JPS5940388B2 - ヒダントイン誘導体治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は化学療法の分野における新規かつ有用なヒダ
ントイン誘導体に関する。

より詳細には、この発明は一連の新規なスピローヒダン
トイン化合物に関する。これらの化合物は特に真性糖尿
病から生じる特定の慢性症状（たとえば、糖尿病性白内
障および神経病等）を抑制する能力がある点で特に価値
が高い。この発明はまたこの範囲内での新しい治療方法
をも包含する。過去において、新規かつより良い経口用
抗糖尿病薬を得るために有機薬品化学の分野の多くの研
究者によつて種々の試みがなされてきた。

ほとんどの場合、これらの努力は従来なかつた新規な有
機化合物：特にスルホニル尿素化合物の合成およびこれ
らの化合物を経口投与した場合充分に高度に血糖（すな
わちグルコース）レベルを低下させる能力があるかどう
かを測定することからなつていた。しかし、新規かつさ
らに有効な抗糖尿病薬の開発において、糖尿病の特定の
慢性的症状、たとえば糖尿病白内障、神経病、網膜症等
を予防または阻止する他の有機化合物の有効性がほとん
ど知られていなかつた。米国特許第３８２１３８３号に
おいてに、Ｓｅｓｔａｎｊ等は１・３−ジオキソーＩＨ
−ベンゾ〔ｄ−ｅ〕インキノリンー２（３Ｈ）＝酢酸お
よびいくつかの密接な関連誘導体のような特定のアルド
ース還元酵素阻害剤が上記の目的に有用であることを開
示しているにもかかわらず、これらの化合物が血糖低下
性を有することは知られていなかつた。これらの特定の
アルドース還元酵素阻害剤はすべてアルドース還元酵素
の活性を阻害する作用を有する。アルドース還元酵素は
主として人体内でのアルドース類（グルコースおよびガ
ラクトース）の相当するポリオール類（ソルビトールお
よびガラクチトール）への還元を調節する酵素である。
かくして、ガラクトース血症患者の水晶体中のガラクチ
トールとソルビトールの望ましくない蓄積は阻止され、
場合によつては軽減される。結果として、これらの化合
物は眼料関係の障害を含む糖尿病から由来する特定の慢
性症状を抑制するアルドース還元酵素阻害剤として非常
に価値がある。というのは、眼の水晶体中のポリオール
が存在することによつて水晶体の透明度の喪失と同時に
白内障となる。この発明によれば、驚くべきことには、
種々のスピローヒダントイン化合物が糖尿病患者の特定
の慢性症状の抑制のためにアルドース還元酵素阻害剤と
して治療に使用した場合非常に有用であることがわかつ
た。

より詳細にはこの発明の新規な治療方法は、糖尿病患者
に次式の化合物およびその医薬として適当な陽イオンと
の塩基塩の有効量を投与することによつて糖尿病に伴う
慢性の眼の症状を予防または軽減することからなる。本
発明の新規化合物は次式のスピローヒダントイン化合物
およびその医薬として適当な陽イオンとの塩基塩からな
る：〔式中Ｘは水素であり、Ｘ２はフツ素、ヒドロキシ
または６５−（低級アルコキシ）であり：またＸおよび
Ｘ２は別個には各々低級アルコキシであり、いつしよに
なつた場合は−０ＣＨ２（ＣＨ２）ＮＯ一を形成し、ｎ
はゼロまたは１である。

〕これに関連して特に重要な化合物は、各々スピロ一〔
イミダゾリジン−４・１５−インダン〕−２・５−ジオ
ンのようなこの発明の典型的かつ好適な化合物である。

この特定化合物はアルドース還元酵素阻害活性が高く、
さらに、糖尿病患者の坐骨神経と水晶体中のソルビトー
ルレベルおよびガラクトース血症患者の水晶体中のガラ
クチトールレベルを著しく高度に低下せしめるのに非常
に有効である。この発明の新規化合物の製造に使用され
る方法によつて、適当なカルボニル環化合物、相当する
１−インダノン〔式中、ＸおよびＸ２はすべて上記定義
のとおりである〕をアルカリ金属シアン化物（たとえば
シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）および炭
酸アンモニウムと縮合して上記構造式の所望のスピロヒ
ダントイン最終生成物を生成する。

この特定の反応は通常、反応体と試薬の両方が互いに混
和性の反応不活性極性有機溶媒の存在下に行われる。こ
の反応に使用するのに好適な有機溶媒はジオキサンおよ
びテトラヒドロフランのような環状エーテル、エチレン
グリコールおよびトリメチレングリコールのような低級
アルキレングリコール、メタノール、エタノールおよび
イソプロパノールのような水混和性低級アルカノール、
ならびにＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ●Ｎ−ジエ
チルホルムアミドおよびＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド
のようなＮ−Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アルカノアミ
ドである。一般に、この反応は約２０℃ないし約１２０
℃の温度で約２時間ないし約４日間行なわれる。この反
応に使用される反応体と試薬の量はある程度変化させる
ことができるが、最大の収量を得るためには、カルボニ
ル環化合物よりも少くともわずかにモル過剰のアルカリ
金属シアン化物試薬を使用するのが好ましい。反応完了
時に、所望の生成物を従来からの方法、たとえば、まず
反応混合物水（必要ならば沸とうしたもの）で希釈し、
次いで得られた水溶液を室温に冷却し、次いで酸性化し
て特定のスピローヒダントイン化合物を容易に回収し得
る沈殿物の形にする。ヒドロキシである環上置換基（Ｘ
２）を有するこの発明の特定化合物は通常まず相当する
アルコキシ化合物（Ｘ２は上記定義のとおり低級アルコ
キシである）を製造し、次いでこれを従来方法によりエ
ーテル部分を開裂することによつて使望のヒドロキシ化
合物に転化することによつて得るのが好ましい。この発
明のスピローヒダントイン化合物を製造するのに必要な
出発化合物は既知化合物であり、１−インタソンのよう
に市販されて容易に入手できるものもあるし、そうでな
ければ、ふつうの化学試薬を出発化合物として有機合成
の従来方法を使用して当業者により容易に合成できる。

この発明において上記医薬として適当な塩基塩を製造す
るのに試薬として使用される塩基類は種種の前述の酸性
スピローヒダントイン化合物と無毒性塩を形成するもの
である。

これらの特定の無毒性塩基塩はその陽イオンが広範囲の
投与量にわたつて本質的に無毒性であるようなものであ
る。そのような陽イオンの例はナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウム等である。これらの塩は
単に上記スピローヒダントイン化合物を所望の医薬とし
て適当な陽イオンの水溶液で処理し、次いで得られた溶
液を好ましくは減圧下に蒸発乾固することによつて容易
に製造できる。別法として、これらは、上記酸性化合物
の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アル
コキシドをいつしよに混合し、次いで得られた溶液を上
記と同様にして蒸発乾固することによつても製造できる
。どうろの場合も、化学量論量の試薬を使用して反応の
完べきと所望の最終生成物の最大収量を期さなければな
らない。上述のように、この発明のスピローヒダントイ
ン化合物は糖尿病の慢性症状の抑制のためにアルドース
還元酵素阻害剤として治療に使用することが容易であり
、その作用機序は糖尿病患者の水晶体中ソルビトールレ
ベルを満足し得る程度有意に低下させることである。

この発明の典型的かつ好適な薬剤を糖尿病ラツトに０．
７５Ｔｎ９／Ｋ９ないし２０１ｋｇの投与量範囲で経口
投与することにより何ら実質的な毒性を示す副作用なし
に糖尿病ラツトのソルビトール蓄積をかなり高度に徹底
的に抑制（すなわち阻害）することがわかつた。この発
明の他の化合物も同様の結果を生じた。さらに、ここに
記載されたこの発明の化合物はすべて投与される患者に
有意の望ましくない薬理学的副作用を生ぜしめることな
く、上記目的のために経口投与または非経口投与できる
。一般に、これらの化合物は通常１日当り体重１ｋｇ当
り約０．１ＴＩ！９ないし約１０ＴＩ１９の投与量で投
与されるが、投与される患者の体重および状態ならびに
選択された特定の投与経路に依つて当然変化するであろ
う。糖尿病患者の治療のためにこの発明のスピローヒダ
ントイン化合物を使用するについて、これらの化合物が
単独で、あるいは医薬用担体と組合わせて上記経路のい
ずれかによつて投与できるこ、およびそのような投与は
一回におよび複数回に分けて行うことができることに注
目すべきである。

より詳細には、この発明の化合物は異なる投与形態、す
なわち、種々の医薬用不活性担体と組合せて、錠剤、カ
プセル、ロセンジン、トローチ、硬キャンデイ一、粉末
、噴霧剤、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロ
ツプ等の形で投与できる。そのような担体とは、固体希
釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の無毒性有
機溶媒等である。さらに、そのような経口医薬組成物は
通常使用されるタイプの薬剤により適当に甘昧をつけ、
あるいはさらに香りを付けることができる。一般に、こ
の発明の治療用に有用な化合物は組成物の聡重量の約０
．５％〜約９０％の濃度レベルで投与形態中に存在し、
そのような量があれば所望の単位投与形態を得るのに充
分である。経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々の補
助剤を含有する錠剤をでんぷん、好ましくはばれいしよ
でんぷんまたはタピオカでんぷん：アルギン酸および特
定の珪酸塩錯体のような種々の崩壊剤をポリビニルピロ
リドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結
合剤といつしよに使用することができる。

さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクのような滑剤は錠剤化の目的にしば
しば非常に有用である。同様のタイプの固体組成物を軟
かいおよび硬い充填ゼラチンカプセル中の充填剤として
も使用でき、この場合の好ましい材料は乳糖および高分
子ポリエチレングリコールである。水性懸濁液および／
またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、必須の活
性成分を種々の甘昧剤または付香剤、着色物質または色
素、および所望ならばさらに乳化剤および／または懸濁
化剤を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リンおよびこれらの種々の組合せのような希釈剤と組合
せることができる。非経口投与のためには、ごま油また
は落花生油またはプロピレングリコール水溶液に溶解さ
せたこれらの特定のスピローヒダントインの溶液ならび
に上記列挙した相当する水溶性アルカリ金属またはアル
カリ土金属塩の減菌水溶液を使用できる。

そのような水溶液は必要ならば適当に緩衝化しなければ
ならない。また液体希釈剤は最初に充分量の生理塩水ま
たはグルコースにより等張にしなければならない。これ
らの特定の水溶液は静脈内筋肉的、皮下および腹腔内注
射の目的に特に適している。この場合使用される滅菌水
性媒体はすべて当業者に周知の標準的技術により容易に
入手できる。さらに、上記スピローヒダントイン化合物
を点眼用に適当な溶液にすることによつて局所的に投与
することも可能である。この発明の化合物の慢性糖尿病
の症状の抑制剤としての活性は下記の標準的な生物学的
かつ／あるいは薬理学的試験の１つあるいはそれ以上に
うまく合格する能力によつて測定される：（１）単離さ
れたアルドース還元酵素の酵素活性を阻害する能力の測
定：（支）急性的にストレプトゾトシン処理した（すな
わち糖尿病）ラツトの坐骨神経中のソルビトール蓄積を
低減または阻止する能力の測定：（３）慢性のストレプ
トゾトシン誘発糖尿病ラツトの坐骨神経および水晶体中
のすでに高まつているソルビトールレベルをもとにもど
す能力の測定：（４）急性のガラクトース血症のラツト
の水晶体中のガラクチトールの形成を防止または阻害す
る能力の測定および（５）慢性ガラクトース血症ラツト
の白内障の形成を遅延させ、水晶体の不透明度を低下さ
せる能力の測定。

実施例 １ ２００ｍ１の５０％エタノール水溶液中１３．２７（０
．１モル）の１−インダノン（ウイスコンシン州、ミル
ウオーキ一、アルドリツチ・ケミカル・カンパニー社製
）、９，７５７（０．１５モル）のシアン化カリウムお
よび２８．８７（０．３モル）の炭酸アンモニウム粉末
からなる混合物を油浴中７５℃で２４時間加熱した。

次いでこの反応混合物を８００ｍ１の水で希釈し、１５
分間沸とうさせ、室温に冷却した後、氷冷濃塩酸６００
ｍ１に注加した。得られた結晶生成物（沈殿として形成
）を吸引瀘過によつて集め、水洗し、メタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶して融点２３８〜２４０℃の純
粋なスピロ一〔イミダゾリジン−４・１″−インダン〕
−２・５−ジオン１５．４７（収率７６％）を得た０
（ＧＯＯｄｓＯｎ等、ＪＯｕｒｎａｌＯｆＯｒｇａｎｉ
ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＶＯｌ．２５、Ｐ．ｌ９２Ｏ（
１９６０）によると融点２３９〜２４０℃である。）元
素分析値 ＣｌｌＨｌＯＮ２Ｏ２として 計算値：Ｃｌ６５．３３；Ｈｌ４、９８；Ｎ、１３，８
６ 実測値：Ｃ、６５．２８；Ｈｌ５．Ｏｌ：Ｎｌｌ３．９
Ｏ 実施例 ２ ２０１ＺＩのエタノール中２．５７（０，１５モル）の
６−メトキシ−１−インダノン（前述のアルドリツチ・
ケミカル・カンパニー社製）、１．５５！（０．２３モ
ル）のシアン化カリウムおよび６。

７７（０．０７モノ（へ）の炭酸アンモニウムの混合物
をステンレス鋼製ボンベに入れ、１１０℃で２０時間加
熱した。

室温（〜２５℃）に冷却後、ボンベの内容物を１００ｍ
１の水で希釈し、６Ｎ塩酸でＰＨ２．Ｏに酸性化した。
このようにして得られた沈殿生成物を次いで吸引瀘過に
より集め、エタノールから再結晶して融点１９２〜１９
４℃の純粋な６″メトキシースピロ一〔イミダゾリジン
−４・１′−インダン〕−２・５−ジオン０．４９７（
収率１４％）を得た。元素分析値 Ｃｌ２Ｈｌ２Ｎ２Ｏ３として 計算値：Ｃ、６２．０６：Ｈｌ５．２ｌ：Ｎｌｌ２．Ｏ
６ 実測値：Ｃ、６１．９４：Ｈｌ５、２６；Ｎｌｌ２．Ｏ
ｌ 実施例 ３ ６−メトキシ−１−インタソンの代りに６−フルオル−
１−インタソン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ
ｌＶＯｌ．５５．ｐ、２５８７３２（１９６１）〕を出
発化合物として使用し、同じモル割合を使用することに
より、実施例２に記載されている方法を繰返した。

６５−フルオルースピロ一〔インダゾリジン一４・１５
−インダン〕−２・５−ジオン（融点２５５〜２５７℃
）が最終生成物として得られた。

純粋な生成物の収量は理論の４，６％であつた。元素分
析値Ｃｌｌｌ９ＦＮ２Ｏ２として 計算値：Ｃｌ６Ｏ．ＯＯ：Ｈｌ４，ｌ２；Ｎｌｌ２．７
２ 実測値：Ｃｌ５９．８６；Ｈ、４．３３；Ｎｌｌ２．４
９ 実施例 ４ 実施例２に記載されている方法を６−メトキシ−１−イ
ンタソンの代りに５・６−ジメトキシ１−インタソン〔
ＫＯＯ，．ＪＯｕｒｎａｌＯｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ
ＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉｅｔｙ．．ＶＯｌ．７５、Ｐ
．ｌ８９ｌ（１９５３）〕を出発化合物として使用し、
同じモル割合を使用することによつて繰返した。

この場合、５５・６′−ジメトキシースピロ一〔イミダ
ゾリジン−４・１′−インダン〕−２・５ジオン（融点
２４６〜２４８℃）が最終生成物として得られた。純粋
な生成物の収量は理論量の４８％であつた。元素分析値 Ｃｌ３Ｈｌ４Ｎ２Ｏ４として 計算値：Ｃｌ５９．５３：Ｈｌ５．３８：Ｎ、１０．６
８ 実測値：Ｃｌ５９．２６：Ｈ、５．４９：ＮｌｌＯ．５
４ 実施例 ５ ６−メトキシ−１−インタソンの代りに５・６メチレン
ジオキシ−１−インタソン〔ＰｅｒｋｉｎａｎｄＲＯｂ
ｉｎｓＯｎ，．ＪＯｕｒｎａｌＯｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃ
ａｌｓＯＣｉｅｔｙ．ｖＯｌ．９ｌ、Ｐ．ｌＯ８４（１
９０７）：を出発化合物として同じモル割合で使用し、
実施例２の方法を繰返した。

最終生成物として５″・６″−メチレンジオキシースピ
ロ一〔イミダゾリジン４・１′−インダン〕−２・５−
ジオン（融点２４８〜２５０℃）を得た。純粋な生成物
の収量は理論量の２９％であつた。元素分析値 Ｃｌ２ＨｌＯＮ２Ｏ４として 計算値：Ｃｌ５８．５３；Ｈｌ４．Ｏ９；Ｎｌｌ．３８ ）１ 実測値：Ｃ、５８．４４：Ｈ、４．１４；Ｎｌｌｌ．２
５ 実施例 ６ ６−メトキシ−１−インタソンの代りに５−メトキシ−
１−インタソン（上記アルドリツチ・ケミカル・カンパ
ニー社製）を出発化合物として同じモル割合で使用して
実施例２の方法を繰返した。

最終生成物として融点１６７〜１６９℃の５′−メトキ
シースピロ一〔イミダゾリジン−４・１５−インダン〕
−２・５−ジオンが得られた。純粋な生成物の収量は理
論量の１９％であつた。元素分析値 Ｃｌ２Ｈｌ２Ｎ２Ｏ３として 計算値：Ｃｌ６２．Ｏ６；Ｈ、５．２１；Ｎｌｌ２．Ｏ
６ 実測値：Ｃｌ６ｌ．７７：Ｈｌ５．２３；Ｎ、１２．１
４ 実施例 ７ １０ｍ１の塩化メチレン中１．１８７（０．００５モル
）の６′−メトキシースピロ一〔イミダゾリジン４・１
″−インダン〕−２・５−ジオン（実施例２で製造）の
溶液を−６５℃に冷却し、これに１０ｍ１の塩化メチレ
ン中に溶解せしめた１．４４ｍ１（０．０１５モル）の
三臭化ほう素の溶液を全反応混合物を窒素雰囲気下に攪
拌しながら滴下した。

得られた混合物を冷却浴をとりはずすことによつて室温
（〜２５℃）とし、７時間この温度に維持した。この段
階完了時に、３０ｍ１の水を混合物に滴加し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧蒸発によつて有機溶媒
（すなわち塩化メチレン）を除去後、最終的に残留する
材料が得られ、これをエタノールから再結晶して２４０
η（収率２２％）の純粋な６″−ヒドロキシースピロ一
〔イミダゾリジン−４・「−インダン〕−２・５−ジオ
ン（融点２５３〜２５５℃）が得られた。元素分析値 ＣｌｌＨｌＯＮ２Ｏ３として 計算値：Ｃ、６０．５４；Ｈ、４．６２：Ｎｌｌ２．８
４ 実測値：Ｃ、６０．２９：Ｈｌ４６．６：Ｎｌｌ２．９
３ 実施例 ８ 実施例１〜７の下記スピローヒダントイン化合物のアル
ドース還元酵素の酵素活性を低下または阻止せしめる能
力をＳ．Ｈａｙｍａｎ等、ＪＯｕｒｎａｌＯｆＢｌＯｌ
ＯｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，．ＶＯｌ．２４Ｏ，
ｐ８７７（１９６５）に記載されＫ．Ｓｅｓｔａｎ等の
米国特許第３８２１３８３号において変化させた方法に
よつて試験した。

各々の場合において、使用された基質は子牛の水晶体か
ら得られたアルドース還元酵素を部分的に精製されたも
のであつた。各化合物によつて得られた結果は試験され
た種々の濃度レベルでの酵素活性の阻害％で表わしてい
る：実施例 ９ 実施例１〜５および７の下記スピローヒダントイン化合
物を、米国特許第３８２１３８３号に記載された方法に
よつて、ストレプトゾトシン投与したすなわち（糖尿病
）ラツトの坐骨神経中のソルビトール蓄積を低下または
阻害する能力について試験した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物およびその薬理学的に適当な陽イオン
   との塩基塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは水素であり、Ｘ＾２はフッ素、ヒドロキシま
   たは６′−（低級アルコキシ）であるか：あるいはＸと
   Ｘ＾２は別個では各々低級アルコキシであり、いつしよ
   になつた場合は−ＯＣＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＯ−であ
   り：ｎはゼロまたは１である。 〕。２ Ｘは水素であり、Ｘ＾はフツ素である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｘは水素であり、Ｘ＾２は６′−メトキシである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。