DE2120203A1 - Phenylpropanolamine - para- chlorophenoxytates - sedatives giving increased awareness and learning capacity - Google Patents
Phenylpropanolamine - para- chlorophenoxytates - sedatives giving increased awareness and learning capacityInfo
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Abstract
Description
Neue Phenylpropanolaninsalze, ihre Herstellung und Anwendung nie vorliegende Erfindung umfaßt neue Phenylpropanolaminsalze mit p-Chlorphenoxyessigsäure der nachstehenden Konstitution: Hierbei bedeutet R gleich Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 C-Atom, wie Methyl.New phenylpropanolamine salts, their preparation and application The present invention encompasses new phenylpropanolamine salts with p-chlorophenoxyacetic acid of the following constitution: Here, R is hydrogen or an alkyl with 1 carbon atom, such as methyl.
Es wurde gefunden daß diese neuen, noch nicht beschriebenen Salze durch Umsatz von geeigneten Phenylpropanolaminen mit p-Chlorphenoxyessigsäure zugänglich sind. Die Umsetzung kann in einem Lösungs- und Verdünnungsmittel erfolgen, entweder durch Verwendung der freien Basen der Phenyloropanolamine und der freien Säure der p-Chlorphenoxyessigsäure oder ihrer Salze also folglich der mineralsauren Salze von Phenylpropanolaminen und den Alkalisalzen der p-ChlorphenoxyessigsäureJ wie z.B. der Natrium- oder Kaliumsalze. Bei Verwendung der Salze wird die Umsetzung zweckmäßig in Wasser durchgeführt, so daß aus der wässerigen Lösung die neu gebildeten Salze, also Phenylpropanolamin-p-Chlorphenoxyacetate in schönen farblosen charakteristischen Nadeln auskristallisieren.It has been found that these new, not yet described salts accessible by reacting suitable phenylpropanolamines with p-chlorophenoxyacetic acid are. The reaction can be carried out in either a solvent or a diluent by using the free bases of the phenyloropanolamines and the free acid of the p-chlorophenoxyacetic acid or its salts therefore consequently the mineral acid salts of phenylpropanolamines and the alkali salts of p-chlorophenoxyacetic acid such as e.g. the sodium or potassium salts. When using the salts, the implementation expediently carried out in water, so that the newly formed from the aqueous solution Salts, i.e. phenylpropanolamine-p-chlorophenoxyacetate in beautiful colorless characteristic The needles crystallize out.
Von den zu verwendenden Phenylpropanolaminen seien genannt L-2-Amino-2-phenylpropanol-(1), DL-2-Amino-l-phenyl-propanol-13), L-2-i4ethylamino-l-phenyl-propanol-(l), DL-2-lethylamina-lphenyl-propanol- £1) Die neu erhaltenen erfindungsgemäßen Phenylpropanolamin-pchlorphenoxy-acetate stellen überraschenderweise gut kristallisierende, farblose und stabile Substanzen dar und haben nicht den Nachteil der entsprechenden Hydrochloride der Phenylpropanolamine, bei der galenischen Zubereitung Maschinenteile durch Korrosion zu schädigen oder in Tabletten, Dragees und ähnlichen Zubereitungen auf andere Kombinationswirkstoffe einen zersetzenden Einfluß auszuüben, z.B. Ester zu hydrolysieren.Of the phenylpropanolamines to be used, there may be mentioned L-2-amino-2-phenylpropanol- (1), DL-2-Amino-1-phenyl-propanol-13), L-2-i4-ethylamino-1-phenyl-propanol- (1), DL-2-ethylamina-1-phenyl-propanol- £ 1) The newly obtained phenylpropanolamine-pchlorphenoxy-acetate according to the invention surprisingly well crystallizing, colorless and stable substances and do not have the disadvantage of the corresponding hydrochlorides of the phenylpropanolamines, Damaging machine parts through corrosion during pharmaceutical preparation or in tablets, coated tablets and similar preparations to other combination active ingredients exert a decomposing influence, e.g. hydrolyze esters.
Dieselben zeigen eine überraschende und nicht zu erwartende pharmakologische Wirkung, sie wirken beruhigend, ausgleichend mit gleichzeitiger Schärfung der Aufmerksamkeit und "Lernleistung", ohne irgendeine Blutdrucksteigerung, eine Weckwirkung -oder nervöse Übererregbarkeit oder gar Appetithemmung, wie es von den Phenylpropanolaminen bekannt ist. Die Toxizität ist gering.The same show a surprising and unexpected pharmacological Effect, they have a calming, balancing effect while at the same time sharpening attention and "learning performance" without any increase in blood pressure, a wake-up effect -or nervous over-excitability or even appetite inhibition, as is the case with the phenylpropanolamines is known. The toxicity is low.
Die Toxizität der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen bestimmt. Die Auswertung erfolgte nach Litchfield und Wilcoxon. Die Verbindungen wurden oral verabreicht, das Ableben der Tiere wurde innerhalb von 24 Std. beobachtet.The toxicity of the new compounds according to the invention was tested in mice certainly. The evaluation was carried out according to Litchfield and Wilcoxon. The connections were administered orally, the death of the animals was observed within 24 hours.
Es wurde die Toxizität sowohl an einzelnen Mäusen als auch parallel an Gruppen bestimmt. Bei den Untersuchungen einzelner Tiere wurde eine Haus in ein 5 Ltr.-Glasgefäß von 200 cm2 Grundfläche, bei der Gruppenuntersuchung wurden 7 Tiere in ein gleiches Gefäß gegeben. Die erhaltenen DL50-Werte sind in der Tabelle 1 angegeben.The toxicity was assessed both on individual mice and in parallel determined to groups. When examining individual animals, a house in a 5 liter glass jar with a surface area of 200 cm2, in the group examination there were 7 animals put in the same vessel. The DL50 values obtained are given in Table 1.
Tabelle 1 Nr. Substanz DL 0 in mg/kg einzegn in Gruppen 1 D-Amphetaminsulfat 100 2 L-Phenylpropanolamin-p-chlorphenoxyacetat nach Beispiel 1 320 310 3 L-Phenylpropanolmethylamin-pchlorphenoxyacetat nach Beispiel 3 360 345 4 Phenylpropanolamin.HCl 160 145 5 Phenylpropanolmethylamin.HCl 175 160 6 p-Chlorphenoxyessigsaure 850 D3D Die Toxizität der neuen Verbindungen 2 und 3 ist also wesentlich geringer als diejenige der Ausgangsstoffe 4 und 5 und nur etwas höher als diejenige von p-Chlorphenoxyessigsäure.Table 1 No. Substance DL 0 in mg / kg to be entered in groups 1 D-amphetamine sulfate 100 2 L-phenylpropanolamine-p-chlorophenoxyacetate according to Example 1 320 310 3 L-phenylpropanolmethylamine-p-chlorophenoxyacetate according to example 3 360 345 4 phenylpropanolamine.HCl 160 145 5 phenylpropanolmethylamine.HCl 175 160 6 p-chlorophenoxyacetic acid 850 D3D The toxicity of the new Compounds 2 and 3 is therefore much lower than that of the starting materials 4 and 5 and only slightly higher than that of p-chlorophenoxyacetic acid.
"Lernleistung" Diese wurde nach der methode von Rapaport (A. Rapport, Journal der Physiologie 50, 475 (1958) bestimmt, wodurch auch Aussagen über eine Steigerung der Aufmerksamkeit gegeben werden tS. Riesener-Box-Versuche)."Learning performance" This was based on the Rapaport method (A. Rapport, Journal der Physiologie 50, 475 (1958), whereby also statements about a Increased attention will be given tS. Giant boxing attempts).
Es wurden 7 Gruppen von Ratten zu je 20 Tieren 4 Wochen lang mit einer einheitlichen Dosis von 8 mg/kg der Substanzen 1 - 6 behandelt. Die mit der neuen erfindungsgemäßen Substanz 2 und 3 behandelten Tiere zeigten zwischen 78 - 85 % eine positive Lernsteigerung. Die Lernleistung ist in Prozenten angegeben.There were 7 groups of rats of 20 animals for 4 weeks with one uniform dose of 8 mg / kg of substances 1 - 6 treated. The one with the new one Animals treated with substance 2 and 3 according to the invention showed between 78-85% a positive increase in learning. The learning performance is given as a percentage.
Tabelle 2 Substanz Lernleistung in Prozent Kontrolle 32 1 40 2 78 3 85 4 38 5 42 3D leder Amphetamin noch die Ausgangskörper 4, 5 und 6 zeigten einen Einfluß auf die Lernleistung.Table 2 Substance learning performance in percent Control 32 1 40 2 78 3 85 4 38 5 42 3D leather amphetamine nor the starting bodies 4, 5 and 6 showed a Influence on learning performance.
Cie otilität wurde bei Mäusen mit Hilfe eines Motimeters ge@essen. Die Versuche wurden an Gruppen von 20 Mäusen durchgeführt. Die zu prüfenden Verbindungen wurden subcutan veraDrs cht. 3D Minuten nach der Verabreichung wurde mit den @essungen begonnen und diese dann 3D minuten fortgesetzt. Die @r@@bnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.Cie otility was measured in mice using a motimeter. The experiments were carried out on groups of 20 mice. The connections to be tested were processed subcutaneously. 3D minutes after the administration, the measurements started and then continued in 3D minutes. The @ r @@ problems are in Table 3 summarized.
Tabelle 3 Dosis in mg/kg 1 2 3 4 2 - -30 -24 - - -5 180 65 60 110 95 -Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daB kleine Dosen zu 2 mg der neuen erfindungsgemäßen Substanzen 2 und 3 sogar die Mobilität herabsetzen, während die bekannte Verbindung Amphetamin sowie 4 und 5 keinerlei Effekte zeigen; dagegen ist bei einer Erhöhung der Dosis auf 5 mg die zentralstimulierende Wirkung der bekannten Körper 1, 4 und 5 signifikant ausgeprägt, sie tritt bei den erfindungsgemäßen Körpern 2 und 3 zwar deutlich, aber schwächer auf. Die zentralstimulierende Wirkung ist also schwächer.Table 3 Dose in mg / kg 1 2 3 4 2 - -30 -24 - - -5 180 65 60 110 95 From these results it can be seen that small doses of 2 mg of the new invention Substances 2 and 3 even reduce mobility while the known compound Amphetamine as well as 4 and 5 show no effects; on the other hand is at an increase the dose to 5 mg the central stimulating effect of the known body 1, 4 and 5 significantly pronounced, although it occurs in the bodies 2 and 3 according to the invention distinct, but weaker. The central stimulating effect is therefore weaker.
Die neuen erfindungsgemäßen Körper 2 und 3 haben im Gegensatz zu den bekannten Körpern 1, 4 und 5 keinen Einfluß 1. auf Appetit, also Gewichtszustand von Ratten, 2. in Dosen von 1 - 6 mg/kg bei Katzen keinen Einfluß auf Blutdruck, während 4 und 5 eine Blutdrucksteigerung von 20 - 60 mm Hg bewirken und eine solche von 20 - 30 für eine Zeitdauer von 20 - 40 Minuten.The new body 2 and 3 according to the invention have in contrast to the known bodies 1, 4 and 5 have no influence 1. on appetite, i.e. weight status of rats, 2. in doses of 1 - 6 mg / kg in cats no effect on blood pressure, while 4 and 5 cause an increase in blood pressure of 20-60 mm Hg and such from 20 - 30 for a period of 20 - 40 minutes.
3. Keine Weckwirkung auf die Barbituratnarkose. Im Gegenteil vermögen 2 und 3 sogar in Dosen von 5 - 10 mg die Evipannarkose (Mäuse 100 mg/kg Evipan) zu verlängern.3. No waking effect on the barbiturate anesthesia. On the contrary, ability 2 and 3 even in doses of 5 - 10 mg Evipan anesthesia (mice 100 mg / kg Evipan) to extend.
Ebenso verlängern 2 und 3 die Narkose durch Avertin (Dosis 300 mg/kg) sowie Methylpentinol (500 mg/kg) bis zu 50 % gegenüber Kontrollen. Likewise, 2 and 3 prolong the anesthesia with Avertin (dose 300 mg / kg) as well as methylpentinol (500 mg / kg) up to 50% compared to controls.
Die neuartige Salzbildung von Phenylpropanolaminen hat also ein wesentlich verändertes, günstiges pharmakologisches Wirkungsbild den neuen erfindungsgemäßen Körpern gegeben, was nicht erwarten gewesen ist, zumal sich p-Chlorphenoxyessigsäure in so geringer Dosis pharmakodynamisch vollkommen wirkungslos erwiesen hat, jedoch im Zusammenhang mit der neuen Molekularform eine günstige Neugestaltung der Wirkung zu verschaffen vermochte.The novel salt formation of phenylpropanolamines has an essential modified, favorable pharmacological action pattern the new invention Bodies given what was not to be expected, especially since p-chlorophenoxyacetic acid has proven pharmacodynamically completely ineffective at such a low dose, however in connection with the new molecular shape a cheap redesign the effect was able to provide.
Dieser leistungssteigernde und aufmerksamkeitsfördernde Einfluß der neuen erfindungsgemäßen Körper 2 und 3 kann auch überzeugend bei Versuchspersonen demonstriert werden, die sich einem sogenannten "Konzentrationsleistungstest" unterziehen. Hierbei werden Additions- und Subtraktaktionsaufgaben gestellt, welche so gestaltet sind, daß für die Lösung jeweils 2 Zwischenresultate im Gedächtnis behalten werden und diese unter bestimmten Bedingungen wiederum addiert bzw. subtrahiert werden müssen. Hierbei erfordern die Aufgaben ein sehr hohes MaB an Konzentration (Versuchsanordnung von Klebelsberg, Arzneimittelforschung 11, 24 (1961).This performance-enhancing and attention-grabbing influence of the new bodies 2 and 3 according to the invention can also be convincing in test subjects who undergo a so-called "concentration performance test". Here, addition and subtraction tasks are set, which are designed in this way are that 2 intermediate results are kept in memory for the solution and these are in turn added or subtracted under certain conditions have to. The tasks here require a very high level of concentration (experimental set-up von Klebelsberg, Arzneimittelforschung 11, 24 (1961).
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen 2 und 3, also L-Phenylpropanolamin-p-chlorphenylacetat und L-Phenylpropanolmethylamin-p-chlorphenylacetat ergaben in Dosen zu 10 mg eine signifikante Steigerung der Aufmerksamkeit und Leistung um 65 - 70 % gegenüber Kontrollversuchspersonen.The new compounds 2 and 3 according to the invention, ie L-phenylpropanolamine-p-chlorophenyl acetate and L-phenylpropanolmethylamine-p-chlorophenyl acetate at 10 mg doses gave a significant increase in attention and performance by 65 - 70% compared to control subjects.
Die neuen erfindungsgemäßen Körper sollen daher als Heilmittel zur Beeinflussung einer natürlichen Leistungs- und Aufmerksamkeitssteigerung sowie zur Behebung nervöser Störungen und Fehlregulationen dienen. Die Wirkung ist langanhaltend und kann bis zu 60 Stunden dauern. Als einmalige Dosis können 5 - 60 mg verabreicht werden, zweckmäßig ist eine Dosis von 10 mg.The new body according to the invention should therefore be used as a remedy for Influencing a natural increase in performance and attention, as well as for Eliminate nervous disorders and dysregulations. The effect is long-lasting and can take up to 60 hours. 5 - 60 mg can be administered as a single dose a dose of 10 mg is appropriate.
Die Erfindung umfaßt auBerdem therapeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß der Erfindung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können oral oder rektal verabfolgt werden.The invention also encompasses therapeutic preparations which can be used as Active ingredient a compound according to the invention and a pharmaceutically acceptable one Carrier included. The preparations according to the invention can be oral or rectal administered.
Die Zubereitungen haben insbesondere die Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die beispielsweise 5 - 60 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten. Die Zubereitungen können auch die Form von gepulverten und aromatisierten Granulaten oder Suspensionen oder die Form von Suppositorien haben. In diesen pharmazeutischen Zubereitungen ist der Wirkstoff zusammen mit geeigneten und bekannten Träger- oder Hilfsstoffen vorhanden.The preparations are in particular in the form of tablets, coated tablets or capsules containing, for example, 5-60 mg of active ingredient per unit dose. The preparations can also take the form of powdered and flavored granules or Be in the form of suspensions or suppositories. In these pharmaceutical preparations is the active ingredient together with suitable and known Carriers or auxiliaries available.
Es soll an einigen Beispielen die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Körper gezeigt werden, ohne die Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.A few examples are intended to illustrate the production of the new invention Bodies are shown without limiting the invention in any way.
Beispiel 1 L-Phenylpropanolamin-p-chlorphenoxyacetat (L-Norephedrin-pchlorphenoxyacetat) 15,6 g L-PhenylpropanolamintL-Norephedrin) werden in 60 ml Aceton gelöst. In diese Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 15 g p-Chlorphenylessigsäure in 50 ml Aceton gegeben. Unter Erwärmung fallen sofort farblose Kristalle aus. Es wird mit ca. 50 ml Äther verdünnt und nach 3 Std. Stehen abgesaugt.Example 1 L-phenylpropanolamine-p-chlorophenoxyacetate (L-norephedrine-pchlorphenoxyacetate) 15.6 g of L-phenylpropanolamine (L-norephedrine) are dissolved in 60 ml of acetone. In these The solution becomes a solution of 15 g of p-chlorophenylacetic acid in 50 ml of acetone with stirring given. Colorless crystals precipitate immediately when heated. It will be around 50 ml of ether diluted and sucked off after 3 hours of standing.
Man erhält perlglänzende farblose Blättchen.Pearlescent, colorless leaflets are obtained.
Schmelzpunkt: 179 - 18 P Ausbeute: 27 g. Die Kristalle lassen sich aus Alkohol, wie Methanol oder Athanol, umrksitallisieren.Melting point: 179-18 P Yield: 27 g. The crystals can from alcohol such as methanol or ethanol.
Beispiel 2 DL-Phenylpropanolamin-p-chlorphenoxyacetat (DL-Norephedrin-pchlorphenoxyacetat) 8 g p-hlorphenoxyessigsäure werden in einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd und 50 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird eine Lösung von 9,3 g Dl-Phenylpropan31amin (DL-Ncrephedrinhydrochlorid) in 30 ml Wasser unter Rühren einfließen gelassen.Example 2 DL-phenylpropanolamine-p-chlorophenoxyacetate (DL-norephedrine-pchlorphenoxyacetate) 8 g of p-chlorophenoxyacetic acid in a solution of 2 g of sodium hydroxide and 50 ml of water dissolved. A solution of 9.3 g of Dl-phenylpropan31amine is added to this solution (DL-Ncrephedrine hydrochloride) allowed to flow into 30 ml of water with stirring.
Es fallen sofort farblose periglänzende Kristalle aus. Es wird noch 3 Stunden die Kristallmasse sich selbst überlassen, alsdann abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen.Colorless, pearlescent crystals precipitate immediately. It still will Leave the crystal mass to itself for 3 hours, then sucked off and with little Washed in ice cold water.
Ausbeute 14 g.Yield 14g.
Schmelzpunkt: 152 - 1540, Reinigung durch Losen in Methanol und Zusatz von wenig Wasser oder durch Lösen in Isopropanol und Fällen mit Aceton Schmelzpunkt: 159 - 181 C.Melting point: 152-1540, purification by dissolving in methanol and Addition of a little water or by dissolving in isopropanol and precipitating with acetone Melting point: 159 - 181 C.
Beispiel 3 L-Phenylpropanolmethylamin-p-chlor-phenoxyacetat (L-Ephedrinp-chlorphenoxyacetat) 8 g p-Chlorphenoxyessigsäure werden in einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser gelöst. In diese Lösung werden 10 g L-Phenylpropanol-methylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser zufließen gelassen. Es entsteht eine klare Lösung, die gegebenenfalls von Verunreinigungen durch Filtration befreit wird. Nach 1 Stunde fallen farblose Nadeln aus.Example 3 L-phenylpropanolmethylamine-p-chlorophenoxyacetate (L-ephedrinep-chlorophenoxyacetate) 8 g of p-chlorophenoxyacetic acid are dissolved in a solution of 2 g of sodium hydroxide in 40 ml of water dissolved. 10 g of L-phenylpropanol-methylamine hydrochloride are added to this solution allowed to flow in 20 ml of water. A clear solution is created, if necessary is freed from impurities by filtration. Colorless ones fall after 1 hour Needles off.
Schmelzpunkt: 132 - 134° C.Melting point: 132 - 134 ° C.
Ausbeute: 13,5 g. Durch Lösen in methanol und Fällen mit Aceton farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 138 - 1400 C.Yield: 13.5 g. Colorless by dissolving in methanol and precipitating with acetone Needles. Melting point: 138 - 1400 C.
Die gleichen Kristalle und Ausbeuten werden erhalten durch Umsetzung der freien Base L-Ephedrin mit der freien Säure p-Chlorphenoxyessigsäure.The same crystals and yields are obtained by reaction the free base L-ephedrine with the free acid p-chlorophenoxyacetic acid.
Claims (4)
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| DE19712120203 DE2120203A1 (en) | 1971-04-24 | 1971-04-24 | Phenylpropanolamine - para- chlorophenoxytates - sedatives giving increased awareness and learning capacity |
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| DE (1) | DE2120203A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0002638A1 (en) * | 1977-12-13 | 1979-06-27 | LABORATOIRE L. LAFON Société anonyme dite: | Addition salts of substituted aralkylamins and therapeutic composition containing them |
| EP0073054A1 (en) * | 1981-08-28 | 1983-03-02 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the resolution of the racemate (1RS,2SR)-2-amino-1-phenyl-propan-1-ol |
-
1971
- 1971-04-24 DE DE19712120203 patent/DE2120203A1/en active Pending
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| OHW | Rejection |