DE2511576C2 - Metformin clofibrate, process for its preparation and medicinal product containing it - Google Patents
Metformin clofibrate, process for its preparation and medicinal product containing itInfo
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Description
a) das Metfonrunhydrochlorid mit einem anionischen Harz in die Metforminbase überführt.a) the Metfonrun hydrochloride is converted into the metformin base with an anionic resin.
wobei man als Eluierungsmittel Methanol mit 2% Wasser verwendet, und dann
b) die Metforminbase in einer Acetonlösung mil Clofibrinsäure reagieren läßt.using methanol with 2% water as the eluent, and then
b) the metformin base is allowed to react with clofibric acid in an acetone solution.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem physiologisch verträglichen Hufs- oder Trägermaterial.4. Medicaments, characterized in that they contain the compound according to claim 1, together with a physiologically compatible hoof or carrier material.
Die Erfindung betrifft das Salz der Clofibrinsäure, auch als 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propionsäure bezeichnet, von Metformin, ein Verfahren zu seiner Herstellung und ein diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel.The invention relates to the salt of clofibric acid, also referred to as 2-p-chlorophenoxy-2-methyl-propionic acid, from metformin, a process for its Manufacture and a medicament containing this compound.
Bei dem Gegenstand der Erfindung bildenden Metforminclofibrat handelt es sich um das Metforminmonoclofibrat der FormelThe metformin clofibrate which is the subject of the invention is metformin monoclofibrate the formula
CH3 CH 3
NHNH
■P V-O-C —COOH5NH2-C —NH-C —N(CHj)2 CH3 ■ P VOC -COOH 5 NH 2 -C -NH-C-N (CHj) 2 CH 3
Dieses Salz kann nach einem an sich bekannten Verfahren aus dem Metformin und der Clofibrinsäure hergestellt werden.This salt can be prepared from metformin and clofibric acid by a process known per se will.
Da die freie Base kein Handelsprodukt ist, wird erfindungsgemäß empfohlen, von dem Metforminhydrochlorid auszugehen. Das Metforminhydrochlorid, gelöst in einem niederen Alkohol, insbesondere in Methanol mit 2% Wasser, wird zur Herstellung der Metforminbase mit einem anionischen Harz behandelt. 45 Die Metforminbase wird anschließend in einem Acetonmilieu mit Clofibrinsäure in das entsprechende Salz überführt.Since the free base is not a commercial product, according to the invention recommended to start from the metformin hydrochloride. The metformin hydrochloride dissolved in a lower alcohol, especially in Methanol with 2% water is treated with an anionic resin to produce the metformin base. 45 The Metformin base is then converted into the corresponding salt with clofibric acid in an acetone medium convicted.
Das folgende Beispiel soll die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung näher erläutern. Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von etwa 5 kg Metforminclofibrat. The following example is intended to explain the production of the compound according to the invention in more detail. This Example concerns the production of about 5 kg of metformin clofibrate.
Man verwendet:One uses:
5353
Behälter für die Herstellung und Aufbewahrung von Lösungen,Containers for the preparation and storage of solutions,
eine 40-l-Säule (zweckmäßige Höhe: 1,50 m),a 40-liter column (suitable height: 1.50 m),
eine ISO-'-ReakiionsgerHß.an ISO -'- reaction unit.
übliches Filtrier- und Trocknungsmaterial.common filtering and drying material.
Es werden d;e folgenden Ausgangsrr>atena':en eingesetzt: There will be d ; e following output rr> atena ' : en inserted:
.100Og ('8.1 MoH MetfbrminhydrochO^d
."HS5g('8,l VoI,' Clofibrinsüurs
112 I Methanol
U)OI Aceton.100Og ('8.1 MoH MetfbrminhydrochO ^ d
. "HS5g ('8, l VoI,' Clofibrinsur
112 l of methanol
U) OI acetone
65 100 I einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung mit 65 100 l of an aqueous sodium hydroxide solution with
40 g Natriumhydroxid pro Liter
500 1 entsalztes Wasser
25 kg eines anionischen Harzes (Duolite A 101 D)40 g sodium hydroxide per liter
500 1 desalinated water
25 kg of an anionic resin (Duolite A 101 D)
Bei der Durchführung des Verfahrens werden die nachfolgend angegebenen aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt:When carrying out the procedure, the following are consecutive Stages carried out:
Mit Hilfe von entsalztem Wasser wird das Harz in die Säule eingefüllt,With the help of demineralized water, the resin is poured into the column,
das Harz wird durch Durchlaufenlassen der Natriumhydroxidlösung
und anschließendes Spülen mit entsalztem Wasser, bis das Eluat twutral wird (dafür
müsen etwa 4001 entsalztes Wasser verwendet werden)
regeneriert (das handelsübliche Harz Duolite AlOlD liegt nämlich in der Cl-Form vor),
die Säule wird mit 100 1 Methanol mit 2 Vol.-% Wasser, das sich als optimales Austauschlösungsmittel
erwiesen hat, gespült,
das Metforminhydrochlorid wird in 82 I Methanol mit 2% Wasser gelöst,The resin is regenerated by running the sodium hydroxide solution through it and then rinsing it with deionized water until the eluate becomes twutral (about 4001 deionized water must be used for this) (the commercially available Duolite AlOlD resin is in the Cl form),
the column is rinsed with 100 l of methanol with 2% by volume of water, which has proven to be the optimal exchange solvent,
the metformin hydrochloride is dissolved in 82 l of methanol with 2% water,
die so erhaltene Lösung wird über das Harz laufen lassen, wobei der Chloridgehalt des gesammelten E'üäts {< ppm, bezögen auf die Lösung) kontrolliert w'fd, the solution obtained in this way is allowed to run over the resin, the chloride content of the collected E'üäts {< ppm, based on the solution) being checked ,
d'e Säule wird mit 60 I Methanol mit 2% Wasser ge-.pült und das dabei erhaltene Eluat wird mit dem
vorhergehenden Eluat vereinigt; Eluatgesamtmen.se: 142 I Vtetforminbasenlösung,
die E'ua'<?esamtmenge wird unter Vakuum und bei
einer Temperatur oberhalb 40° C bis zur Trockne eingeengt, wobei die Temperatur am Ende des \Lm> The column is rinsed with 60 l of methanol with 2% water and the eluate obtained is combined with the previous eluate; Eluatotalmen.se: 142 I tetformin base solution,
The total amount is concentrated to dryness under vacuum and at a temperature above 40 ° C, the temperature at the end of the \ Lm>
engens bis auf 6?* C steigen kann, um das Wasser vollständig zu entfernen.can rise up to 6? * C in order to completely remove the water.
Wenn das gesamte Lösungsmittel entfernt ist, setzt sich die Metforminbase in Form eines klären gelben Feststoffes ab (Ausbeute in der Größenordnung von 99% der Theorie). Diese trockene Metforminbase wird mit Ciofibrinsäure sofort in das entsprechende Salz überführt, wobei sie vor dem Stadium der Überführung in das Salz noch 1 Gew.-% Metforminhy- ( drochJorid enthalten kann, ohne daß dies nachteilig ist; das Methanol wird aus dem Destillat zurückgewonnen, When all of the solvent has been removed, the metformin base settles out in the form of a clear yellow solid (yield in the order of 99% of theory). This dry Metforminbase is transferred with Ciofibrinsäure immediately to the corresponding salt, wherein it may contain prior to the stage of the conversion into the salt still 1 wt .-% Metforminhy- (drochJorid, without this being detrimental, the methanol is recovered from the distillate,
— das Harz wird mit 100 1 entsalztem Wasser gespült bzw. gewaschen und das von dem Waschwasser mit- (. gerissene Methanol wird zurückgewonnen; in diesem Stadium ist die Säule fur einen neuen Arbeitsgang, der wieder mit der Regenerierung beginnt, bereit,- the resin is rinsed with 100 1 of demineralized water and washed and the torn from the wash water medium-(methanol is recovered; at this stage is the column for a new operation, which starts again with the regeneration, ready.
— die Metforminbase wird in dem Konzentraüonsreak- h_ tionsgefäß mit 1001 Aceton unter Rühren gelöst; ein schwach unlösliches gefärbtes Material (das hauptsächlich aus nicht-zurückgewonnenem Metforminhydrochlorid besteht) wird über ein Filtrierhilfsmittel filtriert,- the Metforminbase tion vessel is dissolved in the Konzentraüonsreak- h _ 1001 acetone with stirring; a slightly insoluble colored material (consisting mainly of unrecovered metformin hydrochloride) is filtered through a filter aid,
— unter Rühren wird dem Filtrat sofort Ciofibrinsäure in festem Zustand zugesetzt; die Ciofibrinsäure geht in Lösung, während das Metforminclofibrat auskristallisiert (es kann vorkommen, daß diese Kristallisation vor dem vollständigen Auflösen der Säure auftritt, dies hat jedoch letztlich keine Folgen); das Rühren wird 4 Stunden lang narh Begrrrji der Kristallisation fortgesetzt,- while stirring, the filtrate immediately becomes ciofibric acid added in the solid state; the ciofibric acid goes into solution, while the metformin clofibrate crystallizes out (it can happen that this crystallization occurs before the acid has completely dissolved, However, this ultimately has no consequences); Stirring is stopped for 4 hours until crystallization is stopped continued,
— die das gebildete Metforminclofifcr-tt enthaltende Lösung wird in einem Kühlschrank aufbewahrt,- the one containing the metformin clofifcr-tt formed Solution is kept in a refrigerator,
— zur Gewinnung des gebildeten Metforminclofibrats wird filtriert, dann mit 4mal 51 eisgekühltem Aceton gewaschen und maximal abgesaugt; das Aceton wird aus dem Filtrat zurückgewonnen,- To obtain the metformin clofibrate formed, it is filtered, then with 4 x 51 ice-cold acetone washed and vacuumed to the maximum; the acetone is recovered from the filtrate,
— in einem belüfteten Trockenschrank, der auf 400C eingestellt ist, wird getrocknet; auf diese Weise erhält man 5 kg oder etwas mehr Metforminciofibrat in Form eines weißen kristallinen Pulvers mit einer Gesamtausbeute von etwa 80%, bezogen auf die theoretisch errechnete Menge, ausgehend von stöchiometrischen Mengen an Metforminhydrochlorid und Ciofibrinsäure; wenn man sich die Mühe macht, partiell unter Vakuum (bei Umgebungstemperatur) einzuengen, kann mit der Acetonlösung der metforminbase (z. B. durch Abziehen von etwa 151 Aceton) die Ausbeute bis auf 90 bis 95% gesteigert werden,- In a ventilated drying cabinet, which is set to 40 0 C, is dried; In this way, 5 kg or a little more metformin diofibrate is obtained in the form of a white crystalline powder with a total yield of about 80%, based on the theoretically calculated amount, starting from stoichiometric amounts of metformin hydrochloride and ciofibric acid; if you take the trouble to partially concentrate under vacuum (at ambient temperature), the yield can be increased to 90 to 95% with the acetone solution of the metformin base (e.g. by removing about 151 acetone),
— der Schmelzpunkt (F.) beträgt 165° C (in der Kapillarröhre).- the melting point (F.) is 165 ° C (in the Capillary tube).
Vom physikalischen Standpunkt aus betrachtet weist dieses Salz, das nur zu Beginn wasserfrei sein kann, *> > einen Schmelzpunkt auf, der von demjenigen der Clofibrinsäure (120° C in der Kapillarröhre) und der Metforminbase (1100C in der Kapillarröhre) verschieden ist. Das Infwotspektrum ist von demjenigen der Spektren der Clofibrinsäure, der Metforminbase und der äquimo- m> laren Mischung aus Clofibrinsäure und Metforminbase verschieden. Das Infrarotspektrum zeigt die Salzbildung, da die Maxima bei 2700, 2500,1600 und 1300 cm-' ('es freien COOH der Clofibrinsäure und das Maximim bei 1320 cm-' der Metforminbase bei dem (,■-, Salz nicht auftreten.From a physical point of view, has this salt which can be anhydrous only at the beginning, *>> a melting point which is different from that of clofibric acid (120 ° C in the capillary tube) and the Metforminbase (110 0 C in the capillary tube) . The information spectrum differs from that of the spectra of clofibric acid, metformin base and the equimolar mixture of clofibric acid and metformin base. The infrared spectrum shows the salt formation, since the maxima at 2700, 2500, 1600 and 1300 cm- ' ( ' the free COOH of clofibric acid and the maximum at 1320 cm- 'of the metformin base do not occur in the (, ■ -, salt.
Aufgrund der analytischen Ergebnisse besteht die sehr starke Vermutung, daß es sich bei dem erfindungsgemäß hergestellten Salz um das Metforminmonoclofibrat, d, h. das äquimolekulare Saiz, handelt.On the basis of the analytical results there is a very strong assumption that it is the case according to the invention prepared salt around the metformin monoclofibrate, d, h. the equimolecular Saiz, acts.
Das Metformmclofibnit ist in kaltem Wasser (I g in 5 ml Wasser) löslich, und man erhält Lösungen mit einem pH-Wert in der Nähe des Neutralpunktes, Dieses Salz ist auch sehr gut löslich in Methanol und Äthanol, Es ist bei der Umgebungstemperatur wenig löslich in Aceton (1 g in 100 ml) und es ist in Benzol, Chloroform und Hexan unlöslich.The metformmclofibnit is in cold water (I g in 5 ml of water) soluble, and solutions with a pH value close to the neutral point are obtained, this Salt is also very soluble in methanol and ethanol, It is little soluble in at ambient temperature Acetone (1g in 100ml) and it's in benzene, chloroform and hexane insoluble.
Die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen haben gezeigt, daß das erfindungsgemäße Salz vorteilhafte Eigenschaften aufweist, die von der Summe derjenigen der Clofibrinsäure und des Metformins verscireden sind. Was die Toxizität anbetrifft, so wurden bei einer Maus der Rasse Swiss die folgenden Werte erhalten:The results of pharmacological tests have shown that the salt according to the invention is advantageous Has properties which differ from the sum of those of clofibric acid and metformin are. As for the toxicity, a mouse of the Swiss breed became the following values obtain:
DL-50, p.o.
DL-50, i.p.DL-50, po
DL-50, ip
1,60 g/kg
0,85 g/kg1.60 g / kg
0.85 g / kg
Das erfindungsgemäße Salz weist eine hypoglykämische Wirkung auf den Alloxandiabetes des Kaninchens auf. Was die hypochloesterinämische Wirkung anbetrifft, so hat man eine Verbesserung der Lipoidablagerungen bei dem auf eine hypercholesterinämische Diät gesetzten Kaninchen und bei der Maus mit angeborener diabetisch-jr Fettsucht beobachtet, wobei diese Verbesserung in der Arterie sichtbar war.The salt according to the invention has a hypoglycemic Effect on rabbit alloxan diabetes. As for the hypochloesterinemic effect As for that, there is an improvement in lipoid deposition in the rabbit placed on a hypercholesterolemic diet and in the mouse with congenital diabetic-jr obesity observed, being this improvement was visible in the artery.
Das erfindungsgemäße Salz erlaubt die t,!y.\ämische Regulierung ohne das Risiko eines hypoglykämiscncn Ereignisses, es erlaubt die Behandlung und die Verhütung von Gefäßerkrankungen durch den Diabetes. Es erlaubt ferner die Behandlung und Verhütung von Atheromatoseerkrankungen.The salt according to the invention allows the t,! Y. \ Aemic Regulation without the risk of a hypoglycemic event, it allows treatment and prevention of vascular diseases caused by diabetes. It also allows the treatment and prevention of Atheromatosis diseases.
Gegenstand der Erfindung sind ferner therapeutische Zubereitungen (Arzneimittel), welche das Metforminclofibrat in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägermaterial enthalten. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise .'uf oralem oder parentsralem Wege verabreicht, wobei die tägliche Dosis von dem Zustand des Patienten abhängt, nämlich ob dieser ein Diabetiker ist oder nicht.The invention also relates to therapeutic preparations (medicaments) which contain metformin clofibrate in connection with a physiologically compatible auxiliary or carrier material. These Preparations are preferably used orally or administered parentally, the daily dose depending on the condition of the patient, namely whether or not he is diabetic.
Wenn der Patient Diabetiker ist, wird die tägliche Dosis als Funktion der Glykämie festgelegt. Wenn der Patient dagegen kein Diabetiker ist, beträgt die tägliche Dosis an Biguanklclofibrat 0,5 bis 2 ?, verteilt auf mehrere Einna'men.If the patient is diabetic, the daily dose is determined as a function of glycemia. If the If, however, the patient is not a diabetic, the daily dose of biguan clofibrate is 0.5 to 2? several incomes.
Verghichsversuche:Comparison attempts:
Zum Nachweis der auch für den Fachmann überraschenden therapeutischen Überlegenheit c'.er anmeldungsgemäßen Verbindungen gegenüber den aus den deutschen OffenligungsschriTten 19 00 772 und 22 47 378 bekannten Vergleichsverbindungen wurden die nachfolgend beschrebenen Vergleichsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in den nachstehenden Tabel'en I und Π zusammengefaßt sind.To prove the surprising even for the expert therapeutic superiority of c'.er compounds according to the application over those from the German disclosure documents 19 00 772 and The comparison tests described below were used for 22 47 378 known comparison compounds carried out, the results of which are summarized in the following tables I and Π.
Dabei zeigte sich, daß das erfindungsgemäße Produkt (C) in bezug aufseme e'en Lipidspiegel und den Cholesterinspiegel senkende Wirkung den Vergleichsprodukten eindeutig überleben ist. Das in seiner Wirkung dem anmeldungsgemä?<en Produkt am nächsten kommende Vergleichsprod.uk'. {Ό) besitzt andererssits eine vergleichsweise hohe Toxizität, die dazu n.ihrte, daß die dieses Produkt snthV.tsnden Arzneimitte! bereits 1977 in den US/V un'J 'V*. h Frankreich verboten wurden.It was found that the product (C) according to the invention clearly outlived the comparison products with regard to its lipid level and the cholesterol-lowering effect. The comparative product which comes closest in its effect to the product according to the application. {Ό) , on the other hand, has a comparatively high toxicity, which means that the drugs intended for this product! as early as 1977 in the US / V and 'J' V *. h France were banned.
Folgende VsrbHdun^n wurden untersucht, um (i) ihre Tox'zi'.ät '.int1 '\\) ;';re cholesterin- mc1 lipidverringernden ^er^a^sn zu verg'exhen:The following VsrbHdun ^ n have been investigated to (i) their Tox'zi'.ät '.int 1 ' \\) ; '; re cholesterol- mc 1 lipid-reducing ^ er ^ a ^ sn to verg'exhen:
25 Π25 Π
(Aj ij-DimethyibiguanidhydruchiQrid,(Aj ij-DimethyibiguanidhydruchiQrid,
ι U) I ,l-Djmeihylbiguanid-p-chlorprienoxyacetatι U) I, l-Djmeihylbiguanid-p-chloroprienoxyacetate
(das Produkt, welches in der DE-OS 19 90 772 beschrieben wird und welches in Frankreich unter dem Namen GLUCINAN als hypoglykanisches(the product which is described in DE-OS 19 90 772 and which in France under the name GLUCINAN as hypoglycanic
Mittel im Handel ist),
(C) das narh der vorliegenden Anmeldung erhältlicheMeans in the trade),
(C) the one available from the present application
Salz,
(U) l-Pheniithylbiguanid-2-(p-chIorphenoxy)-2-Salt,
(U) l-Pheniithylbiguanid-2- (p-chlorophenoxy) -2-
methylpiopionat (erhältlich nach DE-OSmethylpiopionate (available from DE-OS
22 47 378).22 47 378).
Die Toxizität wurde an Mäusen der Rasse »Swiss«, von denen jede 20 g schwer war, ermittelt. Die Resultate sind in Tabelle I angeführt.The toxicity was determined on mice of the "Swiss" breed, each weighing 20 g. The results are listed in Table I.
Verbindunglink
DL-50 per osDL-50 per os
A
B
C
DA.
B.
C.
D.
2500 mg/kg2500 mg / kg
1600 mg/kg1600 mg / kg
Ί600 mg/kgΊ600 mg / kg
$80 mg/kg$ 80 mg / kg
Die Resultate in Tabelle I zeigen deutlich, daß die Substanz D weitaus toxischer als die übrigen 2-p-ChIorphenoxy-2-methylpropionsäure-Additionssalze ist. Die cholesterin- und lipidverringernden Eigenschaften wurden an Gruppen von jeweils 10 Ratten studiert (jedes Tier wies ein Durchschnittsgewicht von 280 g auf)· Die Tiere erhielten per os eine Dosis von 400 mg/kg der zu testenden Substanzen. Die Veränderungen des Blutspiegels an Cholesterin und Lipid wurden in bezug auf eine Kontrollgruppe von Ratten restgestellt. Die Resultate finden sich in Tabelle II,The results in Table I clearly show that substance D is far more toxic than the other 2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionic acid addition salts is. The cholesterol- and lipid-lowering properties were studied in groups of 10 rats each (each Animal had an average weight of 280 g) · The animals received a dose of 400 mg / kg of per os substances to be tested. The changes in blood cholesterol and lipid levels were related to a control group of rats was left. The results can be found in Table II,
1010
1515th
20 Verbindung 20 connection
Veränderung des
LipidspiegelsChange of
Lipid level
Veränderung des
CholesterinspiegelsChange of
Cholesterol level
Anmerkung (a): An Ratten ermittelt, da 3 nach Verabreichung von D eingingen.Note (a): Determined on rats as 3 after administration of D received.
Aus den Daten der Tabelle II ist ersichtlich, daßFrom the data in Table II it can be seen that
(i) A und B keinerlei Einfluß auf den Cholesterin- und Lipidspiegel haben,(i) A and B have no effect on cholesterol and lipid levels,
(ii) D eine geringe Aktivität aufweist, daß aber die in der angewendeten Dosis enthaltene Menge an 2-p-Chlorphenoxy-2-methy!propionsäure zu gering ist, um eine ausreichende Senkung des Choiesterin- und Lipidspiegels zu bewirken (die Dosis kann aber infolge der Toxizität von D nicht ohne schädigende Nebenwirkung gesteigert werden), und(ii) D has a low activity, but that the in The amount of 2-p-chlorophenoxy-2-methy! propionic acid contained in the dose used is too low to achieve a sufficient lowering of the choiesterin- and lipid levels (but due to the toxicity of D, the dose cannot be without damaging Side effect are increased), and
(iii) C sehr aktiv ist.(iii) C is very active.
Aus den beiden Experimentalserien geht hervor, daß aus dem zitierten Stand der Technik nicht als naheliegend angesehen werden kann, daß C als den Lipid- und Cholesterinspiegel senkendes Mittel eingesetzt werden kann bzw. daß diese Substanz weniger toxisch als D sowie wirksamer als B und D ist.It can be seen from the two experimental series that the cited prior art is not considered to be obvious it can be considered that C is used as a lipid and cholesterol lowering agent or that this substance is less toxic than D and more effective than B and D.
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