエゼロリンＲエーテルを ホフマン分解に供し、この工程中で除外反応によって２環カルビノールアミンを 得、それをハロゲン化アルキル、ハロゲン化ジアルキル、ハロゲン化ベンジルま たは硫酸ジアルキルと反応させて以下の一般式で示されるラセミ体の４級アンモ ニウム塩を得る。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）工程（ｂ）で得られた４級アンモニウム塩を水中で硫化水素ナトリウムで 処理し、閉環させてチエノインドール環を形成させ、下記の一般式で示されるラ セミ体の化合物を得る。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）工程（ｃ）で得られたＲエーテル中間体を（ｉ）処理してＲエーテル基を 解製させ、下記の一般式で示されるフェノール中間体を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）工程（ｄ：ｉ）で符られたフェノール中間体を下記の一般式で示される 化合物（ただし、Ｘは遊離基である）と反応させるか、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉｉ）工程（ｄ：ｉ）のフェノールを、不活性溶媒中でアルカリ金属触媒の 存在下で以下の一般式で示される置換イソシアネートと反応させ、▲数式、化学 式、表等があります▼ 以下の一般式で示されるラセミ体のチアフィゾベノールカルパミン酸エステルを 得る。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１およびＲ２は前記の定義と同じである。 （ｃ）ラセミ体混合物を分離して、絶対（３ａＳ−ｃｉｓ）配置を有するチアフ ィゾベニン化合物を得る。
  7. ７．請求項１に記載の化合物。ただし、Ｒ３はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３ま たは−ＣＨ（−ＣＨ３）２であり、Ｒ４はＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ（−ＣＨ３ ）２である。
  8. ８．薬理学的有効量の請求項１に記載の化合物と担体とから成る医薬品組成物。
  9. ９．コリン作動性障害の処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物 を有効量投与することから成るコリン作動性障害の治療方法。
  10. １０．コリン作動性障害が緑内症、重症筋無力症、アルツハオマー症から成る請 求項９に記載の方法。
  11. １１．アセチルコリンエステラーゼの阻害を必要とする哺乳動物に請求項１に記 載の化合物を有効量投与することから成るアセチルコリンエステラーゼ活性の阻 害方法。
  12. １２．アセチルコリンエステラーゼの阻害を必要とする哺乳動物に請求項１に記 載の化合物を有効量経皮投与することから成るアセチルコリンエステラーゼ活性 の阻害方法。
  13. １３．請求項１に記載の化合物を動物に有効量投与することから成るブチルコリ ンエステラーゼ活性の阻害方法。
  14. １４．請求項１に記載の化合物を有効量投与することから成る哺乳動物における 有機リン剤中毒の治療方法。
JP50604593A 1991-09-26 1992-08-26 チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法 Expired - Fee Related JP3193717B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76576691A 1991-09-26 1991-09-26
US765,766 1991-09-26
US84508192A 1992-03-03 1992-03-03
US845,081 1992-03-03
PCT/US1992/007085 WO1993005779A1 (en) 1991-09-26 1992-08-26 Carbamate analogs of thiaphysovenine, pharmaceutical compositions, and method for inhibiting cholinesterases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07505120A true JPH07505120A (ja) 1995-06-08
JP3193717B2 JP3193717B2 (ja) 2001-07-30

Family

ID=27117648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50604593A Expired - Fee Related JP3193717B2 (ja) 1991-09-26 1992-08-26 チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5378723A (ja)
EP (2) EP0605474B1 (ja)
JP (1) JP3193717B2 (ja)
AT (1) ATE254916T1 (ja)
AU (1) AU667318B2 (ja)
CA (1) CA2119782C (ja)
DE (1) DE69233255T2 (ja)
DK (1) DK0605474T3 (ja)
ES (1) ES2206449T3 (ja)
WO (1) WO1993005779A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU749088C (en) * 1997-07-09 2005-11-03 Axonyx, Inc. Highly selective butyrylcholinesterase inhibitors for the treatment and diagnosis of Alzheimer's disease and dementias
US6534541B1 (en) 1999-10-19 2003-03-18 Novartis Ag Treatment of ocular disorders
EP1349858B1 (en) * 2000-11-02 2008-08-27 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating demantia and methods of use thereof
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
WO2005074917A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Axonyx, Inc. Methods for treatment of complications of diabetes
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
TR201908314T4 (tr) 2009-02-20 2019-06-21 2 Bbb Medicines B V Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi.
IL295075A (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
KR101667215B1 (ko) 2014-10-21 2016-10-18 한밭대학교 산학협력단 신규한 트립타민 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도
KR102233120B1 (ko) 2018-12-18 2021-03-29 한밭대학교 산학협력단 신규한 파에오놀-트립타민 화합물 및 그의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133930A (en) * 1961-08-15 1964-05-19 Ciba Geigy Corp Ester and amide derivatives of thieno-[3, 2-b] indole 3-carboxylic acids
US4900748A (en) * 1988-03-04 1990-02-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2119782A1 (en) 1993-04-01
ATE254916T1 (de) 2003-12-15
EP1251131A2 (en) 2002-10-23
DE69233255D1 (de) 2004-01-08
ES2206449T3 (es) 2004-05-16
CA2119782C (en) 2005-08-23
EP0605474A1 (en) 1994-07-13
EP0605474A4 (ja) 1994-08-03
DK0605474T3 (da) 2004-02-23
US5378723A (en) 1995-01-03
WO1993005779A1 (en) 1993-04-01
AU667318B2 (en) 1996-03-21
AU2504292A (en) 1993-04-27
EP0605474B1 (en) 2003-11-26
JP3193717B2 (ja) 2001-07-30
DE69233255T2 (de) 2004-05-27
EP1251131A3 (en) 2002-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
JP3708957B2 (ja) （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用
KR100326611B1 (ko) 스피로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
EP0995743A1 (fr) Dérivés de dihydro- et tétrahydroquinoléine en tant qu'antioxydant médical
RU2513856C2 (ru) Способы получения метилового эфира 4-оксооктагидроиндол-1-карбоновой кислоты и ее производные
EP0311303B1 (en) 4-aminopyridine derivatives
JPH07505120A (ja) チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法
JP2961013B2 (ja) 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物
RU2300532C2 (ru) Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция
KR0182296B1 (ko) 헥사하이드로피롤로[2,3-b]인돌-카바메이트, -우레아, -아미드 및 관련 화합물과 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPS5877883A (ja) オキサゾリジンジオン誘導体
JPH0720933B2 (ja) インダノピロリジンカルバメート
FR2846654A1 (fr) Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0877735B1 (en) Polycyclic compounds
JP2956788B2 (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP0127143A2 (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP3359538B9 (fr) Derivés de 1,4,8-triazaphénanthrène pour le traitement de maladies neurodégénératives
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists
HU211635A9 (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative
KR20010022834A (ko) 결정성 10,10-비스((2-플루오로-4-피리디닐)메틸)-9(10ｈ)-안트라세논 및 이의 개선된 제조 방법
EP0982308A1 (fr) Dérivés de 8H-(2,3-b)-pyrrolizine-8-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1161432A1 (fr) Composition pharmaceutique a base de composes polyaromatiques
HU211639A9 (hu) Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik.
JPH03218359A (ja) ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090525

Year of fee payment: 8

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees