DE2901477C2 - Spirothienohydantoinderivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Spirothienohydantoinderivate und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2901477C2 DE2901477A DE2901477A DE2901477C2 DE 2901477 C2 DE2901477 C2 DE 2901477C2 DE 2901477 A DE2901477 A DE 2901477A DE 2901477 A DE2901477 A DE 2901477A DE 2901477 C2 DE2901477 C2 DE 2901477C2
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Description

Η—Ν
(Π)
(CH2),
20
25
30
in denen
X und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder ein
Chloratom und
η Ioder2
bedeuten, sowie die Basensalze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 in einer wirksamen Menge zur Bekämpfung von durch Diabetes hervorgerufenen Komplikationen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
50
Die Erfindung betrifft neue Spiro-thienohydantoinderivate, welche bei der Bekämpfung von bestimmten chronischen Komplikationen vorteilhaft sind, die durch Diabetes mellitus hervorgerufen werden, beispielsweise Diabeteskatarakte und Nervenkrankheiten. Weiterhin betrifft die Erfindung solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren unter Verwendung dieser Verbindungen.
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche unternommen, neue und wirksamere orale Antidiabetika herzustellen. Im allgemeinen umfaßten diese Anstrengungen die Synthese von neuen organischen Verbindungen, insbesondere von Sulfonylharnstoffen und die Bestimmung ihrer Fähigkeit, Blutzuckerwerte bei der oralen Applikation wesentlich herabzusetzen. Es ist jedoch wenig über den Effekt von organischen Verbindungen bei der Verhütung oder der Linderung von chronischen Komplikationen von Diabetes wie die Diabeteskatarakten, Nervenleiden und Netzhauterkrankungen bekannt In der US-PS 38 21383 sind Aldosereduktaseinhibitoren wie 1,3-Dioxo-lH-benz[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und Derivate hiervon als brauchbar bei der Behandlung solcher Zustände beschrieben, obwohl diese Verbindungen nicht als bypoglykämisch bekannt sind. Solche Aldosereduktaseinhibitoren wirken durch Hemmung der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das hauptsächlich für die Regulation der Reduktion von Aldosen wie Glucose und Galactose zu den entsprechenden Polyolen wie Sorbit und Galactit bei Menschen und ΉεΓεη verantwortlich ist Auf diese Weise können unerwünschte Ansammlungen von Galactit in der Linse von galactosämischen Kranken und von Sorbit in der Linse, den periphären Nervensträngen und der Niere von verschiedenen diabetischen Kranken verhütet oder verringert werden. Daher besitzen solche Verbindungen einen therapeutischen Wert als Aldoseredukaseinhibitoren zur Steuerung von bestimmten, chronischen Diabeteskomplikationen einschließlich solcher bei den Augen, da auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß die Anwesenheit von Polyolen in der Linse des Auges zur Kataraktbildung mit gleichzeitigem Verlust der Klarheit der Linse führt
Die Erfindung betrifft daher solche neuen Aldosereduktaseinhibitoren, welche als therapeutische Mittel zur Verhütung oder zur Linderung von chronischen, durch Diabetes hervorgerufenen Komplikationen vorteilhaft sind. In spezifischer Weise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen neue Spiro-thienohydantoinderivate der folgenden allgemeinen Formeln I und II
35 N-H
45
(CH2),
Ν —Η
55
60
(CH1),
65 sowie deren Basensalze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen,
in denen bedeuten:
X und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder ein
Chloratom und η eine ganze Zahl von 1 bis Z
Eine vorteilhafte Verbindungsgruppe besteht aus Verbindungen der allgemeinen Formel I. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 6,7-Dihydro-spiro[benzo(b)thiophen-4(5H),4'-imidazolidin]-2'4'-dion und 2-Chlorspiro[cyclopenta(d)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.
Weiter sind Verbindungen der allgemeinen Formel II von Interesse, insbesondere solche Verbindungen dieser Formel, in der die Reste X und Y entweder ein Wasserstoff atom oder ein Chloratom und n = l sind. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin3-2',5'-dion, 1 -Chlorsp"wo[cydopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]- 2',5'-dion und i3-Dicnlor-spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in einer wirksamen Menge zur Verhütung oder zur Linderung von mit Diabetes verbundenen Komplikationen wie Katarakten, Nervenleiden oder Netzhauterkrankungen und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthält.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können in einfacher Weise aus einem Keton der folgenden allgemeinen Formeln III und IV
(CH2),
(ΠΙ)
und
X O
(CHJn
(IV)
35
40
45
50
der X, Y und η die angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Ketone der allgemeinen Formel III sind Ausgangsstoffe für Spiro-thienohydantoine der allgemeinen Formel I, während Verbindungen der allgemeinen Formel IV Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel eo II sind Ein substituiertes Keton der allgemeinen Formeln III oder IV wird mit einem Alkalimetallcyanid wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat unter Bildung des Spiro-thienohydantoins der allgemeinen Formeln I bzw. II kondensiert. Die Reaktion wird normalerweise in Anwesenheit eines reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittels durchgeführt, in welchem beide Reaktionsteilnehmer und die Reagenzien gegenseitig mischbar sind. Bevorzugte organische Lösungsmittel umfassen cyclische Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran, niedere Alkylenglykole wie Äthylenglykol und Trimethylenglykol, mit Wasser mischbare, niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol und Isopropanol und N, N-Di(niederalkyl)-niederalkanoamide wie Ν,Ν-Dimethylforroamid.N.N-DiäthylformamidundN.N-Dimethylacetamid. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 500C und etwa 1500C und bevorzugt zwischen etwa 900C und 1300C für eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden bis etwa 4 Tagen, was von der angewandten Temperatur abhängig ist, durchgeführt Obwohl die angewandte Menge von Reaktionsteilnehmern und Reagenzien bei der Reaktion in einem gewissen Maß variieren kann, wird bevorzugt, wenigstens ein schwacher molarer Überschuß des Alkalimetallcyanids hinsichtlich des Ketonausgangsmaterials eingesetzt, um eine maximale Ausbeute zu erhalten. Beim Abschluß der Reaktion kann das Reaktionsprodukt in einfacher Weise isoliert werden, z. B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser als erster Stufe und anschließendes Abkühlen der erhaltenen, wäßrigen Lösung auf Zimmertemperatur mit folgender Ansäuerung, um die Spiro-thienohydantoinverbindung in Form eines leicht zu gewinnenden Niederschlags zu erhalten.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und IV können in einfacher Weise aus 2,3- und 2,5-substituierten Thiophenen nach den von MacDowell et al, J. Org. Chem. 32 (1967) 1226 und Muraro et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1973 (1973) 335 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Gemäß diesen Arbeitsweisen liegen die Substituenten X und Y vorzugsweise in dem Thiophenreaktionsteilnehmer, wie er bei dieser Reaktion eingesetzt wird, bereits vor. Jedoch ist es ebenfalls möglich, Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV dadurch herzustellen, daß die Substituenten X und Y nach bekannten Reaktionen mit der entsprechenden, nicht substituierten Verbindung eingeführt werden, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formeln IH und IV, in der einer der Reste oder beide der Reste X und Y Wasserstoff sind. Beispielsweise können Verbindungen, in denen X oder Y Halogen sind, aus den entsprechenden, nicht substituierten Verbindungen nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten Arbeitsweisen zur direkten Halogenierung hergestellt werden.
Pharmazeutisch annehmbare Basensalze können in einfacher Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, nach konventionellen Methoden hergestellt werden. So können diese Salze in einfacher Weise durch Behandlung solcher Spiro-thienohydantoine mit einer wäßrigen Lösung des pharmazeutisch annehmbaren Kations und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ kann eine Lösung des Spiro-thienohydantoins in einem niederen Alkohol mit einem Alkoxid des gewünschten Metalls vermischt werden und anschließend die Lösung zur Trockne eingedampft werden. Unter pharmazeutisch annehmbaren Kationen sind solche Kationen zu verstehen, welche Basensalze mit sauren Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bilden und bei den für eine Behandlung erforderlichen, einem Kranken applizierten Dosismengen nicht-toxisch sind. Geeignete Kationen für diesen Zweck umfassen — ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein - Kalium, Natrium, Ammonium, Kalzium und Magnesium.
Die neuen, erfindungsgemäßen Spiro-thienohydantoine sind als Aldosereduktaseinhibitoren vorteilhaft, und als solche besitzen sie einen therapeutischen Wert bei der Behandlung von chronischen Komplikationen von Diabetes wie Katareakten, Netzhauterkrankungen und Nervenleiden. Unter dem Ausdruck »Behandlung« ist zu verstehen, daß sowohl eine Verhütung als auch eine Linderung solcher Zustände erfolgt. Die Verbindungen können einem eine Behandlung benötigenden Kranken auf einer Vielzahl von konventionellen Applikationswegen appliziert werden, einschließlich oraler und parenteraler Applikation. Im allgemeinen werden die Verbindungen bei Dosismengen zwischen 1 und 250 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Kranken pro Tag appliziert Jedoch kann eine gewisse Veränderung der Dosierung notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Kranken erforderlich sein, und der Arzt kann in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Kranken festlegen.
Die Verbindungen werden in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln, entweder als Einzeldosis oder als mehrfache Dosen gegeben. Geeignete pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene nicht-toxische, organische Lösungsmittel. Die durch Kombination des Spiro-thienohydantoins und des pharmazeutisch annehmbaren Trägers gebildeten Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen können dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen wie als Tabletten, Pulver, Lutschtabletten, Sirupprodukte oder Injektionslösungen aplliziert werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls weitere Inhaltsstoffe wie Geschmacksstoffe, Bindemittel oder Verdünnungsmittel enthalten. So können für Zwecke einer oralen Applikation Tabletten verwendet werden, welche verschiedene Verdünnungsmittel wie Natriumcitrat, Kalziumcarbonat und Kalziumphosphat zusammen mit den Zerfall fördernden Stoffen wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi enthalten. Zusätzlich sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oftmals für Tablettierungszwecke vorteilhaft. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe bei gefüllten Weich- und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere für die orale Applikation gewünscht werden, kann der wesentliche, aktive Inhaltsstoff hierin mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksmitteln, farbgebenden Materialien oder Farbstoffen und gegebenenfalls emulgierenden oder suspendierenden Mitteln zusammen mi; Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen hiervon kombiniert werden.
Für die parenteral Applikation können Lösungen der Spiro-thienohydantoine in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol verwendet werden, ebenso sterile, wäßrige Lösungen der zuvor beschriebenen, entsprechenden, wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze. Solche wäßrigen Lösungen sollten gegebenenfalls gepuffert sein, und das flüssige Verdünnunesmittel zuerst isotonisch mit ausreichender Salzlösung oder Glucose eingestellt werden. Diese besonderen, wäßrigen Lösungen sind insbesondere für Zwecke der intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion geeignet Die in diesem Zusammenhang verwendeten, sterilen, wäßrigen Medien sind leicht nach Standardarbeitsweisen, die auf dem Fachgebiet an sich bekannt sind, erhältlich. Weiterhin ist es ebenso möglich, die Spiro-thienohydantoinverbindungen örtlich unter Verwendung einer geeigneten
to opthalmischen Lösung aufzutragen, die dann tropfenweise am Auge appliziert wird.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Steuerung von Komplikationen bei chronischer Diabetes können nach einer Anzahl von
is standardmäßigen, biologischen oder pharmakologischen Tests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen:
(1) die Messung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktase;
(2) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verminderung oder zur Hemmung der Sorbitansammlung im Ischiasnerv von akut mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen Ratten;
(3) die Messung ihrer Fähigkeit zur Umkehr von bereits erhöhten Sorbitwerten im Ischiasnerv und der Linse von chronischen, durch Streptozotocin induzierten, diabetischen Ratten;
(4) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verhütung oder Hemmung der Galactitbildung in der Linse von akut galactosämischen Ratten; und
(5) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verzögerung der Kataraktausbildung und zur Reduzierung der Schwere bzw. Stärke der Opazität von Linsen bei chronischen, galactosämischen Ratten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
l,3-Dichlor-spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion
Ein Gemisch aus 0,900 g=430 mmol 1,3-Dichlor-cyclopenta(c)thiophen-4-on (siehe Mac Dowall et al, J-Org. Chem. 32 (1967) 1226) 0,488 g = 7,50 mmol Kaliumcyanid und 3,30 g=34 mmol gepulvertem Ammoniumcarbonat wurde mit 25 ml 50%igem wäßrigem Äthanol auf 110 bis 1200C in einer Stahlbombe 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit
so 200 ml Wasser verdünnt, 10 bis 15 Minuten gekocht, dann abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft, wobei 0,980 g eines gelbbraunen Feststof-
fes erhalten wurden. Diese wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,600 g (50%) 1,3-Dichlor-spi-
ro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion
mit F. 239 bis 2410C erhalten wurden.
Analyse auf C9H6Cl2N2O2S:
berechnet: C 39,00 H 2,18
gefunden:
C 39,21 H 2,13
Beispiel 2
N 10,11%
N 10,05%
l-Chlor-spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion
Die im Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 1-Chlor-cyclopenta(c)thiophen-
29 Ol 477
4-on, siehe Muraro et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 335, als Ausgangsmaterial wiederholt. Es wurde 1-Chlor-spirc{cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion in einer Ausbeute von 25% mit F. 224 bis 2250C erhalten.
Analyse auf C9H7CIN2OS:
berechnet: C 44,54 H 2,91 N 11,54%
gefunden: C45.05 H 3,13 N 11,20%
Beispiel 3
Spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Cyclopenta(c)thiophen-4-on, MacDoweii et ai., ioc.ciu ais Ausgangsmateriai und bei einer Reaktionstemperatur von 80 bis 9O0C wiederholt. Es wurde Spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2\5'-dion in einer Ausbeute von 38% mit F. 241 bis 243° C erhalten.
Analyse auf CgH8N2O2S:
berechnet: C 51,91 H 3,87 N 13,45%
gefunden: C 51,95 H 3,93 N 13,34%
Beispiel 4
2-Chlor-spiro[cyclopenta(b)thiophen
4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion
2,5 ml Sulfurylchlorid wurden zu 4,7 g = 0,030 mol 3-(2-Thienyl)-propionsäure (K & K), aufgelöst in 2 ml Kohlenstofftetrachlorid während 20 Minuten zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemepratur wurde das Gemisch in 50 bis 100 ml Äther eingegossen und mit 50 bis 100 rn! Wasser und dreimal mit 50 bis 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem dunklen öl eingedampft. Es wurden 2,40 g (42%) 3-(5-Chlor-2-thienyl)-propionsäure, aus Hexan umkristallisiert, mit F. 46 bis 48° C erhalten.
Analyse auf C7H7CIO2S:
berechnet: C44.10 H 3,70%
gefunden: C 4433 H 3,86%
Unter Befolgung der Arbeitsweise von MacDowell, locxiL, wurde 2-Chlor-cyclopenta(b)thiophen-4-on aus 3-(5-Chlor-2-thienyI)-propionsäure in einer Ausbeute von 62% mit F. 99- 1010C erhalten.
Analyse auf C7H5ClOS:
berechnet: C 48,70
gefunden: C 49,01
H 2,92%
H 3,13%
Die Arbeitsweise vor. Bi._r
Verwendung von 2-Chlor-cyclopenta(b)thiophen-4-on als Ausgangsmaterial und einer Reaktionstemperatur von 130°C wiederholt Es wurde 2-Chlor-spiro[cyclopenta(b)thiopen-4,4'-imidazoIidin]-2',5'-dion in einer Ausbeute von 32% mit F. 270 bis 271 "C erhalten.
Analyse auf C9H7QN2O2S:
berechnet: C 44,54
gefunden: C 44,68
H230
Beispiel 5
N 11,54%
N 11,44%
67-Dihydro-spiro[benzo(b)thiophen-4{5H),4'-nnidazolidin]-2',5'-dion
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 6,7-Dihydro-benzo(b)thiophen-4{5H)-on (Aldrich) als Ausgangsmateriai und einer Reaküonstemepratur von 110° C wiederholt Es wurde
6,7-Dihydro-spiro[benzo(b)thiophen-4(5H),4'-imidazolidin]-2',5'-dion in einer Ausbeute von 52% mit F. 265,5 bis 268° C erhalten.
Analyse auf Ci0HI0N2O2S:
berechnet: C 54,03 H 4,53 N 12,61% gefunden: C 53,87 H 4,49 N 12,53%.
Testl
Die Spiro-thienohydantoine der Beispiele 1 bis 5 wurden auf ihre Fähigkeit zur Reduzierung oder Hemmung der Enzymaktivität von Aldosereduktase unter Befolgung der in der US-PS 38 21 383 beschriebe- -, nen Arbeitsweisen untersucht, weiche auf der Verfahrensweise von Hayman et al. Journal of Biological Chemistry, 240 (1965) 877 basierte. Das verwendete Substrat war partiell gereinigtes Aldosereduktaseenzym, erhalten aus Linsen von Kälbern. Die mit jeder
jo Verbindung bei einer Konzentration von 10~4 M erhaltenen Ergebnisse, angegeben als prozentuale Hemmung der Enzymaktivität, waren wie folgt:
Verbindung von
% Hemmung bei 10"4M
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
83 95 46 80 52
Test 2
Der Test 1 wurde bei unterschiedlichen Konzentrationen der untersuchten Verbindung wiederholt, nämlich bei 10-« M, 10-5 M, 10-6 M und 10-' M.
Verbindung von
% Hemmung
10"4M 10"5M
10"6M 10"7M
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 4
88
35
75
67
67
55
12
-12
18
-7
21
15
Bei diesen? Test sind Werte unterhalb von 20 nicht immer experimentell und statistisch signifikant. In ähnlicher Weise werden die angegebenen, niedrigen, negativen Werte nicht als Experimentell signifikant angesehen, obwohl sie eher eine Stimulierung statt einer Hemmung bei niedrigen Konzentrationen anzuzeigen scheinen.
Test 3
Die Verbindungen der Beispiele 4 und 5 wurden auf ihre Fähigkeit zur Verminderung oder Hemmung der Sorbhansammbng im Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d.h. diabetischen Ratten nach der Arbeitsweise, wie sie im wesentlichen in der US-Patentschrift 38 21 383 beschrieben ist, untersucht Bei dieser Untersuchimg wurde die Stärke der Sorbitansammhmg in den Ischiasnerven 27 Stunden nach der Induzierung
29 Ol
ίο
von Diabetes untersucht. Die Verbindungen wurden oral mit den angegebenen Dosiswerten 4, 8 und 24 Stunden im Anschluß an die Applikation von Streptozotocin gegeben. Die in dieser Weise erhaltenen Werte sind im folgenden als prozentuale Hemmung (%) als r> Ergebnis der Testverbindung im Vergleich zu dem Fall ohne Applikation einer Verbindung angegeben, d. h. dem Fall, bei welchem bei dem nicht behandelten Tier die Sorbitwerte normalerweise von annähernd 50—100 mM/g Gewebe auf so hohe Werte wie 400 mM/g Gewebe bei der Testperiode von 27 Stunden ansteigen.
Verbindung von
% Hemmung
2,5 mg/kg 25 mg/kg
Beispiel 4 Beispiel 5
20
56

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Spiro-thienohydantoinderivate der allgemeinen Formeln I und II
10
(I)
und
DE2901477A 1978-01-18 1979-01-16 Spirothienohydantoinderivate und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2901477C2 (de)

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US05/870,542 US4127665A (en) 1978-01-18 1978-01-18 Thienohydantoin derivatives

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DE2901477A1 DE2901477A1 (de) 1979-07-19
DE2901477C2 true DE2901477C2 (de) 1982-06-09

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