CS241149B2 - Method of 5-/(2-alkoxyphenyl/)thiazolidindiones preparation - Google Patents
Method of 5-/(2-alkoxyphenyl/)thiazolidindiones preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS241149B2 CS241149B2 CS84385A CS38584A CS241149B2 CS 241149 B2 CS241149 B2 CS 241149B2 CS 84385 A CS84385 A CS 84385A CS 38584 A CS38584 A CS 38584A CS 241149 B2 CS241149 B2 CS 241149B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- alkoxyphenyl
- methyl
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nových 5-/2-alkoxyfenyl/thiazolidindionů a jejich farmaceuticky vhodných solí použitelných jako hypoglykemická činidla, inhibitory aldos reduktasy a jako terapeutická činidla pro léčení chronických diabetických komplikací.
Přes široké použití insulinu a dostupnosti velkého počtu hypoglykemických činidel, jako jsou sulfonylmočoviny /například chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid/ a biquanidy /například fenformin/ pokračuje hledání lepších hypoglykemických činidel.
Nedávno bylo úsilí zaměřováno pro kontrolu určitých chronických komplikací diabetes, jako je diabetický šedý zákal, neuropathie a retinopathie. Toto úsilí vedlo k vývoji inhibitorů aldos reduktasy, které inhibují aktivitu enzymu aldos reduktasy, která je primárně zodpovědná za regulaci redukce aldos na odpovídající polyoly.
Tímto způsobem se preventivně brání nebo snižuje nežádoucí akumulace galaktitolu v čočkách galaktosemických jedinců a sorbitolu v čočkách, ledvinách a periferních nervových vláknech různých diabetických jedinců.
Literární odkazy, které popisují inhibitory aldos reduktasy, jsou USA patent 3 821 383 - 1,3-dioxo-lH-benz/d,e/isochinolin-2/3H/-octová kyselina a příbuzné sloučeniny,' USA patent
200 642 - spiro-oxazolidin-2,4-diony, USA patenty 4 117 230; 4 130 714; 4 147 797;
210 756; 4 235 911 a 4 282 229, které popisují různé spirohydantiony.
Belgické patenty 889 757 a 889 758 popisují 5-/substituované fenyl/oxazolidin-2,4-diony, jako hypoglykemická činidla.
Evropská patentní přihláška 33 617 publikovaná 12. 8. 1981 popisuje určité 5-/disubstituované fenyl/thiazolidin-2,4-diony, které vykazují účinek kontrolující chronické diabetické komplikace.
Různé 5-/4-alkoxybenzyl/thiazolidin-2,4-diony s hypolipidemickým a hypoglykemickým účinkem jsou popsány v Evropské patentní přihlášce 8 203 publikované 20. 2. 1980.
Sohda aj. Chem. Pharm. Bull. ' 30, 3601-16 /1982/ uvádějí hypoglykemické a hypolipidemické vlastnosti thiazolidin-2,4-dionů, které mají v poloze 5 jeden nebo dva substituenty, jako je fenyl, heterocyklický zbytek nebo alkyl.
Mnoho stejných sloučenin je popsáno v japonské patentové přihlášce č. 57 028 073 publikované 15. 2. 1982.
Nyní bylo nalezeno, že určité 5-/2-alkoxyfenyl/thiazolidindiony vzorce IV níže a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou použitelné jako hypoglykemická činidla, inhibitory aldos reduktasy a jako therapeutická činidla pro prevenci anebo léčení chronických diabetických komplikací.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 5-/2-alkoxyfenyl/thiazolidindionů obecného vzorce IV /IV/ a jejich basických solí s farmaceuticky vhodnými kationty, kde
R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
X je atom fluoru, chloru nebo bromu a
Y je atom vodíku, chloru, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat alkylester alfa-/2-alkoxyfenyl/-alfa-chloroctové kyseliny obecného vzorce III
X Cl
kde každý ze zbytků R, X a γ má význam uvedený výše a R1 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s t.hiomočovinou v inertním rozpouštedle při teplotě alespoň 75 °C, načež se takto vzniklý 5-/2-alkoxyfenyl/-2-iminothiazolidin-4-on hydrolysuje zředěnou vodnou kyselinou za vzniku sloučeniny · vzorce ·IV, a popřípadě se převede sloučenina vzorce IV na sůl s basí reakcí s farmaceuticky vhodným'kátiontem.
Výhodnými sloučeninami jsou ty, · kde . ·X je atom fluoru nebo chloru, Y je atom vodíku nebo methyl a R je methyl.
Vzhledem ke kyselému atomu vodíku v thiazolidindionovém kruhu mohou sloučeniny vzorce IV tvořit běžnými metodami soli s farmaceuticky vhodnými·kationty. · Tak se tyto soli mohou' snadno připravit reakcí sloučeniny vzorce IV s vodným roztokem požadovaného farmaceuticky vhodného kationtu a odpařením vzniklého roztoku k suchu, s výhodou za sníženého tlaku.
и 4«
Alternativně nižší alkanolový roztok sloučeniny vzorce IV se může smísit s alkoxidem požadovaného kovu a roztok se pak odpaří k suchu. Vhodnými farmaceuticky.přijatelnými kationty jsou pro tyto účely, avšak bez omezení, kationty draslíku, sodíku, amonia, vápníku, hořčíku, hliníku, benzathinu, piperazinu, N-methylglukaminu a prokainu.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceutické směsi obsahující farmaceuticky vhodný nosič a sloučeninu vzorce IV v množství účinném pro léčení hyperglykemie a komplikací spojených s diabetes, včetně diabetického šedého zákalu, neropathie a retinopatie.
Výhodnými sloučeninami pro použití v těchto farmaceutických směsích jsou sloučeniny s výhodnými substituenty, jak je definováno výše. Předložený vynález se dále dotýká způsobu léčební hyperglykemie a komplikací spojených s diabetes, včetně diabetického šedého zákalu, neuropath.te a retinopathie, který zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce IV, s výhodou sloučeniny s výhodnými substituenty definovanými výše.
Nové sloučeniny obecného vzorce
IV podle předloženého vynálezu se připravují podle násle dujícího reakčního schématu.
/IV/
OH
Z-CH-COOH /II/
SOCI 2
R*OH
V
Cl z-Íh-coor' /111/
A
1. H+/H2o
2. SOC12
3. ROH
/VII/
/alkyl
Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje reakci příslušného alkylesteru alfa-/2-alkoxyfenyl/-alfa-chloroctové kyseliny s thiomočovinou v inertnímerozpouštědle, například ethanolu, ^ojoropanolu, sulfolanu, při teplotě 75 °C nebo vyšší.
Takto vzniklý 5-/2-alkoxyfenyl/-2-iminothiazolidin-4~on se pak hydrolyzuje ve zředěné vodné kyselině, jako je 2 až 6N kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle, jako je ethanol, za vzniku sloučeniny vzorce IV, která se izoluje běžnými postupy.
Alkylestery alfa-/2-alkoxyfenyl/-alfa-chloroctové kyseliny /111/ požadované jako výchozí materiály se připravují hydrolysou příslušného 5-/2-alkoxyfenyl/oxazolidin-2,4-dionu /1/ za alkalických podmínek ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol při teplotě varu nebo teplotě blízké varu. Hydrolysa je běžně u konce během 2 až 4 hodin. Alfa-/2-alkoxyfenyl/-alfa-hydroxyoctová kyselina /II/ se isoluje okyselením reakční směsi a extrakcí požadovaného produktu, např. ethylacetátem.
Takto získaná kyselina /II/ se pak nechá reagovat s thionylchloridem nebo POCl^ za vzniku odpovídajícího derivátu alfa-chloroctové kyseliny, který se pak esterifikuje reakcí s příslušným alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku a získá se sloučenina vzorce III.
Mnohé 5-/2-alkoxyfenyl/oxazolidin-2,4-diony použité jako výchozí materiály, jsou popsané v belgickém patentu 889 757.
Alternativně se alkylestery alfa/-2-alkoxyfenyl/-alfa-chloroctové kyseliny připraví z příslušného benzaldehydu /V/. Postup zahrnuje převedení benzaldehydu na kyanohydriň /VII/ přes bisulfitový adukt, který se nechá reagovat s kyanidem ve dvou fázích ve vodné organickém rozpouštědle.
Při jedné modifikaci tohoto postupu se aldehyd nejprve převede na trimethylsilylkyanohydrin /VI/ reakcí s trimethylsilylkarbonitrilem v přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny, například jodidu zinečnatého.
Jestliže aldehyd je pevná látka, používá se rozpouštědlo inertní к reakci /například methylenchlorid, ether/, výhodné je však, jestliže aldehyd je kapalinou. Teplota reakce není rozhodující, s výhodou se však provádí při snížené teplotě /například O až 25 °С/ a pak se nechá probíhat při teplotě místnosti několik hodin nebo dnů, jak je to nutné pro dokončení reakce.
Trimethylsilylether se pak hydrolysuje na kyanhydrin /VI/ při snížené teplotě /například O °C/ ve dvou fázích - silné vodné kyselině a organickém rozpouštědle.
Kyanhydrin /VII/ se pak s výhodou hydrolysuje na odpovídající hydroxykyselinu reakcí s přebytkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové v kyselině mravenčí, obecně při teplotě varu použitého systému rozpouštědel.
Stejně tak se trimethylsilylkyanhydrin může hydrolysovat přímo na hydroxykyselinu výše uvedeným postupem s kyselinou mravenčí. Hydroxykyselina se isoluje známými metodami. Převede se na odpovídající alkylester alfa-chloroctové kyseliny /III/ postupem popsaným výše pro převedení sloučeniny vzorce II na sloučeninu vzorce III.
Aldehydy /V/ potřebné pro výše uvedené synthesy jsou buč dostupné komerčně nebo postupy popsanými v literatuře, jako jsou metody popsané v belgickém patentu 889 757.
Sloučeniny vzorce IV a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou použitelné jako inhibitory enzymu aldos reduktasy při léčení /například prevence a zmírňování/ chronických komplikací diabetes jako jsou diabetické šedé zákaly, retinopathie a neuropathie.
Aplikují se buč samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči v jedné nebo více dávkách nutných pro léčení a to různými běžnými způsoby aplikace, jako je orální, parenterální a topická včetně oftalmické.
Obecně se tyto sloučeniny aplikují orálně nebo parenterálně v dávkách mezi asi 0,25 a 25 mg/kg tělesné hmotnosti jedince za den s výhodou od asi 1,0 do 10 mg/kg.
Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické směsi vzniklé kombinací nových sloučenin vzorce
IV s farmaceuticky vhodnými nosiči se pak snadno aplikují v různých dávkových formách, jako jsou tablety, prášky, pilulky, sirupy, injikovatelné roztoky a podobně.
Tyto farmaceutické směsi mohou v případě potřeby obsahovat další složky, jako jsou příchutě, pojidla, přísady apod. Tak pro orální aplikaci tablety obsahují různé přísady, desintegrátory, pojidla a mazadla.
Pevné směsi obdobného typu se mohou také použít jako náplně měkkých a tvrdých želatinových kapslí. Výhodnými materiály pro tyto účely jsou laktosa nebo mléčný cukr a vysokomolekulární polyethylenglykoly. '
Jestliže se pro orální aplikaci používají vodné suspense nebo nálevy, pak základní aktivní složka se může kombinovat s různými sladidly a příchutěmi spolu s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich kombinace.
Pro parenterální aplikaci se mohou použít roztoky nových sloučenin vzorce IV v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo ve sterilních vodných roztocích. Takovéto vodné roztoky musí být případně vhodně pufrované a kapalná ředidla musí být nejprve upravena na isotonické roztoky vhodnou dávkou soli nebo glukosy.
Tyto určité vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní· a intraperitoneální aplikaci. V této souvislosti se používají sterilní vodná média dostupná běžnými technikami známými z literatury.
Preparáty vhodné pro ofthalmické použití, zejména pro léčení diabetických šedých zákalů obsahují sloučeninu vzorce IV·nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.s koncentrací od asi 0,1 do asi 5 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,5 do 2 %, ve farmaceuticky vhodném roztoku, suspenzi nebo masti. ;
Ofthalmické preparáty připravené·postupem podle běžné praxe jsou s výhodou·ve formě sterilního vodného roztoku obsahujícího případně další přísady, jako jsou například ochranné prostředky, pufry, tonická činidla, antioxidanty a stabilizátory, neiontoyá smáčedla nebo čeřící činidla, činidla zvyšující viskositu apod.
Bez ohledu na způsob použité aplikace jsou nutné různé obměny v koncentračních rozmezích, které závisí na použité sloučenině a na podmínkách léčení osoby. V každém případě osoby odpovědné za · aplikaci stanoví příslušnou dávku pro individuálního pacienta.
Aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu jakožto činidel pro kontrolu chronických · diabetických komplikací se může stanovit řadou · standardních biologických nebo farmakologických testů. Vhodnými testy jsou
1/ měření schopnosti inhibice enzymatické aktivity isolované aldos reduktasy,
2/ měření schopnosti snižovat·nebo inhibovat akumulaci sorbitolu v sciatickém nervu akutně streptozotocinizovaných /tj. diabetických/ krys.
3/ měření schopnosti obracet již zvýšené hladiny sorbitolu v sciatickém nervu a v čočkách chronických, streptozotocinem vyvolaných, diabetických krys,
4/ měření schopnosti preventivně bránit nebo nebo inhibovat tvorbu galaktitolu v čočkách akutně galaktosemických krys a
5/ měření schopnosti oddálit tvorbu šedého zákalu a snižovat vážnost poškození čoček u chronických galaktosemických krys. Vhodné experimentální postupy jsou popsány v US patentu č. 3 821 383 a v tam uvedených odkazech.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou snadno adaptovatelné na klinické použití jakožto antidiabetická činidla. Hypoglykemická aktivita požadovaná pro toto klinické použití je definována jako následující toleranční test ke glukose.
Samci bílých krys se 18 až 24 hodin nechají vyhladovět, zváží se a rozdělí do skupin po 5 nebo 6 jedincích. Každé skupině zvířat se pak intraperitoneálně aplikuje glukosa /1 g na kg/ a orálně buď voda /kontroly/ nebo testovaná sloučenina /v dávkách běžně od 0,1 do 100 mg/kg/. Během 3hodinové periody se u kontrolních a testovaných skupin měří hladiny glukosy v krvi /mg/100 ml/ vzorků odebíraných z ocasu.
S ekvivalentem hladin -glukosy v krvi při o hodin v kontrolních a ošetřených skupinách se i snížení glukosy v krvi při 0,5 hodině, 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách vypočítává jako .
/glukosa v, krvi . kontroly/ - /glukosa v krvi, ošetřených/ ------------------------------------------------------------------------ . ioo « /glukosa v krvi kontroly/
Klinicky použitelná hypoglykemlcká činidla jsou účinná při tomto testu. Snížení glukosy . v krvi o 9 % nebo výše obvykle poskytuje při tomto testu statisticky signifikantní hypoglykemickou aktivitu.
Sloučeniny se klinicky aplikují savcům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně. Aplikace orálním způsobem je výhodnější a nezpůsobuje možnou bolest a podráždění při injekci. Avšak v případech, kdy pacient nemůže spolknout lék nebo jestliže absorpce orálním způsobem je slabší vzhledem k onemocnění nebo jiným abnormalitám, je nutné, aby se lék podával parenterálně.
Kterýmkoliv způsobem se dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,25 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti jedince za den, s výhodou asi 1,0 až asi 10 mg/kg. tělesné hmotnosti za den aplikované v jedné nebo ve více rozdělených dávkách.
Reakce použité.pro přípravu sloučenin podle vynálezu se mohou obecně sledovat standardními metodami chromatografie na tenké vrstvě použitím obchodně dostupných desek. Vhodnými elučními činidly jsou rozpouštědla, jako je chloroform, ethylacetát nebo hexan nebo jejich . vhodné kombinace, ve kterých se odlišují výchozí materiály, produkty, vedlejší produkty a v některých případech meziprodukty.
Aplikaci těchto metod, známých z literatury, dovoluje další zlepšení metodologie, jak je blíže uvedeno v následujících příkladech, jako je například výběr vhodné teploty a reakční doby, jakož i pomoc při výběru optimálního postupu.
V následujících příkladech není kladen důraz na optimalizaci výtěžků uvedených reakcí.
Pří.lad 1
5-/6-Chlor-2-methoxyfenyl/-thiazolidin-2,4-dion
Směs methyl [alfa-chlor-alfa-/6-chlor-2-methoxyfenyl/acetátu] /1,37 g, 5,5 mmol/, thiomočovlny /0,84 g, 10,0 mmol/ a ethanolu /10 ml/ se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková /4 ml/ a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje dalších 16 hodin.
Přidají se další 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá dalších 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Žlutý roztok se pak ochladí na'teplotu místnosti a naleje se do 150 ml vody. Sloučenina uvedená v nadpisu se isoluje extrakcí vodné směsi ethylacetátem /2 x 150 ml/.
Extrakt se promyje vodou /1 x 50 ml/ a roztokem chloridu sodného /1 x 50 ml/ .a pak vysuší síranem hořečnatým. Zahuštěním ve vakuu se získá hnědý olej /0,91 g/, který se rozmělní v hexanu /50 ml/ a získá se pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody /1 i 1/. Získají se bílé krystaly /0,0719 g/, t.t. 195 až 197 °C.
Sloučeniny uvedené v tabulce, se připraví analogickým způsobem z vhodných methyl[alfa-chlor-alfa-/2-alkoxyfenyl/acetátůJ.
příklad výchozí Z-GH/C1/COOCH3 . produkt
| Z g | .X | Y | 9 | t.t. /°С/ | |
| 2 | 6-F-2-OCH3-C6H3 1,19 | 6-F | H | 0,0723 | 127,0-128,5 |
| 3 | 5-Cl-2-OCH3-C6H3 1,00 | 5-C1 | H | 0,3018 | 237-238 |
| 4 | 5-Cl-2-OCH2-3-CH3-C6H2 0,92 | 5-C1 | CH3 | 0,032 | 160-163 |
Příklad 5
Sodné soli produktů příkladů 1 až 4 se připraví rozpuštěním uvedených sloučenin ve vodě obsahující ekvivalentní množství v molech hydroxidu sodného a následující lyófilisací. Tímto způsobem se získají požadované soli thiazolidindionů s alkalickými kovy ve formě amorfního prášku, který je volně rozpustný ve vodě.
Příprava A
Methyl[alfa-chlor-alfa-/6-chlor-2-methoxyfenyl/acetát]
Směs 5-/6-chlor-2-methoxyfenyl/oxazolidin-2,4-dionu /2,20 g 9,10 mmol/ vodného hydroxidu sodného /5,4 ml 6N roztoku, 32,3 mmol/ a ethanolu /6 ml/ se zahřívá 24 hodin na olejové lázni na 90 °C a pak míchá 48 hodin při teplotě místnosti.
Černá reakční směs se pak naleje do 150 ml vody a pH vodné směsi se upraví na pH 2 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Extrakcí okyseleného vodného roztoku diethyletherem /2 x 150 ml/ a následujícím promytím spojených extraktů roztokem chloridu sodného /2 x 200 ml/.
Vysušením síranem hořečnatým a zahuštěním suchého extraktu se získá hnědý olej. Rozmělněním oleje hexanem /2 x 100 ml/ se získá 0/69 g žlutohnědé pevné látky /t.t. 139/5 až 142 °C, kyselé formy sloučeniny uvedené v nadpisu/.
Další kyselina se isoluje extrakcí okyseleného vodného roztoku ethylacetátem /2 x 200 ml/, spojené ethylácetátové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného /1 x 100 ml/, vysuší síranem hořečnatým a zahustí na olej.
Rozmělněním oleje hexanem /2 x 100 ml/ se získá bílá pevná látka /0,75 g/.
Spojený kyselý produkt /1,40 g 6,46 mmol/ se nechá reagovat s thionylchloridem /5,0 ml/ při 30 °C 5 hodin, načež se nadbytek thionylchloridu za sníženého tlaku odpaří ve vakuu. Přidá se methanol /5,0 ml/ a červený roztok se míchá piři teplotě místnosti 10 minut.
Pak se přidá voda /50 ml/ a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem /2 x 100 ml/. Extrakty se spojí, postupně promyjí 5% roztokem hydrogenuhličltanu sodného /2 x 50 ml/, vodou /1 x 50 ml/ a roztokem chloridu sodného /1 x 50 ml/ a.pak vysuší síranem hořečnatým.
Zahuštěním suchého extraktu se získá produkt uvedený v nadpisu, ve formě hnědého oleje /1,37 g/, který se použije jako takový.
Sloučeniny uvedené níže se připraví ve formě hnědých olejů z odpovídajících 5-/2-alkoxyfenyl/oxazolidin-2,4-dionů, postupy uvedenými výše. Použijí se přímo bez čištění pro přípravu 5-/2-alkoxyfenylthiazolidin-2,4-dionů v příkladech 2 a 3:
methyl [alfa-chlor-alfa-/6-fluor-2-methoxyfenyl/acetátuj a methyl[alfa-chlor-alfa-/5-chlor-2-methoxyfenyl/acetátuj.
Příprava B
2-Methyl-4-chloranisol
K . suspenzi 2-methoxy-5-chlorbenzaldehydu /34,5 g, 0,202 mol/ v bis-/2-hydroxyethyl/etheru /225 ml/ se přidá hydrazinhydrát /17,7 g, 0,3S3 mol/ a směs se zadívá 15 minut na 125 °C v olejové lázni.
pak se ochtodí na 50 °C a přidá se práškovaný hydroxid draselný /15,5 g 85 %, 0,24 mol/. Směs se zahřívá na 165 °C v olejové lá'zni 30 mi.nut. Po ochození na teplotu místnosti se naleje do vody /600 ml/ a vodný roztok se okyselí přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové.
Kyselý roztok . se extrahuje chloridem uhličitým /4 X 100 ml/, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného /1 x 100 ml/, vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá čirý viskosní olej, který se krystaluje přidáním malého množství petroletheru a chlazením v ledové lázni. Bílé krystaly se odfiltrují a vysuší ve vakuu. Výtěžek 24,7 g /78 %/, t.t. 35 až 37 °C.
PřípraavC
5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzaldehyd
Chlorid titaničitý./21,6 g, . 0,114 mol/ se přidá k roztoku 2-methyl-4-chloranisolu /9 g, 0,057 mol/ v methylenchloridu při O °C. pak se během 3 mtout přikape 1,1-dichlormethylmethylether /7,24 0,063 moV a reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C.
Reakční směs se rozloží opatrným přilitím do vody /600 ml/. Organické fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem /2 x 100 ml/. Spojená organická fáze a extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním za sníženého tlaku sezíská světle žlutá pevná látka /10,1 g/.
Surový produkt se čistí chromatografií na koloně v 80mm koloně naplněné silikagelem. Elucí kolony směsí 90 : 10 hexanu a etheru se získá produkt uvedený v nadpisu /3,65 g/, t.t. 92 až 94 °C.
Příprava D
Alfa-hydroxy-/2-methoxy-3-methyl-5-chlorbenzyl/kyanid
K roztoku hydrogensiřičitanu sodněo /676 mg, 6,50 mmol/ ve vodě /6 ml/ se při 60 °C přidá 5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzaldehyd /10 g, 5,42 mmol/. Směs se míchá jednu hodinu, ochladí se na 0 °C a přěá se ether /6 ml/.
Za míchání se k reakční směsi přikape kyanid sodný /292 mg, 5,96 mmol/ ve vodě /6 ml/. Reakční směs se míchá ještě další dvě hodiny, během kterých se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti.
Etherická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem /2 x 50 ml/. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 970 mg /84 %/ kyanhydrinu, který se pak použije přímo pro přípravu odpovídající kyseliny.
Příprava E
Alfa-hydroxy-alfa-/5-chlor-2-methoxy~3-niethylfenyl/octová kyselina
Kyanhydrin ^příprava DJ /97O mg, 4,58 mmoV v roztoku kyseMny mravenčí /3,5 iú/ a koncentrované kyseliny chlorovodíkové /2,5 ml/ se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak naleje do vody /50 ml/, přidáním 6N NaOH se pH upraví na hodnotu 14 a provede se extrakce ethylacetátem /2 x 100 ml/.
Basický vodný roztok se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a pak se extrahuje ethylacetátem /2 x 100 ml/. Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým. a zahuštěním se získá žlutohnědá pevná látka, která se promyje hexanem a pak vysuší. Výtěžek 800 mg /73 %/.
Produkt se převede na methylLalfa-chlor-alfa/5-chlor-2-methoxy-3-methylfenyl/acetátJchloračním a esterifikačním postupem podle přípravy A. Produkt se použije ' přímo pro přípravu thiazolidin-2,4-dionu podle příkladu 4.
Claims (9)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy 5-/2-alkoxyfenyl/thiazolidindionů obecného vzorce IVY 0R kdeR je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,X je atom fluoru, chloru nebo bromu aY je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyl · s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich solí s farmaceuticky vhodnými kationty, vyznačený tím, že se nechá reagovat alkylester alfa-/2-alkoxyfenyi/-aifa-chioroctové kyseliny obecného vzorce III /III/ kde každý ze zbytků R, X a Y má význam uvedený výše a R1 je alkyl s 1 az 3 4 atomy uhKku, s thiomočovinou v inertním rozpouštědle při teplotě alespoň 75 oC, nacez se takto vzniklý 5-/2-alkoxyfenyl/-2-iminothiazolidin-4-on hydrolysuje zředěnou vodnou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce IV, a popřípadě se převede sloučenina vzorce IV na sůl s basí reakcí sfarmaceuticky vhodným kationtem. ‘
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije ethanol, isopropanol nebo sulfolan.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako zředěná vodná kyselina použije zředěná kyselina chlorovodíková.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, kde X je atom fluoru a Y je atom vodíku, a R a R1 mají význam uvedený v bodě 1.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, ž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, kde R je methyl, Y je atom vodíku а X atom fluoru v poloze 6, a R1 má význam uvedený v bodě 1.
- 6. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, kde X je atom chloru a Y je atom vodíku, a R a R1 mají význam uvedený v bodě 1.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, kde R je methyl, Y je atom vodíku а X je atom chloru v poloze 6 a R^má význam uvedený v bodě1. /
- 8. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, kde R je methyl, Y je atom vodíku а X je atom chloru v poloze 5, a R1 má význam uvedený v bddě 1.
- 9. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, kde R je methyl, Y je methyl v poloze 3 а X je atom chloru v poloze 5, a R1 má význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45868483A | 1983-01-17 | 1983-01-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS38584A2 CS38584A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241149B2 true CS241149B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=23821708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84385A CS241149B2 (en) | 1983-01-17 | 1984-01-17 | Method of 5-/(2-alkoxyphenyl/)thiazolidindiones preparation |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117035B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59137474A (cs) |
| KR (1) | KR870001267B1 (cs) |
| AT (1) | ATE45574T1 (cs) |
| AU (1) | AU539921B2 (cs) |
| CA (1) | CA1233470A (cs) |
| CS (1) | CS241149B2 (cs) |
| DD (1) | DD216012A5 (cs) |
| DE (1) | DE3479419D1 (cs) |
| DK (1) | DK17984A (cs) |
| EG (1) | EG16563A (cs) |
| ES (1) | ES8506663A1 (cs) |
| FI (1) | FI840155A (cs) |
| GR (1) | GR79763B (cs) |
| GT (1) | GT198400006A (cs) |
| HU (1) | HU191265B (cs) |
| IE (1) | IE56842B1 (cs) |
| IL (1) | IL70690A (cs) |
| NO (1) | NO162462C (cs) |
| NZ (1) | NZ206845A (cs) |
| PH (1) | PH18882A (cs) |
| PL (1) | PL142152B1 (cs) |
| PT (1) | PT77958B (cs) |
| SU (1) | SU1189341A3 (cs) |
| YU (1) | YU43336B (cs) |
| ZA (1) | ZA84305B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4703052A (en) | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| GB8910639D0 (en) * | 1989-05-09 | 1989-06-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| JP3053490B2 (ja) * | 1991-02-25 | 2000-06-19 | 杏林製薬株式会社 | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体とその塩及び製造法 |
| CN110382503B (zh) * | 2017-03-03 | 2022-07-19 | 吉利德科学公司 | 制备acc抑制剂及其固体形式的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2263296A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-06-27 | Bayer Ag | 4-alkyl-thiazol-2-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS56104876A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS5728075A (en) * | 1980-07-29 | 1982-02-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| AU6610081A (en) * | 1980-01-24 | 1981-07-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivatives |
| JPS5728073A (en) * | 1980-07-29 | 1982-02-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Inhibitor for aldose reducing enzyme |
| JPS57123175A (en) * | 1981-01-26 | 1982-07-31 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of thiazolidine derivative |
-
1984
- 1984-01-11 AT AT84300155T patent/ATE45574T1/de active
- 1984-01-11 DE DE8484300155T patent/DE3479419D1/de not_active Expired
- 1984-01-11 EP EP84300155A patent/EP0117035B1/en not_active Expired
- 1984-01-12 GR GR73500A patent/GR79763B/el unknown
- 1984-01-13 PT PT77958A patent/PT77958B/pt unknown
- 1984-01-13 GT GT198400006A patent/GT198400006A/es unknown
- 1984-01-13 CA CA000445291A patent/CA1233470A/en not_active Expired
- 1984-01-16 NZ NZ206845A patent/NZ206845A/en unknown
- 1984-01-16 HU HU84149A patent/HU191265B/hu unknown
- 1984-01-16 KR KR1019840000150A patent/KR870001267B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-16 YU YU61/84A patent/YU43336B/xx unknown
- 1984-01-16 DK DK17984A patent/DK17984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-16 FI FI840155A patent/FI840155A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-16 SU SU843692005A patent/SU1189341A3/ru active
- 1984-01-16 IE IE79/84A patent/IE56842B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-16 ZA ZA84305A patent/ZA84305B/xx unknown
- 1984-01-16 NO NO840144A patent/NO162462C/no unknown
- 1984-01-16 AU AU23287/84A patent/AU539921B2/en not_active Ceased
- 1984-01-16 IL IL70690A patent/IL70690A/xx unknown
- 1984-01-16 ES ES528887A patent/ES8506663A1/es not_active Expired
- 1984-01-16 PL PL1984245745A patent/PL142152B1/pl unknown
- 1984-01-16 DD DD84259419A patent/DD216012A5/de unknown
- 1984-01-17 CS CS84385A patent/CS241149B2/cs unknown
- 1984-01-17 PH PH30115A patent/PH18882A/en unknown
- 1984-01-17 JP JP59006217A patent/JPS59137474A/ja active Granted
- 1984-01-17 EG EG32/84A patent/EG16563A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0428312B1 (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic agents | |
| EP0319189B1 (en) | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents | |
| US4617312A (en) | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones | |
| US4342771A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US4200642A (en) | Spiro-oxazolidindiones | |
| IE51427B1 (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| AU701068B2 (en) | Phenoxy acetic acids as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents | |
| JP2000226379A (ja) | 置換２，４−チアゾリジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 | |
| US4387101A (en) | Thiazolidine derivatives and their use | |
| AU611610B2 (en) | Pyridazinone derivatives | |
| US4430337A (en) | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity | |
| CS241149B2 (en) | Method of 5-/(2-alkoxyphenyl/)thiazolidindiones preparation | |
| US4753956A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US4689336A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones | |
| KR860001581B1 (ko) | 스피로-3-헤테로-아졸론의 제조방법 | |
| EP0091761B1 (en) | Thiazolidine derivatives and production thereof | |
| EP0591252B1 (en) | Thiazolidinedione hypoglycemic agents | |
| US4457939A (en) | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins | |
| US4812471A (en) | Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones | |
| US5401761A (en) | Thiazolidinedione hypoglycemic agents | |
| EP0112620B1 (en) | 5-(substituted phenyl) hydantoins | |
| US4786640A (en) | 2,6-disubstituted-5-cyano-4-pyrimidinyloxyacetic acid aldose reductase inhibitors | |
| US4431810A (en) | Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| KR830000329B1 (ko) | 스피로-옥사졸리딘디온의 제조방법 | |
| KR850000384B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법 |