DE2746244A1 - Spiro-hydantoin-verbindungen und ihre verwendung - Google Patents

Spiro-hydantoin-verbindungen und ihre verwendung

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DE2746244A1 DE19772746244 DE2746244A DE2746244A1 DE 2746244 A1 DE2746244 A1 DE 2746244A1 DE 19772746244 DE19772746244 DE 19772746244 DE 2746244 A DE2746244 A DE 2746244A DE 2746244 A1 DE2746244 A1 DE 2746244A1
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Description

Unsere Nr. 21 31*» Lu/La
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Spiro-hydantoin-Verbindungen und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue und einsetzbare Hydantoinderivate im Bereich der medizinischen Chemie. Insbesondere betrifft sie eine neue Reihe von Spiro-hydantoin-Verbindungen, die bestimmte chronische Zustände, die auf Diabetes Mellitus zurückzuführen sind, wie diabetische Katarakte und neuropathische Zustände, regeln können und deswegen von besonderer Bedeutung sind.
Bisher wurden im Bereich der organischen medizinischen Chemie zahlreiche Versuche angestellt, neue und bessere orale Antidiabetika zu erhalten. Meistere betrafen diese Untersuchungen die Synthese und die Erprobung verschiedener neuer und bisher nicht erhältlicher organischer Verbindungen, insbesondere im Bereich der Sulfonylharnstoffe. Dabei sollte ihre Eigenschaft bestimmt werden, den Blutzuckerspiegel, d.h. die Glucose, in einem nennenswert hohen Ausmaß zu senken, wenn sie oral verabreicht werden. Bei der Suche nach neuen und noch wirksameren Antidiabetika wurde jedoch nur wenig über die Wirksamkeit weiterer organischer Verbindungen bei der Verhinderung oder Hemmung bestimmter chronischer Zustände von Diabetes, beispielsweise diabetischer Katarakte, neuropathischer Zustände, Netzhauterkrankungen usw. bekannt.
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In der US-PS 3 28l 383 wurde jedoch beschrieben, daß bestimmte Aldose-Reduktaseinhibitoren, wie l,3-Dioxo-lH-ben2- £d,e7isochinolin-2(3H)-essigsäure und einige eng verwandte Derivate dieser Säure, für diese Zwecke einsetzbar sind, sogar auch diejenigen, die nicht von Natur aus als hypoglycemisch bekannt sind.
Die Funktionsweise dieser speziellen Aldose-Reduktaseinhibitoren ist derart, daß sie die Aktivität des Enzyms Aldose-Reduktase hemmen, welches primär für die Regelung der Reduktion der Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit oder Galactit, im Menschen verantwortlich ist. Dadurch wird die unerwünschte Anreicherung von Galactit in Linsen galactosemischer Personen oder von Sorbit in Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren zahlreicher Diabetiker verhindert oder sonstwie eingeschränkt. Diese Verbindungen sind also als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regelung bestimmter chronischer diabetischer Zustände einschließlich derjenigen, die ocularer Natur sind, von bestimmtem Wert, da bereits bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in den Augenlinsen unweigerlich zu Kataraktbildung in Verbindung mit dem Verlust der Linsenklarheit führt.
Gegenstand der Erfindung isr die Verwendung von Spirofeydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formeln
oder
II
III
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in welchen W die Gruppe -(CH0) -
ist, X ein Wasserstoffatom und X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Pluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine nieder-Alkyl- oder eine nieder-Alkoxygruppe sind oder X und X getrennt jeweils ein Chloratom, eine nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxygruppe und zusammen eine-OCH (CH_) 0-Gruppe sind, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, Z die Bedeutung von Vi, Y oder Q besitzt, wobei Q eine Gruppe
-S- oder -S-0 0
bedeutet und η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen, zur Bekämpfung vcn Diabetes.
Erfindungs^emäß wurde überraschenderweise festgestellt, daß zahlreiche Spiro-hydantoin-Verbindungen sehr gut für therapeutische Zwecke als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regulierung bestimmter chronischer diabetischer Zustände, insbesondere zur Verhinderung oder Hemmung der mit Diabetes auftretenden chronischen ocularen Zuständen beim Menschen nach Verabreichung einsetzbar sind. Sämtliche Verbindungen sind als Aldose-Reduktaseinhibitoren wirksam und besitzen deshalb die Fähigkeit, die Sorbitanreicherung in den Linsen und den peripheren Nerven zahlreicher Diabetiker bemerkenswert zu vermindern oder sogar zu hemmen.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die disubstituiert sind, d.h. X und X besitzen jeweils nicht die Bedeutung des Wasserstoffatoms, und die moncsubstituiert sind (X, nicht jedoch X bedeutet das Wasserstoffatcm), wobei 7. die (CH») -Gruppe bedeutet, η 0 ist und
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27462U
X das ^-Chloratom oder die 5-Butylgruppe bedeutet; Z die (CHp) -Gruppe bedeutet, η 1 ist und X die 5-Methoxy-, S-Methoxy- oder die 5-Butoxygruppe bedeutet; Z das Sauerstoffatom ist und X das 6-Chloratom, 6-Bromatom, 8-Chloratom, die 6-Methyl- oder 6-Ethylgruppe bedeutet und Z das Schwefelatom bedeutet. Zusätzlich sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z die Bedeutung von Q besitzt, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III, neu.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV
HN-
IV
in welcher X ein Wasserstoffatom und X ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine 6'-(nieder-Alkoxy)-Gruppe sind oder
2
X und X getrennt jeweils eine nieder-Alkoxy-Gruppe sind und zusammen eine -OCK2(CH2) O-Gruppe sind und η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
Eine weitere Klasse der erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel V
HN-
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3 1J
in welcher X ein Wasserstoffatom und X ein Fluoratom, ein
■t l\
Chloratom oder ein Bromatom sind oder Xv und X getrennt
jeweils ein Chloratom und zusammen eine -OCH2(CHp) O-Gruppe sind und η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
Weiterhin sind Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel VI
HN-
VI
bevorzugt, in welcher X ein Wasserstoffatom und X ein Fluoratom, eine Hydroxyl- oder eine nieder-Alkoxy-Gruppe
C g
sind oder X und X getrennt jeweils ein Chloratom oder eine nieder-Alkoxy-Gruppe und zusammen die -OCH2(CH2) 0-Gruppe sind, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und η oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharnakologisch verträglichen Kationen.
Auch bevorzugt sind die Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel VII
VII
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7 8
in welcher X ein Wasserstoffatom und X ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine nieder-Alkoxy-Gruppe be-
7 ft
deuten oder X und X getrennt jeweils ein Chloratom oder eine nieder-Alkoxy-Gruppe und zusammen eine -OCH2(CHp) 0-Gruppe bedeuten, Q die Gruppe
oder 0
Il
-S- -S-
It
0 0
bedeutet und η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
Besonders bevorzugt sind
Spiro-Zimidazolidin-1!, 1 · -indari7-2, 5-dion, 6-Fluor-spiro-£chroman-'J, h · -imidazolidin7-2f, 51 -dion, 6-Chlor-spiro-^chroman-^,4'-imidazolidin7-2', 5'-dion, 6, T-Dichlor-spiro-Z.'chroman-^, 4 ' -imidazolidin.7-2', 5f -dion, ojS-Dichlor-spiro-Zfchroman-^j^ ' -thiochroman7-2 ' ,5' -dion und 6' ,7 ' -Dichlor-spiro-Zimidazolidin-1*, h ' -thiochroman7-2,5-dion. Diese Verbindungen besitzen sämtlich eine sehr hohe Aldose-Reduktase-Hemmaktivität. Außerdem sind sie bei der Senkung des Sorbitspiegels im Ischiasnerv und den Linsen von Diabetikern und des Galactitspiegels in den Linsen von galactosemischen Personen auf ein bemerkenswert hohes Ausmaß sehr v/irksam. Die bevorzugten 6-Pluor- und 6,8-Dichlor-Derivate sind, wie vorstehend erläutert, neue Verbindungen.
Zur Herstellung der erfindungsgema'ßen Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis VII wird eine entsprechende Carbonylringverbindung, beispielsweise das entsprechende 1-Indanon, 1-Tetralon, ^-Chromanon, Thiochroman-i-on, Thioindan-3-on-l, 1-dioxid bzw. 1i-0xoisothiochroman-2,2-dioxid der nachstehenden allgemeinen Formeln VIII - XII
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XlI
in denen V/, X, X2, X3, x\ X5, X6, X7, X8, Y und Q die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat zu dem gewünschten Spiro-hydantoin-EndDrodukt der vorstehenden Strukturformeln kondensiert. Diese Reaktion wird normalerweise bei Gegenwart eines reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittels ausgeführt, in welchem sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch die Reagentien gemeinsam mischbar sind. Zu bevorzugten organischen Lösungsmittel·!, gehören in dieser Hinsicht cyclische Xther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, nieder-Alkylenglycole, wie Ethylenglycol und Trimethylenglycol, wassermischbare nieder-Alkanole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, sowie N,N-Di-fiieder-Alkyl)-nieder-Alkanoamide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Diethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid. Im allgemeinen wird die Reaktion etwa 2 Stunden bis etwa ^ Tage in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 120°C durchgeführt.
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ORIGINAL INSPECTED
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Obwohl die Menge der Reaktionsteilnehmer und der Reagentien, die bei der Umsetzung eingesetzt werden, bis zu einem bestimmten Grad variieren kann, wird vorzugsweise mindestens ein leichter molarer Überschuß des Alkalimetallcyanids bezüglich der Carbonylringverbindung als Ausgangsmaterial eingesetzt, um eine maximale Ausbeute zu erhalten. Nach erfolgter Umsetzung ist das gewünschte Produkt in üblicher Weise leicht abzutrennen, beispielsweise dadurch, daß man zuerst das Reaktionsgemisch mit Wasser, welches gegebenenfalls siedet, verdünnt, die erhaltene wässrige Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und ansäuert, wobei die entsprechende Spiro-hydantoin-Verbindung als leicht abtrennbarer Niederschlag erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in we2 eher Q
oder 0
Il
-S- -S-
ti t·
0 0
bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welcher Y das Schwefelatom bedeutet, durch Oxidation dieses Schwefelatoms nach Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise führt die Verwendung von Natriumperiodat zur Bildung der Oxoschwefel-Verbindungen, während Peroxysäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure und m-Chlorperoxybenzoesäure, vorzugsweise zur Bildung der entsprechenden Dioxoschwefel-Verbindungen führt. Andererseits werden bestimmte Verbindungen der Erfindung mit der Hydroxylgruppe (X oder X ) als Ringsubstituenten gewöhnlich vorzugsweise dadurch erhalten, daß man zuerst die entsprechende!Azoxyverbindungen, in denen X oder X eine nieder-Alkoxy-Gruppe der vorstehenden Definition bedeuten, herstellt und anschließend einfach zu der gewünschten Hydroxylverbindung durch Spaltung der fithergruppe in üblicher Weise umwandelt.
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Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen benötigten Ausgansprodukte sind meistenteils bekannt. Sie sind entweder leicht im Handel erhältlich, wie das 1-Indanon und das ö-Chlor-^-chromanon usw., oder sie können leicht vom Fachmann synthetisiert werden, wobei man von üblichen Chemikalien ausgeht und die üblichen organischen Synthesemethoden verwendet. Beispielsweise wird das 6-Fluor-U-chromanon durch Kondensieren von ß-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure erhalten, während das ojT-Dichlorthiochroman-^-on durch Kondensieren von ß-(3>It-Dichlorphenylthio)-propionsäure in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erhalten wird. Die organische Säure als Ausgangsmaterial ist in beiden Fällen in Handel erhältlich.
Basen, die erfindungsgemäß als Reaktionsstoffe zur Herstellung der pharr.akologisch verträglichen Salze verwendet werden, sind diejenigen, die nicht-toxische Salze mit den verschiedenen, vorstehend beschriebenen sauren Spiro-hydantoin Verbindungen, beispielsweise ö-Fluor-spiro-^chroman-^,^'-imidazolidin7-2',5'-dion, bilden. Bei diesen speziellen nichttoxischen Salzen sollen die Kationen hauptsächlich einen nicht-toxischen Charakter über den weiten verabreichten Dosisbereich besitzen.
Beispiele für derartige Kationen sind diejenigen von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium usw. Diese Salze können leicht dadurch hergestellt werden, daß man einfach die vorstehenden Spiro-hydantoin-Verbindungen mit einer wässrigen Lösung des gewünschten pharmakologisch verträglichen Kations behandelt und anschließend die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft, wobei man vorzugsweise unter vermindertem Druck arbeitet. Andererseits können sie ebenöo dadurch hergestellt werden, daß man Lösungen dieser sauren Verbindungen zusammen mit dem gewünschten Alkalimetallalkoxid in nieder-Alkanolen
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- ir. -
herstellt und anschließend die erhaltene Lösung zur Trockne in der vorstehenden Weise eindampft. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden, damit die Reaktion vollständig abläuft und maximale Ausbeuten hinsichtlich des gewünschten Endproduktes erhalten werden.
Wie vorstehend angedeutet, lassen sich sämtliche Spirohydantoin-Verbindungen der Erfindung in der Therapie als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände einsetzen, da sie den Sorbitgehalt in den Linsen von Diabetikern auf ein statistisch signifikantes Ausmaß senken können. Beispielsweise wurde beim 6-Fluorspiro-Zchroman-1!, 1J'-imidazolidine-2',5' -dion,einer typischen und bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, festgestellt, daß die Bildung des Sorbitspiegels an diabetischen Ratten signifikant hoch geregelt, d.h. gehemmt wird, wenn diese Verbindung oral mit einer Dosis von 0,75 bis 20 mg/kg verbareicht wird. Dabei treten keinerlei Anzeichen von toxischen Nebeneffekten auf. Die übrigen Verbindungen der Erfindung weisen ebenfalls ähnliche Ergebnisse auf. Weiterhin können sämtliche erfindungsgemäße Verbindungen entweder oral oder parenteral für diese Zwecke eingesetzt werden, ohne daß irgendwelche signifikanten nachteilige pharmakologische Nebenreaktionen an dem Testobjekt auftreten, dem diese Verbindungen verabreicht wurden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen mit einer Dosis von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Je nach dem Körpergewicht und der Verfassung des zu behandelnden Testobjekts sowie dem speziellen Verabreichungsweg können Änderungen notwendigerweise vorkommen .
In Verbindung mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Spirohydantoin-Verbindungen zur Behandlung von Diabetikern ist
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festzustellen, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägersubstanzen über irgendeine der vorstehenden Verabreichungswege verabreicht werden können, und daß eine derartige Verabreichung sowohl in Einzel- als auch Mehrfachdosen durchgeführt werden kann. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zahlreichen unterschiedlichen Dosierungs formen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharnakologisch akzeptierbaren Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschpastillen, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen, Injektionslösungen, Elixieren, Syrups und dergleichen kombiniert werden. Zu derartigen Trägern gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile v/ässrige Medien und zahlreiche nicht-toxische organische Lösungsmittel. Weiterhin können derartige orale Arzneimittelgemische mit Hilfe von verschiedenen für derartige Zv.'ecke allgemein eingesetzten Produkten gesüßt und/oder schnackhaft gemacht werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch einsetsbaren Verbindungen der Erfindung in derartigen Dosierungsformen in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 Ge\j.-%, bezogen auf das Gesamtgemisch, vor, d.h. in Mengen, die für die gewünschte Dosierungseinheit ausreichend sind.
Für die orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Zusatzbestandteilen, wie Natriumeitrat, Calciumcarbcnat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, in Verbindung mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatine und Akazie, verwendet v/erden. Zusätzlich sind Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oft für derartige Tablettenzwecke sehr gut einsetzbar. Feste Gemische eines ähnlichen Typs können ebenso als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Zu bevorzugten Produkten in dieser Hinsicht
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gehören Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Falls wässrige Suspensionen und/ oder Elixiere für die orale Verabreichung eingesetzt werden sollen, kann der Hauptwirkstoff mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln in Verbindung mit derartigen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und zahlreichen ähnlichen Kombinationen dieser Mittel, kombiniert werden.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen dieser speziellen Spiro-hydantoin-Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglycol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, die vorstehend aufgezählt wurden, verwendet werden. Gegebenenfalls sind derartige wässrige Lösungen in entsprechender Weise zu puffern. Zuerst ist das flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch zu machen. Diese speziellen wässrigen Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke geeignet. In dieser Hinsicht sind die verwendeten sterilen wässrigen .Medien insgesamt nach bekannter. Standardverfahren leicht erhältlich. Zusätzlich können die vorstehenden Spirohydantoin-Verbindungen örtlich über eine geeignete,für die Augen verwendbare Lösung für diese Zwecke eingesetzt v/erden, welche anschließend dem Auge tropfenweise zugegeben werden kann.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, einen oder mehrere der folgenden biologischen und/oder pharmakologischen Standard-
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tests erfolgreich zu erfüllen. Dabei wird ihre Fähigkeit gemessen,
1. die Enzymaktivität von abgetrennter Aldose-Reduktase zu hemmen,
2. die Sorbitanreicherung im Ischiasnerv von akut mit Streptozotocin behandelter, d.h. diabetischer Ratten, zu vermindern oder zu hemmen,
3. bereits erhöhte Sorbitspiegel im Ischiasnerv und den Linsen chronischer, durch Streptozotocineinwirkung diabetischer Ratten wieder zu senken,
k. die Galactitbildung in den Linsen akuter galactosemischer Ratten zu verhindern oder zu hemmen und
5. die Kataraktbildung zu verzögern und den Grad der Linsentrübung an chronisch galactosemischen Ratten zu vermindern.
Herstellung A
Ein Gemisch von 3,5g(O,O19 Mol) ß-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure (Finger et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 81,1959, S. 9Ό und ^O g Polyphosphors&ure wird 10 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt und anschließend in 300 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene wässrige Gemisch wird mit 3 getrennten Anteilen Ethylacetat extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Schichten mit verdünnter wässriger Natriurnbicarbonatlösung und anschließend mit VJasser gewaschen. Es folgt das Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der anschließend aus Ethanol umkristallisiert wird. Ausbeute 2,93 g (93 %) reines 6-Fluor-M-chromanon mit einem Schmelzpunkt von 114 - ll6°C.
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Analyse:(für C9H7PO2-O,25 H3O
C % H %
ber.: 63,31J 4,43
gef.: 63,24 4.15
Herstellung B
Zu einer Lösung von 12,5 g (0,07 Mol) von 3,4-Dichlorbenzolthiol ( zu erhalten von Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) in 35 ml 2n Natronlauge und 5 ml Ethanol wird eine eiskalte Lösung aus 7,6 g (0,07 Mol) ß-Chlorpropionsäure (ebenfalls von Aldrich) und 8,6 g (0,07 Mol) Natriumcarbonatnonohydrat gegeben, welches in 50 ml Wasser gelöst ist. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf dem Wasserdampfbad 2 Stunden erhitzt, danach auf Raumtemperatur (etwa 25°C) abgekühlt und mit Ethylacetat zur Entfernung jeglicher Verunreinigungen extrahiert. Die abgetrennten wässrigen Schichten werden anschließend in 300 ml eiskalte 3n Salzsäure gegossen. Die so ausgefällten Feststoffe werden durch Saugfiltration (Abnutschen) gesammelt. Mach dem Waschen des festen Produktes mit Wasser, Lufttrocknen bis zu einem konstanten Gewicht und Umkristallisieren aus Ethylacetat/n-Hexan ,werden 11,Ί g (Ausbeute 65 %) ß-(3,4-Dichlorphenylthio)-/mit einem Schmelzpunkt von 70 -
720C erhalten. ber. : C % 3 H %
Analyse: (für CgHgC gef.: 43, 04 3 ,21
43, 13 ,25
:i2s)
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Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes in konzentrierter Schwefelsäure wird durch Zugabe von 5,0 g (0,02 Mol) ß-(3,4-Dichlorphenyl-thio)-propionsäure zu 50 ml eiskalter konzentrierter Schwefelsäure hergestellt, wobei während der gesaraten Zugabe gleichmäßig gerührt wird. Die erhaltene Lösung wird anschließend bei O0C 20 Minuten und danach weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das gesamte Reaktionsgemisch in 300 ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die ausgefällten Feststoffe werden durch Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz unter Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol werden 2,5 g (Ausbeute: 54 %) reines 6,7-Dichlorthiochroman-'4-on mit einem Schmelzpunkt von 13Ί - 136°C erhalten.
Analyse: (für C0H^Cl OS)
ρ et 37 2 H %
ber.: 46, 34 2 ,60
gef.: 46, ,45
Herstellung C
3', ^ ' -Dihydro-spiro-rimidazolidin-ii, 1'(2'H) -naphthalin7-2, 5-dion .wird gemäß dem Verfahren in Chemical Abstracts, Bd. 35, 19Ί1, S. 6576 hergestellt, wobei vom 1-Indanon und weiteren leicht erhältlichen Produkten ausgegangen wird. Das erhaltene Produkt ist in jeder Hinsicht mit der bekannten Verbindung identisch.
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Beispiel 1
Ein Gemisch von 13,2 g (0,1 Mol) 1-Indanon (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Inc.), 9,75 g (0,15 Mol) Kaliumcyanid und 28,8 g (0,3 Mol) pulverisiertem Ammoniumcarbonat in 200 ml 50 tigern wässrigen Ethanol wird 2k Stunden auf einem Ölbad bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 800 ml Wasser verdünnt, 15 Minuten zum Sieden erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird in 600 ml eisgekühlte konzentrierte Salzsäure gegossen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird anschließend durch Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Diethyläther umkristallisiert. Es werden 15»^ g (Ausbeute 76 %) reines Spiro-^lmidazolidin-1»,ll-indan7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 238 - 2^0 C erhalten. Für diese Substanz ist im Journal of Organic Chemistry, Bd. 25, i960, S. 1920 ein Schmelzpunkt von 239 24O°C beschrieben.
Analyse: (für C11H1nN0O0)
2 ber. : C % H H % 13 N %
gef. : 65, 33 5 ,98 13 ,86
65, 28 ,01 ,90
Beispiel
Ein Gemisch aus 2,5 £ (0,15 KoI) 6-Methoxy-l-indanon (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Inc.), 1,5 g (0,23 Mol) Kaliumcyanid und 6,7 g (0,07 Mol) Natriumcarbonat in 20 nl Ethanol wird in einer Edelstahlbombe vorgelegt und 20 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wird der Inhalt der Bombe mit 100 ml
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27A62A4
Wasser verdünnt und anschließend mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird anschließend durch Saugfiltration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 0,49 E (Ausbeute: 14 %) reines 6' -Methoxy-spiro-Zlmidazolidin-4, 1' -indan7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 192 - 194°C erhalten.
Analyse: (für C..-H1 _No0 )
3 ber.: C % VJl H % 12 N %
gef.: 62, 06 5 ,21 12 ,06
61, ,26 ,01
Beispiel
Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch 6-Pluor-l-indanon (Chemical Abstracts, Bd. 55, 1961, S. 25873a) als Ausgangsprodukt anstelle von 6-Methoxy-l-indanon eingesetzt wird. Es werden die gleichen molaren Mengen wie vorher eingesetzt. Als Endprodukt wird das 6'-Fluor-spiro-
-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt
von 255 - 257°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes beträgt U,6 %.
Analyse: (für C11H19FN2O2)
C % HJ N %
ber.: 60,00 4,12 12,72
gef.: 59,86 4,33 12,49
Beispiel 4
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 v/ird wiederholt, wobei jedoch 5,6-Dimethoxy-l-indanon (Koo, Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 189I) als Ausgangsmaterial
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27Λ624Α
anstelle von 6-Methoxy-l-indanon mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen wie vorher eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 5',6'-Dimethoxy-spiro-Zimidazolidin-^,l'-indan7· 2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 246 - 248°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 48 %.
Analyse: (für c 1yii 1^20^
59 C % 5, H % N %
ber.: 59 ,53 5, 38 10, 68
gef.: ,26 49 10, 54
Beispiel 5
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das 5,6-Methylendioxy-l-indanon (Perkin und Robinson, Journal of the Chemical Society, Bd. 91, 1907, S. 1084) als Ausgangsprodukt anstelle von 6-Methoxy-l-indanon in den gleichen molaren Mengenverhältnissen wie zuvor eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 5' ,6'-Methylendioxy-spiro-iCIniidazolidin-4,l'-indan7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 248 - 25O°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 29 %.
Analyse: (für C12H10II2O11)
C % 4 H % N %
ber.: 58, 53 4 ,09 11, 38
gef.: 58, 44 ,14 11, 25
Beispiel 6
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das 5-Methoxy-l-indanon (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Inc.) als Ausgangsprodukt anstelle von 6-Methoxyl-indanon in den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 5'-Methoxy-spiro-
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£imidazolidin-4,lf-indan7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 167 - 1690C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 19 t.
Analyse: (für C12H12N2O3) .
C % 5 H % N %
ber.: 62, 06 5 ,21 12,06
gef.: 61, 77 ,23 12,11
Beispiel 7
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch Thiochroman-4-on (erhältlich von Pfaltz & Bauer, Inc., Stamford, Conn.) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-1-indanon in den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das
thiochroman/-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 225 - 227 C erhalten. Für diese Verbindung ist in der DT-AS 1 I35 915 ein Schmelzpunkt von 222 - 227°C beschrieben. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 1I1I %.
Beispiel 8
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das ö-Methoxythiochroman-^-on (Chemical Abstracts, Bd. 53, 1959, S. 7161c) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-1-indanon in den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6'-Methoxy-spiro-/"imidazolidin-1!,1}1-thiochroman7~2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 170 - 172OC erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug Ml %.
Analyse: (C12H12M2O3S) ber. : C % 4 !I % 10 N %
gef.: 51 ,53 U ,56 10 ,61
51 ,61 ,67 ,66
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Beispiel 9
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei 6-Chlorthiochroman-4-on (Chemical Abstracts, Bd. 55, 1961, S. 12397c) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-lindanon in den gleichen molaren Kengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6'-Chlor-spiro-/lmidazolidin-^,^'-thiochroman7-2,5-dicn mit einen Schmelzpunkt von 244 - 246°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 53 %.
Analyse: (für C11HQClN2OpS)
C % H % N %
ber.: 49,16 3,38 10,43
gef.: 49,23 3,40 10,39
Beispiel 10
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das 6-Bromthiochroman-4-on (Arndt, Chemische Berichte, Bd. 58, 1925, S. 1612) als Ausnangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-1-indanon mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6-Brom-spiro-Z"imidazolidin-4,4'-thiochronian7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 234 - 2360C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 56 %.
Analyse: (für C11HqBrN0O2S)
C % H % N %
ber.: 42,l8 2,90 8,95
gef.: 41,98 2,92 8,95
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Beispiel 11
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das 6,7-Dichlorthiochronian-'t-on (hergestellt nach Herstellung A) als Ausgangprodukt anstelle von 6-Methoxy-l-indanon mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 61,7'-Dichlor-spiro-Zamidazolidin-
mit einem Schmelzpunkt von 298 -
300°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 19 Jt.
Analyse: (für C11HgCl2N2O2S)
C % 2 H ? N %
ber.: i»3, 58 2 ,66 9,2*4
gef.: "3, 77 ,85 9,38
3eispiel 12
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das o-Fluorthiochroman-^-on (Chemical Abstracts, Bd. 70, 1969, S. ^7335x) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-lindanon in den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6'-Fluor-spiro-
U,1!1-thiochroman7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 200 - 2020C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 60 %.
Analyse: (für C11H9FN2O2S)
C % 3 H % N *
ber.: 52, 37 3 ,60 11 ,11
Ref.: 52, 36 ,73 11 ,05
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Beispiel 13
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das 8-Chlorthiochroman-^-on (Chemical Abstracts, Bd. 53, 1959, S. 7l6lc) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-lindanon in den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 8·-Chlor-spiro-Zimidazolidin-Ί,V-thiochroman/-2,5-dicn mit einem Schmelzpunkt von 265 - 267 C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 66 %.
Analyse: (für C11H
C 3 H % 10 N %
ber. : 49, 3 ,38 10 ,43
gef.: ^9, ,50 ,38
,16
,32
Beispiel lh
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das 7-Chlorthiochroman-4-on (Chemical Abstracts, Bd. 52, 1958, S. 110^b) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-lindanon mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 7'-Chlor-spiro- ^imidazolidin-4,ii'-thiochroman_7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 235 - 237°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 67 %'
Analyse: (für C
9ClN2O3S) C % 3 H * N %
^9, ,16 3 ,38 10 ,*3
ber. : ,32 ,36 10 ,03
gef.:
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Beispiel
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch das 7,8-Dihydrochinolin-5(6H)-on (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Inc.) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-l-indanon mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 7',8'-Dihydrospiro-Zimidazolidin-1»^'(6H)-chinolin72,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 275 - 277°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 39 %.
Analyse: (für C11H11N O9)
C % . 5 H % 19 N %
ber.: 60, 82 5 ,10 19 ,35
gef.: 60, Hl ,28 ,29
Beispiel l6
Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei jedoch 7-Methoxy-l-tetralon (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Ine) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-l-indancn mit gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 31,Ί·-Dihydro-7'-methoxy-spiro-^lmidazolidin-4,11(2H)-naphthalin?-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 227 - 229°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 59 %.
Analyse:
(für C H . *
°13 14* 		Ki Io ΊΟ 5 H % N %
63, 19 5 ,73 11, 38
63, ,68 11, 30
<2°3>
ber.:
gef.:
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Beispiel 17
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch 6,7-Dimethoxytetralon (Howell und Taylor, Journal of the Chemical Society, 1958, S. 1218) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-l-indanon mit den gleichen molekularen Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das V ,i'-Dihydro-ö1,7'-dimethoxy-spiro-Zimidazolidin-i,1'(2H)-naphthalin7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 238 - 2iO C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 19 %·
Analyse:
C rf
/0 		5 H % N %
ber.: 60 ,86 6 ,81 10, 11
gef.: 60 ,91 ,01 10, 18
Beispiel 18
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch 6-Methoxy-l-tetralon (erhältlich von Aldrich Chemical Company Inc.) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-l-indanon mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 3*,1'-Dihydro-6'-methoxy-spirc-/imidazolidin-1,11(2'H)-naphthalin7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 219 - 2200C erhalten. In der US-PS 3 532 711 ist für diese Substanz ein Schmelzpunkt von 219 - 220 C beschrieben.
Beispiel 19
Eine Lösung von 1,18 r (0,005 Mol) 61-Methoxy-spiro- ^imidazolidin-1,lf-indan7-2,5-dion,was isemäß Beispiel 2 hergestellt wurde, in 10 ml Methylenchlorid wird auf -650C abgekühlt. Anschließend viird dieser Lösung tropfenweise eine
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Lösung aus 1,44 ml (0,015 Mol) Bortribromid zugesetzt, welches in 10 ml Methylenchlorid gelöst ist. Bei dieser Zugabe wird das gesamte Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das erhaltene Gemisch läßt man nach dem Entfernen des Kühlbads auf Zimmertemperatur (etwa 25°C) erwärmen und hält es dann 7 Stunden bei dieser Temperatur. Danach werden 30 ml Wasser tropfenweise diesem Gemisch zugesetzt. Die dadurch gebildete organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels, d.h. des Methylenchlorids durch Abdampfen unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten,der nach dem ümkristallxsieren aus Ethanol 2*40 mg (Ausbeute: 22 %) reines ö'-Hydroxy-spiro-^'imidazolidin^,!'-indan7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 253 - 255°C ergibt.
Analyse: (für, c 1iH 10 N2°3^
C % 4 H % N %
ber.: 60 ,54 4 ,62 12, 84
gef.: 60 .-29 ,66 12, 93
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,033 Mol) 4-Chromanon (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Inc.), 2,8 g (0,043 Mol) Kaliumcyanid und 8,26 g (0,086 Mol) pulverisiertem Ammoniumcarbonat in 40 ml Ethanol wird in einer Edelstahlbombe vorgelegt und 24 Stunden auf einem ölbad bei 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 300 ml Wasser verdünnt, 15 Minuten zum Sieden erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6 η Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird anschließend durch SaugTiltration gesammelt und danach aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 2,5 g (Ausbeute: 35 %) reines Spiro-^chroman-4,4'-imidazolidin7-2',5'-dion mit einem Schmelzpunkt von 236 - 238°C erhalten.
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In der DT-AS 1 135 915 ist für diese Substanz ein Schmelzpunkt von 236 - 2^20C beschrieben.
Analyse: (für
C % 5 H % 6 N %
ber.: 64, 38 5 ,no 6 .83
gef.: 6U, 18 ,38 .83
Beispiel 21
Das Verfahren gemäß Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch 6-Methoxy-4-chromanon (vgl. GB-PS 1 024 645) als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das o-Methoxy-spiro-Zchroman-1!, 4' -imidazolidin/-2', 5' -dion mit einem Schmelzpunkt von 170 - 172°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 32 %.
Analyse: (für c 12 H 12N2°i»^
C % 4 H % 11 N %
ber.: 58 ,06 4 ,87 11 ,29
gef.: 58 ,0H ,98 ,17
Beispiel 22
Das Verfahren gemäß Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch 6-Fluor-iJ-chromanon, welches gemäß Herstellung B hergestellt wurde, als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6-Fluor-spiro-/Cchroman-il,V-imidazolidin7-2·,5'-dion mit einem Schmelzpunkt von 239 - 24l°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 36 JC.
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27462A4
Analyse: (für
C % 3 H * 11 N %
ber.: 55, 93 3 ,84 12 ,86
gef.: 55, 54 ,88 ,12
Beispiel 23
Das Verfahren gemäß Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch 6,7-Dichlor-4-chromanon (vgl. DT-OS 1 928 027) als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6,7-Dichlor-spiro-^chroman-1»,1»l-imidazolidin7-2l ,5'-dion mit einem Schmelzpunkt von 263 - 265°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 8 %.
Analyse: (für C11HgCl2N2O3)
C % 2 H % 9 N %
ber.: 46 ,02 2 ,81 9 ,76
gef.: 45 ,83 ,94 ,65
Beispiel 24
Das Verfahren gemäß Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch 6,8-Dichlor-4-chromanon (Huckle et al., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 12, 1969, S. 277) als Ausgangsprodukt anstelle von 4-Chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das 6,8-Dichlor-spiroii!chroman-4,4t-imidazolidiny-2l ,5'-dion mit einem Schmelzpunkt von 234 - 235°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes
betrug 20 J r (für CnH8Cl2N 2°3) C % 2, H JK 9 N *
Analyse: 46 ,02 2, 81 9 ,76
ber.: 45 ,81 74 ,69
gef.:
809816/0860
-Ik-
27462U
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 4,57 g (0,025 Mol) ö-Chlor-M-chromanon (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Inc.), 2,8 g (0,043 Mol) Kaliumcyanid und 9,6 g (0,1 Mol) pulverisiertem Ammoniumcarbonat in 62,5 ml 50 i&igem wässrigen Ethanol wird kS Stunden bei einer Temperatur von 60°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (etwa 25°C) abgekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und danch mit 6n Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wird durch Saugfiltration gesammelt und danach aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 5,1 g (Ausbeute: 81 %) reines 6-Chlor-spiro-£chroman-4,4fimidazolidin.7-21,5'-dion mit einem Schmelzpunkt von 268 27O°C erhalten. In der DT-AS 1 135 915 ist für diese Substanz ein Schmelzpunkt von 267 - 27O°C beschrieben.
Analyse: (für C11H
C % 3 H % N %
ber.: 52, 29 3 ,59 11, 09
gef.: 52, 15 ,73 10, 99
Beispiel 26
Das Verfahren gemäß Beispiel 25 wird wiederholt, wobei jedoch 5-Methoxy-l-tetralon (erhältlich von Aldrich Chemical Company) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Chlor-4-chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das V ,1<l-Dihydro-5Vr-spiro-fi.midazolidin-i»,ll-(2lH)-naphthalin7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 243 243,5 C erhalten. Für diese Substanz ist von Sarges et al., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 16, 1973, S. 1003 ein Schmelzpunkt von 242 - 242,50C beschrieben.
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27Λ6244
Analyse: (für
C % 5 H % N %
ber.: 63, HO 5 ,73 11, 38
gef.: 63, 10 ,70 11, ^7
Beispiel 27
Das Verfahren gemäß Beispiel 25 wird wiederholt, wobei jedoch 8-Chlor-4-chromanon (Chemical Abstracts, Bd. 31*, 191O, S.
**735 ) als Ausgangsmaterial anstelle von ö-Chlor-M-chromanon mit denselben molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Als Endprodukt wird das e-Chlor-spiro-Zchroman-i,1»1-imidazolidin7-2',5f-dion mit einem Schmelzpunkt von 231 - 233°C erhalten. In der DT-AS 1 135 915 ist für diese Substanz ein Schmelzpunkt von 231 - 235°C 1
reinen Produktes betrug 31* %·
Analyse: (für C11H9ClN.
Schmelzpunkt von 231 - 235°C beschrieben. Die Ausbeute des
2V C % 3 H % 11 N %
52, 29 3 ,59 11 ,09
ber.: 52, 21 ,7M ,12
gef.:
Beispiel 28
Das Verfahren gemäß Beispiel 25 wird wiederholt, wobei jedoch ö-Brom-iJ-chromanon (Gilman et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S. 4205) als Ausgangsmaterial anstelle von ö-Chlor-i-chromanon mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen eingesetzt wird. Anstelle von 6O0C wird eine Reaktionstemperatur von 55°C gewählt. Als Endprodukt wird das 6-Brom-spiro-^chroman-1»,4' -imidazolidin7-2',5' -dion mit einem Schmelzpunkt von 266 - 2680C erhalten. In der DT-AS 1 135 915 ist für diese Substanz ein Schmelzpunkt von 26U 2690C beschrieben. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 15 %.
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Beispiel 29
Eine Lösung von 1,09 g (0,005 Mol) Spiro-^chroman-1!,1!1-imidazolidinT^'^'-dion (hergestellt gemäß Beispiel 20) und 10 mg Eisen-(II)-chlorid in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird auf -1JO0C abgekühlt und anschließend tropfenweise unter konstantem Rühren mit einer Lösung aus 355 mg Chlorgas in Ί ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschließend 30 Minuten unter Rühren bei -40°C gehalten. Danach läßt man es auf Räumtemperstur (etwa 25°C) erwärmen. Bei dieser Temperatur wird es 2,5 Stunden gehalten. Danach wird es in 250 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Saugfiltration gesammelt und anschließend bis zur Gewichtskonstanz an der Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 6 ml Eisessig werden 0,31 g (Ausbeute: 25 %) reines 6-Chlor-spiro- £chroman-'l,ill-imidazolidin7-2l ,5'-dion erhalten, welches in jeder Hinsicht mit dem Produkt gemäß Beispiel 25 identisch ist.
Beispiel 30
Ein Gemisch aus 252 mg (0,001 Mol) 6'-Pluor-spiro- £imidazolidin-il,'ll-thiochroman7-2,5-dion, welches gemäß Beispiel 12 hergestellt wurde, in 10 ml Methylenchlorid wird mit 50 mg einer 1IO Zigen wässrigen Lösung aus Tetrabutylammoniumhydroxid und 221I mg (0,01 Mol) Natriumperiodat in 5 ml Wasser vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Saugfiltration gesammelt und anschließend aus 3 ml Ethanol umkristallisiert. Es werden 60 mg (Ausbeute: 22 ί) reines 6'-Pluor-spiro-/imidazolidin-1l,14l-thiochroman7-2,5-dion-l'-oxid mit einem Schmelzpunkt von 289 - 291°C erhalten.
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Analyse: (für
C % 3 H % N %
ber.: 49, 25 3 ,38 10,41
gef.: 49, 27 ,35 10,35
Beispiel 31
Eine Suspension von 0,595 g (0,00236 Mol) 6'-Fluor-spiro- £lmidazolidin-4,4f--thiochroman7-2,5-dion, welches gemäß Beispiel 12 hergestellt wurde, in 50 ml Chloroform in einem runden 250 ml Dreihalskolben wird innerhalb einer Stunde in kleinen Anteilen mit 1 g (0,00579 Mol) m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 36 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25 C) gerührt und danach mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Die erhaltene gelbe organische Schicht wird 4mal mittSO ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 0,50 g (Ausbeute: 74,5 Jt) rohes 61 -Fluor-spiro-Zlmidazolidin-JljV-thiochroman/-2,5-dion-l1,1'-dioxid in Form eines weißen kristallinen Rückstandes erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/ Ethylacetat/n-Hexan wurde das reine Produkt (Schmelzpunkt: 179 - 18O0C unter Zersetzung) in feinen weißen Kristallen erhalten (Ausbeute: 0,295 g). Nach 2 weiteren Umkristallisierungsstufen aus Ethanol/Ethylacetat steigt der Schmelzpunkt einer analytischen Probe auf 184 - 186°C (Zers.)
Analyse: (für C11H9FN2O4S-O
C % 3 H % 8 N %
ber.: 47 ,55 3 ,99 8 ,53
gef.: 47 ,54 ,93 ,56
809816/0860
Beispiel 32
Das Verfahren gemäß Beispiel 31 wird wiederholt, wobei jedoch 0,231J g (0,001 Mol) Spiro-£lmidazolidin-4,4f-thiochroman7-2,5-dion, welches gemäß Beispiel 7 hergestellt wurde, und 0,426 g (0,00247 Mol) m-Chlorperoxybenzoesäure zusammen umgesetzt werden. Es werden 0,2 g (Ausbeute: 75 %) reines Spiro- £imidazolidin-4, 4' -thiochroman/-2,5-dion-l', 1' -dioxid erhalten■ Durch das Umkristallisieren aus Methanol/Ethanol/n-Hexan wird die analytische Probe vom Schmelzpunkt 280 - 28l°C erhalten.
Analyse: (für C11H10N3O11S)
C % 3 H % N %
ber.: 49 ,61 3 ,78 10, 52
gef.: 49 ,82 ,85 10, 19
Beispiel 33
Ein Gemisch aus 1,0 g (0,00549 Mol) Thioindan-3-on-l,ldioxid (Regitz, Chemische Berichte, Bd. 98,1965, S. 36), 0,613 g (0,0094 Mol) Kaliumcyanid und 2,19 g (0,021 Mol) Ammoniumcarbonat in 14 ml einer 50 £igen wässrigen Ethanollösung wird in einem 50 ml Rundkolben vorgelegt und 48 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 6O0C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Wasser verdünnt. Feste Spuren werden danach abfiltriert. Das Piltrat wird mit 6n Salzsäure angesäuert. Das erhaltene ausgefällte Produkt wird abfiltriert, wiederum in 4n wässriger Kalilauge gelöst und die Lösung wird erneut wieder mit 6n Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung, die das Produkt enthält, wird mit Kochsalz gesättigt und anschließend 6mal mi'i/150 ml Anteilen von frisch destilliertem Ethylacetat extrahiert.
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27Λ62Λ4
Die abgetrennten organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 0,5 g (Ausbeute: 36 %) reines Spiro- ^imidazolidin-3,3l-thioindarj7-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 287°C (Zers.) nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ethanol/Ethylacetat/n-Hexan erhalten.
Analyse: (für C10HgN2O11S)
C % H % N %
ber.: 47, 61 3, 20 11, 11
gef.: *7. 77 3, 28 10, 85
Beispiel 31»
Ein Gemisch aus 2,75 g (0,01562 Mol) 6,8-Dimethyl-U-chromanon (Chemical Abstracts, Bd. 58, 196M, S. 1390Oc), 3,5 g (0,0538 Mol) Kaliumcyanid und 10,5 g (0,109 Mol) Ammoniumcarbonat in 60 ml einer 50 ?igen wässrigen Ethanollösung wird in einem 125 ml Rundkolben vorgelegt und M8 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf einem Ölbad bei 65 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Raumtemperatur (etwa 25°C) abgekühlt und filtriert. Das erhaltene Piltrat wird mit 50 ml Diethylather extrahiert. Die erhaltene wässrige Schicht wird abgetrennt und anschließend mit 3n Salzsäure unter Kühlung auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das erhaltene trübe Gemisch wird dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden erneut dreimal mit je 50 ml ^n wässriger Kalilauge extrahiert. Die vereinigten basischen wässrigen Schichten werden wiederum mit 3n Salzsäure auf die vorstehende Weise auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und anschließend mit Kochsalz gesättigt. Es folgt eine dreimalige
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-JlO-
Extraktion mit je 200 ml frisch destilliertem Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten werden danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Es werden 2,5 g (Ausbeute: 65 %) 6,8-Dimethyl-spiro-/chroman-il, 4' -imidazolidin/-2 ·, 5' -dion mit einem Schmelzpunkt von I85 - 190 C (Zers.) erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus wässrigem Ethanol ergab ein analytisch reines Produkt (Schmelzpunkt: I88 - 1890C).
Analyse: (für C17H1J1N-O,)
C % 5 H S N %
ber.: 63 .40 5 ,73 11, 38
gef .: 63 ,05 ,69 11, 33
Beispiel 35
Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen werden gemäß den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jeweils leicht erhältliche Ausgangsmaterialien eingesetzt werden:
6f -Chlor-spiro-ßmidazolidin-J», 1' -indan.7-2,5-dion; 6 · -Brom-spiro-Amidazolidin-1», 1 · -indan7~2,5-dion; 5' -Fluor-spiro-ziamidazolidin-1!, 1' -indan7~2,5-dion; S'-Methyl-spiro-^imidazolidin-JJ1, l-indan_7-2,5-dion; ö'-fn-ButyD-spiro-iiimidazolidin-1»1, l-indarj7 -2,5-dion; 5' -Hydroxy-spiro-^imidazolidin-*!, 1' -indan?-2,5-dion; 6' -Ethoxy-spiro-Zlmidazolidin-1!, 1' -indar\7-2,5-dion; 5'-(n-Butoxy)-spiro-/imidazolidin-4,l'-indan7-2,5-dion; 5', 6' -Dichlor-spiro-^imidazolidin-il, 1' -indan.7-2,5-dion; 5' ,ö'-Dimethyl-spiro-^lmidazolidin-1!1,l-indan7-2,5-dion; 5',6'-Di(n-propyl)-spiro-^imidazolidin-^·,l-indan/-2,5-dion; 5f ,6 l-Di(n-propoxy)-spiro-/lmidazolidin-1l,ll-indan_7-2,5-dion;
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- Ill -
5* ,6'-Ethylendioxy-spiro-^iinidazolidin-1l,ll-indari7-2,5-dion; e-Brom-spiro-^chroman-^jll'-iraidazolidii^-S· ,5*-dion; 6-(n-Butyl)-spiro-/Jchroman-4,4 ·-imidazolidin?^1,5'-dion; 7-Methyl-spiro-/Jchroman-4,4«-imidazolidin?^',5'-dion; 6-Hydroxy-spiro-^chroman-1», 4' -imidazolidin7-2 ·, 5' -dion; 6-Ethoxy-spiro-Zichroman-M ,4' -imidazolidin?-2', 5' -dion; 6-(n-Butoxy)-spiro-^chroman-4,4'-imidazolidin7-2',5'-dion; T-Isopropoxy-spiro-Zichroman-1», 4' -imidazolidin7-2', 5' -dion; 6,8-Di(n-butyl)-spiro-£chroraan-i»,4f-imidazolidin7-2· ,5'-dion; 6,T-Dimethoxy-spiro-^chroman-1!, 4' -imidazolidin?-2', 5' -dion; 6,8-Di(n-butoxy J-spiro-^chroman-1!, M' -imidazolidinTS', 5' -dion; 6,7-Ethylendioxy-spiro-^chroman-1!,Ί' -imidazolidine-2',5' -dion; 8'-Fluor-spiro-ZJmidazolidin-i,4·-thiochroman?-2,5-dion; 7' -Brom-spiro-^imidazolidin-1», 4' -thiochromari/ -2,5-dion; 6' -Hydroxy-spiro-/.imidazolidin-1l, 4' -thiochroman7-2,5-dion; 6 · -Methyl-spiro-^imidazolidin-1», 4 · -thiochroman? 2,5-dion; 7' - (n-Buty 1) -spiro-/iniidazolidin-4,4' -thiochroman/ -2,5-dion; 7'-(n-Butoxy)-spiro-^midazolidin-4,4l-thiochroman_72,5-dion; 6' -Isopropoxy-spiro-^iniidazolidin-4,4 · -thiochroman7-2> 5-dion; 6', 8' -Dichlor-spiro-/[imidazolidin-4,4 · -thiochroman_7-2,5-dion; 6',7'-Dimethy1-sp iro-/imidazolidin-4,4'-thiochroman?-2,5-dion; 6·,8'-Di(n-buty1)-spiro-/imidazolidin-4,4·-thiochroman?-2,5-
6',7'-Dimethoxy-spiro-Zimidazolidin-4,4'-thiochroman?-2,5-
6*,7'-Diethoxy-spiro-/lmidazolidin-4,4'-thiochroman7-2,5-dion; 6·,8'-Di(n-butoxy)-spiro-Zlmidazolidin-4,4f-thiochroman?- 2,5-dion;
6·,7'-Methylendioxy-spiro-/Jmidazolidin-4,4'-thiochroman?- 2,5-dion;
6 *,7'-Ethylendioxy-spiro-/lmidazolidin-4,4'-thiochroman?-2,5-
Spiro-^.imidazolidin-4,4 · -thiochroman7-2,5-dion-l' -oxid; 8' -Chlor-spiro-/imidazolidin-4,4' -thiochroman_7-2,5-dion-l'
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27462A4
6·-Brom-spiro-Zimidazolidin-^,Ί'-thiochroman?^, 5-dion-l·-
6· -Methyl-spiro-Zlmidazolidin-JJ, 4 · -thiochroman.7-2,5-dion-l · -
7'-(η-Butyl)-spiro-Zimidazolidin-^,4'-thiochromanj^,5-dion-I1-oxid; 6' -Methoxy-spiro-ZImidazolidin-1», k· -thiochromanJ-S, 5-dionl'-oxid; 7' -(n-ButoxyJ-spiro-^lmidazolidin-^,1!' -thiochΓoman7-2,5-dionl'-oxid; 6' ,7' -Dichlor-spiro-/Imidazolidin-4,4l-thiochroinan_7-2,5-dionl'-oxid; 6·,7'-Dimethyl-spiro-^lmidazolidin-1!, 1I' -thiochroman7~2,5-dion-l'-oxid; 61,8l-Di(n-butyl)-spiro-/imidazolidin-1»,ilt-thiochroman7-2,5-dion-1'-oxid; 6' ,7'-Dimethoxy-spiro-/imidazolidin-i<,1< ·-thiochroman7-2,5-dion-l'-oxid; 6', 7' -Diethoxy-spiro-Amidazolidin-1!, 1I' -thiochroman/^, 5-dion-l'-oxid; 6', 8 · -Di(n-butoxy) -spiro-Zimidazolidin-1!, H · -thiochroman7-2,5-dion-l'-oxid; 6', 7' -Methylendioxy-spiro-Zimidazolidin-1!, 4' -thiochromati/-2,5-dion-l'-oxid; 6',7' -Ethylendioxy-spiro-^lmidazolidin-1!, 4' -thiochroman7'-2,5-dion-l'-oxid; e'-Chlor-spiro-^lmidazolidin-1!,1!'-thiochroman.7-2,5-dion-l1,1'-dioxid;
6' -Methyl-spiro-Zlmidazolidin-1», 4 ' -thiochroman7-2,5-dionlf,l'-dioxid; 7' -(η-Butyl J-spiro-Zimidazolidin-1!, 1I · -thiochroman.7-2,5-dion- !',l'-dioxid; 6· -Kethoxy-spiro-^imidazolidin-1!, 1I' -thiochroman7~2,5-dion-I1,l'-dioxid;
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-M3-
7l-(n-Butoxy)-spiro-/lmida2olidin-1»,Hl-thiochroinan7-2,5-dion-1',l'-dioxid; 6' ,T'-Dichlor-spiro-Zlmidazolidin-M^'-thiochroman/-?^- dion-1',l'-dioxid; 6', 7' -Dimethyl-spiro-Zimidazolidin-1»,M' -thiochroman7-2,5-dion-11,l'-dioxid; 6' ,T'-Dimethoxy-spiro-^midazolidin-Mj^'-thiochromany-SjS-dion-1', 1'-dioxid; 6 ·,7' -Diethoxy-spiro-^imidazolidin-1!, ^' -thiochroman7-2,5-dion-l'jl'-dioxid; 6',8· -Di(n-butoxy)-spiro-zGbnidazolidin-1»,M'-thiochromarf/-2,5-dion-ll,l'-dioxid; 6',7'-Methylendioxy-spiro-Araidazolidin-M,M'-thiochromany-2,5-dion-l',1'-dioxid; 61,7' -Ethylendioxy-spiro-Z imidazolidin-M, 1I' -thiochroman/-2,5-dion-l',l'-dioxid; Spiro-ZImidazolidin-1», 1I' -isothiochromany-?, 5-dion-l', 1' -dioxid;, 3',1l'-Dihydro-7'-fluor-spiro-1ainidazolidin-M,lf-(2'H)-
3',H' -Dihydro-7'-chlor-spiro-Zlmidazolidin-i»,1'-(21H)-naphthalin7-2,5-dion; 3', M' -Dihydro-6' -brom-spiro-Zj-midazolidin-i», 1' -(2'H)-naphthalin?-2,5-dion; 3',M · -Dihydro-5' -isopropyl-spiro-^imidazolidin-i», 1' -(2Ή)-naphthalin/-2,5-dion; 3',H'-Dihydro-6'-methyl-spiro-^xmidazolidin-H,1'-(21H)-naphthalin7-2,5-dion; 3f ,4'-Dihydro-7'-(η-butyl)-spiro-/Q.midazolidin-U, 1 ·-(21H)-naphthalin7-2,5-dion; 3·,M'-Dihydro-5'-hydroxy-spiro-^Imidazolidin-M,1'-(21H)-naphthalin7 -2,5-dion; 3', 1 ·-Dihydro-5'-ethoxy-spiro-^linidazolidin-M,1'-(21H)-naphthalin7-2,5-dion;
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3', ^ ' -Dihydro-7' -(n-butoxy) -spiro-Zlmidazolidin-l», 1 · - (2'H) naphthalin?^, 5-dion;
3',V-Dihydro-6',7'-dichlor-spiro-/imidazolidin-M,lI-(2lH)-naphthalirj[7 -2,5-dion;
3', i»'-Dihydro-6 ·, 7'-diethyl-spiro-Zimidazolidin-1,1 · -(2'H)-naphthalin?-2,5-dion;
3·, 4' -Dihydro-6',7' -dimethoxy-spiro-Ziinidazolidin-n, 1 · -(21H)-naphthalin?-2,5-dion;
3', 4' -Dihydro-6,7-di(n-propoxy) -spiro-^imidazolidin-1*, 1' -(2'H) · naphthalin?-2,5-dion;
3', 4' -Dihydro-6', 7' -methylendioxy-spiro-Zlmidazolidin-Jl, 1 · (2'H)-naphthalin7-2,5-dion;
3f,^· -Dihydro-6·,7' -ethylendioxy-spiro-Zimidazolidin-l», 1'-(21H)-naphthalirf/-2,5-dion;
6',7'-Dihydro-spiro-Zimidazolidin-4,5'-(5H)-pyridin7-2,5-dion.
Beispiel 36 '
Zur Herstellung des Natriumsalzes des 6-Pluor-spiro-^chromanil,1»l-imidazolidin7-2l ,S'-dions wird diese Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente molare Menge an Natriumhydroxid enthält, gelöst. Anschließend wird das Gemisch gefriergetrocknet. Dabei wird das gewünschte Alkalimetallsalz des Hydantoins in Form eines amorphen Pulvers erhalten, das in Wasser vollständig löslich ist.
In ähnlicher V/eise werden die Kalium- und Lithiumsalze sowie die Alkalimetallsalze sämtlicher übriger Spiro-hydantoin-Verbindungen der Erfindung gemäß Beispiel 1 bis 21 sowie 23 - 35 hergestellt.
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- ή 5 -
Beispiel 37
Zur Herstellung des Calciumsalzes des oimidazolidin7-2f,5'-dions wird diese Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente molare Menge an Calciumhydroxid enthält, gelöst. Das Gemisch wird anschließend gefriergetrocknet. Auf die entsprechende Weise wird das Magnesiumsalz sowie alle anderen Erdalkalimetallsalze nicht nur dieser speziellen Verbindung,sondern auch der vorstehend in den Beispielen 1 bis 21 sowie 23 bis 35 beschriebenen Spiro-hydantoin-Verbindungen hergestellt.
Beispiel 38
Ein wasserfreies festes Arzneimittel wird dadurch hergestellt, daß man folgende Materialien in den nachstehend angegebenen Gewichtsanteilen vermischt:
o-Pluor-spiro-Zchroman-1!, M' -imidazolidin/-
2',5'-dion 50
Natriumeitrat 25
Alginsäure 10
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 5
Nach dem vollständigen Vermischen werden Tabletten aus dem erhaltenen Gemisch gepreßt, wobei jede Tablette eine derartige Größe besitzt, daß sie 200 mg Wirkstoff enthält. Weitere Tabletten werden in ähnlicher Weise mit 25,50 und 100 mg Wirkstoff hergestellt, wobei die entsprechende Menge der Hydantoin-Verbindung einfach jeweils verwendet wird.
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27A62AA
Beispiel 39
Ein wasserfreies festes Arzneimittel wird dadurch hergestellt, daß man folgende Materialien in den nachstehend angegebenen GewichtsVerhältnissen vereinigt:
6-Chlor-spiro-^chroman-iJ, 1I' -imidazolidine-2',5'-dion 50
Calciumcarbonat 20
Polyethylenglycol, mittleres Molekulargewicht il.OOO 30
Das getrocknete feste Gemisch wird anschließend so lange in^jiig vermischt, bis ein pulverisiertes in jeder Hinsicht vollständig einheitliches Produkt erhalten wird. Weiche elastische und hartgefüllte Gelatinekapseln, die dieses Arzneimittel enthalten, werden anschließend hergestellt. Dabei wird eine ausreichende Menge dieses Produktes jeweils so verwendet, daß jede Kapsel 250 mg Wirkstoff aufweist.
Beispiel *tO
Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen von Herstellung C und der Beispiele 1 bis 28 bzw. 30 bis 31* werden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Aldose-Reduktase-Enzymaktivität gemäß dem Test von S. Hayman et al. zu vermindern oder zu hemmen, welcher in Journal of Biological Chemistry, Bd. 2*10, 1965, S. 877 beschrieben und von K. Sestanj et al. in der US-PS 3 821 383 modifiziert wurde. In jedem Fall wird als Substrat das teilweise gereinigte Aldose-Reduktase-Enzym eingesetzt, welches aus Kalbslinsen erhalten wurde. Die für jede Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend als prozentuale Hemmung der Enzymaktivität hinsichtlich der verschiedenen getesteten Konzentrationen angegeben.
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Verbindung von
Herstellung C Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel IO Beispiel 11 Beispiel 12 Beispiel 13 Beispiel 14 Beispiel 15 Beispiel 16 Beispiel 17 Beispiel 18 Beispiel 19 Beispiel 20 Beispiel 21 Beispiel 22 Beispiel 23 Beispiel 24 Beispiel 25 Beispiel 26 Beispiel 27 Beispiel 28 Beispiel 30 Beispiel 31 Beispiel 32 Beispiel 33 Beispiel 34
809816/0860
(?) 2746 244
Hemmung IQ-5M
IQ-M 31» 10-bM IQ-7M
72 39 13 7
73 61 18 -11
97 12 17 1
74 81 22 -1
90 67 35 9
92 60 25 3
82 64 13 -10
92 60 10 -5
76 87 18 7
79 — 71 30
32 84 — —
67 77 76 69
81 — 66 38
60 — — —
70 54 — --
83 — 9 -2
54 26 23 —
82 38 8 16
72 31 15 7
93 64 11 -30
73 92 -9 -16
100 58 35 7
84 96 52 3
59 90 91 84
85 81 78 81
73 49 77 64
72 85 5 0
87 — 52 6
74 80 — —
87 74 64 16
85 69 74 28
94 64 31 2
81 84 22 4
71 54 17
Beispiel 41
Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen von Herstellung C und Beispiel 1 - 5, 7 - 9,U - 17, 19 - 25, 27 bzw. 30 - 33
werden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Sorbitanreicherung im Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d.h. diabetischen Ratten, gemäß dem Test zu vermindern oder zu hemmen, der hauptsächlich in der US-PS
3 821 383 beschrieben ist. Bei dieser Untersuchung wird die Menge der Sorbitanreicherung in den Ischiasnerven 27 Stunden nach der Diabetesinduktion gemessen. Die Verbindungen
werden oral bei Dosisspiegeln verabreicht, die 1I, 8 und
2k Stunden nach der Streptozotocinverabreichung angegeben
sind. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend als prozentuale Hemmung angegeben, die durch die Testverbindung
im Vergleich mit der Kontrolle erreicht wird. Als Kontrolle dient das unbehandelte Tier, wo die Sorbitspiegel normalerweise von etwa 50 bis 100 auf MOO mMol/g Gewebe während der 27 Stunden Testdauer ansteigen.
Verbindung von Hemmung {%)
0,75 1,5 2,5 5,0 10 mg/kg Herstellung C
Beispiel 1 — 29
Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel k Beispiel 5 Beispiel 7 Beispiel 8
Beispiel 9 — — 58
Beispiel 11 — ~ — 59
Beispiel 12 13 45 71J
3 10
52 67
6 51»
15 --
33
9 —
39 65
26
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27462U
Hemmung
0,75 1,5 2,5 5,0 10 mg/kg
Verbindung von
Beispiel 13 Beispiel 14 Beispiel 15 Beispiel 16 Beispiel 17 Beispiel 19 Beispiel 20 Beispiel 21 Beispiel 22 Beispiel 23 Beispiel 24 Beispiel 25 Beispiel 27 Beispiel 30 Beispiel 31 Beispiel 32 Beispiel 33
Beispiel 42
ö-Fluor-spiro-^chroman-1!, 4' -imidazolidin7-2', 5' -dion, das Produkt von Beispiel 22, wird hinsichtlich seiner Fähigkeit untersucht, bereits erhöhte Sorbitspiegel an mit Streptozotocin induzierten diabetischen Ratten von 2wöchiger Dauer, d.h. von chronischem Zustand, wieder zu senken. Dabei wird die Verbindung oral den Tieren über einen Zeitraum von 7 Tagen verabreicht. Bei dieser Untersuchung werden die Sorbitbestimmungen sowohl am Ischiasnerv als auch an der Linse durchgeführt. Den Tieren wird das Streptozotocin mit einer Dosis von 65 mg/kg^vi^aS^lcht. Anschließend bleiben die Tiere über einen Zeitraum von 2 Wochen unbehandelt.
— — 5 — —- ——
— 26 — — —
— — -- 5 52
— — — 25 44
— — — — 3
— — — — 15
— — 34 58 77
— — 24 — —
45 72 — -- —
— 64 — — —
82 — — — —
64 84 — — --
— 30 — — —
— 35 — — —
— — 47 68 —
28 12
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27462U
Danach wird eine Kontrollgruppe von 8 Ratten (Kontrollgruppe I) zur Bestimmung der Sorbitgrundlinie getötet, während 2 weiteren Gruppen von je 7 Tieren entweder 2,5 mg/kg 6-Pluorspiro-^chroman-JJ,1» '-imidazolidin/-^1,5'-dion zweimal täglich oder nur Wasser allein (Kontrollgruppe II) verabreicht wurde. Nach 7 Tagen werden die Ratten getötet (3 Stunden nach der Dosis). Es wurde festgestellt, daß der Sorbitspi^el sich sowohl im Ischiasnerv (68 %) als auch der Linse (71 %) der behandelten Gruppe (d.h. von denjenigen Tieren, denen die vorstehende Testverbindung verabreicht wurde) stark vermindert hatte, während der Sorbitspiegel des Ischiasnervs in der Kontrollgruppe II nur etwa oberhalb der Werte der Grundlinie lag und die Sorbitwerte in der Linse sich bezüglich der Grundlinie stabilisiert hatten.
Beispiel 43
Es wird die Fähigkeit von ö-Pluor-spiro-^chroman-1!, 1J ·- imidazolidin?-2l,5'-dion untersucht, die Galactitbildung in akut galactosemischen Ratten zu verhindern oder zu hemmen, wobei die vorstehende Verbindung den Tieren über das Futter innerhalb eines Zeitraums von 7 Tagen verabreicht wird. Dabei werden normale männliche Ratten zuerst in Gruppen von jeweils 6 Tieren aufgeteilt und anschließend mit einem 30 /Sigen Galactosefutter in Verbindung mit der zu verabreichenden Verbindung bei 3 unterschiedlichen Dosierungen gefüttert. Einer Gruppe von Tieren wurden 10 mg/kg,einer anderen 20 mg/kg der vorstehenden Testverbindung verabreicht. Eine Kontrollgruppe von 9 Tieren erhielt eine 30 %ige Galactosenahrung ohne die Testverbindung. Nach den 7 Tagen wurden die Linsen zur Galactitbestimmung entfernt. Es wurde festgestellt, daß bei den Ratten, denen die Testverbindung im Futter zusätzlich zur Galactose verabreicht wurde,eine sehr starke Hemmung der Galactitwerte bei den beiden unter-
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27462U
suchten höheren Dosen, beispielsweise 72 % bei 20 mg/kg bzw. 40 % bei 10 mg/kg, vorhanden war, während die Polyolkonzentration in der Kontrollgruppe ausgehend von nahezu nicht feststellbaren Mengen auf einen Wert von über 30 /uMol/g gestiegen war.
Beispiel UM
Zur Bestimmung der Auswirkung von 6-Fluor-spiro-^chromanl|iMl-iinidazolidin7-2l,5l-dion auf die Kataraktbildung bei Galactosemie werden Ratten mit einem 30 /Sigen Galactoset'utter mit und ohne diese Verbindung über einen Zeitraum von 29 Tagen gefüttert. Während dieses Zeitraums werden routinemäßig Untersuchungen am Auge etwa zweimal wöchentlich durchgeführt. Die Tiere erhielten die Testverbindung im Gemisch mit dem Putter bei Konzentrationen, die für eine Dosis von 10 bzw. 20 mg/kg ausreichten. Kontrolltiere erhielten das Galactosefutter allein, also ohne die zu testende Verbindung. Nach 8 bis I1I Tagen wurde festgestellt, daß sich Linsentrübungen in 90 % der Augen der Kontrolltiere entwickelt hatten, während keinerlei Trübungen an den Ratten festzustellen war, die mit den vorstehenden Dosen der Testverbindung behandelt wurden. Nach 17 Tagen wurde festgestellt, daß Trübungen in 100 % der Augen der Kontrolltiere vorhanden war, während nur 6 % der Augen der Ratten, die die Testverbindung mit der Dosis von 10 mg/kg verabreicht bekamen, tatsächlich befallen waren. Der entsprechende Wert an den Ratten, denen die Testverbindung mit einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht wurde, betrug 0 %. Diese Verzögerung der Kataraktbildung hielt bei sämtlichen behandelten Gruppen bis zum 22.Tag an, an dem Linsentrübungen in mehr als 90 % der Augen der Tiere festgestellt wurden, denen die Testverbindung mit einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wurde. Bei Ratten jedoch, denen 20 mg/kg der Testverbindung verabreicht
809816/0860
27462U
wurde, ist die Kataraktbildung auch noch am 29. Tag stark verzögert, da nur 37 % der Tieraugen in der behandelten Gruppe Linsentrübungen aufwiesen.
Beispiel 45
Die Wirksamkeit von ö-Pluor-spiro-Zchroman-Mj^'-imidazolidin?- 2',5'-dion bei der Verzögerung der Kataraktbildung an Ratten wurde mit dem Test gemäß Beispiel 44 angegeben, wobei der Grad der Linsentrübungen sorgfältig beobachtet wurde. Bei dieser Untersuchung wird der Prozentsatz des betroffenen Linsenbereiches über einen Zeitraum von 29 Tagen beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse dienen dabei als Gradmesser. Dabei wurde festgestellt, daß nach 17 Tagen 75 % der Linsen der Kontrollgruppe einen Befallbereich zeigten, der nie kleiner als 10 % war. Andererseits lagen diese Werte bei 6 bzw. 0 % an den Ratten, die mit 10 bzw. 20 mg/kg der vorstehenden Testverbindung behandelt wurden. Es ist also der Grad der Linsentrübungen in den behandelten Gruppen immer geringer als in der Kontrollgruppe, wobei die Werte am Ende des 29. Tages mit einbezogen worden sind.
Beispeil 46
Es werden die Verbindungen gemäß Beispiel 35 dem Test gemäß Beispiel 40 unterzogen. Sie sind ebenfalls aktive Aldose-Reduktase-Inhibitoren bei den Dosen, die mindestens einer der vorstehend genannten Konzentrationen entsprechen.
Für: Pfizer Inc. New YoA, N//Y., V.St.A.
Dr^H. J FWoIf f Rechtsanwalt
609816/0660

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1. Verwendung von Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formeln
    HN
    o.der
    ; J Ii in
    in welchen
    W die Gruppe -(CH0) ist,
    1
    X ein Wasserstoffatom und X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxygruppe sind oder
    X und X getrennt jeweils ein Chloratom, eine nieder-Alkyl· oder nieder-Alkoxygruppe und zusammen eine -OCHp(CH2) O-Gruppe sind,
    Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, Z die Bedeutung von W, Y oder Q besitzt, wobei
    Q eine Gruppe
    -S-
    ti
    oder
    -S-
    bedeutet, und
    η O oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen, bei der Bekämpfung von Diabetes.
    809816/0860 ORIGINAL INSPECTED
    2. Anwendungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Spiro-Zimidazolin-1*,l!-indan72,5-dion einsetzt.
    3. Anwendungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Fluor-spiro-£chroman-1l,1»l-imidazolin7-2l ,5'-dion einsetzt.
    4. Anwendungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Chlor-spiro-/chroman-1l,i||-imidazolin7-2l , 51-dion einsetzt.
    5. Anwendungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,8-Dichlor-spiro-/'chroman-iJ,1<l-imidazolin7-2f ,5'-dion einsetzt.
    6. Spiro-hydantoin-Verbindung der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß W die Gruppe -(CH2) - ist und η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
    7. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η 0 ist.
    8. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist.
    j Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    IV
    609816/0860
    27Λ62Α4
    dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom und X ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine 6'-(nieder-Alkoxy)-Gruppe sind oder X und X getrennt jeweils eine nieder-Alkoxy-Gruppe sind und zusammen eine -OCHp(CHp) O-Gruppe sind und η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
    10. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 9» dadurch
    2 gekennzeichnet, daß X das Wasserstoffatom ist und X das Fluoratom ist.
    11. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch
    2 gekennzeichnet, daß X das Wasserstoffatom ist und X die 6'-Methoxy-Gruppe ist.
    12. Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel V \
    ! X
    dadurch gekennzeichnet, daß X^ ein Wasserstoffatom und X ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom sind oder X und X getrennt jeweils ein Chloratom und zusammen eine -OCHp(CHp)nO-Gruppe sind und η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
    13. Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    809816/0860
    27462U
    VI
    dadurch gekennzeichnet, daß X5 ein Wasserstoffatom und X ein Fluoratom, eine Hydroxyl- oder eine nieder-Alkoxy-Gruppe sind oder X^ und X getrennt jev;eils ein Chloratom oder eine nieder-Alkoxy-Gruppe und zusammen die -OCH2CCH2)nO-Gruppe sind, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
    I1I. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, daß X das Wasserstoffatom, X das Fluoratom und Y das Sauerstoffatom bedeuten.
    15. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß X^ das Wasserstoffatom, X eine nieder-Alkoxy-Gruppe und Y das Sauerstoffatom bedeuten.
    16. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß X das Wasserstoffatom, X das Fluoratom und Y das Schwefelatom bedeuten.
    17. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß X das Wasserstoffatom, X eine nieder-Alkoxy-Gruppe und Y das Schwefelatom bedeuten.
    18. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß X und X getrennt jeweils das Chloratom und Y das Sauerstoffatom bedeuten.
    19. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Yr und X getrennt jeweils das Chloratom und Y das Schwefelatom bedeuten.
    809816/0860
    -S-
    27Λ6244
    20. Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    VII
    dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom und
    X ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine
    7 ft
    nieder-Alkoxy-Gruppe bedeuten oder X und X getrennt jeweils ein Chloratom oder eine nieder-Alkoxy-Gruppe und zusammen eine -OCHp(CH2) O-Gruppe bedeuten, Q die
    0
    -S- oder -S- Gruppe bedeutet und
    Il Il
    0 0
    η 0 oder 1 ist, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Kationen.
    21. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 20 dadurch
    7 R
    gekennzeichnet, daß X das VJasserstoffatom, X das Fluoratom und Q die -S- Gruppe bedeuten.
    Il
    22· Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch
    7 Q
    gekennzeichnet, daß X das Wasserstoffatom, X eine nieder-Alkoxy-Gruppe und Q die -S- Gruppe bedeuten.
    23. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch
    7 R
    gekennzeichnet, daß X und X jeweils ein Wasserstoffatom und Q die Gruppe
    »I
    -S-
    Il
    bedeuten.
    809816/0860
    27462U
    21I. Spiro-hydantoin-Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch
    7 ' 8
    gekennzeichnet, daß X das Wasserstoffatom, X das
    Fluoratom und Q die Gruppe
    0
    -S- bedeuten.
    Il
    25. ö-Fluor-spiro-z^chroman-'l, h' -inidazolidin_7-2', 5' -dion.
    26. 6,7-Dichlor-spiro-Ichroman-11, 1I' -imidazolidin7-2f, 5 · -dion.
    27. ojS-Dichlor-spiro-^chroman-^,^I-imidazolidin7-2l,5'-dion,
    28. 6' -Fluor-spiro-zö-midazolidin-^, 4' -thiochroman7-2,5-dion.
    29. 61 ,T'-Dichlor-spiro-züimidazolidin-^,^1 -thiochroman/-2,5-1 dion.
    809816/0860
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