DD216012A5 - Verfahren zur herstellung von aryl-thiazolidindion-derivaten - Google Patents
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Abstract
Eine Reihe von 5-(2-Alkoxyphenyl)thiazolidindionen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, brauchbar als hypoglykaemische Mittel, Aldosereduktase-Inhibitoren und als therapeutische Mittel zur Behandlung chronischer Diabetes-Komplikationen; Zwischenstufen dafuer und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Description
-7-
Verfahren zur Herstellung von Aryl-thiazolidindion-Derivaten
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur. Herstellung von Aryl-thiazolidindion-Derivaten, insbesondere von neueri 5-(2-Alkoxyphenyl)thiazolidindionen, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, brauchbar als hypoglykämische Mittel, Aldosereduktase-Inhibitoren und als therapeutische Mittel zur Behandlung chronischer Diabetes-Komplikationen.
Trotz der weit verbreiteten Verwendung von Insulin und der Verfügbarkeit einer großen Zahl synthetischer hypoglykämxscher Mittel, wie der Sulfonylharnstoffe (z.B. Chlorpropamid, ToI-
butamid, Acetohexamid) .und, Biguanide (z.B. Phenformin) geht die Suche nach verbesserten hypoglykämischen Mitteln weiter. In jüngerer Zeit richteten sich die Bemühungen auf die Steuerung bestimmter chronischer Komplikationen von Diabetes/ wie diabetischer Katarakte, Neuropathie und Retinopathie. Solche Bemühungen waren der Anlaß zur Entwicklung von Aldosereduktase-Inhibitoren, Verbindungen, die die Aktivität des Enzyms Aldosereduktase hemmen, das hauptsächlich für die Regelung der Reduktion von Aldosen zu den entsprechenden Polyolen verantwortlich ist. So wird unerwünschte Ansammlung von Galactit in der Linse galactosämischer Personen und von Sorbit in der Linse, Niere und·. im peripheren Nervenstrang verschiedener Diabetiker verhindert oder verringert. Veröffentlichungen, die Aldosereduktase-Inhibitoren beschreiben, sind die US-PS 3 821 383 - 1,3-Dioxo-1H-benz/d,e7-isochinolin-2(3H)-essigsäure und verwandte Verbindungen; US-PS .4 200.642 - Spiro-oxazolidin-2, 4-.di.one; US-PS 4 117 230; 4 130 714; 4 147 797; 4 210 756; 4 235911 und .4 282 229, die jeweils bestimmte Spiro-Hydantoine beschreiben., Die BE-PS 889 757 und 889 758 beschreiben 5-(subst.-Phenyl)oxazolidin-2,4-dione als hypoglykämische Mit-· tel. ' . . ' . . . . : ;. ' '.--
Die Europäische Patentanmeldung 3 3 617, veröffentlicht am 12. August 1981, beschreibt bestimmte 5- (disubst.-Phenyl) thiazolidin-2,4-dione, die chronische Diabeteskomplikationen steuernde Aktivität entwickeln. Eine Reihe 5-(4-Alkoxybenzyl)-thiazolidin-2,4-dione mit hypolipidämischer und hypoglykämischer Aktivität ist in der Europäischen Patentanmeldung 8203, veröffentlicht am 20. Februar 1980, offenbart. . . '
Sohdaet al., Chem. Pharm. Bull. _3Cy 3601-16 (1982) berichten über die hypoglykämischen und hypolipidämischen Eigenschaften von Thiazolidin-2.,4-dionen mit einem oder zwei Substituenten, wie Phenyl, Heteryl oder Alkyl in 5-Stellung. Viele der selben Verbindungen sind in der Japanischen Patentanmeldung 57 028 073, veröffentlicht am 15. Februar 1982, offenbart.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 5-(2-Alkoxyphenyl)thiazolidindione der folgenden Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze als hypoglykämische Mittel, Aldosereduktase-Inhibitoren und als therapeutische Mittel zur Verhinderung und/oder Linderung von chronischenDiabetes-Komplikationen brauchbar sind. \
Die Erfindung befaßt sich mit Verbindungen der Formel
und deren Basensalzen mit pharmakologisch annehmbaren Kationen, worin
R Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, X Fluor, Chlor oder Brom und
Y Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X Fluor oder Chlor, Y Wasserstoff oder Methyl und R Methyl ist.
ι '
Aufgrund des sauren Wasserstoffatoms in dem Thiazolidindion-Ring der Verbindungen der Formel Ϊ können mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen nach herkömmlichen Methoden Salze gebildet werden. So können diese Salze leicht durch Behandeln der Verbindung der Formel I mit einer wässrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Kations und Einengen der anfallenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter verminder-
— H —
tem Druck, hergestellt werden. Alternativ kann,eine Niederalkanol-Lösung der Verbindung der Formel I mit einem Alkoholat des gewünschten Metalls gemischt und die Lösung anschließend zur Trockne eingeengt werden. Geeignete' pharmazeutisch annehmbare Kationen für diesen Zweck umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, Kalium, Natrium, Ammonium, Calcium und Magnesium, Aluminium, Benzathin, Piperazin, N-Methylglucamin und Procain. - J
Von der Erfindung ebenfalls umfaßt werden pharmazeutische- Zusammensetzungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einer Verbindung der Formel I in einer zur Behandlung von Hyperglykämie und mit Diabetes zusammenhängenden Komplikationen, einschließlich diabetischer Katarakte, Neuropathie und Retinopathie, wirksamen Menge. Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in solchen pharmazeutischen Zusammensetzunge'n sind solche, deren bevorzugte Substituenten wie oben definiert sind.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Behandlung von Hyperglykämie und mit Diabetes zusammenhängenden Komplikationen, einschließlich diabetischen Katarakten, Neuropathie und Retinopathie, bei dem einer Behandlung benötigenden Person eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, bevorzugt eine Verbindung mit den bevorzugten Substituenten, wie oben definiert, verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen (IV) werden nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt:
NaOH
H2O
OH Z-CH-COOH (II)
SOCl. R1OH
(V)
^ No
(IV)
Z-CHO
(VI) Z-CH-CN
(H2N)2C=S
NaHSO
Cl Z-CH-COOR' (III)
l. H51Vh
2. SOCl
3. ROH
OH Z-CH-CN
(VII)
Y OR
; R
Eine günstige Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung des geeigneten. oc-,( 2-Alkoxyphenyl) -c^-chloressigsäure-alkylesters (III) mit Thioharnstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, Isoprppanol, SuIfolan, bei einer Temperatur von 7 5° oder darüber. Das so hergestellte 5-(2-Alkoxypheny1)-2-iminothiäzol;idin-4-on wird dann mit verdünnter wässriger Säure, wie. 2 bis 6η HCl, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, zu (IV) ; hydrolysiert, das nach bekannten Arbeitsweisen isoliert wird.
I)ie ,als Ausgangsmateriälien erforderlichen *-(2-Alkoxyphenyl)-c^-chlöressigsäure-alkylester (ITI) werden durch Hydrolyse des geeigneten 5-(2-Alkoxyphenyl )oxazolidin-2.,4-dions(I) unter.alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol,,, bei oder nähe Rückflußtemperatur hergestellt. Die Hydrolysereaktion ist gewöhnlich in 2 bis 4 h.beendet.· Die a- (2-Älkoxyphenyl) r-^-hydroxy-essigsäure (II) wird durch Ansäuern des Reaktionsgemischs und Extrahieren, des gewünschten Produkts mit z.B. Ethylacetat gewonnen.
Die so erhaltene Säure (II) wird dann mit Thionylchlorid oder POGl-J zu dem entsprechenden cxi-Chloressigsäurechlorid-Derivat umgesetzt, das,dann durch- Umsetzen mit dem geeigneten (C... _.)-Alkohol zu (III) verestert wird.
Viele der 5-(2-Alkoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion-Reaktionskomponenten sind in der BE-PS 889. 757 beschrieben. .' ,
Alternativ, werden die <<- (2τ-Alkoxypheny 1) -oi-chloressigsäurealkylester aus dem geeigneten Benzaldehyd (V) hergestellt. Die Arbeitsweise umfaßt die Umwandlung des Benzalde'hyds in das
Cyanhydrin (VII) über das Bisulfit-Addukt, das mit Cyanid in einem, wässrig-organischen Lösungsmittel-Zweiphasensystem umgesetzt wird. In einer.Abwandlung dieser Arbeitsweise wird der Aldehyd zuerst durch Reaktion mit Trimethylsilylcarbonitril in. Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, 'z.B.
Zinkjodi.d/ in das Trimethylsilylcyanhydrin (VI) umgewandelt.
Ein reaktionsinertes Lösungsmittel (z.B.Methylenchlorid, Ether) wird gewöhnlich verwendet, wenn der Aldehyd ein Feststoff ist, aber es kann gegebenenfalls verwendet werden, wenn der Aldehyd eine Flüssigkeit ist. Die Temperatur der Umsetzung ist unkritisch, sie erfolgt bequemerweise bei herabgesetzter Temperatur (z.B. 0-25 C) und kann bei Raumtemperatur in Stunden oder Tagen ablaufen, je nach Notwendigkeit, um voll' ständige Umsetzung zu erzielen. Der Trimethylsilylether wird dann zum Cyanhyd'rin (VI) , bequemerweise bei herabgesetzter Temperatur (z. B.. O0C) in einem Zweiphasensystem starker wässriger Säure/organischen Lösungsmittels hydrolysiert.
Das Cyanhydrin (VII) wird durch Reaktion mit überschüssiger, konzentrierter Salzsäure in Ameisensäure,.im allgemeinen bei. Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, bequem zu der entsprechenden Hydroxysäure hydrolysiert. Ebenso.kann das Trimethylsilyl-cyanhydrin direkt zur Hydroxysäure nach der obigen Ameisensäure-Arbeitsweise hydrolysiert werden. Die Hydroxysäure wird nach bekannten Methoden isoliert. Sie wird nach der oben für die Umwandlung von (II) in (III) beschriebenen Ar- . beitsweise in den oi-Chloressigsäure-alkylester (III) umgewandelt.
Die für die obigen Synthesen erforderlichen Aldehyde (V) sind entweder im Handel oder nach Literaturmethoden, wie in der BE-PS 889 757 beschrieben, breit zugänglich.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind als Inhibitoren für' das'. Enzym Aldosereduktase bei der Behandlung (d.h. der Verhinderung oder Linderung) von chronischen Diabetes-Komplikationen,'wie diabetischer Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, brauchbar. Sie werden alleine oder in Kombination, mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern in Einzel- oder Mehrfachdosen einer Behandlung benötigenden Person nach.einer Vielzahl herkömmlicher Verabreichungswege, darunter oral, parenteral und topisch, einschließlich
qphthalmisch, verabreicht. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen zwischen etwa 0,25 und 25 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Person pro Tag, vorzugsweise von etwa 1,0 bis 10 mg/kg., verabreicht.
Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdün-' dungsmitte1 oder .Füllstoffe, 'sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel;. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, gebildet durch Zusammenbringen der. neuen Verbindungen der Formel I .und der pharmazeutisch annehmbaren Träger, werden dann in einer Vielfalt von Dosierungsformen, wie Tabletten,. Pulver, Rauten, Sirup, Injektionslösungen und dergleichen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, ,wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, -Bindemittel, Exzipientien und dergleichen, enthalten. So können für.Zwecke oraler Verabreichung Tabletten-, die verschiedene Exzipientien, den Zerfall fördernde Mittel, Bindemittel und, Gleitmittel enthalten, verwendet werden., Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können auch als Füllmassen in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Hierfür bevorzugte Materialien umfassen Lactose oder Milchzükker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche Bestandteil, mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln.kombiniert werden, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylen- · glykol, Glycerin und deren Kombinationen. ·
Für parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel I in Sesam- oder Erdnußöl,,wässrigem Propylenglykol oder in steriler wässriger Lösung verwendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel mit genügend Salzlösung oder Glucose zuerst isotonisch gemacht sein. Diese besonderen wässrigen Lösungen eignen.sich speziell für ihtra- venöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale- Verab-
reichung. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle leicht nach Standardtechniken, die dem Fachmann bekannt sind, verfügbar.
Für ophthalmische Verwendung, insbesondere für die Behandlung von"diabetischen Katarakten, geeignete Präparate enthalten, eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 %, in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung, Suspension oder Salbe. Ophthalmische Präparate, hergestellt gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Praxis, sind vorzugsweise in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die, wenn gewünscht, weitere Bestandteile enthält, z.B. Konservierungsstoffe, Puffer, Tonizitätsmittel, Antioxidantien und Stabilisatoren, nicht-ionische Netzmittel oder Klärungsmittel, Viskositätserhöhende Mittel und dergleichen. Unabhängig von dem angewandten Verabreichungswege werden notwendigerweise Schwankungen in den.angegebenen Konzentrationsbereichen auftreten, je nach der speziell -verwendeten Verbindung und dem Zustand der zu, behandelnden Person. In jedem Fall wird die für die Verabreichung verantwortliche Person die für den einzelnen geeignete Dosis bestimmen.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Steuerung chronischer Diabetes-Komplikation kann nach einer Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests, bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) die Messung ihres Vermögens zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase; (2) die Messung ihres Vermögens zur Senkung oder Hemmung der Sorbit-Ansammlung im Ischiasnerv akut streptozotozinisierter (d.h.- diabetischer) Ratten; (3) die Messung ihresv Vermögens zur Umkehr bereits erhöhter Sorbit-Gehalte im Ischiasnerv und in der Linse chronisch Streptozotozin-induzierter diabetischer Ratten; (4) die Mes-sung ihres Vermögens zur Verhinderung oder Hemmung der Galactit-Bildung in der Linse akut galactosämischer Ratten; und (5).die Messung ihres Vermögens zur
Verzögerung der Katarakt-Bildung und zur Verringerung der Schwere von Linsentrübungen in chronisch galatosämischen Ratten. Geeignete experimentielle Arbeitsweisen sind in der US-PS 3 821 383 und den dort genannten Veröffentlichungen beschrieben.
ι
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind leicht an die klinische Verwendung als Antidiabetika anzupassen. Die für diese klinische Verwendung erforderliche hypoglykämische Aktivität wird durch die folgende Glucose-Verträglichkeitstestarbeitsweise definiert. Intakte männliche Albinoratten werden etwa 18 bis 24 h nüchtern'gehalten, dann gewogen, numeriert und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, erfaßt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal Glucose (1 g/kg) 'und oral etweder Wasser (Kontrollen) oder. Verbindung (gewöhnlich im Bereich von. 0,1 bis. 100 mg/kg). Die Blutglucosewerte (mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über 3 h sowohl in Kontroll- als auch behandelten Gruppen gemessen. Bei gleichwertigen Blutglucose-Werten zur Stunde Null in Kontroll- und behandelten Gruppen wird der Prozentsatz der Senkung der Blutglucose nach 0,5_, 1, '2 und 3 h wie folgt, berechnet:
/Blutglucose der Kontrolle/ - /Blutglucose der behandelten Gruppe/
: : — — = : ; ' : ; — X 100 %
/Blutglucose der Kontrolle/ ;
Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen Aktivität bei diesem Test. Eine· Blutglucose-Senkung. von 9 % oder darüber spiegelt im allgemeinen bei diesem Test eine statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität' wieder.
Die Verbindungen werden Säugern, den Menschen eingeschlossen,, klinisch entweder oral oder parenteral verabreicht. Die Verabreichung auf oralem Wege ist bevorzugt, da sie bequem ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. ,Unter. Umständen.jedoch, wo der Patient die Arznei nicht schlucken kann, oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträch-
tigt ist, wie durch Krankheit oder eine andere Anomalität, ist es wesentlich, daß der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Für beide Wege liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht des Behandlungsobjekts pro Tag, vorzugsweise bei etwa 1,0 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, einzeln oder in unterteilten Dosen verabreicht. .
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten Reaktionen können im allgemeinen, nach dünnschichtchromatographischen S.tandardmethoden unter Verwendung im Handel erhältlicher Platten überwacht werden. Geeignete Elutionsmittel sind gewöhnliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Ethylacetat oder Hexan, oder geeignete Kombinationen hiervon, die Ausgangsmaterialien, Produkte, Nebenprodukte und in manchen Fällen Zwischenstufen differenzieren. Anwendung dieser Methode, die auf dem.Fachgebiet gut bekannt sind, erlaubt eine weitere Verbesserung der Methodik der nachfolgend im einzelnen angegebenen speziellen Beispiele, d.h. die Auswahl optimalerer Reaktionszeiten und -temperatures, und fördert die Auswahl optimaler Arbeitsweisen. .
In den folgenden Beispielen wurden keine Anstrengungen unternommen, die Ausbeuten einer gegebenen Reaktion zu optimieren.
Beispiel 1 ,
5- (6-Chlor-2-methoxyphenyl)-thiazolidin-2,4-dion
Ein Gemisch von Methyl-c^-chlor-o<-i(6-chlor-2-methoxyphenyl);-acetat (1,37 g, 5,5 mMol), Thioharnstoff (0,84 g, 10,OmMoI) und Ethanol (10 ml) wurde 16 h Rückfluß-gekocht. Konzentrierte Salzsäure· (4 ml) wurde zu.diesem Gemisch gegeben und es wurde weitere 16h rückflußgekocht. Weitere 2 ml konzentrier-
te Salzsäure wurden zugesetzt und das Gemisch weitere 16 h rückflußgekocht. Die gelbe Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in 150 ml Wasser gegossen. Das Titelprodukt wurde durch Extraktion des wässrigen Gemischs .mit Ethylacetat (2 χ 150 ml) isoliert. Der Extrakt wurde mit,Wasser (1 χ 50 ml)' und Salzlösung (1 χ 50 ml) gewaschen, dann (über MgSO4)-getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl (0,91 g) eingeengt., Verreiben des Öls.in Hexan (50 ml) ergab einen Feststoff, der aus Ethanol/Wasser (T:1) umkristallisiert wurde, weißer Feststoff, 0,0719 g, Schmp. 195-197°C.
Die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen wurden ebenso aus dem geeigneten Methyl-^-chlor-«:-(2-alkoxyphenyl)acetat hergestellt.
0 -
| Bei- spie | ' Z-CH(Cl)COOCH, | g , | Produkt | X | Y | _g_ | SchmD. ( 0C) |
| 2 3 4 | ' z | 1,19 1,00 0,9 2 | 6-P 5-Cl 5-Cl | H H CH3 | 0,0723 0,3018 0,032 | 127,0-128,5 237-238 , 160-163 | |
| 6-F^OCH3-C6H3/ 5-01-2-OCH3-C6H3 5-Cl-2-OCH--3-CH,-Ci:H- | |||||||
Beispiel 5 . ·
Die Natriumsalze der Produkte der Beispiele 1 bis 4 werden durch Lösen der Verbindung in Wasser; das eine äquivalente Mol-Menge Natriumhydroxid enthält, und Gefriertrocknen des'Ge-
mischs erhalten. So wird das gewünschte Alkalimetallsalz- des Thiazolidindions in Form eines amorphen Pulvers erhalten, das in Wasser frei löslich ist.
Ein Gemisch von 5-(6-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (2,20 g, 9,10 mMol) , wässrigem Natriumhydroxid (5,4 ml, 6 n, 32,3 mMol) und Ethanol (6 ml) wurde 24 h in einem 90 C Ölbad erwärmt, dann 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das( schwarze Reaktionsgemischewurde dann in 150 ml Wasser gegossen und der pH des wässrigen Gemischs durch Zugabe von 1 η HCl auf pH 2 eingestellt. Extraktion der angesäuerten wässrigen Lösung mit Diethylether (2 χ 150 ml), nachfolgendes Waschen des vereinigten Extrakts mit Salzlösung (2 χ 200 ml),Trocknen (über MgSO4) und Einengen des getrockneten Extrakts ergab ein braunes Öl. Verreiben des Öls mit Hexan. (2 χ 100 ml) ergab 0,69 g eines gelbraunen' Feststoffs ; Schmp. 1 3-9-, 5-1 42°C, -die Säureform der Titelverbindung. Weitere Säure wurde durch Extrahieren der angesäuerten wässrigen Lösung mit Ethylacetat (2 χ 200 ml) isoliert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden.mit Salzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Verreiben des Öls mit Hexan (2 χ 100 ml) ergab einen weißen Feststoff (0,75 g).
Das vereinigte Säureprodukt (1,40 g, 6,46 mMol) wurde mit Thionylchlorid (5,0 ml) bei 30°C 5' h umgesetzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgezogen wurde. Methanol (5,0 ml) wurde zugesetzt und die rote Lösung bei Raumtemperatur 10 min gerührt. Wasser (50 ml) wurde dann zugesetzt und die anfallende Lösung mit Ethylacetat (2 χ 100 ml)ίextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml), Wasser (1 χ 50 ml) und Salzlösung (1 χ 50 ml) gewaschen und dann (über MgSO^) getrocknet. Einengen des getrockneten Extrakts
ergab das Titelprodukt als braunes öl (1,.37'g).. Es wurde verwendet, wie es war. . .
Nach den obigen Arbeitsweisen wurden die nachfolgend zusammengestellten Verbindungen als braune öle aus dem geeigneten 5- (2-Alkoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion hergestellt. Sie'wurden direkt ohne Reinigung zur Herstellung der. 5-(2-Alkoxyphenyl)-thiazolidin-2,4-dione der Beispiele 2 und 3 verwendet:
Methyl-oc-chlor-«*'- (6-f luor-2-methoxy-phenyl)acetat
Methyl-oC-chlor-oC- (5-chlor-2-methoxy-phenyl) acetat..
Herstellung B '.,''
2-Methyl-4~-chloranisol
Zu einer Suspension .von 2-Methoxy-5-chlorbenzaldehyd (34,5 g, 0,202 Mol) in Bis-(2-hydroxyethyl)ether (225 ml) wurde Hydrazin-hydrat (17,7 g, 0,353 Mol) gegeben und das Gemisch 15 min auf einem 125 C Ölbad erwärmt. Es wurde dann 'auf 50°C gekühlt, und gepulvertes Kaliumhydroxid (15,5 g, 85 %ig,·. 0,24
,Mol) wurde zugesetzt. Das' Gemisch wurde auf einem 165 C Ölbad. 30 min erwärmt. Nachdem.es sich auf Raumtemperatur abgekühlt , hatte, wurde es in Wasser (600 ml) gegossen und die wässrige Lösung durch.Zugabe von 6 η HCl angesäuert. Tetrachlorkohlenstoff (4.x 100 ml)-Extraktionen der sauren Lösung, anschliessendes Waschen der /vereinigten Extrakte mit. Salzlösung (1x100".-, ml), Trocknen (über MgSO4) und Einengen im Vakuum ergab ein klares, viskoses Öl, das nach Zugabe eines kleinen Volumens Petrolether und Kühlen in einem Eisbad kristallisierte. Die weißen Kristalle wurden filtriert und im Vakuum getrocknet. - Ausbeute 24,7 g (78 %}, Schmp. 35-37°C.
Herstellung C 5-Chlor-2-methoxy-3-methy!benzaldehyd
Titantetrachlorid (21,6 g, 0,114 Mol).wurde zu einer Lösung von 2-Methyl-4-chloranisol (9 g, 0,057MoI) in Methylenchlorid bei O0C gegeben. Dann wurde 1,1-Dichlormethyl-methyl-ether (7,24 g, 0,063 Mol) über 3 min zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei 0 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch sorgfältiges Eingießen in Wasser (600 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden nach ihrer Vereinigung mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem-blaßgelben Feststoff (10,1 g) eingeengt .
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie in einer B.litzsäule von. 80 mm Durchmesser, gepackt mit 25,4 cm (10") Kieselgel von 62-37 pm (230-400 mesh), gereinigt. Elution der Säule mit 90 Hexan/10 Ether ergab das Titelprodukt (3,65\g), Schmp. 92-94°C.
Herstellung D .'.'"'.
»/-Hydroxy- ^-methoxy-S-methyl-S-chlorbenzyl.) cyanid .
Zu einer Lösung von Natriumbisulfit (676 mg, 6,50 rnMol) in Wasser (6 ml) bei 60 C wurde 5-Chlor-2-methoxy-3-methy!benzaldehyd (10 g, 5,42 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, auf O0C gekühlt und Ether (6. ml) zugesetzt. Natrium- cyanid (292 mg,· 5,96 mMol) in Wasser (6 ml).: wurde dem Reaktionsgemisch unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt,- wobei es Raumtemperatur erreichen konnte. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether
(2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden (über MgSO4) getrocknet und zu 970 mg (84 %) des Cyanhydrinprodukts eingeengt, das direkt zur Herstellung der entsprechenden Saure eingesetzt wurde.
Herstellung E .
c*-Hydroxy-o<r- (5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl) essigsaure
Das Cyanhydrin, Herstellung D (970 mg., 4,58 mMol) , in einer Lösung von (3,5 ml) Ameisensäure und (2,5 ml) konzentrierter Salzsäure wurde über Nacht rüc.kflußgekocht.. Dann wurde in (50 ml) Wasser gegossen,, der.pH durch Zugabe von 6 η NaOH-Lösung auf 14 eingestellt und dann mit (2 x, 100 ml) Ethylacetat extrahiert. Die basisch-wässrige Lösung..wurde durch Zugabe ' von ;6 η HCl auf pH 1 angesäuert und.dann.mit (2 χ 100 ml) Ethylacetat.extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und zu einem gelbbraunen .Feststoff eingeengt,, der mit Hexan gewaschen und getrocknet wurde, 800 mg (73 %,) . ;; . ; ..'
Er wurde nach der Chlorierung/Veresterung der Herstellung A . in Methyl-^-chlor-oc- (5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl)acetat umgewandelt. D4s Produkt wurde direkt, zur Herstellung des Thiazolidin-2,4-dions des Beispiels 4 eingesetzt.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Aryl-thiazolidindion-Derivaten der Formel (IV) .
— CIVl Y OR
und ihrer Basensalze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen, worin
R Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, X Fluor, Chlor oder Brom und
Y Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Niederal-koxy ist,
gekennzeichnet dadurch, daß (1) ein U- (2-Alkoxyphenyl) - c<chloressigsäure-alkylester (III)
-CH-COOR1 ' (III)
ΊΟ
worin jeweils R, X und Y wie oben definiert sind und R ' (C' _,) Alk-yl ist, mit Thioharnstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von wenigstens 75 C umgesetzt und (2) das so gebildete 5-(2-Alkoxyphenyl)-2-iminothiazolidin-4-on mit verdünnter wässriger Säure zu (IV)"hydrolysiert wird. · . ' Λ
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als reaktionsinertes Lösungsmittel der Stufe (1) Ethanol, Isopropanol oder SuIfolan verwendet wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als verdünnte wässrige Säure der Stufe (2) verdünnte Salzsäure verwendet wird.
4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß
es für X'in der Bedeutung Fluor und Y in der Bedeutung Wasserstoff durchgeführt wird.. '
5. Verfahren: nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung Methyl, Y in der Bedeutung Wasserstoff und X in der Bedeutung 6-Fluor durchgeführt.wird.
, 6.·Verfahren nach Punkt.2, gekennzeichnet dadurch, daß es für X in der Bedeutung Chlor und Y in der Bedeutung Wasserstoff durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß es für, R in der Bedeutung Methyl, Y in der Bedeutung Wasserstoff und X in der Bedeutung 6-Chlor durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß es.für R in der Bedeutung Methyl,; für Y in der,Bedeutung Wasserstoff und für X in der Bedeutung 5-Chlor durchgeführt wird
9. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung Methyl, Y in der Bedeutung 3-Methyl und für X in der Bedeutung 5-Chlor durchgeführt wird..
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