JPS5877883A - オキサゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬化学および化学療法の分野の人々にとって
興味のある、新規なオキサゾリジンジオ／誘導体に関す
る。さらに脣定すれば、それは、糖尿病に起因する一定
の慢性合併症（例えば糖尿病性白内障、網膜症および神
経病）の制御のための、新しい一連のスピロ−オキシン
ドールオキサゾリジンジオン化合物に関連する。

新しくてより優れた経口抗楯尿病剤を得るためのこれま
での試みは、大部分、血糖値を下げるという勢力を営ん
でいた。しかしながら、糖尿病性白内障、神経症および
網膜症などのような一足の糖尿病の慢性合併症の予防あ
るいは進行の阻止における、有機化合物の効果について
はほとんど知られていない。それにもかかわらず、米国
特許第８．８２１．８８８号において、ケイ・セスメン
（Ｋ、Ｓｍ５ｔａ％ｊ）外は、ｌ、８−ジオキン−１Ｈ
−１１１ ベンズ〔ｄ、ａ）イソ中ノリンー２（８Ｈ）−酢酸およ
びい（つかのそれに関係の深い誘導体のようなあるアル
ドース還元酵素阻害剤は、たとえそれらが血糖降下性で
あることが知られていなくても、これらの目的に対して
有用であることを示している。これらの化合物は、人体
内でのアルドース類（グルコースおよびガラクトースの
ような）の相当するポリオール類（ソルビトールおよび
ガラクチトールのような）への還元を触媒するのに主と
して責を負うべきアルドース還元＃累の活性を阻害する
ことＫよって作用する。こうして、ガラクトース血症患
者の水晶体の水晶体くおける望ましくないガラクチトー
ルの蓄積および糖尿病轡者の水晶体、網膜、末梢神経系
および腎臓における望ましくないソルビトールの蓄積は
それによって予防あれあるいは減少させられる。結果と
して、これらの化合物は、眼の本体のそれを含む一定の
慢性糖尿病合併症を制御する。なぜなら、眼の水晶体中
にポリオール類が存在すると白内障が形成され、それに
併なって水晶体の透明性が失なわれることは、当分野で
はすでに知られているからであるＯ 本発明は、糖尿病患者に起こってくる一定の慢性合併症
の制御のためのアルドース還元酵素阻害剤として、治療
に有用な、新しいスピロ−オキシンドールオキサゾリジ
ンジオ７化合物に関する。

さらに％定すれば、本発明の新規化合物は、式：％式％ 誘導体およびその薬理学的に許容し得る陽イオンとの塩
基塩よシ成る群から選択される。式中、ＸおよびＹは各
々、水素、弗素、塩素、臭素、ニトロ基またはアミン基
であり；Ｚは水素またはアミノ基であるが、但し、Ｘお
よびＹの少なくとも一方が水素以外のものであるときＺ
は水素であり；そしてＲは、水素、ｌから４個の炭素原
子を有するアルキル基、アリール基または、アルキル部
分中に８個までの炭素原子を有するアラルキル基（ここ
で上記のアリール部分は各々、ナフチル基、ピリジル基
、フリル基、チェニル基、フェニル基、モノ置換フェニ
ル基またはジ置換フェニル基であって、各環置換基は、
弗素、塩素、臭素、４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基または
トリプルオルメチル基である）であるが、但し、上記の
Ｘ、　ＹおよびＺの各々が水素であるとき、上記のＲは
常に水素またはアルキル基またはフェニルアルキル基以
外のものである。これらの新規化合物は、゛γルドース
還元酵素阻害剤であり、それ故に、糖尿病患者の水晶体
および末梢神経中のソルビトールの蓄積を減少させるか
または阻害する油力を有している。

この関係において％に興味のあるものは、各々、１−（
＋−フルオルフェニル）−５−フルオル−スピロ−〔イ
ンドリン−８，５′−オキサゾリジン〕−Ｚ、！’、４
′−）ジオン、ｌ−メチル−５−クロル−スピロ−〔イ
ンドリン−８，５′−オキサゾリジン）−２，２’、４
’−トリオン、ｌ−インプロピル−５−クロル−スピロ
−〔インドリン−８、５’−オキサゾリジン３−２．２
’、４’−トリオンおよび１−（ｐ−クロルベンジル）
−５−クロル−スピロ−〔インドリン−８，５′オキサ
ゾリジン〕−２，２’、４’−）ジオンのような、本発
明の典型的で好適な化合物である。これらの特定の化合
物は、そのアルドース還元酵素阻害活性に関しては非常
に有力である。

本発明の新規化合物の製造に用いられる工程に従えば、
式： （式中、Ｘ、Ｙ％ＺおよびＲは各々先に定義した通りで
ある）の適当に置換されたイサチン出発物質を、（１）
　　シアン化トリメチルンリルのようなシアン化低級ト
リアルキルシリルと反応させて相当する８−シアノ−８
−トリアルキルシリルオキシ誘導体を形成させ、次いで
アルコール性塩化水素による処理で所望のヒドロキシエ
ステルを得て、その後今度はこのものに（２）テトラヒ
ドロフラノ中でイノシアン酸クロロスルホニルを作用す
せ、それに続いて還元性の加水分解を行なって、相当す
るウレタンエステルを得、次いで（３）非酸性条件下で
後者のエステルを環化させて、峡後Ｖこ、光に指示した
構造式の所望のスピロ−オキシ／ドールオキサゾリジン
ジオン最終生成物を得る。この工程の最終段階は好適に
は、炭酸カリウムのような塩基性触媒を使用し、そして
好適にはナトリウムメトキシドまたはカリウム−第三ブ
トキ／ドのようなさらに強い塩基性触媒を用いて、塩基
性条件下で実施される。この反応に適する溶媒には、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジメチルホルムアミドおよびこれＫｍ
するも、ののような反応に不活性な有機溶媒が含まれる
。こうして、例えば、ｌ　−Ｃｐ−クロルベンジル）−
５１０ルイサチンは、１−（ｐ−クロルベンジル）−（
−ヒドロキシ−８−カルベトキシ−５−クロルイ／ドリ
ン−２−オンおｊｃＦｌ−（ｐ−クロルベンジル）−８
−カルバミルオキシ−８−カルベトキシ−５−クロルイ
ンドリン−２−オンを各々経て、ｌ　−、（ｐ−クロル
ベンジル）−５１０ルースヒｃ’−Ｃインドリン−８，
５′−オキサシリシフ〕−２，２’、４’−トリオンに
変換できる。

ＸおよびＹが各々水素であってＺがアミノ基である本発
明の化合物は、ナ）　ＩＪウムーエチルオキサゾリジン
ジオンー５−カルボキシレートを２゜４−ジニトロクロ
ロベンゼンでアルキル化し、次いで一般的な方法で還元
的に環化することによって最もうまく製造される。さら
に、ＸおよびＹが両者ともハロゲン（先に限足した通り
の）であってＺが水素である本発明の化合物は、この代
りに（そして好適には）、合成有機化学の分野に習熟し
た人々には同知０＠接的な・・ロゲン化技術によって、
相当する、ＸおよびＹの少なくとも一方が水素である非
置換化合物から製造されることができる。その上、これ
らの同じモノハロ出発物質（例えばＸがハロゲンであっ
てＹおよびＺが両方とも水素である）は、当分野に習熟
した人々に■知の一般法（例えばニトロ化とそれに続く
還元、等）によって、Ｙがニトロ基およびアミノ基等で
ある相当する化合物に変換できることができる。

本発明の全工程の第一段階で中間体として用いられる８
−シアノ−８−トリアルキルシリルオキシ誘導体を製造
するのに必要なケトン出発物質（すなわち、カルボニル
項化合物）は、大部分、公知化合物であって、イサチン
（２，３−インドリンジオン）、■−メチルイサチン、
ｌ−ベノジルイサチン、５−フルオルイサチンおよび５
−クロルイサチンなどのように、商業的に容易に得るこ
とができるかまたは他の場合にはそれらは、普通の化学
試薬から出発し、一般的な有機合成法を用いて、当技術
に習熟した人々によって容易に合成されることができる
。例えば、ｌ−アルキル−５−ハロイサチン類は、炭酸
カリウムのような塩基の存在において選択された適当な
ノ・ロゲン化アルキルを用いて５−フルオルまたは５−
りａルイサチンをアルキル化することによって容易に得
らｈ、一方、　相当する１−（＋−）・ロフェニル）−
５−ハロイサチン類は、適当な４．４′−ジハロフェニ
ルアミン化合物を４化オキサリルで処理し、次いで通常
の方法で塩化アルミニウムを用いて閉壇を行なうことに
よって、最もよく合成される。

どちらの場合にも、最終的な出発物質は、どちらも、商
業的に得られる化合物から容易に誘導される。

本発明のスピロ−オキシンドールオキサゾリジンジオン
化合物はすべて、一つの不斉中心を有しているので、そ
れらは、ラセミまたはａ−混合物の形と同様に、分離さ
れた！−および！−光学活性形で存在することかで〜る
っ本発明は、すべてのこれらの形を包含する。例えば、
光学活性異性体は当技術に習熟した人々に周知の標準技
術を用いて、ラセミ混合物を単に分割することによって
、例えば光学的に活性な塩基から誘導されたスピロ−オ
キシンドールオキサシリジノジオン塩の分別結晶によっ
て、得られることができる。別法として、光学的に活性
な異性体は、前述の一連の反応における出発物質として
適当なエナンチオマーを用いることＫよって製造される
ことができる。

上述の薬理学的に許容し得る塩基塩を製造するために、
本発明において試薬として用いられる化学的塩基は、例
えば１−（ｐ−クロルベンジル）−５−クロル−スピロ
−〔インドール−８，５′−オキサゾリジン）−２，２
’−４’　）ジオンのような、この中に記載した酸性の
スピロ−オキシノドールオキサゾリジンジオン化合物と
無毒性塩を形成するものである。これらの特定の無毒性
−基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムお・よ
びマグネシウムなどのような薬理学的に許容し得る陽イ
オンから誘導されるものがきまれる。これらの塩は、単
に上述のスピロ−オキシンドールオキサゾリジンジオン
化合物を所望の薬理学的に許容し得る陽イオンの水溶液
で処理し、その後、得られる溶液を、好適には減圧下で
、＃発乾燥させることによって、容易に製造されること
ができる、別法としてそれらはまた、その酸性化合物の
低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシ
ドとを混合した後、前と同様にこの溶液を蒸完乾燥させ
ることによっても製造されるであろう。

どちらの場合にも、反応の完了とＰｆｒ望の最終生成物
の最大生成量を確実にするために、理論量の試薬を用い
るのが好適である。

先に示したように、本発明Ｄスピローオキシンドールオ
キサゾリジンジオン化合物は、塘尿病影者における水晶
体のソルビトール水準を統計的に意味のある樫度までひ
き下げるそれらの舵力のために、慢性の糖東病合併症の
制御のためのアルドース還元酵素阻害剤として治療用の
使用に容易に適応させられる。例えば、不発明の典型的
で好適な薬品である１−（３１１−クロルベンジル）−
５−クロル−スピロ−〔インドール−３，５’−ｔ−キ
ｆシリジン）−２，２’、４’−）ジオンは、０．５■
／確から２０■／１ｃ９までの範囲の投与量水準で経口
的に投与されたとき、かなり高度に糖尿病ラットのソル
ビトール水準を抑制することがわかった。

その上、こり中に記載された本発明の化合物は、経口ま
たは非経口投与経路のどちらかで投与されることができ
る。治療される轡者の体重および状態と、選択された特
定の投与経路によって必然的に変化が起こってくるであ
ろうけれども、一般に、これらの化合物は普通、−日に
体重ＩＱあたり約０．１０〜ないし約ｌθ〜の範囲の投
与曖で投薬される。

糖尿病患者の治療のための本発明のスピロ−オキシンド
ールオキサゾリジンジオン化合物の使用に関しては、こ
れらの化合物は先に示した経路のどちらかで、単独でま
たは薬学的に許容し得る担体と組み合わせて投与される
ことができること、およびそのような投薬は単一または
複数の用曖のどちらかで実施されることができることに
％に言及しなくてはならない。さらに特定すれば、本発
明の化合物は、非常に多くの異なった剤形で投薬される
ことができる。すなわち、それらは、錠剤、カプセル剤
、ロゼツタ、トローチ、固いギヤ／ディ剤、粉末、噴霧
剤、水性＠濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ剤、
およびこれに類似するもの、の形で徨々の薬学的に許容
し得る不活性担体と合わせられることができる。そうし
た担体としては、固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒
質および種々の無毒性有Ｗｋ溶媒が含まれる。一般に、
本発明の化合物は、そうした投与形体中に、所望の単位
投与賞を与えるために全組成物の重最の約０．５囁ない
し約９０嘔の範囲の＃度水準で存在するであろう。

経口投薬のためには、クエン酸す）　ＩＪウム、炭酸カ
ルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤
を含有する錠剤は、でんぷん好適にはじゃがいもまたは
タピオカでんぷん、アルギン酸およびある複合珪酸塩の
ような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、
ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤といっしょ
に使用されることができる。さらに、ステアリン散マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような
潤滑剤は、錠剤化のためにしげしげ有用である。

同様の型の固体組成物は、また、軟質で固く充てんされ
たゼラチンカプセル中の充てん剤として使用されること
もできる；この関係で好適な物質には高分子量のポリエ
チレングリコールも含まれるであろう。経口投薬用の水
性懸濁液および／またはエリキシルが必要なときは、そ
の中の必須活性成分は、種々の甘味または香味剤、着色
剤または染料、そして所望ならげさらに乳化および／ま
たは５ＩＩＩ剤、ならびに水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリンおよび種々のそれらの同様な組
み合わせ物のような希釈剤と合わせられるであろう。

非経口投与のためには、先に列挙した相当する水溶性の
アルカリ金属またはアルカリ土類金構塩の無菌水溶液と
同じく、ゴマ油またはピーナツ油中あるいは水性プロピ
レングリコールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
のこれらのスピロ−オキシンドールオキサゾリジンジオ
ンの溶液が使用されることができる。そのような水溶液
は、必要があれば適当に緩衝されそして液体希釈剤はは
じめに１十分な塩またはブドウ糖で等張にされねばなら
ない。これらの特定の水溶液は、特しこ、静脈内２筋肉
内、皮下および腹腔内注射に適している。

この点については、用いられる無菌水性媒質はすべて、
当技術分野に習熟した人々には周知の標準技術によって
容易に得られる。さらに、先述Ｄスピローオキシンドー
ルオキサゾリン／ジオン化合物を点眼される過当な眼科
用＠液として局所的に投与することも６丁能である。

慢性の糖尿病合併症の制御剤としてＤ本発明の化合物の
活性は、次の標準的な生物学的または薬理学試験の一つ
またはそれ以上に合格するそれらの能力によって決定さ
れる。そグ）試験とは、すなわちα）それらが、単離さ
れたアルドース還元酵素の酵素活性を抑制する能力を測
定する；（２）それらが急激にストレプトシトシ／処理
された（すなわち、糖尿病の）ラットの坐骨神経中リノ
ルビトールの蓄積を減少させあるいは抑制する能力を測
定する；（８）　　それらが、慢性のストレプトシトシ
ンに誘発された糖尿病のラットの坐骨神経および水晶体
中ですでに高められたノルビトール水準を逆転させる能
力を４１４１１定する；（４）それらが、急性ガラクト
ース血症のラットの水晶体中のガラクチトール形成を予
防しあるいは抑制する能力を測定する；および（５）そ
れらが、慢性のガラクトース血症のラットにおいて白内
障の形成を遅らせ、そして水晶体の乳白度を減少させる
能力を測定する、ことである。

乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８１中の、５−クロ
ロイサチン１．２５　ｆ　（０，ＯＬｌ　６８８モル）
および粉末炭酸カリウム１．９Ｆ（０，０１３７６モル
）よシ成る懸濁液を十分にかくはんして、このものに塩
化ｐ−クロルベンジル２．８３　Ｆ（０，０１４４５モ
ル）を加え喪。得られる混合物を、その後、室温（〜２
５℃）で２０時間かくはんした。この段階が終るとすぐ
に１消費された反応混合物を４０１の水で希釈した後、
酢酸エチル８部で抽出した。

合わせた有機抽出物をその後２部の水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって
除き、溶媒を減圧下の蒸留によって除い喪後、最終的に
、橙色固体物質（８，２ｔ　）を残留物として得た。そ
の後この後者の物質を、シリカゲル５０を上のクロマト
グラフにかけ続いて負−へキサンで溶離して過剰の塩化
ベンジルを除去し、次いでジエチルエーテルで溶離して
生成物を集めた。これは、２０ｆｆｉｊづつ０画分をと
ることによって行なわれ、そして純粋な生成物は画分２
Ｇ−６５中に単離されたが、その後でこのものを一緒に
して蒸発させ乾固に近い状態にすることによって、純粋
な１−（Ｆ−クロルベンジル）−５−クロルイサチンよ
り成る橙色の固体物質を得た０純粋な生成物の収量は１
．８　ｔ　（７０１ｉ　）であった。分析試料は、酢酸
エチルからの再結晶の後、１８７〜１８８℃で融解した
。この純粋な生成物は、元素分析に加えて、質量分析法
、核磁気共鳴データおよび赤外吸収スイクトルによって
さらＫその特性を明らかＫされた。

分析Ｃ１５Ｈ＊ｃｌｔＮＯｔトシテｒ＞計算［：Ｃ、５
８，８５；Ｈ，２，９６；Ｎ、　４．５８実測値：Ｃ，
５９，００：Ｈ，８，２２；Ｎ、４．６８製造例Ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド１００−中の、５−クロルイ
サテン１０，８１９（０，０６モル）、ヨウ化イソプロ
ピル１Ｂ１１７（０，１８０モル）および粉末炭酸カリ
ウム１６．４　Ｆ　（０，１２０モル）の混合物を、室
温（〜２５℃）で２０時間、激しくかくはんした。それ
から、この反応混合物を水上に注ぎ、所望の生成物を酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、残留物を酢
酸エチルから結晶させて、？、６２ｆ（５７嘔）の純粋
なｌ−イノプロピル−５−クロルイサチンを、１４４〜
１４５℃で融解する橙色の結晶の形で得た。この純粋な
生成物は、元素分析に加え、質量分析法、核磁気共鳴デ
ータおよび赤外吸収スイクトルによって、さらＫその特
性を明らかＫされた。

分析　ＣＩＩＨ１＠ＣｌＡ１０＊としての計算ＷＭ：Ｃ
，５９，０７；Ｈ，４，５１；＃、６．２６実測値：Ｃ
，５９，１？　；／／、４．６０　；／ｆｉ１，６．２
２製造例Ｃ ヨウ化インプロピルの代りにヨウ化メチルを選ばれたア
ルキル化剤とし、前と同じモル比を用いて、製造例Ｈに
記載された工程をくり返した。この場合には、得られた
相当する最終生成物はｌ−メチル−５−クロルイサチン
、酢酸エチルがら内結晶後の一点１７０〜１７１．５℃
、であった。純粋な生成物の収率は、理論値の７４％で
あった。

この純粋生成物はあらゆる点で、ニス・イナパ（Ｓ、Ｉ
ｎａｂａ）外によってＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｒ　
ｌ。

ＣＴｏＪｃｌｏ）、第２４巻；第１Ｕ７６−？−ジ（１
９７６）Ｋ報告された先行技術の化合物と同一であった
。

塩化オキサリル８．０ａ／（０，０８５モル）および塩
化メチレフ８５−より成る混合物をがくはんして、この
ものに、塩化メチレン８５１１ｊに溶解させ＊４．４’
−ジフルオルジフェニルアミン〔アール・アイ・ウオル
タ−ＣＲ，１，Ｗａｌｔａｒ）、ジャーナル・オプ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ１ＩＫ７？巻、第
５９９９−４−ジ（１９５５）Ｊ５．１４Ｆ（０，０２
５モル）よシ成る透明な溶液を満願した。室温（〜２５
℃）で４０分後に、この混合物に、無水塩化アルミニウ
ム５．２８ｒ（０，０８９６モル）を、激しくかくはん
しながら一度に加えた。

その後間じかくはんを室温で４５分間続け、（りン後こ
の反応混合物を氷水上に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を無水懺酸マグネシウム上で乾燥さ
せた後、溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル／％
−ヘキサンから結晶化きセ、純粋すｌ　−（ｐ−フルオ
ルフェニル）−５−フルオルイサチン４．９４　ｔ　（
７６％　）を、２０１〜２ＵＳ’Ｃで融解する橙色の結
晶の形で得た。この純粋な生成物は、元素分析に加えて
、質量分析法、核磁気共鳴データおよび赤外吸収スペク
トルによってさらにその特性を明らかにされた。

ｉ！１ＬＣ１４Ｈｖ　ＦｔＮＯｘとしての計算値：Ｃ，
６４，８？；Ｈ，２，７２；Ｗ、５．４０実測値：Ｃ，
６５，０９；Ｈ，２，９８；Ｎ、５，３８１−（ｐ−フ
ルオルフェニル）−５−フルオル４１９ン２．５９　ｔ
　（０，０１モル）　（Ｈ遺制ＤＫ記載したように製造
した）およびシアン化トリメチルシリルＬ６ｓｕ（０，
０１１モル）より成る混合物を、２０分間、１３０℃に
加熱した。その後、得られる透明な黄色溶液を、９８％
エタノール２０１で希釈し、０℃に冷却し、ナして０℃
で乾燥塩化水素ガスで飽和させた。室温（〜２５℃）で
１０分後に、Ｃの反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、
水で洗浄した後、重炭酸す）　＋１ウム水溶液で飽和さ
せた。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を
真空で除去し、次いで残留物を、溶離剤として塩化メチ
レンを用いて、シリカゲルを通して濾過した。こうして
、最終的に、純粋な１−（ｐ−フルオルフェニル）−３
−ヒドロキシ−８−カルベトキシ−５−フルオルイ／ド
リン−２−オン２．６Ｏｆ（７１１１）が、１８８〜１
８９℃で融解する白色結晶（塩化メチレン／％−ヘキサ
ンから結晶後）の形で得られた。この純粋な生成物は、
元素分析に加え、質を分析法、核磁気共鳴データおよび
赤外吸収スペクトルによって、さらにその特性を明らか
にされた。

分析　Ｃ＋ＪＩｓｌＩＮ（ｈとしての計算ｆｌ。

Ｃ，６１，２６；Ｈ，８，９８；Ｎ、４．２０実測値：
Ｃ，６１，８４；Ｈ，４，０２：Ｎ、４．４４製造例Ｆ １−（ｐ−フルオルフェニル）−５−フルオルイサチン
の代シに、出発物質として１−イソプロピル−５−クロ
ルイサチン（製造例Ｈに記載したように製造した）を用
いて、前と同じモル比で、製造例ＥＫ記載した工程を繰
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は、ｌ−イノプロピル−８−ヒドロキシ−８−カルベト
キン−５−クロルインドリン−２−オン（ガラスの形）
であった。純粋な生成物の収率は理論値の８２優であっ
た。この純粋な生成物は、精密な質量スペクトル分析に
加えて、質量分析法、核磁気共鳴データおよび赤外吸収
スペクトルによって、さらに特性を明らかＫされた。

精密な質量：　Ｃ＋ａＨ＊ｍＣｌＮ０ａに対する計算値
：　２９９．０７８９実測値：Ｃ，２９９，０７１ 製造例Ｇ １−（ｐ−フルオルフェニル）−５−フルオルイサチン
の代りに、出発物質としてｌ−メチル−５−クロルイサ
チン（製造例ＣＫ記載したよう罠製造した）を用いて、
前と同じモル比で、製法ＥＫ記載した工程を〈）返した
つこの場合には、得られた相当する最終生成物は、ｌ−
メチル−８−ヒドロキシ−８−カルベトキシ−５−クロ
ルインド＋１７−２−オフ、１１１点１２１−１２２℃
（酢酸エチル／％−へキサンから結晶後）、であった。

純粋な生成物の収率は、理論値の６８チであった。

この純粋な生成物は、元素分析に加えて、質量分析法、
核磁気共鳴データおよび赤外吸収スペクトルによってさ
らにその特性を明らかにされた。

分析　ＣＩｘｌｌ＋ｔＣ１／１１０４としての計算値Ｃ
，５Ｂ、４４；Ｈ，４，４９；Ｎ、５．ＩＪ実測値：Ｃ
，５８，４６；ｆｆ、４．５１；Ｎ、６．１４製造例Ｈ １−（シーフルオルフェニル）−５−フルオルイサチン
の代りに、出発物質として１−（ｐ−クロルベンジル）
−５−クロルイサチン（ＭＩｔ例ＡＫ記載したように製
造した）を用いて、前と同じモル比で、製造例Ｅに記載
した工程を〈シ返した。

この場合には、得られた相当する最終生成物は１−Ｃｐ
−１０ルベンジル）−８−とドロ＊シー８−カルベトキ
シー５−クロルインドリン−２−オン、融点１４４〜１
４５℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから結晶後）、で
あった。純粋な生成物の収率は、理論値の８２９にであ
った。この純粋な生成物は、元素分析に加えて、質量分
析法、核磁気共鳴デ〜りおよび赤外吸収スペクトルによ
って、その特性をさらに明らかＫされた。

分析　Ｃ３・Ｈｌ、ｃらＮＯ４としての計算値：Ｃ，５
６，８６；Ｈ，８，９８；＃、　３．６８夾測値：Ｃ，
５７，１？　；＃、４．０８　；Ｎ、３．７２製造例Ｉ 新しく蒸留したテトラヒドロフラン８５−に溶解サセ＆
ｌ　−（、−フルオルフェニル）−８−ヒドロキシ−８
−カルベトキシ−５−フルオルイツトリン−２−オン（
製造例Ａ’に記載したよう蹟製造した）　ｓ、ｓ　８　
ｔ　（０，００７モル）より成る溶液ＫＯ℃で、０．６
５ａｊ（０，００７５モル）の４７シアン酸クロロスル
ホニルを加え友。Ｏ”Ｃで５分後、亜硫酸す）　＋７ウ
ム飽和水溶液１５ｍおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液
１５ｉｃｊを加えた。室温（〜２５℃）で５分間かくは
んした後、この反応混合物を８Ｎ塩酸で酸性化し、所望
の生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機；―を
重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液で洗浄し、無水蛯酸マ
グネンウム上で乾燥させ、次いで溶媒を真空で除去した
。こうして、結局、１８２〜１８８℃で＠解する白色結
晶（塩化メチレン／％−ヘキサンがら結晶後）ノ形テ、
純粋な１−（ｐ−フルオルフェニル）−８−カルバミル
オキ／−８−カルベトキシ−５−フルオルインドリ／−
２−オン２．３　？　（８７チ）を得た。この純粋な生
成物は元素分析に加えて、質量分析法、核磁気共鳴デー
タおよび赤外吸収スペクトルによって、さらに千６特性
を明らかにされた。

分析　Ｃ＋ｓＨ１４Ｆ　＊　Ｎｔ　Ｏ＠としての計算ｇ
ｉ：Ｃ，５７，４５；Ｈ，８，７５；＃、７．４４５ｊ
！側値：（：’、５７．８４；Ｈ，８，８０；Ａ／、７
．４４１−（Ｊ−フルオルフェニル）−８−ヒドロキシ
−８−カルベトキシ−５−フルオルインドリン−２−オ
ンの代Ｆ）Ｋ、出発物質としてｌ−イソプロピル−８−
ヒドロキシ−８−カルベトキシ−５−クロルインドリン
−２−オン（製造例Ｆに記載したように製造した）を用
いて、前と同じモル比で、製造例ＩＫ記載した工程を〈
）返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は、ｌ−イソプロピル−８−カルバミルオキシ−８−カ
ルベト中シー５−クロルインドリン−２−オン、融点２
４４〜２４６℃（酢酸エチルから結晶後）、であった。

純粋な生成物の収率は、理論値の７５蚤であった。この
純粋な生成物は、元素分析に加え、質量分析法、核磁気
共鳴データおよび赤外吸収スペクトルによって、さらＫ
その特性を明らかにされた。

分析　Ｃ１ｗＨｌｖＣＩＮ＊　Ｏｘとしての計算＊：Ｃ
，５Ｌ８？　；Ｈ，５，０８；Ｎ、８．２２実測値：Ｃ
，５２，８０；Ｈ２Ｓ、１１；Ｎ、’１．９０１−（３
１１−フルオルフェニル）−３−ヒドロキシ−８−カル
ベトキシ−５−フルオルインドリン−２−オンの代シに
、出発物質として１−メチル−８−ヒドロキシ−８−カ
ルベトキシ−５−クロルインドリン−２−オン（ｌｊ８
！造例Ｇ遺制載したように製造した）を用いて、前と同
じモル比で、製造例ＩＫ記載した工程を繰シ返した。こ
の場合には、得られた相当する最終生成物は、１−メチ
ル−８−カルバミルオキシ−３−カルベトキシ−５−ク
ロルインドリン−２−オン、融点１８５〜１８６℃（塩
化メチレン／ｎ−ヘキサンから結晶後）であった。純粋
な生成物の収率は、理論値の６６−であった。この純粋
な生成物は、元素分析に加え、質量分析法、核磁気共鳴
データおよび赤外吸収スペクトルによって、さらにその
特性を明らかＫされた。

う）Ｗ　　ｃ、ａ、ｓｃｔ青Ｏ１としての計算値：ＩＺ
’、４９．９８　；Ｈ，４１９；Ｎ、８．９６実測値Ｉ
Ｃ，５０，０５；ｔ−ｔ、＋、２５；Ｎ、８．９９ｔ−
（ｐ−フルオルフェニル）−８−ヒドロキシ−８−カル
ベトキシ−５−フルオルインドリン−２−オンの代りに
、出発物質として１−（ｐ−クロルベンジル）−８−ヒ
ドロキシ−５−りａルインドリン−２−オン（製造例Ｈ
に記載したように製造した）を用い、前と同じモル比で
、製造例ＩＫ記載した工程をくり返した。この場合には
、得られた相当する最終生成物は、１−（ｐ−クロルベ
ンジル）−８−カルバミルオキシ−８−カルベトキシ−
５−クロルインドリン−２−オン、融点１８２〜１８８
℃（塩化メチレン／１％−ヘキサンから結晶後）であっ
た。純粋な生成物の収率は、理論値の８５係であった。

この純粋な生成物は、元素分析に加え、質量分析法、核
磁気共鳴データおよび赤外吸収スイクトルによって、さ
らにその特性を明らかにされ喪。

分析　Ｃｎ＃、Ｃｌ＊Ｎ　ｔ　Ｏｓとしての計算値：Ｃ
，５８，９２；Ｈ，８，８１；Ｎ、６．６２実測値：Ｃ
，５８，９１；Ｈ，８，９２；Ｎ、６．８１θ℃で、新
しく蒸留したテトラヒドロ７ラン９１および乾燥ジメチ
ルホルムアミド１ｍに溶解させた１−（ｐ−フルオルフ
ェニル）−８−カルバミルオキシ−８−カルベトキン−
５−フルオルインドリン−２−オン（製造例ＡＫ記載し
たよう罠製造した）７５２■（０，００２モル）より成
る溶液に、２４６ｑ（０，ＬＪ　０２モル）のカリウム
ｔａｒｔ−ブトキシドを添加した。こうして得た混合物
を、その後、５０℃で５分間かくはんした。０℃１で冷
却した後、反応混合物を、３Ｎ塩酸で酸性化してから、
水で希釈し、Ｉｋ後にジエチルエーテル／酢酸エチル（
容積比２°１）で抽出した。所望のオキサゾリジンジオ
ン最終生成物を、続いて、冷型炭酸す）　＋３ウム水溶
液を用いて有機層から抽出した。こうして得た水性重炭
酸塩層を、その後、８Ｎ塩酸で酸性化し、それから所望
の最終生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を真空で除
去し、残留物を塩化メチレン／ｎ−へキサンから結晶さ
せて、最終的に２６７Ｍ９（５４％）の純粋な１−（ｐ
−フルオルフェニル）−５−フルオル−スピロ−〔イン
ドリン−８，５′−オキサシリシフ’Ｊ　−２，２’　
４’−トリｔ７を、１８６〜１８７℃で融解する白色結
晶の形で得た。この純粋な生成物は、元素分析に加えて
、質量分析法、核磁気共鳴データおよび赤外吸収ス（ク
トルによって、さらにその特性を明らかにされた〇 分析　ＣｎＨｍ　Ｆ　＊　Ｎ＊　Ｏｔとしての計算値：
Ｃ，５８，９１；Ｈ，２，４４；Ｎ、８．４８実測値：
Ｃ，５８，１２；Ｈ，２，６８；Ｎ、８．３５−罠−１
−」Ｌ」− １−（ｐ−フルオルフェニル）−３−カルバミルオキシ
−８−カルベトキシ−５−フルオルインドリン−２−オ
ンの代りに、出発物質としてｌ−イソプロピル−８−カ
ルパミルオキンー３−カルベトキシ−５−クロルインド
リン−２−オン（製造例ＪＫ記載したように＃造し走）
を用い、前と同じモル比で、実施例１に記載した工程を
繰り返した。この場合には、得られた相当する最終生成
物ｉ１．１−イ：／７’ロピルー５−クロルースピロ−
〔インドリン−８，５′−オキサゾリジンＪ−２゜２　
’、　４　’−）リオン、融点１８６〜１８７℃（塩化
メチレン／ｎ−ヘキサンから結晶後）、であった。

純粋な生成物の収率は理論値７）４８囁であった。

この純粋な生成物は、元素分析に加え質量分析法、核磁
気共鳴データおよび赤外吸収スイクトルによって、さら
にその特性を明らかにされた。

分析　ＣｒｄｌｎｃｌＮｔ　Ｑ４としての計算値。

Ｃ，５２，９８；Ｈ，３，７６；／１／、ＳＪ、５１実
測値：Ｃ，５２，７５；Ｈ，８８１；Ｎ、９．２８実施
例８ ■−（ｐ−フルオルフェニル）−３−カルバミルオキシ
−８−カルベトキシ−５−フルオルインドリン−２−オ
ン０代りに、出発物質としてｌ−メチル−３−カルバミ
ルオキシ−３−カルベトキシ−５−クロルインドリン−
２−オン（製造例Ｋに記載したように製造した）を用い
て、前と同じモル比で、実施例１に記載した工程を繰り
返した。

この場合には、得られた相当する最終生成物は、１−メ
ｆルー５１０ルースピロ−〔イントリン−８，５’−オ
キサゾリジン）−２，２’、４’−）リオン、融点２８
５〜２８６℃（酢酸エチル／ｌ＆−ヘキサンから結晶後
）、であった。純粋な生成物の収率は、理論値の４９嗟
であった。この純粋な生成物は元素分析に加え、質量分
析法、核磁気埃鳴データおよび赤外吸収スペクトルによ
って、さらにその特性を明らかＫされた。

分析　ＣｎＨｑＣＩＮｔ　Ｏａとしての計算＃Ｌ：Ｃ，
４９，５５；Ｈ，２，６５；Ｎ、１０．５１実測値：Ｃ
，４９，５９；Ｈ，２，８６：Ｎ、１０．８６実施例番 １−（ｐ−フルオルフェニル）−８−カルバミルオキシ
−８−カルベトキシ−５−フルオルインドリン−２−オ
ンの代りに５出発物質として１−Ｃｐ−１０ルペンジル
）−８−カルバミルオキシ−８−カルベトキシ−５−ク
ロルインドリン−２−オン（製造例ＬＫ記載したように
製造した）を用い、前と同じモル比で、実施例ＩＫ記載
した工程を繰り返した。この場合には、得られた相当す
る最終生成物は、１−（ｐ−クロルベンジル）−５１０
ルースピロ−〔インドリン−８，５’ｔキサシリジノ）
−２，２’、４’−トリオン、融点２０８〜２０９℃（
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶後）、であった。純
粋な生成物の収率は、理論値の３９−であった。こＤ純
粋な生成物は、元素分析にカロえ、質量分析法、核磁気
共鳴データおよび赤外吸収スペクトルによって、さらに
その特性を明らかにされた。

−か−ｗ　　Ｃ１ｊ＃Ｉ。Ｃｌ２Ｎ１０４としてつ計＊
＋ｔｉ：Ｃ，５４，１３；Ｈ，２，６７：Ｎ、’１．４
８実測値ＩＣ，５４，５２；Ｈ，２，９１：Ｎ、７．６
８実施例５ 各々の場合において、容易に得られる物質から出発し、
先の実施例（製造例Ａ−Ｌと同様）Ｋ記載され九工程を
用いて、次のスピローオキシンドールオキサゾリンンジ
オン化合物を製造することができる： ｌ−フェニル−スピロ−〔インドリン−８，５’−オキ
サゾリジン］−２，２’、４’−トリオンｘ−（ｐ−ク
ロルフェニル）−５−クロル−スピロ−〔インドリン−
８，５′−オキサシリジノ〕−ｚ、ｚ’、４’　）リオ
ン ｌ−メチル−５−フルオル−スピロ−〔イ／ドリンー８
．５１−オキサゾリジン）−２，２’、４’−トリオン ｌ−エチル−５−クロル−スピロ−〔インドリン−８，
５仁オキサゾリジン）−２，２’、４′−）リオン １−（７１−ブチル）−５−クロ、ルースピロ−［イン
ドリン−８，５′−オキサゾリジン］−２，２’。

４′−トリオン １−ベンジル−５−クロル−スピロ−〔インドリン−８
，５′−オキサゾリジン）　−２、２’、　４−トリオ
ン １−ＣＦ−フルオルベンジル１５−フルオル−スピロ−
〔インドリン−８，５１−オキサゾリジン）　−２、２
’、　４′−）リオン １−（８，４−ジクロルベンジル）−スピロ−〔インド
リン−８，５−オキサゾリジン〕−２゜２’、　４′−
）リオン １−［１−（ｐ−クロルフェニル）イソプロピル〕−５
−クロル−スピロ−〔インドリン−８゜５′−オキサゾ
リジン）−２，２’、４’−１リオン実施例６ ｌ−Ｃｐ−クロルベンジル）−５−クロロ−スピロ−〔
インドリン−３，５′−オキサゾリジン〕−２、２’、
　４”　）リオンを、等モル歇の水酸化ナトリウムを含
有する水に！解させた後この混合物を凍結乾燥させるこ
とによって、１−（ｐ−クロルベンジル）−５−クロル
−スピロ−〔インドリン−３，５′−オキサゾリジン］
−２、２’、　４’−）リオンのナトリウム塩を製造す
ることができる。

こうして、所望のオキサゾリン／ジオンのアルカリ金属
塩は、水に自由に溶解し得る無定形粉末の形で得られる
。

同様圧して、カリウムおよびリチウム塩も同様に製造さ
れ、また各々先に実施例１〜８および５Ｋｍ［１告され
ている本発明のすべての他Ｄスピローオキシンドールオ
キサゾリジンジオンのその他のアルカリ金１１ｔｉｔ３
ｇも同じである。

」Ｌ−施−［ １−（ｐ−クロルベンジル）−５−クロル−スピロ−〔
インドリン−８，５′−オキサゾリジン〕−２，２’、
４’−）リオンのカルシウム塩は、上記化合物を、等モ
ル量の水酸化カルシウムを含有する水に溶解させてから
混合物を凍結乾燥させることによって製造することがで
きる。相当するマグネシウム塩もまた同じようにして製
造され、これは、この特定の化合物のすべての他のアル
カリ土類金緘塩のみならず、各々先に実施例１〜８およ
び５に記載されたスピロ−オキシンドールオキサゾリジ
ンジオン化合物のすべての他のアルカリ土類金属塩も同
様である。

実施例８ 乾燥した固体の薬剤組成物は、以下の物質をトに特定し
た重量比で混ぜ合わせることによって製造することがで
きる： クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　２
５アルギン＃Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｌυポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　
ＩＯステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　５乾燥した化合物を完全に混合した後、得られた混合
物から錠剤を打ちぬくが、各屓剤は、活性成分２００〜
を含有するような大きさである。各々活性成分２５．５
０　Ｌ−よびＩＬ）０＃を含有する他の錠剤もまた、単
に各々の場合に適当な量のオキサゾリジンジオン化合物
を用いることによって、同様に製造される。

実施例９ 乾燥した固体薬剤組成物は、次の物質を、下に示す重量
比で合わせることによって製造することができる： 炭酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２０
ポリエチレングリコール、平均分子量 ４０００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０
このように製造した乾燥固体混合物を、その後、あらゆ
る点で完全に均一である粉末生成物を得るようＫ、十分
Ｋかくはんする。それから、各場合Ｋ、各カプセルに２
５０ダの活性成分を与えるに十分な量の材料を用いて、
この薬剤組成物を含有する、軟質の弾力のある、固く詰
めたゼラチンカプセルを製造する。

！ｊ！施例１０ 次１’）、実施例１〜４のスピロ−オキシノトールオキ
サゾリジンジオン鰻終生成物を各々、ジャナル・オプ・
バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｓｒｓａｌ　ｏｆ
　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈａｍｉｘｔｒｙ）、第２
４０巻、第８７？（−ジ（１９６５）に記載されそして
米国特許第８，８２１，８８８号においてケイ・セスタ
ン（Ｋ、５ａａｔａ％ｊ）外によって改良された、ニス
・ハイマン（ＳｏＭａｙ％ａＳ）外の方法によって、そ
れらがアルドース還元酵素の酵素活性を低下させあるい
は阻害する能力について試験した。

いずれの場合にも、用いられた基質は、部分精製された
、仔牛の水晶体から得たアルドース還元酵素であった。

各化合物について得られた結果を、試験された種々の濃
度水準に関する酵素活性のパーセント阻害によって、下
に示す： 実施例１の生成物　　−８７６５２５ 実施例２Ｆ）生ｆｆ物−８０４５１７ 実施例８の生成物　　−６７３１１０ 実施例４の生成物　１００　　８９　　８１　　　６０
特許出願人　　ファイザー・インコーホレーテッド（外
４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）式： のスピロ−オキシンドール誘導体およびその薬理学的に
   許容し得る陽イオンとの塩基塩、より成る群から選択さ
   れる化合物。 〔式中、ＸおよびＹは各々水素、弗素、塩素、臭素、ニ
   トロ基また紘アミノ基であり：Ｚは水素ま良紘アイノ基
   であるが、但しＸおよびＹの少なくとも一方が水素以外
   のものであるときＺは水素であり：そして Ｒは水嵩、ｌないし４儒の炭素原子を有するアルキル基
   、アリール基筐良はアルキル部分中に８１１までの炭素
   原子を有するアラルキル基（ここで上記各アリール部分
   はナフチル基、ピリジル基、フリル基、チェニル基、フ
   ェニル基、モノ置換フェニル基またはジ置換フェニル基
   でろって、各環置換基は弗素、塩素、臭素、４１ｍ１箇
   での炭素原子を有するアルキル基、４個までの炭素原子
   を有するアルコキシ基またはトリフルオルメチル基であ
   る）であるが、但し、上記のＸ１ＹおよびＺの各々が水
   素であるとき上記のＲは常に水素またはアルキル基また
   はフェニルアルキル基以外のものである〕。 Ｂ）　　Ｘが弗素であり、ＹおよびＺが各々水素であり
   、そしてＲがモノ置換フェニル基である、特許請求の範
   囲８１１項に記載の化合物。 ８）　　Ｒ−１）Ｅｐ−フルオルフェニル基である、％
   ｌＦＦＭ求の範囲第２項に記載の化合物。 ４）　　Ｘが塩素であり、ＹおよびＺが各々水素であり
   、そしてＲが１から４個の炭素原子を有するアルキル基
   である、特許請求の範囲１１１項に記載の化合物。 ６）　　Ｘが塩素であり、ＹおよびＺが各々水素であり
   、セしてＲが、アルキル部分中ｔＣａ個までの炭嵩鳳子
   を有するモノ置換フェニルアルキル基である、特許請求
   の範囲ｍ１項に記載の化合物。 ６）　　Ｒがｐ−クロルベンジル基である、％許請求の
   範囲第５項に記載の化合物。 ？）ｌ−（ｐ−フルオルフェニル）−５−フルオル−ス
   ピロ−（インドリン−８，５′−オキサゾリジン）　−
   ８、２’、　４’−）リオンである％１ＦＦｉｌ求の範
   囲第１項記載の化合物。 ８）ｌ−メ？ルー５１０ルースピロ−［インドリン−８
   ，５′−オキサゾリジン］−２，２’、４’−トリオン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）ｌ−イン７’ロビルー５−クロル−スピロ−〔イン
   ドリン−８，５′−オキサゾリジン〕−２゜２’＋　４
   ７−　）　ＩＪオンである特許請求の範囲ｓｇｔ＊紀載
   の化合物。 １０）ｌ−（ｐ−クロルベンジル）−５−クロル−スピ
   ロ−〔インドリン−８，６′−オキサゾリジン〕−８，
   ８’、４’−）リオンである特許請求の範囲第１項ｗ２
   −の化合物。