DE2161739C3 - (N, N-dläthylamino) ethyl ester (procaine) with some p-chlorophenoxyacetic acids, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
(N, N-dläthylamino) ethyl ester (procaine) with some p-chlorophenoxyacetic acids, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Description
2020th
2525th
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.The invention relates to the subjects defined in the claims.
Es ist bekannt, daß die p-Chlorpheroxyessigsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure, Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure sowie deren Ester eine Herabsetzung des Lipoidgehalts des Blutes bewirken. Die größte Bedeutung von diesen Verbindungen hat p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester, auch unter dem Freinamen »Clofibrat« bekannt.It is known that p-chloropheroxyacetic acid, p-chlorophenoxyisobutyric acid, bis (p-chlorophenoxy) acetic acid as well as their esters reduce the lipoid content of the blood. The greatest importance of these compounds has ethyl p-chlorophenoxyisobutyrate, also known under the non-proprietary name "Clofibrate".
Jedoch hat dieser Ester einige Nachteile. Er ist flüssig und kann nur in einer besonderen Präparatform verabreicht werden. Darüber hinaus besitzt er ein ungünstiges Verhältnis zwischen der Löslichkeit in Wasser und jener in Lipoiden, so daß er in verhältnismäßig geringen Ausmaßen resorbiert wird. Bevor jedoch der Ester die lipoidspiegelsenkende Wirkung entfalten kann, muß er erst zu p-Chlorphenoxyisobuttersäure hydrolysiert werden. Letztere ist also die eigentliche Wirksubstanz; sie ist im übrigen als »Acidum clofibricum« bekannt. Diese Verbindung hat allerdings noch größere Nachteile.However, this ester has some disadvantages. It is liquid and can only be used in a special preparation form administered. In addition, it has an unfavorable ratio between the solubility in Water and that in lipoids, so that it is absorbed to a relatively small extent. However, before the ester can develop the lipoid-level-lowering effect, it must first be converted to p-chlorophenoxyisobutyric acid be hydrolyzed. The latter is therefore the actual active ingredient; it is, by the way, as "Acidum clofibricum" known. However, this connection has major disadvantages.
Da ist zunächst der allen p-Chlorphenoxyessigsäuren anhaftende unangenehme und durchdringende Geruch, schließlich die Reizwirkung auf die Schleimhäute, insbesondere die Darmschleimhaut. Bei hohen Dosen zeigen selbst die Ester der p-Chlorphenoxyessigsäuren diese gefürchtete Reizwirkung, welche bei Dauereinnähme zu Magen-Darm-Geschwüren führen kann.First of all, there is the unpleasant and pervasive odor that adheres to all p-chlorophenoxyacetic acids, Finally, the irritant effect on the mucous membranes, especially the intestinal mucosa. At high doses even the esters of p-chlorophenoxyacetic acids show this dreaded irritant effect, which is caused by long-term ingestion can lead to gastrointestinal ulcers.
Um der Säure den unangenehmen Geruch zu nehmen, hat man Salze mit untoxischen organischen Aminen (DT-OS 19 60 273), zur Steigerung der Magen-Darm-Verträglichkeit Aluminiumsalze (DT-OS 15 43 733 und 17 67 533) hergestellt, da die Alkalisalze nicht befriedigen konnten. Jedoch konnten alle diese Salze bezüglich der Magen-Darm-Verträglichkeit ebenfalls nicht befriedigen, da Aminsalze der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und anderer Phenoxyessigsäuren bereits bei einem pH-Wert von 6 in Säure und Base zerlegt werden. Das gilt auch von den Aluminiumsalzen, in denen Aluminium zur Abstumpfung der Magensäuren dientTo take away the unpleasant smell of the acid, salts with non-toxic organic amines are used (DT-OS 19 60 273), aluminum salts to increase gastrointestinal tolerance (DT-OS 15 43 733 and 17 67 533), as the alkali salts could not be satisfactory. However, all of these salts could re gastrointestinal tolerance is also unsatisfactory, as amine salts of p-chlorophenoxyisobutyric acid and other phenoxyacetic acids are broken down into acid and base at a pH value of 6. The This also applies to the aluminum salts in which aluminum serves to dull stomach acids
Magen- und darmverträgliche Salze der p-Chlorphenoxyessigsäuren können aus allen diesen Gründen nur dann einen Vorteil haben, wenn sie folgende Bedingungen erfüllen:Gastric and intestinal compatible salts of p-chlorophenoxyacetic acids can only have an advantage for all of these reasons if they meet the following conditions fulfill:
Sie dürfen weder bei einem pH des Magens, also bei pH 3, noch bei pH 7,5 in die Komponenten zerlegt werden, sonst reizen wiederum die freigesetzten p-Chlorphenoxyessigsäuren die Magen-Darm-Schleimhaut Sie müssen in Lipoidlösungsmitteln wie auch in Wasser unzersetzt gut löslich sein, damit eine Resorption vollständig vonstatten geht.They must not be broken down into their components at a pH of the stomach, i.e. at pH 3, or at pH 7.5 otherwise the released p-chlorophenoxyacetic acids irritate the gastrointestinal mucosa You must be well soluble in lipoid solvents as well as in water without decomposition in order for a Absorption is complete.
Diese Bedingungen können von keinem der bisher bekannten Salze und Ester befriedigend erfüllt werden, da diese kein chemisches System mit Schutzwirkung darzustellen vermögen.These conditions cannot be met satisfactorily by any of the previously known salts and esters, since these are not able to represent a chemical system with a protective effect.
Es wurde nun gefunden, daß Salze des Procains mit bestimmten p-Chlorphenoxyessigsäuren diese Bedingungen erfüllea Diese Salze besitzen folgende Vorteile:It has now been found that salts of procaine with certain p-chlorophenoxyacetic acids meet these conditions meetea These salts have the following advantages:
a) ausgezeichnete Löslichkeit in Alkoholen, ölen und Lipoidlösungsmitteln;a) Excellent solubility in alcohols, oils and Lipoid solvents;
b) sie sind in Wasser mit einem pH-Wert von 6 löslich und werden erst unterhalb pH 2,8 und oberhalb pH 8 in die Komponenten zerlegt;b) they are soluble in water with a pH value of 6 and only become below pH 2.8 and above pH 8 broken down into the components;
c) sie sind geruchlos;c) they are odorless;
d) der Geschmack ist süßlich und ergibt keine Reizung der Mundschleimhautd) the taste is sweet and does not irritate the oral mucosa
Damit stellt Procain, das den erfindungsgemäßen Salzen zugrundeliegt, gewissermaßen ein Schutzsystem für den Organismus gegen die Unverträglichkeiten der p-Chlorphenoxyessigsäuren dar.Procaine, on which the salts according to the invention are based, thus provides a kind of protective system for the organism against the intolerance of p-chlorophenoxyacetic acids.
Die Procain-Salze gemäß der Erfindung sind durch molaren Umsatz von Procain mit bestimmten p-Chlorphenoxyessigsäuren nach an sich bekannten Methoden in haltbarer kristalliner Form erhältlich. Bei den Säuren handelt es sich um p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure und Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure. The procaine salts according to the invention are obtained by molar conversion of procaine with certain p-chlorophenoxyacetic acids obtainable in durable crystalline form by methods known per se. With the acids it is p-chlorophenoxyacetic acid, p-chlorophenoxyisobutyric acid and bis (p-chlorophenoxy) acetic acid.
Man kann die Salze nach verschiedenen Arbeitsweisen erhalten, so durch Verreiben der Procainbase mit den p-Chlorphenoxyessigsäuren im molaren Verhältnis, Befeuchten mit wenig Alkohol, oder Lösen der Komponenten in Aceton und darauffolgender Kristallisation bzw. Fällung mit Äther, oder durch Vereinigung der Lösungen der Komponenten in Äther oder Aceton, worauf sofortige Kristallisation der Salze einsetzt. Schließlich können auch die Alkalisalze der p-Chlorphenoxyessigsäure mit den mineralsauren Salzen des Procains umgesetzt werden, wobei die Umsetzung zweckmäßig in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie in niederen Alkoholen, z. B. in Methanol oder Äthanol, oder sogar in Wasser erfolgen kann.The salts can be obtained in various ways, for example by triturating the procaine base with the p-chlorophenoxyacetic acids in the molar ratio, moistening with a little alcohol, or dissolving the Components in acetone and subsequent crystallization or precipitation with ether, or by combining the solutions of the components in ether or acetone, whereupon the salts begin to crystallize. Finally, the alkali salts of p-chlorophenoxyacetic acid with the mineral acid salts of the Procains are implemented, the implementation expediently in a solvent or diluent, as in lower alcohols, e.g. B. in methanol or ethanol, or even in water.
Die Salze gemäß der Erfindung sind in wäßriger Lösung lange Zeit haltbar und verfärben sich nicht, wie dies z.B. von den mineralsauren Salzen des Procains bekannt ist.The salts according to the invention can be stored for a long time in aqueous solution and do not discolour, as this is known e.g. from the mineral acid salts of procaine.
Die Prüfung auf das Verhalten in verschiedenen Medien erfolgte in vitro. Es wurden jeweils 10%ige wäßrige Lösungen von folgenden Salzen hergestellt:The behavior in various media was tested in vitro. There were 10% aqueous solutions made of the following salts:
a) Ciofibrinsäure-Natrium,a) sodium ciofibric acid,
b) jS-Dimethylammoniumäthanol-p-chlorphenoxyisobutyrat, b) jS-dimethylammoniumethanol-p-chlorophenoxyisobutyrate,
c) Procain-p-chlorphenoxyisobutyrat, erfindungsgemäße Substanz, gemäß Beispiel 1.c) Procaine p-chlorophenoxy isobutyrate, according to the invention Substance according to example 1.
Sodann wurde den Lösungen 0,1 N Salzsäure jeweils bis auf ρ 6.5, pH 6 bis pH 2 stufenweise zugesetztThen 0.1 N hydrochloric acid was added to the solutions in stages up to ρ 6.5, pH 6 to pH 2
Aus den Lösungen a) und b) schied sich die Ciofibrinsäure bereits bei pH 6 ab. Die Ausscheidung war bei pH 4 vollständig, während sich aus Lösung c) erst bei pH 23 Ciofibrinsäure abzuscheiden begann; bei pH 2 war die Abscheidung trotzdem noch nicht vollständig. Es wurden durch Abfiltrieren der gefällten Säure, Trocknen und Wiegen nur 40% Ciofibrinsäure gefunden. Daraus geht hervor, daß im sauren Medium offenbar zwischen Procain und Ciofibrinsäure noch ein besonderer Lösungskomplex vorliegt, welcher von keinem bisherigen Salz der Ciofibrinsäure mit anderen Basen realisiert wird, schon gar nicht von den Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalzen. Die Aluminiumsalze sind außerdem in Wasser praktisch schwer löslich. Wird eine solche Suspension des Aluminiumsalzes der Ciofibrinsäure stufenweise angesäuert, so läßt sich jedoch die Ciofibrinsäure bereits bei pH 4 zu 95% ausäthern. (Bekanntlich geben solche In-vitro-Priifungen eine hinreichend gute Aussage über die pharmakokinetische Wirkung von Substanzen im Organismus an.) Eine Steigerung der Bekömmlichkeit der Aluminiumsalze der Ciofibrinsäure beruht demgemäß nur auf der Antazidität der Aluminiumionen. Im Falle des Procains, d. h. der erfindungsgemäßen Verbindungen, muß jedoch eine andersartige, nicht ohne weiteres vorhersehbare bzw. erklärbare gegenseitige Beeinflussung der Bestandteile vorliegen.From the solutions a) and b) the separated Ciofibric acid already decreases at pH 6. The excretion was complete at pH 4, while solution c) Ciofibric acid only began to separate out at pH 23; at pH 2 the deposition was still not complete. It were by filtering off the precipitated Acid, drying and weighing found only 40% ciofibric acid. It follows that in the acidic medium apparently there is still a special solution complex between procaine and ciofibric acid, which of no previous salt of ciofibric acid is realized with other bases, and certainly not from the alkali, Alkaline earth or aluminum salts. The aluminum salts are also practically sparingly soluble in water. Will such a suspension of the aluminum salt of ciofibric acid gradually acidified, so can however, 95% of the ciofibric acid can be etherified at pH 4. (It is well known that such in vitro tests a sufficiently good statement about the pharmacokinetic effect of substances in the organism.) An increase in the digestibility of the aluminum salts of ciofibric acid is accordingly based only on the Antacidity of the aluminum ions. In the case of procaine, i. H. of the compounds according to the invention, however, must a different, not easily foreseeable or explainable mutual influence of the components are present.
Die erfindungsgemäßen Salze sind auch wenig toxisch. Die DLm wurde nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol. Exper. Therap., 96, 99 bis 113 [1948]) an Albinomäusen im Gewicht von 18 bis 20 g und Albinoratten im Gewicht von 150 bis 200 g bestimmt (je 40 Tiere).The salts according to the invention are also not very toxic. The DLm was developed according to the method of L i t c h f i e 1 d and W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol. Exper. Therap., 96, 99 to 113 [1948]) on albino mice im Weight from 18 to 20 g and albino rats from 150 to 200 g determined (40 animals each).
Salz (5) eine erhebliche Verminderung der Toxizität besitzt, obwohl Procainhydrochlorid (2) seinerseits immerhin recht toxisch ist Das kommt besonders stark zum Ausdruck, wenn man die ermittelten DLso-Dosen für die subcutane und intravenöse Injektion gegenüberstellt Versuchstiere: Weiße Albinomäuse im Durchschnittsgewicht von 18 bis 20 g. Anzahl der Tiere pro Dosis 30 Stück. Berechnung nach Litchfield und Wilcoxon:Salt (5) has a significant reduction in toxicity, although procaine hydrochloride (2) is itself after all, it is quite toxic. This is particularly evident when you look at the DLso doses determined for subcutaneous and intravenous injection compares test animals: white albino mice with average weight from 18 to 20 g. Number of animals per dose 30 pieces. Calculation according to Litchfield and Wilcoxon:
IOIO
4040
4545
25 Im Vergiftungsablauf zeigten sich nach subcutaner Injektion auffallende Unterschiede zwischen den erfindungsgemäßen Procainsalzen 5 und 6 einerseits und Procain-hydrochlorid, der p-Chlorphenoxyisobuttersäure als Natriumsalz (3) sowie deren 0-Dimethylaminoäthanolsalz (4) andererseits. Schon nach einer 30%igen Dosis der DLso kann es bei den Substanzen 2,3 und 4 zu starken motorischen Erregungen kommen, die den Salzen 5 und 6 fehlten. 25 In the course of the intoxication, after subcutaneous injection, there were striking differences between the procaine salts 5 and 6 according to the invention on the one hand and procaine hydrochloride, the p-chlorophenoxyisobutyric acid as sodium salt (3) and its 0-dimethylaminoethanol salt (4) on the other. Even after a 30% dose of DLso, substances 2, 3 and 4 can lead to strong motor excitations that salts 5 and 6 lack.
Bei der halben DLso-Dosis kamen nach 5 und 6 die Tiere in Seitenlage, während nach einer äquivalenten Dosis von 2,3 und 4 derartige Effekte fehlten.At half the DLso dose, the animals lay on their side after 5 and 6, while after an equivalent dose Dose of 2,3 and 4 such effects were absent.
Während bei hohen Dosen (DLso) der Tod nach Verabreichung von 2, 3 und 4 innerhalb der ersten 15 Minuten rasch eintrat, starben bei den erfindungsgemäßen Procain-Salzen die Tiere erst in 1 bis 2 Stunden, in einigen Fällen sogar erst 7 Stunden nach der Applikation. Daraus ist auf eine verzögerte Resorption sowie eine Hemmung der erregenden Procainwirkung zu schließen. Dies ist insofern bemerkenswert, als nach letalen Dosen der p-Chlorphenoxyisobuttersäure sowohl in Form des Natriumsalzes (3) als auch des jS-DimethylaminoäthanoIsalzes eine starke motorische Erregung auftritt. Es ist also ein weiteres Kennzeichen der Salze gemäß der Erfindung, daß sie eine protrahierte Wirkung einerseits und andererseits auch einen beruhigenden Effekt besitzen, der nicht zu erwarten war, jedoch für die Behandlung von Alterserscheinungen sehr nützlich ist.While at high doses (DLso) death after administration of 2, 3 and 4 within the first 15 Minutes occurred quickly, the animals died in the procaine salts according to the invention only in 1 to 2 hours, in in some cases even 7 hours after application. This is due to delayed absorption as well to conclude an inhibition of the excitatory effect of procaine. This is noteworthy in that after lethal doses of p-chlorophenoxyisobutyric acid both in the form of the sodium salt (3) and of the jS-DimethylaminoethanoIsalzes a strong motor Excitement occurs. It is thus a further characteristic of the salts according to the invention that they have a protracted nature Effect on the one hand and also have a calming effect on the other hand, which is not to be expected was, however, very useful for treating the signs of aging.
Die erfindungsgemäßen Salze sind bei der experimentell erzeugten Hypercholesterinämie im Rattenversuch wirksam. So beträgt der prozentuale durchschnittliche Schutz des Procain-p-chlorphenoxyisobutyratsThe salts according to the invention are used in the experimentally produced hypercholesterolemia in rats effective. So is the percentage average protection of procaine p-chlorophenoxyisobutyrate
bei 30 mg/kg Ratte etwa 50%,
bei 150 mg/kg Ratte etwa 70%,
bei 200 mg/kg Ratte etwa 92%.at 30 mg / kg rat about 50%,
at 150 mg / kg rat about 70%,
at 200 mg / kg rat about 92%.
5555
Bei Gegenüberstellung der ermittelten DLso-Werte Zeichen der Unverträglichkeit an den SchleimhäutenWhen the DLso values are compared, there are signs of intolerance on the mucous membranes
ist ersichtlich, daß die p-Chlorphenoxyisobuttersäure (3) 65 des Verdauungstraktes konnten nicht festgestelltit can be seen that the p-chlorophenoxyisobutyric acid (3) 65 of the digestive tract could not be detected
gegenüber dem Äthylester (1) giftiger ist und daß durch — die Aminsalzbildung (4) die Toxizität der Säure nur wenig vermindert wird, daß aber das erfindungsgemäße werden.compared to the ethyl ester (1) is more toxic and that by - the amine salt formation (4) the toxicity of the acid only is little reduced, but that will be the invention.
Bei der Hypercholesterinämie des Menschen sowie Alterserscheinungen (Geriatrie) liegt die wirksameIn the case of hypercholesterolemia in humans and signs of aging (geriatrics), the effective one lies
Dosis zwischen 300 und i 500 mg/täglich. Auch hier werden Unverträglichkeiten nicht, beobachtet Die Probanden fühlen sich entspannt u",d frisch.Dose between 300 and 500 mg / day. Here, too, intolerances are not observed, the Subjects feel relaxed and fresh.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen in Frage, so beispielsweise Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Tropfen oder Suppositorien.All customary oral and parenteral can be used as pharmaceutical preparations according to the invention Application forms in question, such as capsules, Tablets, coated tablets, solutions, suspensions, syrups, drops or suppositories.
Für diese Zwecke vermischt msn die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt diese anschließend in die gewünschte Form. Als Trägerstoffe seien z. B. genannt: Milchzucker, Mannit, Stärke, Methylcellulose, Talkum, Gelatine und Magnesiumstearat Je nach Wunsch können Färb- und Geschmacksstoffe zugefügt werden. Flüssige, sterile Trägerstoffe für Injektionslösungen werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt Die geringe Toxizität und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gestattet Tagesdosen in Abhängigkeit von der gewählten Darreichungsform und der Schwere der zu behandelnden Krankheit in Höhe von 50 bis 2000 mg.For these purposes msn mixed the inventive Active ingredients with solid or liquid carriers and then brings them into the desired Shape. As carriers are z. B. named: lactose, mannitol, starch, methyl cellulose, talc, gelatin and Magnesium stearate Coloring and flavoring substances can be added as required. Liquid, sterile Carriers for injection solutions are preferably filled into ampoules. The low toxicity and Tolerability of the compounds according to the invention allows daily doses depending on the chosen Dosage form and the severity of the disease to be treated in the amount of 50 to 2000 mg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
p-Aminobenzoesäure-ß-diäthylammonium-p-aminobenzoic acid-ß-diethylammonium-
[bzw. ^-(N.N-diäthylammoniumJ-J-äthylester-p-chlorphenoxyisobutyratfProcain-p-Chlorphenoxyiüobutyrat) [or. ^ - (N.N-diethylammoniumJ-J-ethyl ester-p-chlorophenoxyisobutyrate / procaine-p-chlorophenoxyiüobutyrat)
a) 18,2 g p-Chlorphenoxyisobuttersäure werden in 60 ml Aceton gelöst. In diese Lösung werden 23,6 g p-Aminobenzoesäure-/?-(diäthylaminoäthyl)-ester als freie Base in fester Form eintragen. Es tritt klare Lösung ein. Nach etwa 10 Minuten Stehen beginnt die Kristallisation farbloser Nadeln. Man vervollständigt die Kristallisation durch Zusatz von Äther, läßt noch einige Zeit stehen und saugt die schneeweißen Kristalle ab. Ausbeute 38 g; Fp. 83 bis 85° C.a) 18.2 g of p-chlorophenoxyisobutyric acid are dissolved in 60 ml of acetone. In this solution 23.6 g Enter p-aminobenzoic acid - /? - (diethylaminoethyl) ester as a free base in solid form. A clear solution occurs one. After standing for about 10 minutes, colorless needles begin to crystallize. One completes the crystallization by the addition of ether, lets stand for some time and sucks the snow-white crystals away. Yield 38 g; Mp. 83 to 85 ° C.
Durch Lösen in wenig Methanol und Fällen mit Äther lassen sich die Kristalle Umkristallisieren. Sie sind jedoch bereits als Rohprodukt analytisch rein; löslich in Methanol, Äthanol, Polyäthylenglykolen, Chloroform und Wasser.The crystals can be recrystallized by dissolving in a little methanol and precipitating with ether. you are but analytically pure even as a crude product; soluble in methanol, ethanol, polyethylene glycols, chloroform and water.
b) 18,2 g p-Chlorphenoxyisobuttersäure und 23,6 g Procain als freie Base werden innig miteinander verrieben und etwa 10 ml Methanol zugefügt. Es tritt unter Erwärmung sofort die Bildung einer teigigen Masse ein, die alsbald fest wird. Ausbeute etwa 41 g; Fp. 83 bis 85° C.b) 18.2 g of p-chlorophenoxyisobutyric acid and 23.6 g Procaine as the free base are thoroughly triturated with one another and about 10 ml of methanol are added. It kicks When heated, a doughy mass immediately forms, which soon becomes solid. Yield about 41 g; Fp. 83 to 85 ° C.
c) 27,2 g Procainhydrochlorid und 20,5 g Natriumsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure werden innig miteinander verrieben, sodann wird die Masse mit möglichst wenig Wasser geknetet Es tritt Erwärmung ein, die Masse backt zusammen und wird hart Man pulverisiert, extrahiert mit etwa 100 ml 98%igem Äthanol, filtriert vom Natriumchlorid warm ab, dampft hierauf zur Hälfte ein, filtriert nochmals vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und dampft zuletzt das Filtrat auf ein kleineres Volumen ein, worauf Kristallisation eintritt Ausbeute 34g;Fp.83bis85°C.c) 27.2 g procaine hydrochloride and 20.5 g sodium salt the p-chlorophenoxyisobutyric acid are thoroughly rubbed together, then the mass is with as possible Kneaded a little water. It heats up, the mass cakes and becomes hard. extracted with about 100 ml of 98% ethanol, filtered from warm sodium chloride, then evaporated to half a, filtered again from the precipitated sodium chloride and finally the filtrate evaporated to a smaller one Volume in, followed by crystallization, yield 34g; mp 83-85 ° C.
Beispiel 2 Procain-p-chlorphenoxyacetatExample 2 Procaine p-chlorophenoxyacetate
14,8 g p-Chlorphenoxyessigsäure werden in 50 ml Aceton gelöst. In diese Lösung werden 23,6 g Procain als freie Base eingetragen. Es löst sich unter Temperatursteigerung alles auf. Nach kurzer Zeit fallen farblose Kristallnadeln aus, die nach Verdünnung mit Äther abgesaugt und gesammelt werden. Ausbeute 35 g; Fp 110 bis 1120C.14.8 g of p-chlorophenoxyacetic acid are dissolved in 50 ml of acetone. 23.6 g of procaine are entered as the free base into this solution. Everything dissolves when the temperature rises. After a short time, colorless crystal needles fall out, which are sucked off and collected after dilution with ether. Yield 35 g; Fp 110 to 112 0 C.
Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen:Examples of pharmaceutical preparations:
a) Kapselna) capsules
Procain-p-chlorphenoxyisobutyratProcaine p-chlorophenoxy isobutyrate
(gemäß Beispiel 1) 0,250 g(according to Example 1) 0.250 g
Trägerstoff z. B. Milchpulver 0,200 gCarrier z. B. Milk powder 0.200 g
b) Tablettenb) tablets
Procain-p-chlorphenoxyisobutyrat 0,500 gProcaine p-chlorophenoxy isobutyrate 0.500 g
Gelatine 0,030 gGelatin 0.030 g
Magnesiumstearat 0,010 gMagnesium stearate 0.010 g
c) Tablettenc) tablets
Procain-p-chlorphenoxyacetat 0,100 gProcaine p-chlorophenoxyacetate 0.100 g
Gelatine 0,020 gGelatin 0.020 g
Magnesiumstearat 0,010 gMagnesium stearate 0.010 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,010 g Zucker für Auffüllung der TablettenSodium carboxymethyl cellulose 0.010 g sugar for topping up the tablets
d) Injektionslösungd) solution for injection
Procain-p-chlorphenoxyacetat Isotonische KochsalzlösungProcaine-p-chlorophenoxyacetate isotonic saline solution
0,300 g ad. 5 ml0.300 g ad. 5 ml
Claims (3)
ιR.
ι
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712161739 DE2161739C3 (en) | 1971-12-09 | (N, N-dläthylamino) ethyl ester (procaine) with some p-chlorophenoxyacetic acids, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
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|---|---|---|---|
| DE19712161739 DE2161739C3 (en) | 1971-12-09 | (N, N-dläthylamino) ethyl ester (procaine) with some p-chlorophenoxyacetic acids, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2161739A1 DE2161739A1 (en) | 1973-06-14 |
| DE2161739B2 DE2161739B2 (en) | 1976-04-08 |
| DE2161739C3 true DE2161739C3 (en) | 1976-11-25 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004040630A1 (en) * | 2004-08-21 | 2006-03-09 | Balaban, Romulus, Dr.med. | Combination therapy with procaine |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004040630A1 (en) * | 2004-08-21 | 2006-03-09 | Balaban, Romulus, Dr.med. | Combination therapy with procaine |
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