DE2746244C2 - Derivate des Spiro [chroman-4,4'-imidazolidin] - 2',5'-dions - Google Patents

Derivate des Spiro [chroman-4,4'-imidazolidin] - 2',5'-dions

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DE2746244C2 DE2746244A DE2746244A DE2746244C2 DE 2746244 C2 DE2746244 C2 DE 2746244C2 DE 2746244 A DE2746244 A DE 2746244A DE 2746244 A DE2746244 A DE 2746244A DE 2746244 C2 DE2746244 C2 DE 2746244C2
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Description

worin X1 ein Wasserstoffatom und X2 ein Fluoratom, eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxy-Gruppe bedeuten oder X1 und X2 getrennt jeweils ein Chloratom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe oder zusammen die — OCH^C^JnO-Gruppe, worin π 0 oder 1 ist, bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
2. 6-Fluor-spiro[chroman-4>4'-imidazolidin]-2'r5'-dion.
3. ej-Dichlor-spirotchroman-MMmidazolidin]-2',5'dion.
4. e.e-Dichlor-spirofchroman-i^'-imidazolidin]-2',5'dion.
oder Galactit, im Menschen verantwortlich ist Dadurch wird die unerwünschte Anreicherung von Galactit in Linsen galactosämischer Personen odejr von Sorbit in Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren von Diabetikern verhindert oder sonstwie eingeschränkt. Diese Verbindungen sind also als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regelung bestimmter chronischer diabetischer Zustände einschließlich derjenigen, die das Auge betreffen, von bestimmtem Wert, da bereits bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in den Augenlinsen unweigerlich zu Kataraktbildung in Verbindung mit dem Verlust der Linsenklarheit führt
Gegenstand der Erfindung sind Derivate des Spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions der allgemeinen Formel I
NH
Die Eirfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen Derivate des Spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions, nachfolgend auch als Spiro-hydantoin-Verbindungen bezeichnet
Die erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen eignen sich zur Behandlung bestimmter chronischer Zustände, die auf Diabetes Mellitus zurückzuführen sind, wie diabetische Katarakte und neuropathische Zustände.
Bisher wurden im Bereich der organischen medizinischen Chemie zahlreiche Versuche angestellt, neue und bessere orale Antidiabctika zu erhalten. Meistens betrafen diese Untersuchungen die Synthese und die Erprobung verschiedener neuer und bisher nicht erhältlicher organischer Verbindungen, insbesondere im Bereich der Sulfonylharnstoffe. Dabei wurde auf ihre Fähigkeit abgestellt, bei oraler Verabreichung den Blutzuckerspiegel, d. h. die Glucose, in einem nennenswert hohen Ausmaß zu senken. Es wurde jedoch nur wenig über die Wirksamkeit von organischen Verbindungen bei der Verhinderung oder Hemmung bestimmter chronischer Zustände von Diabetes, beispielsweise diabolischer Katarakte, neuropathischer Zustände oder Netzhauterkrankungen bekannt.
In der US-PS 38 21383 wurde beschrieben, daß bestimmte Aldose-Reduktaseinhibitoren, wie 13-Dioxo-lH-benz-[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und einige eng verwandte Derivate dieser Säure, für diese Zwecke einsetzbar sind, sogar auch diejenigen, die nicht von Natur aus als hypoglykämisch bekannt sind. Die Funktionsweise dieser speziellen Aldose-Reduktase-inhibitoren ist derart, daß sie die Aktivität des Enzyms Aldose-Reduktase hemmen, welches primär für die Regelung der Reduktion der Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit
worin X1 ein Wasserstoffatom und X2 ein Fluoratom, eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxy-Gruppe bedeuten oder X1 und XJ getrennt jeweils ein Chloratom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe oder zusammen die - OCH^CH2)nO-Gruppe, worin π 0 oder 1 ist, bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
Basen, die erfindungsgemäß als Reaktionsstoffe zur Herstellung der pharmakologisch verträglichen Salze verwendet werden, sind diejenigen, die nicht-toxische Salze mit den sauren Spiro-hydantoin-Verbindungen, beispielsweise 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazoli din]-2',5'-dion, bilden. Bei diesen nicht-toxischen Salzen müssen die Kationen nicht-toxisch über den weiten verabreichten Dosisbereich sein.
Beispiele für derartige Kationen sind diejenigen von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Diese Salze können leicht dadurch hergestellt werden, daß man einfach die vorstehenden Spiro-hydantoin-Verbindungen mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmakologisch verträglichen Kations behandelt und anschließend die erhaltene Lösung zur Trockne
.50 eindampft, wobei man vorzugsweise unter vermindertem Druck arbeitet. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden, danvt die Reaktion vollständig abläuft und maximale Ausbeuten hinsichtlich des gewünschten
Endproduktes erhalten werden.
Die erfindungsgemäOen Spiro-hydantoin-Verbindungen können in der Therapie als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände eingesetzt werden.
Besonders bevorzugte Spiro-hydantoin-Verbindungen sind
6-Fluor-spiro[ehroman-4,4'-imidazolidin]-
2\5'-dion, 6,7-DichIor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-
2',5'-dion und
e.e-Dichlor-spirotchroman^/l'-imidazolidin]-
2',5'-dion. Diese Verbindungen besitzen eine sehr hohe Aldose-
Reduktase-Hemmaktivität,
Bei ihrer Anwea.'"ing zur Behandlung von Diabetikern können die erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen entweder allein oder in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägersubstanzen oral oder parenteral verabreicht werden, und eine derartige Verabreichung kann sowohl in Einzel- als auch in Mehrfachdosen durchgeführt werden.
Zusätzlich können die vorstehenden Spiro-hydantoin-Verbindungen örtlich Ober eine geeignete, für die Augen verwendbare Lösung für diese Zwecke eingesetzt werden, welche anschließend dem Auge tropfenweise zugegeben werden kann-
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, einen oder mehrere der folgenden biologischen und/oder pharmakologischen Standardtests erfolgreich zu erfüllen. Dabei wird ihre Fähigkeit gemessen,
1. die Enzymakiirität von abgetrennter Aldose-Reduktase zu hemmen,
2. die Sorbitanreicherung im Ischiasnerv von akut mit Streptozotocin behandelter, d. h. diabetischer Ratten, zu vermindern oder zu hemmen,
3. bereits erhöhte Sorbitspiegel im Ischiasnerv und den Linsen chronischer, durch Sttptozotocineinwirkung diabetischer Ratten wieder zu senken,
4. die Galactitbildung in den Linsen akuter galactosämischer Ratten zu verhindern oder zu hemmen und
5. die Kataraktbildung zu verzögern und den Grad der Linsentrübung an chronisch galactosämischen Ratten zu vermindern.
Um die Wirksamkeit der erfindungsf imäßen Verbindungen zu zeigen, wurden die Spiro-hydantoin-Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 4 hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Aldose-Reduktase-Enzymaktivität gemäß dem Test von S. Hayman et al zu hemmen, welcher in Journal of Biological Chemistry, Bd. 240, 1965, S. 877 beschrieben und von K. Sestanj et al. in der US-PS 38 21 383 modifiziert wurde. In jedem Fall wurde das teilweise gereinigte Aldose-Reduktase-Enzym eingesetzt, welches aus Kalbslinsen erhalten wurde. Nachstehend ist für jede Verbindung die prozentuale Hemmung der Enzymaktivität bei verschiedenen getesteten Konzentrationen angegeben.
Verbindungen Hemmung (%) 10"5M 10"6M 10"7M
von 10"4M 92 35 7
Beispiel 1 100 58 52 3
Beispiel 2 84 96 91 84
Beispiel 3 59 90 78 Sl
Beispiel 4 85
Streptozotocinverabreichung verabreicht Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend als prozentuale Hemmung angegeben, die durch die Testverbindung im Vergleich mit der Kontrolle erreicht wurde. Als Kontrolle diente das unbehandelte Tier, bei dem die Sorbitspiegel normalerweise während der 27 Stunden Testdauer von etwa 50 bis 100 auf 400 mMol/g Gewebe anstiegen.
Verbindung von
Hemmung (%)
0,75 rag/kg 1,5 mg/kg 2,5 mg/kg
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4
24
45 82
72 64
Die Spiro-hydantoin-Verbindungen der nachstehenden Beispiele 1 bis 4 wurden auch hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Sorbitanreicherung im Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen Ratten, gemäß einem im wesentlichen in der US-PS 38 11 383 beschriebenen Test zu hemmen und zu vermindern. Bei dieser Untersuchung wurde die Menge der Sorbitanreicherung in den Ischiasnerven 27 Stunden nach der Diabetesinduktion gemessen. Die Verbindungen wurden oral 4, 8 und 24 Stunden nach der
Demgegenüber ist im Falle der aus der US-PS
38 21383 bekannten lß-Dioxy-lH-benz[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure eine Dosis von 250-500 mg/kg erforderlich, um eine Hemmung von 28—86% zu erzielen, wenn die Verbindung 4,7 und 24 Stunden nach der Streptozotocinverabreichung oral verabreicht wur de. Die auf übliche Weise nach p. o. Verabreichung bestimmten LD5O-Werte betragen >5000 mg/kg bei der Maus und > 4000 mg/kg bei der Raue für die Verbindung von Beispiel 2 und > 1000 mg/kg bei der Ratte für die Vergleichsverbindung.
6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, das Produkt von Beispiel 2, wurde auch hinsichtlich seiner Fähigkeit untersucht, bereits erhöhte Sorbitspiegel in mit Streptozotocin diabetisch gemachten Ratten nach 2wöchiger Dauer, d. h. in chronischem Zustand, wieder zu senken. Dabei wurde die Verbindung den Tieren über einen Zeitraum von 7 Tagen oral verabreicht Bei dieser Untersuchung wurden die Sorbitbestimmungen sowohl am Ischiasnerv als auch an der Linse durchgeführt Den Tieren wurde das
■to Streptozo'tocin mit einer Dosis von 65 mg/kg intravenös verabreicht Anschließend blieben die Tiere über einen Zeitraum von 2 Wochen unbehandelt
Danach wurde eine Kontrollgruppe von 8 Ratten (Kontrollgruppe I) zur Bestimmung der Sorbitgrundli nie getötet während 2 weiteren Gruppen von je 7 Tieren entweder 2,5 mg/kg 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion zweimal täglich oder nur Wasser allein (Kontrollgruppe II) verabreicht wurde. Nach 7 Tagen wurden die Rauen getötet (3 Stunden nach der
ίο Dosis). Es wurde festgestellt, daß der Sorbitspiegel sich im Ischiasnerv auf 68% und in der Linse auf 71% desjenigen der unbehandelten Gruppe vermindert hatte, während in der Kontrollgruppe II der Sorbitspiegel des Ischiasnervs nur etwas oberhalb der Werte der Grundlinie lag und die Sorbitwerte in der Linse sich auf der Grundlinie eingependelt hatten.
Es wurde auch die Fähigkeit von 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion untersucht die Galactitbildung in akut galactosämischen Ratten zu verhin- dem oder zu hemmen, wobei die vorstehende Verbindung den Tieren über das Futter innerhalb eines Zeitraums von 7 Tagen verabreicht wurde. Dabei wurden normale männliche Ratten zuerst in Gruppen von jeweils 6 Tieren aufgeteilt und anschließend mit einem 30%igen Galactosefutter in Verbindung mit der zu verabreichenden Verbindung bei 2 unterschiedlichen Dosierungen gefüttert. Einer Gruppe von Tieren wurden 10 mg/kg, einer anderen 20 mg/kg der vorste-
henden Testverbindung verabreicht Eine Kontrollgruppe von 9 Tieren erhielt eine 30%ige Galactosenahrung ohne die Testverbindung. Nach den 7 Tagen wurden die Linsen zur Galactitbestimmung entfernt. Während die Polyolkonzentration in der Kontrollgruppe ausgehend von nahezu nicht feststellbaren Mengen auf einen Wert von über 30 μΜοΙ/g gestiegen war, wurde festgestellt, daß bei den Ratten, denen die Testverbindung im Futter zusätzlich zur Galactose verabreicht worden war, eine Verminderung der Galactitwerte eingetreten war, ι ο nämlich um 72% bei 20 mg/kg bzw. 40% bei 10 mg/kg.
Zur Bestimmung der Auswirkung von 6-FIuor-sp:- ro[chroman-4,4'-imidazoIidin]-2',5'-dion auf die Kataraktbildung bei Galactosämie wurden Ratten mit einem 30%igen Galactosefutter mit und ohne diese Verbindung über einen Zeitraum von 29 Tagen gefüttert Während dieses Zeitraums wurden routinemäßig Untersuchungen am Auge etwa zweimal wöchentlich durchgeführt Die Tiere erhielten die Testverbindung im Gemisch mit dem Futter bei Konzentrationen, die für eine Dosis von 10 bzw. 20 mg/kg ausreichten. Kontroiltiere erhielten das Galactosefutter allein, also ohne die zu testende Verbindung. Nach 8 bis 14 Tagen wurde festgestellt daß sich Linsentrübungen in 9öa/c der Augen der Kontrolltiere entwickelt hatten, während keinerlei 2s Trübung an den Ratten festzustellen war, die mit den vorstehenden Dosen der Testverbindung behandelt wurden. Nach 17 Tagen wurde festgestellt daß Trübungen in 100% der Augen der Kontrolliere vorhanden waren, während nur 6% der Augen der Ratten, die die Testverbindung mit der Dosis von 10 mg/kg verabreicht bekamen, tatsächlich befallen waren. Der entsprechende Wert an den Ratten, denen die Testverbindung mit einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht wurde, betrug 0%. Erst am 22. Tag wurden Linsentrübungen in mehr als 90% der Augen der Tiere festgestellt, denen die Testverbindung mit einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wurde. Bei Ratten jedoch, denen 20 mg/kg der Testverbindung verabreicht wurde, war die Kataraktbildung auch noch am 29. Tag stark verzögert da nur 37% der Tieraugen in der behandelten Gruppe Linsentrübungen aufwiesen.
Die Wirksamkeit von 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2'-5'-dion bei der Verzögerung der Kataraktbildung an Ratten wurde nochmals mit dem ·*; vorstehenden Test bestimmt, wobei der Grad der Linsentrübungen sorgfältig beobachtet wurde. Bei dieser Untersuchung wurde der Prozentsatz des betroffenen Linsenbereiches über einen Zeitraum von 29 Tagen beobachte;. Dabei wurde festgestellt, daß nach =·< > 17 Tagen 75% der Linsen der Kontrollgruppe einen Befallbereich zeigten, der nie kleiner als 10% war. Andererseits lagen diese Werte bei 6 bzw. 0% an den Ratten, die mit 10 bis 20 mg/kg der vorstehenden Testverbindung behandelt wurden. Es war also der Grad der Linsentrübungen in den behandelten Gruppen immer geringer als in der Kontrollgruppe, wobei die Werte am Ende des 29. Tages mit einbezogen wurden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein entsprechendes 4-Chromanon der oo allgemeinen Formel
in der X' und X2 die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat zu dem gewünschten Spiro-bydantoin-Endprodukt der vorstehenden Strukturformel I kondensiert Diese Reaktion wird normalerweise in einem reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittel ausgeführt, in welchem sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch die Reagentien gemeinsam mischbar sind. Zu bevorzugten organischen Lösungsmitteln gehören in dieser Hinsicht cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Niederalkylenglykole, wie Äthylenglykol und Trimethylenglykül, wassermischbare niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, sowie N1N-Di-(niederalkyl)-niederalkanoamide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Diäthylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid. Im allgemeinen wird die Reaktion etwa 2 Stunden bis etwa 4 Tage in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 120° C durchgeführt
Obwohl die Menge der Reaktionsteilnehmer und der Reagentien, die bei der Umsetzung eingesetzt werden, bis zu einem bestimmten Grad variieren kann, wird vorzugsweise mindestens ein leichter molarer Überschuß des Alkalimetallcyanids bezüglich der Carbonylringverbindung als Ausgangsmaterial eingesetzt um eir,c maximale Ausbeute zu erhalten. Nach erfolgter Umsetzung ist das gewünschte Produkt in üblicher Weise leicht abzutrennen, beispielsweise dadurch, daß man zuerst das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt dann zum Sieden erhitzt und die erhaltene wäßrige Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und ansäuert, wobei die entsprechende Spiro-hydantoin-Verbindung als leicht abtrennbarer Niederschlag erhalten wird.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Spirohydantoin-Verbindungen benötigten Ausgangsprodukte sind teilweise bekannt und können leicht vom Fachmann synthetisiert werden, wobei man von üblichen Chemikalien ausgeht und die üblichen organischen Synthesemethoden verwendet. Beispielsweise wird das 6-Fluor-4-chromanon durch Kondensieren von /?-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel t
Ein Gemisch aus 6,0 g (0,033 Mol) 6-Methoxy-4-chromanon (vgl. GB-PS 10 24 645), 2,8 g (0,043 Mol) Kaliumcyanid und 8,26 g (0,086 Mol) pulverisiertem Ammoniumcarbonat in 40 ml Äthanol wurde in einer Edelstahlbombe vorgelegt und 24 Stunden auf einem ölbad bei 6O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 300 ml Wasser verdünnt, 15 Minuten zum Sieden erhitzt, danach auf Raumtemperatur äogekühlt und mit 6 η Salzsäure angesäuert Der erhaltene Niederschlag wurde anschließend durch Saugfiltration gesammelt und danach aus Ethanol umkristallisiert. Als Endprodukt wurde das 6-Methoxyspiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion mit einem Schmelzpunk» von 170 bis 172°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 32%.
Analyse: (für Ci2H12N2O4)
ber.: C 58,06 H 4,87 N 11,29%
gef.: C 58,04 H 4.98 N 11,17%
Beispiel 2
A. Ein Gemisch von 3,5 g (0,019 Mol) 0-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure (Finger et al., Journal of the
American Chemical Society, Bd. 81,1959, S. 94) und 40 g Polyphosphorsäure wurde 10 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt und anschließend in 300 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit 3 getrennten Anteilen Äthylacetat extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Schichten mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Es folgte das Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der anschließend aus Äthanol umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 2,93 g (93%) reines 6-Fluor-4-chromanon mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 116°C.
B. Die Arbeitsweise von Beispiel I wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 6-Methoxy-4-chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen 6-Fluor-4-chrciT!2r!cri, welches CT?rnsB Stufe A. hprcrpsti*llt wurde, als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. Als Endprodukt wurde das 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 2410C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 36%.
Analyse: (für Ci ι H9FN2Oj)
ber.: C 55,93 H 3,84 N 11,86%
gef.: C 55,54 H 3,88 N 12,12%
Beispiel 3
Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 6-Methoxy-4-chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen 6 7-Dichlor-4-chromanon (vgl. DE-OS 19 28 027) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. Als Endprodukt wurde das 6,7-Dichlor-spiro[chroman-4.4'-imidazo!idin]-2',5'-dion mit einem Schmelzpunkt von 263 bis 265° C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 8%.
Analyse:(für CnH8CI2N2O3)
ber.: C 46,02 H 2.81 N 9.76%
gef.: C 45,83 H 2,94 N 9,65%
Beispiel 4
Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 6-Methoxy-4-chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen 6,8-Dichlor-4-chromanon (Huckle et al. Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 12, 1969, S. 277) als Ausgangsprodukt eingesetzt wurde. Als Endprodukt wurde das 6,8-Dichlor-spiro[-hromar 4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 235°C erhalten. Die
Ausbeute des reinen Produktes betrug 20%.
Analyse: (für Ci ι H8CIjN2O3)
ber.: C 46,02 H 2,81 N 9,76%
gef.: C 45,81 H 2,74 N 9,69%
Beispiel 5
Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt, wobei jeweils leicht erhältliche Ausgangsmaterialien eingesetztwurden:
6-Hydroxy-spiro(' hroman-4,4'-imidazolidin]-
2',5'-dion;
6-Äthoxy-spirc{chroman-4,4'-imida/Olidin]-
2',5'-dion;
6-(n-Butoxy)-spiro[chroman-<M'-imidazo!idin]-
2',5'-dion;
7-!sopropoxy-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-
2\5'-dioti;
6,7-Dimethoxy-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-
2',5'-dion;
6,8-Di(n-butoxy)-spiro[chroman-4,4' imid-
azolidin]-2'3'-dion;
6,7-Äthylendioxy-spiro[chroman-4,4'-imid-
azolidin]-2\5'-dion.
Beispiel 6
Zur Herstellung des Natriumsalzes des 6-Fluor-spiro[chroman-4.4'-imidazolidin]-2',5'-dions wurde diese Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente molare Menge an Natriumhydroxid enthielt, gelöst. Anschließend wurde das Gemisch gefriergetrocknet. Dabei wurde das gewünschte Alkalimetallsalz des Hydantoins in Form eines amorphen Pulvers erhalten, das in Wasser vollständig löslich war.
In ähnlicher Weise wurden die Kalium- und Lithiumsalze sowie die Alkalimetallsalze der übrigen Spiro-hydantoin-Verbindungen der Erfindung gemäß Beispiel 1,3,4 und 5 hergestellt.
Beispiel 7
Zur Herstellung des Calciumsalzes des 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazoIidin]-2',5'-dions wurde diese Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente molare Menge an Calciumhydroxid enthielt, gelöst Das Gemisch wurde anschließend gefriergetrocknet. Auf die entsprechende Weise wurde das Magnesiumsalz sowie alle anderen Erdalkalimetallsalze auch der vorstehend in den Beispielen 1, 3, 4 und 5 beschriebe-en Spiro-hydantoin-Verbindungen hergestellt

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Derivate des Spiro[chroman-4,4'-imidazoIidin]-2',5'-dions der allgemeinen Formel I
HN
NH
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