DE2946037A1 - Spiro-polycycloimidazolidindion-derivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Spiro-polycycloimidazolidindion-derivate und diese enthaltende arzneimittel

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DE2946037A1 DE19792946037 DE2946037A DE2946037A1 DE 2946037 A1 DE2946037 A1 DE 2946037A1 DE 19792946037 DE19792946037 DE 19792946037 DE 2946037 A DE2946037 A DE 2946037A DE 2946037 A1 DE2946037 A1 DE 2946037A1
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Description

30. Oktober 1979 P.C. (PH) 6101
PFIZER INC., 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf neue Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate und deren pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung bestimmter, von Diabetes mellitus stammender chronischer Komplikationen, wie diabetischer Katarakte und Neuropathie, brauchbar sind.
Wenngleich viele orale antidiabetische Mittel, wie Sulfonylharnstoffe, die Blutzuckergehalte wirksam herabsetzen, hat sich die Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen der Diabetes, wie diabetischer Katarakte, Neuropatie, Retinopatie und Nephropatie, als schwerer zu erreichen erwiesen. Nach der US-PS 3 821 383 sind Aldosereduktase-Inhibitoren, wie 1,3-Dioxo-1H-benz[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und ihre Derivate in dieser Hinsicht brauchbar. Spiro-thienohydantoin-Derivate sind nach der US-PS 4 127 665 auch Aldosereduktase-Inhibitoren. Solche Verbindungen hemmen die enzyma-
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tische Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit, und verhindern oder vermindern die schädliche und unerwünschte Ansammlung von Polyolen in der Linse und der Retina des diabetisch-kataraktischen Auges, im diabetisch-neuropatischen peripheren Nerv und in der diabetisch-nephropatischen Niere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate der Formel
.NH
HN
i Y
und deren pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, worin A Naphth-n,0-O der Formel III
...III
Anthracen-a,0-O der Formel IV
OiOlO
...IV
oder substituiertes Naphth-a,@-o mit 1 oder 2 identischen Fubstituenten der Gruppe Methyl, Chlor oder Brom und
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Y CH2, S, SO, SO2 oder 0 ist; oder
A und Y zusammen Naphth-α,β-ο der Formel
OJO
Wenn A Naphth-α,β-ο, Anthracen-α,β-ο oder substituiertes Naphth-α,β-ο ist, kann Y entweder in α- oder ß-Stellung von A gebunden sein. Diese Art der Verknüpfung bringt die Ringe A entweder in eine syn- oder anti-Stellung zum Hydantoin- oder Imidazolidindion-Ring. Ist S z.B. an die α-Stellung von Naphth-α,β-ο gebunden, führt dies zur anti-Konfiguration des Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivats B, das als 2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[4'H]-naphtho[1,2-b]-thiopyran]-2,5-dion bezeichnet wird.
Die Bindung von S an die ß-Stellung führt zur syn-Konfiguration, Derivat C, das als 2',3'-Dihydro-spiro[imidazolin-4,4l-[4'H]-naphtho[2,1-b]thiopyran]-2,5-dion bezeichnet wird,
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Sind A und Y zusammen Naphth-α,ο-ο, wird das erhaltene Spiro polycycloimidazolindion-Derivat D als 2',3'-Dihydro-spiro-[imidazolin-4,1'-phenalen]-2,5-dion bezeichnet, das die folgende Struktur hat:
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Polycycloimidazolidindion-Derivat ist das der Formel I, worin A Naphth-α,β-ο und Y CH2, S oder O ist. Ein weiteres bevorzugtes Derivat der Erfindung ist das der Formel I, worin A e-Methoxynaphth-a,ß-o oder 5-Chlornaphth-a,ß-o und Y CH-/ S oder O ist.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho[2,1-b]-thiopyran]-2,5-dion, worin A Naphth-α,β-ο, Y S ist und S das Naphth-α,β-ο an die ß-Stellung bindet; 2',3'-Dihydro-7·-methoxy-spiro[imidazolidin- 4,4'-[4'H] naphtho[1,2-b]pyran]-2,5-dion, worin A C-Methoxynaphth-α,β-ο, Y O ist und O das E-Methoxy-naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet;
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho[1,2-b]-thiopyran]-2,5-dion, worin A Naphth-α,β-ο, Y S ist und S das Naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet; 2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,1'-phenalen]-2,5-dion, worin A und Y zusammen Naphth-α,θ-ο sind,
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho-[1,2-b]-pyran]-2,5-dion, worin A Naphth-α,β-ο, Y O ist und O das Naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet; 6-Chlor-4 Ή-2',3'-dihydro-spiro[imidazolidin-4,4·-naphtho-[1,2-b]pyran]-2,5-dion, worin A o-Chlornaphth-α,β-ο, Y O ist
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und O das 6-Chornaphth-a,0-o an die α-Stellung bindet, und 1',2',3',4'-Tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,1'-phenanthren]-2,5-dion, worin A Naphth-α,β-ο und Y CH- ist und CH2 das Naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet.
Die Erfindung ermöglicht die Behandlung von Diabetikern zur Hemmung schädlicher enzymatischer in vivo-Reduktion von Aldosen oder die Verhinderung oder Linderung von mit Diabetes verbundenen Komplikationen, wie Katarakten, Neuropathie, Nephropathie oder Retinopathie. Dies geschieht durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines Derivats der Formel I. Zur Rezeptur gehört auch pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial und ein Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat der Formel I in einer für die Hemmung schädlicher, enzymatischer in vivo-Reduktion von Aldosen oder zur Verhinderung oder Linderung von mit Diabetes verbundenen Komplikationen, wie Katarakten, Neuropathie, Nephropathie oder Retinopathie wirksamen Menge.
Die erfindungsgemäßen neuen Polycycloimidazolidindion-Derivate sind leicht aus entsprechenden Ketonen der Formel II
I
γ.
. ..II
herzustellen, worin A und Y wie zuvor definiert sind. Beispielsweise wird das obige Imidazolidindion-Derivat B aus dem Ausgangs-Keton der Formel
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hergestellt. Ebenso wird das Imidazolidindion-Derivat D aus dem Ausgangs-Keton der Formel
hergestellt.
Zur Synthese eines Imidazolidindion-Derivats wird das Keton (Formel II) mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat kondensiert. Die Reaktion erfolgt normalerweise in Gegenwart eines gegenüber der Reaktion inerten, polaren organischen Lösungsmittels, in dem sowohl die Reaktionskomponenten als auch die Reagentien mischbar sind. Zu bevorzugten organischen Lösungsmitteln gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein, cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Niederalkylenglykole, wie Äthylenglykol und Trimethylenglykol, mit Wasser mischbare niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, und N,N-Di(niederalkyl)-niederalkanolamide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Diäthylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 150 C, vorzugsweise etwa 90 bis 130 C, für etwa 2 h bis etwa 4 Tage, in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur. Wenngleich die bei der Reaktion eingesetzten Reaktionskomponenten und Reagentien zumindest in stöchiometrischer Menge vorliegen müssen, wird bevorzugt ein mäßiger molarer Überschuß des Alkalimetallcyanids und des Ammoniumcarbonats zum Keton-Ausgangsmaterial eingesetzt, um maximale Ausbeute zu erreichen. Nach dem Ende der Reaktion wird das gewünschte Produkt leicht unter Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert. Beispielsweise
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S-
kann das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und die anfallende wässrige Lösung auf Raumtemperatur gekühlt werden, worauf angesäuert wird, um das gewünschte Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat zu liefern.
Die Ausgangs-Ketone der Formel II stehen leicht zur Verfügung oder können nach den Fachleuten bekannten Methoden hergestellt werden. Ein typisches Herstellungsverfahren besteht im Friedel-Crafts-Ringschluß von 4-(1- oder 2-Naphthyl- oder -Anthracenyl)buttersäure, 3-(1- oder 2-Naphthoxy- oder -Naphthylthio)propionsäure oder der mono- oder disubstituierten Formen der Nap.ithyl-, Naphthoxy- oder Naphthylthio-Verbindungen, worin die Substituenten wie oben definiert sind, zu dem gewünschten Cyclohexanon, 4H-2,3-Dihydropyran-4-on oder 4H-2,3-Dihydrothiopyran-4-on-Ring. Die Säuren wiederum entstehen durch Kondensation der geeigneten Naphthalin- oder Anthracen-Verbindung mit Butyrolacton oder durch Kondensation des geeigneten Naphthols oder Thionaphthols mit Acrylnitril unter basischen Bedingungen mit anschließender Hydrolyse des erhaltenen 3-(1- oder 2-Naphthoxy- oder -Naphthylthio)propionitrils. Beispielsweise liefert die Kondensation von 5-Chlornaphth-1-thiol mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, und anschließende Hydrolyse mit einer Säure oder Base, 3-(5-Chlornaphthyl-1-thio)propionsäure. Die Friedel-Crafts-Reaktion erfolgt dann an der Säure unter Verwendung eines Reagens, wie Polyphosphorsäure, die das Propionsäurefragment an den Naphthylring zum 7-Chlor-4H-2',3-dihydronaphtho[2,1-b]thiopyran-4-on hängt.
Pharmazeutisch annehmbare Metallsalze sind aus Verbindungen der Formel I leicht nach herkömmlichen Methoden herzustellen. Die Behandlung eines Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivats mit einer wässrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Metallhydroxids oder einer anderen Metallbase und Verdampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, liefert das Salz. Andererseits
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kann eine Niederalkanol-Lösung eines Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivats mit einem Alkylat des gewünschten Metalls gemischt und dann das alkoholische Lösungsmittel verdampft werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Metallhydroxide, Basen und Alkylate umfassen solche mit Kationen, die Metallsalze mit den sauren Verbindungen der Formel I bilden und in der einer behandlungsbedürftigen Person verabreichten Dosierung nicht-toxisch sind. Geeignete Kationen sind z.B. - ohne Beschränkung hierauf - Kalium, Natrium, Ammonium, Calcium und Magnesium.
Die neuen Spiro-imidazolidindion-Derivate der Erfindung sind brauchbar als Aldosereduktase-Inhibitoren und als solche von therapeutischem Wert bei der prophylaktischen und heilenden Behandlung chronischer Komplikationen von Diabetes, wie Katarakten, Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Die Verbindungen können einer behandlungsbedürftigen Person nach verschiedenen herkömmlichen Verabreichungswegen verabreicht werden, wie oral, intravenös, intramuskulär, subkutan, örtlich, ophthalmisch und intraperitoneal. Im allgemeinen wer den diese Verbindungen in Dosierungen zwischen 1 und 250 mg/ kg Körpergewicht der zu behandelnden Person pro Tag verabreicht. Die spezielle Dosis, Zusammensetzung und der Verabreichungsweg hängen jedoch jeweils von dem Zustand des Patien ten und der Kenntnis des betreuenden Arztes ab.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination als Arznei mittel unter Verwendung pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterials, z.B. inerter fester Verdünner, als wässrige Lösungen oder mit verschiedenen nicht-toxischen, organischen Lösungsmitteln in Dosierungsformen wie Gelatinekapseln, Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirups, injizierbaren Lösungen und dgl. verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen enthalten Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, pflanzliche öle, Petrolatum, Harze, Glykole, Talkum, Benzylalkohol und andere bekannte Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht,
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können diese Arzneimittelzusammenstellungen Hilfsmaterialien enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel, Absorptionsmittel, Puffermittel und isotonische Mittel.
Das Vermögen der erfindungsgemäßen Spiro-polycycloimidazolidindione zur Steuerung chronischer Diabetes-Komplikationen kann nach einer Reihe von biologischen oder pharmkologischen Standardtests bestimmt werden. Dazu gehören (1) die Nessung der Fähigkeit zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase; (2) die Messung der Fähigkeit zur Herabsetzung oder Hemmung der Sorbitakkumulation im Ischiasnerv von akut streptozotocinisierten (d.h. diabetischen) Ratten; (3) die Messung der Fähigkeit zur Umkehr bereits erhöhter Sorbitmengen im Ischiasnerv und in der Linse von chronisch streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten; (4) die Messung der Fähigkeit zur Vermeidung oder Hemmung der Galactit-Bildung in der Linse von akut galactosämischen Ratten; und (5) die Messung der Fähigkeit zur Verzögerung der Katarakt-Bildung und der Verringerung der Schwere von Linsentrübungen in chronisch galactosämischen Ratten.
Die Erfindung wird durch die Herstellung mehrerer Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate und durch ihre biologischen Aktivitäten bei den obigen Tests 1 und 2 weiter veranschaulicht. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung nicht auf diese speziellen Einzelheiten beschränkt ist.
Allgemeines Herstellungsverfahren
Die nachfolgend in der Tabelle 1 aufgeführten Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate wurden aus dem geeigneten Keton der obigen Formel II unter Anwendung der folgenden allgemeinen Herstellungsarbeitsweise synthetisiert:
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Etwa 1 g des Ausgangs-Ketons, 0,5 bis 3 g Kaliumcyanid, 2 bis 10 g Ammoniumcarbonat, 10 bis 25 ml Äthanol und 0 bis 25 ml Wasser wurden in einer Stahlbombe 15 bis 72 h auf 100 bis 130 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit etwa gleichem Volumen an 1 η wässrigem Kaliumhydroxid verdünnt und etwa viermal mit Äther gewaschen. Die kalte, wässrige Schicht wurde mit 12 η Salzsäure neutralisiert und die neutralisierte Lösung viermal mit 100 bis 200 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat rückextrahiert. Die organische Schicht wurde über einem Mittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und dann filtriert, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel umkristallisiert. Die hergestellten Beispiele und ihre Charakterisierungsdaten sind in Tabelle 1 aufgeführt.
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Tabelle Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate und ihre physikalischen Daten
Beispiel Verbindung
Schmp. ber.
gef.		 C Analyse
N		 H
240-1° ber.
gef.		 63,03
63,36		 4,43
4,52		 9,48
9,20
275°(d) ber.
gef.		 64,42
64,16		 4,73
4,94		 9,39
9,20
298°(d) ber.
gef.		 75,93
75,57		 5,10
5,31		 8,96
8,75
153-154° ber.
gef.		 62,72
62,84		 4,62
4,72		 9,14
9,16
215-216° ber.
gef.		 59,51
59,70		 3,66
3,97		 9,26
9,02
295°(d) 67,15
66,85		 4,51
4,75		 10,44
10,10
300° ber.
gef.
233-235° ber.
gef.		 71,41
71,47		 4,79
4,84		 11,10
11,09
253-254° ber.
gef.		 64,97
65,13		 4,72
4,51		 10,10
9,99
- 23S-2400 72,16
71,86		 5,29
5,47		 10,52
10,42
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho[2,1-b]thiopyran]-2,5-dion
2l,3l-Dihydro-7'-methoxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho-[1,2-b]pyran]-2,5-dion
V^'^'^'-Tetrahydro-spiro-
o [imidazolidin-4,1'-benz[a]anthracen]-
<*> 2,5-dion
o 4 2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-
*> 4,4'-[41H]-naphtho[1,2-b]thiopyran]-
-* 2,5-dion
ο 5 5',6'-Dihydro-6'-chlor-spiro-
oo [imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho-
[1,2-b]pyran]-2,5-dion
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[4·H]-naphtho[2,1-b]pyran]-2,5-dion
1l,2l,3I,4l-1tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,1'-phenanthren]-2,5-dion
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4 , 1 ' -phenalen] -2 , 5-dion
2',3'-Dihydro-spiro[imid- 253-254" ber. 64,97 4,72 10,10 CD
azolidin-4,41-[41H]-naphtho- gef. 65,13 4,51 9,99 ΧΙ 1,2-b]pyran]-2,5-dion CD
11,2',3',4'-Tetrahydro-spiro[imidazolidin- 23S-2400 b 7216 529 1052 4,4'-phenanthren]-2,5-dion
Aldosereduktase-Hemmwirkung
Die vorstehend hergestellten Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate wurden auf ihr Vermögen zur Herabsetzung oder Hemmung der Aldosereduktase-Enzymaktivität nach der in der US-PS 3 821 383 beschriebenen Arbeitsweise getestet, basierend auf der Arbeitsweise von Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Das eingesetzte Substrat war teilweise gereinigtes Aldosereduktase-Enzym, erhalten aus Kalbslinse. Der Wirkstoff wurde bei einer Konzentration von
10 m und gegebenenfalls bei geringeren Konzentrationen getestet, und die Ergebnisse sind als % Hemmung der Enzymaktivität ausgedrückt.
-4 Polycycloimidazolidindion- % Hemmung, 10 m
Derivat
1 59
2 94*
3 26 •4 100
5 78*
6 78*
7 86*
8 71
9 72 10 60
* Diese Zahl bedeutet einen Durchschnittswert von zwei oder drei Tests.
Hemmung der Sorbit-Akkumulation
Einige der oben hergestellten Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate wurden auch auf ihre Fähigkeit zur Verringerung oder Hemmung der Sorbit-Akkumulation im Ischiasnerv von
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1b
streptozotocinisierten (d.h. diabetischen) Ratten nach der im wesentlichen in der US-PS 3 821 383 beschriebenen Arbeitsweise getestet. Bei der Untersuchung wurde der Grad der Sorbit-Akkumulation in den Ischiasnerven 27 h nach Induzieren von Diabetes gemessen. Die Verbindungen wurden oral in der angegebenen Dosierung 4, 8 und 24 h nach der Verabreichung von Streptozotocin verabreicht. Die so erhaltenen Ergebnisse sind als % Hemmung, erzielt durch die Testverbindung im Vergleich mit dem Fall, in dem keine Verbindung verabreicht wurde (d.h., mit dem Fall des unbehandelten Tieres, bei dem die Sorbitmengen normalerweise von etwa 50 bis 100 mMol/g Gewebe bis auf 400 mMol/g Gewebe im Testzeitraum von 27 h steigen) ausgedrückt.
Polycycloimidazolidindion- % Hemmung bei einer
Derivat Dosis von 1,5 mg/kg
2 - keine Wirkung
4 32
5 *
6 keine Wirkung
7 keine Wirkung
8 *
9 30
* Beispiel 5 wurde mit 5,0 mg/kg getestet und zeigte 58 % Hemmung. Beispiel 8 wurde mit 5,0 mg/kg getestet und zeigte 28 % Hemmung.
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Claims (10)

P.C. (PH) 6101 Patentansprüche
1). Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat der Formel
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Metallsalz, worin A Naphth-a, (3-O der Formel
ΟΙΟ
Anthracen-a,0-o der Formel
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oder substituiertes Naphth-a,3-o mit 1 oder 2 identischen Substituenten der Gruppe Methyl, Chlor oder Brom und Y CH2 , S, SO, SO2 oder 0 ist oder
A und Y zusammen ein Naphth-a,©-o-Ring der Formel
iOTo:
sind.
2. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1, worin A Naphth-α,β-ο und Y CH2, S oder 0 ist.
3. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1, worin A Naphth-α,β-ο, Y S ist und S den Naphth-a,ß-o-Ring an die 3-Stellung bindet.
4. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1, worin A Naphth-α,β-ο und Y S ist und S das Naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet.
5. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1, worin A Naphth-α,β-ο und Y 0 ist und O den Naphth-a,ß-o-Ring an die α-Stellung bindet.
6. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, worin A £-Methoxynaphth-a,ß-o und Y 0 ist und 0 das c~ Methoxynaphth-a, ß-o an die oi -Stellung bindet.
7. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, worin A 6-Chlornaphth-a,ß-o und Y 0 ist und 0 das 6-Chlornaphth-a,ß-o an die α-Stellung bindet.
8. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, worin A Naphth-α,β-ο und Y CH2 ist und CH2 das Naphth-α,β-o an die α-Stellung bindet.
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9. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1, worin A und Y zusammen Naphth-α,θ-ο sind.
10. Arzneimittel eines Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivats gemäß Anspruch 1, das eine Kombination eines pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterials und des Derivats in einer zur Hemmung schädlicher enzymatischer in vivo-Reduktion von Aldosen oder zur Verhinderung oder Linderung von mit Diabetes verbundenen Komplikationen wirksamen Menge aufweist.
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